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Verfahren zur Herstellung des Testan-3a,17-diol-11-on-3a-acetats in
seinen stereoisomeren Formen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
des Testan-3a,17-diol-ll-on-3a-acetats in seinen beiden stereoisomeren Formen, dem
Testan-3a,17a-diol-ll-on-3a-acetat der Formel II und dem Testan-3a,17,8-diol-11-on-3a-acetat
der Formel III. Diese Verbindungen besitzen interessante physiologische und pharmakodynamische
Eigenschaften und können außerdem als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden
Verbindungen mit 11a- oder 11,8-ständiger Hydroxylgruppe dienen.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das 20-Dihydroperoxyd des
Pregnan-3a-ol-11,20-dion-3a-acetats der Formel I durch Einwirkung von Wärme oder
ultravioletten Strahlen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, zersetzt,
wobei man zur Beschleunigung der Reaktion auch Wärme und ultraviolette Strahlen
gleichzeitig einwirken lassen kann.
In der Patentanmeldung L27852IVb/12o ist die Herstellung des 20-Dihydroperoxyds
des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-3a-acetats der Formel I durch Umsetzung von Pregnan-3a-ol-11,20-dion-3a-acetat
mit wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in einem organischen Lösungsmittel beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß die Einwirkung von Wärme oder ultravioletten
Strahlen in Gegenwart bestimmter Lösungsmittel, z. B. von Methanol, eine Zersetzung
des Dihydroperoxyds bewirkt, die um so schneller verläuft, je mehr man sich dem
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels nähert. Die Umsetzung wird durch gleichzeitige
Anwendung beider Energieformen noch beschleunigt. Das Reaktionsprodukt enthält hauptsächlich
Pregnan-3a-ol-11,20-dion-3a-acetat, das wieder in das als Ausgangsstoff verwendete
Dihydroperoxyd übergeführt werden kann. Daneben bilden sich eine saure Fraktion
und ein Gemisch aus Testan-3a,17a-d.iol-11-on-3a-acetat der Formel II, Testan-3a,17ß-diol-11-on-3a-acetat
der Formel III und Testan-3a-ol-11-on-3a-acetat. Die letzteren drei Verbindungen
können leicht durch Chromatographie getrennt werden.
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Der Reaktionsverlauf kann durch Messung des aktiven Sauerstoffs des
eingeführten Dihydroperoxyds verfolgt werden und ist beendet, wenn kein Sauerstoff
mehr auttritt.
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird daher ein Gemisch des Dihydroperoxyds der Formel I mit Methanol bis zum Verschwinden
der Verbindung I unter Ultraviolettbestrahlung zum Sieden erhitzt. Durch Abkühlen
kristallisiert einTeil des gebildeten Pregnan-3a-ol-11.,20-dion-3a-acetats aus.
Nach dem Eindampfen der Kristallisationsmutterlaugen zur Trockne nimmt man mit einem
neutralen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel auf, entfernt die gebildete
saure Fraktion durch Waschen mit
Natriumbicarbonat und unterwirft
die erhaltene neutrale Fraktion einer Behandlung mit Girard-Reagens T, wodurch eine
weitere kristalline Fraktion des # P'regnan-3a-ol-11,20-dion-3a-acetats gewonnen
werden kann, da die Testanverbindungen lediglich eine mit Girard-Reagens T nicht
reagierende l lständige Ketogruppe tragen und sich nicht wie Ketone verhalten. Zur
Trennung der gesuchten Verbindungen der Formeln II und III genügt es, die Fraktion,
die mit dem Girard-Reagens T nicht reagiert hat, einer Chromatographie zu unterwerfen.
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Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. -Man
kann insbesondere die Art des Lösungsmittels und die Temperatur abändern, die Bestrahlung
unterlassen und nur erhitzen oder bestrahlen, ohne zu erhitzen, oder direkt eine
chromatographische Trennung des Reaktionsgemisches durchführen. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind die auf dem Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
Beispiel Herstellung des Testan-3a,17-diol-11-on-3a-acetats in seinen beiden stereoisomeren
Formen der Formeln Il und III 50 g des Dihy droperoxyds der Formel I werden in 1500
ccm Methanol suspendiert. Unter Bestrahlung mit zwei U ltraviolettlampen (Hanau,
S. 80) und mechanischem Rühren erhitzt man zum Sieden unter Rückfluß, bis der Nachweis
von aktivem Sauerstoff mit jodstärkepapier negativ verläuft, was nach etwa 9 Stunden
der Fall ist. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum bei tiefer Temperatur
auf etwa ein Siebentel des ursprünglichen Volumens eingeengt. Man kühlt auf -10-C
ab, läßt die Kristallisation noch etwa 1 Stunde fortschreiten und saugt die gebildeten
Kristalle ab, die man mit Jlethanol wäscht und trocknet. Man erhält so 15 g Pregnan-3a-ol-11,20-dior.-3a-acetat.
Nach dem Eindampfen der Kristallisationsmutterlaugen zur Trockne löst man den Rückstand
in Äther und entfernt die saure Fraktion durch Waschen mit einer gesättigten wäßrigen
Natriumbicai-bonatlösung. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird
unter den üblichen Bedingungen mit einem gleichen Gewicht an Girard-Reagens T behandelt.
Man erhält auf diese Weise einers(-its eine wäßrige Lösung der Girard-T-Hydrazone,
die durch Ansäuern weitere 10 g Pregnan-3cc-ol-11,20-dion-3a-acetat liefert, wodurch
die Gesamtausbeute an dieser Verbindung auf 50 Gewichtsprozent des eingesetzten
Dihydroperoxyds ansteigt, und andererseits einen ätherischen Extrakt der Verbindungen,
die mit dem Girard-Reagens T nicht reagiert haben. Der neutrale ätherische Extrakt
wird zur Trockne eingedampft und dann mit 600 ccm Cyclohexan aufgenommen. Man filtriert
vom Unlöslichen ab und chromatographiert an Aluminiumoxyd.
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Dann eluiert man mit a) Benzol, b) Benzoläthergemischen mit einem
Gehalt von 1, 2, 5, 10, 20 und 500.,',', Äther.
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Das Penzoleluat liefert nach Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren
aus Methanol das Testan-3a-ol-11-on-acetat vom F. = 130°C, [a]ö = --#174° (c = 0,5
0/0 in Aceton).
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Die ersten Benzol-Äther-Eluate bis zu einem Äthergehalt von
100i, liefern durch Eindampfen zur Trockne 2 g Testan-3a, 17a-diol-11-on-3a-acetat
der Formel 1I. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt
172'C; -a- _ - 80 Ir 3= (c = 0,5 0 0 in Aceton). Das Produkt liegt in farblosen
:adeln vor, die in Aceton und Alkohol wenig löslich und in Äther und Wasser unlöslich
sind. Es übt eine gute cardiotonische Wirkung aus. Analyse: C"Hsa0, = 348,47 Berechnet
..... C 72,38, H 9,26, O 18,370;0; gefunden ..... C 72, 1,
H 9,2, O 18,6°;''0. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Durch Oxydation mit Chromsäure erhält man daraus das bereits bekannte
Testan-3a-ol-11,17-dion-3a-acetat vom F. = 162°C.
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Die mit den Benzoläthergemischen mit 20 bis 500/0 Äther erhaltenen
Eluate liefern beim Eindampfen zur Trockne das Testan-3a,17ß-diol-11-on-3a-acetat
der FormelIII vom F. = 175°C, das bisher in der Literatur noch nicht beschrieben
ist und bei der Oxydation mit Chromsäure ebenfalls das Testan-3a-ol-11,17-dion-3a-acetat
vom F. = 162'C liefert. Analyse: C"Hss0, = 348,47 Berechnet ..... C 72,38,
H 9,26, O 18,370 gefunden ..... C 72,4, H 9,2, O 18,6 °0.