DE1082258B - Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Cyclopentylhydrazin der Formel

CH₂-CH.

:CH—NH-NH₉

sowie dessen Salzen.

Die neue Verbindung besitzt eine wertvolle zentralerregende Wirkung mit außergewöhnlicher Verteilung der zentralen Angriffspunkte. Sie kann daher zur Steigerung zentraler Funktionen, z. B. bei zentralen Depressionszuständen, Verwendung finden.

Die neue Verbindung wird nach an sich bekannten Methoden gewonnen. So kann man z. B. in Hydrazin, dessen Salzen oder Derivaten mit durch hydrolytische oder hydrogenolytische Mittel leicht abspaltbaren Resten auf direkte oder indirekte Weise den Cyclopentylrest einführen und die genannten, eventuell vorhandenen abspaltbaren Reste auf irgendeiner Stufe des Verfahrens abspalten und, wenn erwünscht, von der erhaltenen Base Salze oder aus den erhaltenen Salzen die freie Base herstellen.

Beispielsweise wird Hydrazin mit Cyclopentanon oder dessen unter den Bedingungen der Reaktion ins freie Keton überführbaren Carbonylderivaten, wie Ketalen, kondensiert und das entstandene Kondensationsprodukt durch Reduktion in Cyclopentylhydrazin übergeführt. Vorteilhafterweise verwendet man Hydrazin in Form eines Salzes, beispielsweise Hydrazinhydrochlorid. Die an Stelle von Hydrazin als Ausgangsmaterial ebenfalls verwendbaren Derivate davon mit durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Resten enthalten als solchen z. B. einen Acyl-, Benzyliden- oder Benzylrest. Die Kondensation wird bei Verwendung des freien Ketons und unsubstituiertem Hydrazin oder dessen Salzen als Ausgangsmaterial ζ. Β. durch bloßes Mischen der beiden Reaktionskomponenten, insbesondere in molarem Verhältnis, vorzugsweise in Lösung, z. B. in Wasser, erreicht. Die Reduktion kann mit naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit einem Wasserstoff abgebenden Mittel, wie einer Metallhydridkomplexverbindung, erfolgen und wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Insbesondere kann man in wäßriger Lösung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise feinverteiltem Platin, reduzieren.

Ferner kann man einen reaktionsfähigen Ester von Cyclopentanol, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, organischen Sulfonsäuren oder Schwefelsäuren, mit Hydrazin, dessen Salzen oder dessen Derivaten mit durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbaren Resten umsetzen und gegebenenfalls durch Behandeln Verfahren zur Herstellung

des therapeutisch wertvollen

Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen

Anmelder: CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 26. November 1957, 28. März und 26. Juni 1958

Dr. Jean Druey, Riehen,,

Dr. Paul Schmidt, Therwil,

Dr. Kurt Eichenberger und Dr. Max Wilhelm,

Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln Cyclopentylhydrazin und dessen Salze herstellen.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man das Stickstoffatom von Cyclopentylamin auf direkte oder indirekte Weise mit einer Aminogruppe verbindet und, wenn erwünscht, von der erhaltenen Base Salze oder aus erhaltenen Salzen die freie Base herstellt. Dies erfolgt beispielsweise durch Kondensation mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure oder mit Chloramin. Man kann auch aus Cyclopentylamin durch Umsatz mit reaktionsfähigen Derivaten der Carbaminsäure, wie ihren Estern, Halogeniden oder Amiden, ζ. Β. Harnstoff, und Nitrosierung des erhaltenen Harnstoffderivates N-Nitroso-N-cyclopentylharnstoff herstellen und durch übliche Reduktion und Hydrolyse in Cyclopentylhydrazin überführen. Die neue Verbindung läßt sich auch durch saure Hydrolyse aus 3-Cyclopentylsydnon gewinnen, das durch •Überführung von Cyclopentylamin in den entsprechenden N-Alkylglycinester, beispielsweise durch Umsatz mit Bromessigester, Nitrosierung dieses Zwischenproduktes und Dehydratisierung der Nitrosoverbindung, beispielsweise mit Acetanhydrid, leicht zugänglich ist; schließlich läßt sich der genannte N-Nitroso-N-alkylglycinester auch zum entsprechenden N-Amino-N-alkylglycinester reduzieren und durch Hydrolyse in Cyclopentylhydrazin überführen.

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Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.

Die neue Verbindung bildet Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; äliphatische, alicyclische, - aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulf on-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Base umgewandelt werden.

Das neue Alkylhydrazin, seine Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Vaseline, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm³ 7 η-Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 336 g Cyclopentanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb einer Stunde wird die für 4MoI berechnete Menge Wasserstoff, 89,61, aufgenommen. Man nutscht den Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2 η-Salzsäure auf einen p_H-Wert von 4 ein und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm³ konzentrierter Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclopentylhydrazin als Öl abscheidet. Es destilliert bei einem Druck von 11 mm Hg bei 60 bis 65° über. Schmelzpunkt des Monohydrochlorids: 131 bis 132°.

Beispiel 2

100 g Cyclopentylbromid werden mit 66 g Hydrazinhydrat in 200 cm³ absolutem Alkohol 5 Stunden im Bombenrohr auf 140° erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man das ausgefallene Kristallisat ab, säuert das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure an, engt es auf etwa ein Viertel des Volumens ein und entfernt die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren. Anschließend wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit konzentrierter Natronlauge versetzt und das dabei sich ausscheidende Öl in Chloroform aufgenommen. ■Nach dem Eindampfen der Chloroformlösung wird der Rückstand destilliert. Man erhält so das im Beispiel 1 beschriebene Cyclopentylhydrazin.

Die überlegenen Eigenschaften des vorliegenden Verfahrensproduktes gehen aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervor:

Versuchsbericht

Die Präparate Cyclopentylhydrazin und »Pervitin«

ίο (jS-Phenylisopropyhnethylamin) wurden bezüglich ihrer zentralerregenden Wirkung vergleichend untersucht.

Dabei wurde das Maß ihrer die zentrale Reserpinsedation aufhebenden Wirkung bestimmt.

1. Gruppen von > 6 Mäusen im Gewicht von etwa 25 g wurden mit steigenden Dosen des zu prüfenden Präparates subkutan behandelt. 2 Stunden später erhielten die gleichen Tiere Reserpin 3 mg/kg subkutan, eine Dosis, welche bei allen Tieren Apathie, Sedation, Protrusio bulbi mit spastischem Lidschluß sowie Hyper-

ao tonie der Extremitäten während > 24 Stunden hervorruft. Die antagonistische Wirkung mit den zu prüfenden Präparaten wird dadurch gezeigt, indem die Reserpinsymptome während > 12 Stunden vollständig unterdrückt wurden, wobei als Maß des Antagonismus die minimale Dosis gewählt wurde, welche die Tiere symptomfrei läßt.

2. Der Vergleich der Präparate wurde dadurch ergänzt, daß die akute allgemeine Toxizität bei subkutaner Verabreichung an der Maus untersucht wurde, wobei die Dosis bestimmt wurde, welche 50°/₀ der Tiere tötet

3. Die so erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle mit den entsprechenden Beurteilungen zusammengefaßt.

Toxizität, Maus LD₅₀ mg/kg

Reserpinantagonismus, Maus
Mindestdosis mg/kg
subkutan

Wirkungsbreite LD ₅₀/ED₅₀ ..

Cyclopentylhydiazin

200

30
6,7

Pervitin

80

0 30¹)
< 2,6

i) Wirkungslos bis 30 mg/kg se, d. h. etwa ^l/₃ LD_SO.

Es ergibt sich daraus, daß Cyclopentylhydrazin als Reserpinantagonist in absoluten und äquitoxischen Dosen deutlich wirksamer ist als »Pervitin«, welches bis zu etwa einem Drittel der LD₅₀ unwirksam ist.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wertvollen Cyclopentylhydrazins bzw. dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Hydrazin, dessen Salzen oder Derivaten mit durch hydrolytische oder hydrogenolytische Mittel leicht abspaltbaren Resten in an sich bekannter Weise auf direkte oder indirekte Weise den Cyclopentylrest einführt und die genannten, eventuell vorhandenen abspaltbaren Reste auf irgendeiner Stufe des Verfahrens abspaltet oder daß man das Stickstoffatom von Cyclopentylamin in an sich bekannter Weise auf direkte oder indirekte Weise mit einer Aminogruppe verbindet und, wenn erwünscht, von der erhaltenen Base Salze oder aus erhaltenen Salzen die freie Base in üblicher Weise herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin oder dessen Salze mit Cyclopentanon kondensiert und das erhaltene Konden-

5 6

sationsprodukt durch Reduktion in Cyclopentyl- materialien verwendet, die sich unter den Bedingungen

hydrazin und dessen Salze überführt. der Reaktion in die Ausgangsstoffe umwandeki.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß man einen reaktionsfähigen Ester von In Betracht gezogene Druckschriften:

Cyclopentanol mit Hydrazin umsetzt. 5 Deutsche Patentschrift Nr. 970 480;

4, Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch Deutsche Apotheker-Zeitung, Bd. 97, 1957, S. 507 gekennzeichnet, daß man solcheDerivate der Ausgangs- bis 509.

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