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Verfahren zur Herstellung von a-Phenyl- methyl-valeriansäure Es wurde
gefunden, daß die a-Phenyl-ß-methyl-valeriansäure CH3 CH2- CH(CH3)- CH(C6H5) - COOH
in Form ihres Natriumsalzes ein wirksames Varizenverödungsmittel darstellt. Sie
ist darüber hinaus auch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von hasischen
Estern, die ausgezeichnete spasmolytische Eigenschaften besitzen.
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Es ist bekannt, a-alkylierte Phenylessigsäuren durch Umsetzen von
Benzylcyanid mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln
mit nachfolgender Verseifung der Nitrile herzustellen. So sind z. B. die a-Äthyl-phenylessigsäure
(8tLiebigs Annalen der Chemie«, Bd. 510, [1934], S. 80/81), die a-n-Propylphenylessigsäure
(a. a. 0.), die a-Isopropyl-phenylessigsäure (Beilstein Handbuch der organischen
Chemie Bd. 9, 1. Erg.-ÄVerk S. 216), die a-n-Butyl-phenylessigsäure (EAnnalen. a.
a. 0.) und die a-Isoamyl-phenylessigsäure (britische Patentschrift 483 704, S. 6,
Z. 14) auf diesem Ziege hergestellt worden.
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Die a-Phenyl-p-methyl-valeriansäure kann nach diesem Verfahren, ausgehend
von Benzylcyanid und einem reaktionsfähigen Ester des 2-Butanols in Gegenwart basischer
Kondensationsmittel mit anschließender Verseifung des erhaltenen Nitrils in saurer
oder alkalischer Lösung hergestellt werden. Man kann sie auch gewinnen, indem man
die nach Patent 960 814 erhältliche a-Phenylp-methyl-ß-äthyl-acrylsäure katalytisch
hydriert.
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Ein Vergleich der Natriumsalze der Phenylessigsäure und der obenerwähnten
bekannten Säuren mit dem Natriumsalz der a-Phenyl-B-methyl-valeriansäure auf ihre
gefäßverödende Wirkung hat ergeben, daß nur die letztere alle Bedingungen, wie Ausbildung
eines gut haftenden und gleichmäßig mit Fibrinfäden durchwachsenen Thrombus, Fehlen
von phlegmonösen Entzündungen und einer Nekrotisierung der Gefäße, zu erfüllen vermag.
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Beispiel 1 In einen mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und
Thermometer ausgestatteten Vierhalskolben werden 39 g pulverisiertes Natriumamid
und 800 ccm absolutes Benzol gegeben und innerhalb 1 Stunde unter Rühren und Eiskühlung
117 g Benzylcyanid zugetropft. Die Temperatur wird bei 5 bis 10"C gehalten und 1
Stunde weitergerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann innerhalb 11;,Stunden 2 Stunden
175 g 2-Brombutan zu. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, dann
2 Stunden am Rückflußkühler gekocht und wieder erkalten gelassen.
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Unter kräftigem Rühren werden 500 ccm Wasser und 200 ccm 2n-Salzsäure
zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Äther ausgezogen, die vereinigten Äther-Benzol-Lösungen
und die Lösungsmittel abgedampft. Durch Destillation des Abdampfrückstandes im Vakuum
erhält man 130g (entsprechend 750/o der Theorie) a-Phenyl-
B-methyl-valeriansäurenitril,
das bei 127 bis 133'C!1 1 mm siedet.
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130 g dieses Nitrils werden mit 90 g Kaliumhydroxyd in 800 ccm Äthylenglycol
4112 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Im Vakuum werden 400 ccm Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand mit 2 1 Wasser und 200 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt.
Man schüttelt mit Äther aus, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und destilliert
den Äther ab. Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation 116 g (= 86
O/,der Theorie) a-Phenyl-,B-methyl-valeriansãure, die bei 164 bis 168°C/ll mm siedet.
Die Säure löst sich wenig in Wasser und ist mischbar mit organischen Lösungsmitteln.
Sie erstarrt nach längerem Stehen zu Kristallen, die bei etwa 56"C schmelzen. Durch
Umkristallisation aus Petroläther erhält man die reine Säure, die bei 89"C schmilzt.
Ihr Methylester siedet bei 125 bis 127° C/12 mm. Ihr Natriumsalz schmilzt bei 300°C,
ihr Piperazinsalz bei 163 bis 164 C. Das als Varizenverödungsmittel brauchbare Natriumsalz
kann aus der Säure und Natriumäthylat in Äthanol hergestellt werden.
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Beispiel 2 89 g Natriumoxyd werden unter einer Stickstoffatmosphäre
in 750 ccm absolutem Toluol unter Rühren und Erwärmen suspendiert. Zu dieser Suspension
gibt man innerhalb von 12 Stunden 117 g Benzylcyanid, wobei sich die gelbe Suspension
langsam in eine bräunliche Masse verwandeft. Anschließend kühlt man die Reaktionsmasse
auf 50 bis 60"C ab und gibt dann tropfenweise unter Rühren 164 g 2-Brombutan zu.
Die Temperatur steigt von selbst an und wird durch Außenkühlung auf 80 bis 90"C
gehalten. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man 350 bis 400 ccm Toluol ab,
kühlt
den dickflüssigen Rückstand und gießt ihn in einen Scheidetrichter.
Gegebenenfalls zurückbleibendes überschüssiges Natriumoxyd wird durch Zugeben von
wenig Methanol zersetzt. Man wäscht das Ganze mit 700 ccm Wasser. Die Toluolschicht
wird im Vakuum fraktioniert, wobei das gebildete Nitril bei 132 bis 136"C/12,5 mm
übergeht. Die durchschnittliche Ausbeute beträgt 138 g (= 800in der Theorie).
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60 g des so erhaltenen Nitrils werden mit 37 g Natronlauge, 60 ccm
Methanol und 60 ccm Wasser im Autoklav auf 160 bis 170°C erwärmt. Nach 4 Stunden
wird gekühlt, das stark nach Ammoniak riechende Reaktionsgemisch abgelassen und
mit Salzsäure schwach sauer gemacht.
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Die ölige Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und fraktioniert.
Man erhält durchschnittlich 64 g (= 950/0 der Theorie) a-Phenyl-ß-methyl-valeriansäure,
die bei 101 bis 1060Q(0,15 mm und bei 168 bis 171'C 12,5 mm übergeht.
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An Stelle von Methanol kann auch Isopropanol als Lösungsvermittler
bei der Verseifung verwendet werden.
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Die Hydrolyse des Nitrils kann auch sauer erfolgen, z. B. mit Hilfe
von Schwefelsäure in Eisessiglösung.
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Beispiel 3 30 g 2-Phenyl-3-methyl-penten-(2)-säure-(1) (a-Phenyl-8-methyl-B-äthyl-acrylsäure)
, hergestellt nach Patent 960 814 aus a-Oxy-a-phenyl-ß-methyl-valeriansäure durch
Einwirkung von Schwefelsäure in Eisessiglösmlg, werden
in 300 ccm Wasser und 6,3
g Natronlauge gelöst. Diese Lösung wird mit einigen Gramm 50/,der Palladiumkohle
versetzt und unter Normaldruck bei 30 bis 40"C hydriert.
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Nach 2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
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Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert. Die ausgefallene
Säure wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 27 bis 28 g a-Phenyl-B-methyl-valeriansäure,
die zwischen 50 und 69° C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Petroläther erhält
man die reine Säure, die einen Schmelzpunkt von 89"C zeigt. Der Mischschmelzpunkt
mit einer über das Nitril hergestellten Säure zeigt keine Depression.