DE1063181B - Verfahren zur Herstellung von Dialkylamino-alkylaethern von Diphenylalkanen und Diphenylalkenen mit fungiciden und protozoentoetenden Eigenschaften - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1 063 ANMELDETAG:

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT:

kl. 12 q 32/01

INTERNAT. KL. C 07 C

8. FEBRUAR 1956

13. AUGUST 1959 21. JANUAR 1960

stimmt Oberein mit auslegeschrift

1063 181 (H 2621» IV b / la q)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyläthern, von Diphenylalkanen und Diphenylalkenen sowie von Säure-Additionssalzen und quaternären Salzen der genannten basischen Äther.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

Verfahren

zur Herstellung von Dialkylaminoalkyläthern von Diphenylalkanen
und Diphenylalkenen mit fungiciden
und protozoentötenden Eigenschaften

>— R-CO-^ ^-Ο —R₁-N^ - ₁₀ Patentiert für:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

worin R und R₁ Alkylenreste und R₂ und R₃ Alkylreste . , . ,, , _f.

bedeuten, mit einer alkyl-, aralkyl- oder arylmetall- . AKtiengesellSOiait,

organischen Verbindung zur Umsetzung bringt, die ent- 15 Basel (Schweiz)

standene Metallverbindung des tertiären Carbinols

hydrolysiert, das entstandene tertiäre Carbinol einer Beanspruchte Priorität:

intramolekularen Wasserabspaltung unterwirft und ge- V. St ν. Amerika vom 16. Februar 1955

wünschtenfalls das entstandene Diphenylalkenderivat zwecks Überführung in das entsprechende Diphenyl-

alkanderivat hydriert und gewünschtenfalls das er-

haltene Diphenylalkan- oder Diphenylalkenderivat nach bekannten Methoden in Salze überführt.

Der in der obigen allgemeinen Formel verwendete Ausdruck »Alkylen« bezieht sich auf aliphatische zweiwertige gesättigte Reste, vorzugsweise auf niedere Alkylenreste. Diese Reste können eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen. Die mit R₂ und R₃ bezeichneten Reste sind vorzugsweise niedere Alkylreste.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können beispielsweise die folgenden Ausgangsmaterialien verwendet werden: [p-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl) -keton, [p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]- (ß - phenylbutyl) - keton, 1 - [p - (2 - Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-2-methyl-3-phenyl-propanon-(l), [p-(y-Dipropylaminopropoxy) - phenyl] - (phenäthyl) - keton, [p - (y - Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton, [p-(y-Diäthylaminopropoxy) - phenyl] - (benzyl) - keton, [ρ - (β - Di-Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J.,
und Albert Israel Rachlin, Hackensack, N. J.
(V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

äthylaminoäthoxy) - phenyl] - (β - phenylpropyl) - keton, [p- (^-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -(phenyläthyl) -keton. Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbaren gesättigten Ketone können durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes eines Hydroxyphenyl-styrylketons oder eines am aliphatischen Teil des Moleküls substituierten Hydroxyphenyl-styrylketons mit einem Di-(nieder-alkyl)-aminoalkylhalogenid nach folgender Gleichung:

und katalytische Hydrierung des erhaltenen ungesättigten Ketons hergestellt werden. In den obigen Formeln bedeutet M ein Alkalimetall und X ein Halogen. R₁, R₃ und R₃ besitzen die oben bereits definierte Bedeutung.

OM + X-R₁-N;

,R,

—o—R₁-n:

Die als Ausgangsmaterialien verwendbaren [p-(Dialkylaminoalkoxy) -phenyl] - (phenylalkyl) -ketone können zwischen den beiden Phenylkernen eine unverzweigte Kette enthalten oder an irgendeinem Kohlenstoffatom

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der die beiden Phenylkerne miteinander verbindenden Kette substituiert sein.

Überdies kann man an das C-Atom in der α-Stellung, bezogen auf die Ketogruppe, Substituenten, z. B. niedere Alkylreste, anknüpfen, z. B. indem man ein gesättigtes Keton mit Natriumamid zur Reaktion bringt und das erhaltene Natriumderivat des Ketons mit einem Alkylhalogenid zur Umsetzung bringt. Die Einführung von Substituenten in die /^-Stellung, bezogen auf die Ketogruppe, kann durch Umsetzung eines ungesättigten Ketons mit einem Grignardreagenz, z. B. einem Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogenid, wie Methylmagnesiumjodid, Äthylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumbromid, bewerkstelligt werden.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann z.B. wie folgt durchgeführt werden:

Die gesättigten Ausgangsketone werden mit metallorganischen Reagenzien von hoher Reaktionsfähigkeit, z. B. Grignardreagenzien, beispielsweise Alkyl-, Aralkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Phenylmagnesiumchlorid oder -bromid, oder mit alkyl-, aralkyl- oder aryl-alkalimetallorgariischen Verbindungen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder Phenyllithium, zur Umsetzung gebracht. Die metallorganische Reaktion wird vorzugsweise in Diäthyläther bei niedriger Temperatur, z. B. zwischen —10 und 0⁰C, durchgeführt. Die entstandenen Metall verbindungen der tertiären Carbinole werden zersetzt, z. B. indem man sie mit kaltem Wasser behandelt, um die entsprechenden tertiären Carbinole zu bilden. Aus diesen tertiären Carbinolen kann man leicht intramolekular Wasser abspalten, z. B. indem man sie mit heißem Essigsäureanhydrid behandelt. Die dabei entstehenden Olefine können durch katalytische Hydrierung, z. B. mittels eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators bei erhöhtem Wasserstoffdruck, vorzugsweise in einem Alkohol und Wasser enthaltendem Hydrierungsmedium, in die entsprechenden Alkane übergeführt werden.

Die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Diphenylalkanderivate besitzen die folgende allgemeine Formel:

— 0 — R₁- Ν!

während die entsprechenden Diphenylalkenderivate die folgende allgemeine Formel besitzen:

■R' = C— <

-Ο —R₁-N:

In diesen Formeln bezeichnet A einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und besitzen R, R₁, R₂ und R₃ die oben bereits definierte Bedeutung. R' stellt einen dreiwertigen Rest dar, der dem Rest R entspricht, jedoch ein Wasserstoffatom weniger aufweist als der Rest R.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen basischen Äther bilden mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Additionssalze. Diese Salze können durch Umsetzung der Base mit der entsprechenden Säure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, erhalten werden. Da die Bildung von Additionssalzen mit Säuren eine zweckmäßige Methode zur Isolierung der reinen Verbindung in kristalliner Form darstellt, ist es häufig von Vorteil, die erhaltene rohe Base mit einer Säure, z. B. Salzsäure oder Citronensäure, zu behändem, um das kristalline Säure-Additionssalz auszufällen, aus welchem die reine freie Base durch Neutralisieren mit einer Base, z. B. Natriumhydroxyd, erhalten werden kann. Die rohe Base kann auch durch Destillation gereinigt werden.

ίο Die freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze mit acyclischen und cyclischen Quaternisiermitteln, wie niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methylbromid, Äthyljodid, n-Butylchlorid), Di-(nieder-alkyl)-sulfaten (z. B. Dimethylsulfat) und Aralkylhalogeniden (z. B.

Benzylbromid).

Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen basischen Äther und ihre Salze sind als fungicide oder fungistatische Mittel (z. B. bei der Behandlung von durch die Organismen Trichophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum hervorgerufenen Infektionen) und als protozoentötende Mittel (z. B. bei der Behandlung ' von durch Trichomonas vaginalis hervorgerufenen Infektionen) verwendbar.
Aus der USA.-Patentschrift 2 668 850 sind die fungiciden Eigenschaften der im vorliegenden Verfahren unter anderem als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen ρ - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl - styrylketon und p-(/S-Diäthylamino-äthoxy)-phenylphenylätliylketon bekannt. Im Gegensatz zu diesen Ketonen besitzen die Endstoffe des ' vorliegenden Verfahrens zusätzlich eine mehr oder weniger ausgeprägte protozoentötende Wirkung. Sie sind daher den aus der erwähnten USA.-Patentschrift bekannten Ketonen in ihrem Wirkungsbereich überlegen.

Die vorliegende Erfindung wird nun,durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Einer ätherischen Lösung von Methyllithium (hergestellt aus 200 cm³ Äther, 2,8 g [0,405 Mol] Lithiumdraht und 28g [0,198 Mol] frisch destilliertem Methyljodid [Am. Chem. Soc, 55, S. 1252 [1933], Methode C]) wurde eine Lösung von 40,7 g (0,125 Mol) [p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton in 60 cm³ Äther zugesetzt. Die Temperatur wurde mittels einen Kohlendioxyd-Aceton-Bades zwischen —10 und —5° C gehalten. Die für die Zugabe der Ketonlösung benötigte Zeit betrug 30 Minuten. Die so erhaltene Suspension wurde bei —5 bis 0°C während einer weiteren Stunde gerührt, worauf das gerührte Reaktionsgemisch mit 125 cm³ kaltem Wasser behandelt wurde, das anfänglich sehr vorsichtig aus einem Tropftrichter zugegeben wurde. Während der Zugabe des Wassers wurde die Temperatur durch äußerliche Kühlung unterhalb 10° C gehalten. Das zweiphasige Gemisch wurde gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Es entstanden zwei klare Phasen, die hierauf getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde mit 125 cm³ Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit der getrennten Ätherschicht vereinigt. Hierauf wurde die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-phenyl-butanol-(2) als farbloses Öl erhalten wurde.

Die ölige Base wurde in 60 cm³ Aceton gelöst und mit einer Lösung von 32 g Citronensäure-monohydrat in 120 cm³ Aceton behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt, nämlich 2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-phenyl-butanol-(2)-citrat, wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert und wies dann einen Schmp. von 118 bis 119°C auf.

Eine Lösung von 103 g (0,302 Mol) 2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -4-phenyl-butanol- (2) in 500 cm³ Essiganhydrid wurde während 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde mit einem gemisch von 700 cm³ Äthanol, ISO cm³ 50°/₀igem Natriumhydroxyd und 150 cm³ Wasser während 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Äthanol wurde im Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand nach Zugabe von 750 cm³ Wasser dreimal mit je 250 cm³ Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei die Base, 2- [p- (ß-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -4-phenyl-buten- (2) als Öl zurückblieb.

Die auf diese Weise erhaltene Base wurde in 250 cm³ Aceton gelöst und mit einer Lösung von 70 g (0,33 Mol) Citronensäure-monohydrat in 250 cm³ Aceton behandelt. Das2-[p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-phenyl-buten-(2)-citrat wurde aus 2600 cm³ Methylethylketon umkristallisiert; Schmp. 117 bis 119° C.

Eine Lösung von 25,75 g (0,05 Mol) 2-[p-(/5-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -4-phenyl-buten- (2) -citrat in einem Gemisch von 280 cm³ Methanol und 20 cm³ Wasser wurde in einem Schüttelautoklav bei Raumtemperatur mit 2,5 g eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators (10% Palladium) und Wasserstoff (Anfangsdruck: 4,2 kg/cm²) geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge (0,05 Mol) wurde innerhalb etwa 10 Minuten absorbiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt auf diese Weise 3-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-butan-citrat als weiße kristalline Masse. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmolz das Citrat bei 122 bis 124°C.

Das 3 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - phenylbutan-citrat wurde zwischen Äther und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd verteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Base, 3 - [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - phenyl - butan, als farbloses Öl erhielt.

Eine Lösung von 18 g 3-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-butan und 17,2 g Äthyljodid in 200 cm³ Aceton wurde während 44 Stunden ■ unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, bis das Rohprodukt erstarrte, worauf es abfiltriert und aus Aceton—Äther umkristallisiert wurde. Das 3-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] - 1 - phenyl - butan - äthjodid schmolz bei 109 bis Hl⁰C.

Beispiel 2

Aus 34 g (0,105 Mol) [p-{ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton und Äthyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -1 - phenyl -pentanol- (3) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methylethylketon bei 87 bis 90⁰C schmolz.

Aus 38,8 g (0,11 Mol) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-pentanol-(3) und 250 cm³ Essigsäureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-penten-(2) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyläthyl-keton bei 110 bis 112° C schmolz.

Aus 40,5 g (0,77MoI) 3-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-penten-(2)-citrat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/?-Diä.thylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-pentan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 111,5 bis 113° C schmolz.

Beispiel 3

Aus 46,7 g (0,143MoI) [p-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl) -keton und Propyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/5-Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] -1 - phenyl - hexanol - (3) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyl-äthylketon bei 83 bis 86° C schmolz.

Aus 37,5 g (0,102MoI) 3-[p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-hexanol-(3) und 250 cm³ Essigsäureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3- [p- (ß-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -I -phenyl-hexen- (2) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyläthyl-keton bei 110 bis 112° C schmolz.

Aus 23,5 g (0,043MoI) 3-[p-(/^Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-hexen-(2)-citrat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(ß-Diäthyiaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-hexan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 113 bis 115° C schmolz.

Beispiel 4

Aus 19g (0,059Mol)[p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton und Butyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-heptanol-(3) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 91 bis 94°C schmolz.

Aus 42 g (0,11 Mol) 3-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-heptanol-(3) und 250 cm³ Essigsäureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/J-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-hepten-(2) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 112 bis 113°C schmolz.

Aus 25 g (0,045 Mol) 3-[p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-hepten-(2)-citrat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-heptan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 110 bis 112° C schmolz.

Beispiel 5

Aus 47,8 g (0,147 Mol) [p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton und Phenyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise l-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l ,3-diphenyl-propanol-(l) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Aceton— Äther bei 85 bis 87° C schmolz.

Aus .4Og (0,099 Mol) l-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,3-diphenyl-propanol-(l) und 250 cm³ Essigsäureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise l-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l ,3-diphenylpropen-(l) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 123 bis 125°C schmolz.

Aus 24 g (0,042 Mol) l-[p-(j8-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,3-diphenyl-propen-(l)-citrat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3-[p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l,3-diphenyl-propan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methyl-äthyl-keton bei 107 bis 109⁰C schmolz.

Beispiel 6

Aus 65,5 g (fr,!85 Mol) (p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-(/S-phenylbutyl)-keton und Methyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl] -4-phenyl-hexanol- (2) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Methyl-äthylketon und anschließend aus Aceton—Äther bei 91 bis 93° C schmolz.

7 8

Aus 44 g (0,12 Mol) 2-[4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phe- aminoäthoxy)~phenyl]-2-methyl-3-phenyl-propanon-(l),

nyl]-4-phenyl-hexanol-(2) und 250 cm³ Essigsäureanhy- destillierte bei 182 bis 190°C/0,01 mm über,
drid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise

2-[p-(/?-Diäthylaniinoäthoxy)-phenyl]-4-phenyl-hexen-(2) Beispiel 8

erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Aceto- 5 Aus 83 g (0,245 Mol) [p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phe-

nitril bei 114 bis 116°C schmolz. nyl]-(phenäthyl)-keton und Phenyl-lithium wurde in der

Aus 27 g (0,05 Mol) 2-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phe-- im Beispiel 1 beschriebenen Weise l-[p-(y-Diäthylamino-

nyl]-4-phenyl-hexen-(2)-citrat wurde in der im Beispiel 1 propoxy)-phenyl]-l,3-diphenyl-propanol-(l) erhalten,

beschriebenen Weise 2-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phe- dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Acetonitril—

nyl]-4-phenyl-hexan-citrat erhalten, das nach Umkristalli- io Äther bei 82 bis 84° C schmolz. *

sieren aus Acetonitril bei 115 bis 117°C schmolz. Aus 99 g (0,237 Mol) l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial phenyl]-l,3-diphenyl-propanol-(l) und 500 cm³ Essigwurde wie folgt erhalten: säureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen

Eine Lösung von 18 g (0,056 Mol) [p-(/5-Diäthylamino- Weise l-[p-(y-(Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l,3-diphe-

äthoxy)-phenyl]-(styryl)-keton in Äther wurde unter 15 nyl-propen-(i) erhalten, dessen Citrat nach Umkristalli-

Rühren langsam dem aus 2,5 g (0,1 Mol) Magnesium, sieren aus Acetonitril bei 93 bis 95° C schmolz.

15,6 g (0,1 Mol) Äthyljodid. und 200 cm³ Äther herge- Aus 53 g (0,09 Mol) l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-

stellten Grignardreagenz zugesetzt. Das Gemisch wurde phenyl]-l,3-diphenyl-propen-(l)-citrat. wurde in der im

während 5 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht Beispiel 1 beschriebenen Weise l-[p-(y-Diäthylammo-

und dann in eine kalte wäßrige Lösung von Ammonium- 20 propoxy)-phenyl]-l,3-diphenyl-propan-citrat erhalten, das

chlorid gegossen. Die ätherische Schicht wurde abge- nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 101 bis 103°C

trennt, und die wäßrige Schicht wurde nochmals mit schmolz.

Äther ausgezogen. Die ätherischen Lösungen wurden Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial

vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum wurde wie folgt erhalten:

eingedampft. Die Base, nämlich [p-(/?-Diäthylamino- 25 Eine Lösung von 10,58 g (0,02 Mol) [p-(y-Diäthyl-

äthoxy)-phenyl]-(ß-phenylbutyl)-keton, wurde in Form aminopropoxy)-phenyl]-(styryl)-keton-citrat in wäßrigem

eines Öls erhalten. Diese Base wurde durch Behandlung Äthanol wurde mit 1,5 g eines Palladium-Kohlenstoff -

mit ll.g Citronensäure-monohydrat in Aceton in das Katalysators (10 °/₀ Palladium) und Wasserstoff bei atmo-

entsprechende Citrat vom Schmp. 122 bis 123°C über- sphärischem Druck gerührt, bis 0,02 Mol Wasserstoff

geführt. 30 verbraucht waren. Der Katalysator wurde alsdann ab-

Beispiel 7 filtriert. Die Mutterlösung wurde im Vakuum einge-

dampft, wobei ein Rückstand verblieb, der aus Aceton—

Aus 25 g (0,074 Mol) 2-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)- Wasser umkristallisiert wurde. Das [p-(y-Diäthylamino-

phenyl]-2-methyl-3-phenyl-propanon-(l) und Methyl- propoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton-citrat schmolz bei

lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 35 136 bis 137° C. Die freie Base wurde durch Neutralisieren

2-[p-(/S-Diäthylammoäthoxy)-phenyl]-3-rnethyl-4-phenyl- des Citrates mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd

butanol-(2) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren erhalten,

aus Acetonitril—Äther bei 101 bis 103°C schmolz. Beisniel 9

Aus 22,7 g (0,065 Mol) 2-[p-(/5-Diäthylaminoäthoxy)-

phenyl]-3-methyl-4-phenyl-butanol-(2) und 200 cm³ Essig- 40 Aus 62 g (0,2 Mol) [p-(/3-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-

säureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen (benzyl)-keton und Methyl-lithium wurde in der im Bei-

Weise 2-[p-(^-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-3-methyl- spiel 1 beschriebenen Weise2-[p-(,ß-Diäthylaminoäthoxy)-

4-phenyl-buten-(2) erhalten, dessen Citrat nach Um- phenyl]-l-phenyl-propanol-(2) erhalten, dessen Citrat

kristallisieren aus Acetonitril bei 130 bis 132°C schmolz. nach Umkristallisieren aus Acetonitril—Äther bei 105

Aus 26,2 g (0,05 Mol) 2-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)- 45 bis 107°C schmolz.

phenyl]-ß-methyM-phenyl-buten-(2)-citrat wurde in der Aus 47,4 g (0,145 Mol) 2-[p-(^-Diäthylaminoäthoxy)-

im Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-[p-(/S-Diäthylamino- phenyl]-l-phenyl-propanol-(2) und 500 cm³ Essigsäure-

äthoxy)-phtnyl]-3-methyl-4-phenyl-butan-citrat erhalten, anhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise

das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 122 bis 2-[p-(/S-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-propen-(l)

124⁰C schmolz. 50 erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Aceto-

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial nitril bei 117 bis 120⁰C schmolz,

wurde wie folgt erhalten: Aus 25 g (0,05 Mol) 2-[p-(/?-Diäthylaminoäthoxy)-phe-

Ein Gemisch von 100 cm³ trockenem Benzol, 9,35 g nyl]-l-phenyl-propen-(l)-citrat wurde in der im Beispiel 1

(0,243 Mol) Natriumamid (in Form einer Suspension in beschriebenen Weise 2-[p-(/S-biäthylaminoäthoxy)-phe-

Mineralöl) und 68,88 g (0,211 Mol) [p-(/?-Diäthylamino- 55 nyl]-l-phenyl-propan-citrat erhalten, das nach Um-

äthoxy)-phenyl]-(phenäthyl)-keton wurde während kristallisieren aus Acetonitril bei 121 bis 123°C schmolz.

"3 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Das ' .

Gemisch wurde auf 15°C abgekühlt, und hierauf wurde Beispiel IO

innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 30 g (0,21 Mol) Aus 79,5 g (0,245 Mol) [p-(y-Diäthylaminopropoxy)-

Methyljodid in 100 cm³ Benzol zugegeben. Durch '60 phenyl]-(benzyl)-keton und Methyl-lithium wurde in der

gelegentliches Kühlen wurde die Temperatur der exother- im Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-[p-(y-Diäthylamino-

men Reaktion zwischen 35 und 40⁰C gehalten. Nach propoxy)-phenyl]-l-phenyl-propanol-(2) erhalten, dessen

beendeter Zugabe der Lösung wurde das Reaktions- Citrat nach Umkristallisieren aus Acetonitril—Äther bei

gemisch während 1 Stunde gerührt und hinter ^Rückfluß 110 bis 112° C schmolz.

gekocht. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurden 65 Aus 63 g (0,184 Mol) 2-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-

dann vorsichtig 30 cm³ Alkohol zugesetzt. Hierauf wurde phenyl]-l-phenyl-propanol-(l) und 460 cm³ Essigsäure-

das Reaktionsgemisch mit 150 cm³ Wasser gerührt. Die anhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise

benzolische Schicht wurde abgetrennt, über Natrium- 2- [p - (y - Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-I -phenyl-pro-

sulfat getrocknet und schließlich im Vakuum destilliert. pen-(l) erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus

Das auf diese Weise erhaltene Produkt, l-[p-(2-Diäthyl- 7° Acetonitril bei 140 bis 142⁰C schmolz.

Aus 47,5 g (0,092 Mol) 2-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l-phenyl-propen-(l)-citrat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 2-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l-phenyl-propan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril—Äther bei 110 bis 113° C schmolz.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Ein Gemisch von 127 g (0,6 Mol) [p-Hydroxyphenyl]-(benzyl)-keton, 35 g (0,65 Mol) Natriummethoxyd und 1400 cm³ Chlorbenzol wurde gerührt und zum Sieden erhitzt. Man ließ dann die auf diese Weise erhaltene Suspension des Natriumsalzes von [p-Hydroxyphenyl]-(benzyl)-keton auf 40° C abkühlen, worauf man 92,5 g (0,65 Mol) y-Diäthylaminopropyl-chlorid zugab. Hierauf wurde das Gemisch während 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Nach Abfiltrieren des Natriumchlorids wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei man [p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-(benzyl)-keton in Form einer öligen Base vom Schmp. 207⁰C/ 0,06 mm erhielt.

10 g der auf diese Weise erhaltenen Base wurden in 30 cm³ Aceton gelöst und durch Zugabe einer Lösung von 7,2 g Citronensäure-monohydrat in 30 cm³ Aceton in das Citrat übergeführt. Das [p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-(benzyl)-keton-citrat wurde aus Acetonitril umkristallisiert und schmolz dann bei 135 bis 136° C.

Beispiel 11

Aus 79,5 g (0,245 Mol) [p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-(benzyl)-keton und Phenyl-lithium wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-äthanol erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Acetonitril—Äther bei 114 vis 116° C schmolz.

Aus 90 g (0,22 Mol) l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-äthanol und 460 cm³ Essigsäureanhydrid wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise ί - [p - (y - Diäthylaminopropoxy) - phenyl] -1,2 - diphenyläthylen erhalten, dessen Citrat nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 150 bis 152° C schmolz.

Auf 29,3 g (0,051 Mol) l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-äthylen-citrat wurde in der im Beispiel 1 . beschriebenen Weise l-[p-(y-Diäthylaminopropoxy)-phenyl]-l,2-diphenyl-äthan-citrat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril—Äther bei 138 bis 14O⁰C schmolz.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Dialkylaminoalkyläthern von Diphenylalkanen und Diphenylalkenen mit fungiciden und protozoentötenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-R-CO-

worin R und R₁ Alkylenreste und R₂ und R₃ Alkylreste bedeuten, mit einer alkyl-, aralkyl- oder arylmetallorganischen Verbindung zur Umsetzung bringt, die encstandene Metallverbindung des tertiären Carbinols hydrolysiert, das entstandene tertiäre Carbinol einer intramolekularen Wasserabspaltung unterwirft und gewünschtenfalls das entstandene Diphenylalkenderivat zwecks Überführung in das entsprechende Diphenylalkanderivat hydriert und gewünschtenfalls das erhaltene Diphenylalkan- oder Drphenylalkenderivat nach bekannten Methoden in Salze anorganischer oder organischer Säuren überführt oder mit acyclischen oder cyclischen Quatemisierungsmitteln quaternisiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als metallorganische Verbindung eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-lithium-Verbindung verwendet.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die intramolekulare Wasserabspaltung mittels heißen Essigsäureanhydrids und eines Alkalis herbeigeführt wird.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali ein Alkalimetallhydroxyd verwendet.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien [p - (ß - Diäthylaminoäthoxy) - phenyl] (phenäthyl)-keton und Methyl-Hthium verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 668 850.

© 909 607/401 ». 5* «09 696/301 1.60)