DE10238538A1

DE10238538A1 - Zusammensetzung

Info

Publication number: DE10238538A1
Application number: DE10238538A
Authority: DE
Inventors: Victoria Cromwell; Peter John Hall; Peter Freunscht; David Thomas Littlewood
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-08-22
Publication date: 2003-05-22
Also published as: ITTO20020747A1; ITTO20020744A0; EP1418883A1; GB2380406A; US20030068283A1; FR2828807A1; WO2003017962A1; WO2003017963A1; FR2828808A1; ITTO20020744A1; GB0219749D0; US20030077232A1; GB2380407A; DE10238537A1; ITTO20020747A0; GB0219751D0

Abstract

Orale Zusammensetzung, umfassend einen durch Formel 1 wiedergegebenen Hydroxybenzoesäurealkylester DOLLAR A Formel 1: DOLLAR F1 worin R eine geradkettige mindestens acht Kohlenstoffatome umfassende Alkylgruppe wiedergibt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, umfassend einen Hydroxybenzoesäurealkylester.
Hydroxybenzoesäurealkylester (Parabene), worin die Alkylgruppe Methyl darstellt, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Beispielsweise wird Hydroxybenzoesäuremethylester, obwohl flüchtig, zur Verwendung in medizinischen und Mundpflegezubereitungen als Konservierungsmittel erwähnt (WO 00/09507 und WO 00/69401).
Außerdem offenbart US 5 094 841 (Fine) die Verwendung von Heptylparaben als Konservierungsmittel in einer Mundpflegeformulierung. Jedoch wird angeführt, dass die bevorzugten Konservierungsmittel Methyl- und Propylparaben sind und nur angegeben, dass sie zur Bereitstellung einer konservierenden Wirkung in kleinen Mengen (0,1%) eingeschlossen sein können.
EP-A2-0 161 898 (Unilever) offenbart, dass eine orale Zusammensetzung nicht-kationische antimikrobielle Mittel, ausgewählt aus den Estern von p-Hydroxybenzoesäure, insbesondere den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-, Heptyl- und Benzylestern, umfasst.
Wir haben gefunden, dass es einen Bereich von Verbindungen gibt, die überraschend hohe antibakterielle Wirksamkeit zeigen und zur Verwendung in oralen Zusammensetzungen nicht im Stand der Technik offenbart sind.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine orale Zusammensetzung bereit, umfassend einen durch Formel 1 wiedergegebenen Hydroxybenzoesäurealkylester Formel 1

worin R eine geradkettige mindestens acht Kohlenstoffatome umfassende Alkylgruppe wiedergibt.
Die Alkylgruppe der Verbindung der Formel 1 ist ein mindestens acht Kohlenstoffatome umfassendes geradkettiges Alkyl, vorzugsweise umfasst die Alkylgruppe nicht mehr als 30 Kohlenstoffatome, bevorzugter umfasst die Alkylgruppe 8 bis 15 Kohlenstoffatome, insbesondere 8 bis 10 und besonders bevorzugt 8.
Weiterhin kann die Alkylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein.
Bevorzugte Alkylgruppen schließen Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl ein. Bevorzugter ist die Alkylgruppe n-Octyl. Solche Verbindungen können einfach durch Veresterung von 4-Hydroxybenzoesäure mit dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden. Ein solches Verfahren ist ein für den Fachmann einfach auszuführender Schritt.
Das besonders bevorzugte antimikrobielle Mittel ist n-Octylparahydroxybenzoesäure, weil sie die größte antimikrobielle Wirkung gegen die üblicherweise vorliegende orale Mikroflora aufweist. Viele der anderen Parabene sind nur gegen bestimmte von diesen Bakterien wirksam oder sind gegen den gleichen Bereich von Mikroflora weniger wirksam.
Die Verbindung der Formel 1 liegt vorzugsweise in einer solchen Menge vor, dass eine antibakterielle Wirkung bereitgestellt werden kann. In der Praxis bewegt sich diese im Bereich von 0,15 bis 30 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 0,2 bis 10 Gewichtsprozent und bevorzugter 0,1 bis 3,5 Gewichtsprozent.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch ein zweiwertiges Metallsalz umfassen. Vorzugsweise ist das zweiwertige Metallsalz ein Salz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zink- und Zinnsalzen, wie Zinkcitrat, Zinksulfat, Zinkglycinat, Natriumzinkcitrat, Zinnpyrophosphat und Gemischen davon. Das bevorzugte zweiwertige Metallsalz ist Zinkcitrat.
Geeigneterweise liegt die Menge an zweiwertigem Metallsalz im Bereich von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung, vorzugsweise 0,05 bis 5 Gewichtsprozent, bevorzugter 0,1 bis 2 Gewichtsprozent und vor allem von 0,3 bis 0,9 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße orale Zusammensetzung umfasst weitere Bestandteile, die auf dem Fachgebiet üblich sind, wie:
antimikrobielle Mittel, beispielsweise Triclosan, Chlorhexidin, Sanguinarinextrakt, Metronidazol, quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Cetylpyridiniumchlorid; Bisguanide, wie Chlorhexidindigluconat, Hexetidin, Octenidin, Alexidin; und halogenierte bisphenolische Verbindungen, wie 2,2'-Methylenbis-(4-chlor-6-bromphenol);
entzündungshemmendes Mittel, wie Ibuprofen, Flurbiprofen, Aspirin, Indomethacin, usw.;
Antikariesmittel, wie Natrium- und Zinnfluorid, Aminfluoride, Natriummonofluorophosphat, Natriumtrimetaphosphat und Kasein;
Plaquepuffer, wie Harnstoff, Calciumlactat, Calciumglycerophosphat und Strontiumpolyacrylate;
Vitamine, wie Vitamine-A, -C und -E;
Pflanzenextrakte;
desensibilisierende Mittel, beispielsweise Kaliumcitrat, Kaliumchlorid, Kaliumtartrat, Kaliumbicarbonat, Kaliumoxalat, Kaliumnitrat und Strontiumsalze;
Anticalculusmittel, beispielsweise Alkalimetallpyrophosphate, Hypophosphit-enthaltende Polymere, organische Phosphonate und Phosphocitrate, usw.;
Biomoleküle, beispielsweise Bacteriocine, Antikörper, Enzyme, usw.;
Geschmacksmittel, beispielsweise Pfefferminz- und Spearmintöle;
proteinartige Materialien, wie Collagen;
Konservierungsmittel;
Opazitätsmittel;
färbende Mittel;
pH-Wert-einstellende Mittel;
Süßungsmittel;
pharmazeutisch verträgliche Träger, beispielsweise Stärke, Saccharose, Wasser oder Wasser/Alkohol-Systeme, usw.;
Tenside, wie anionische, nichtionische, kationische und zwitterionische oder amphotere Tenside;
teilchenförmige schleifende Materialien, wie Siliziumdioxide, Aluminiumoxide, Calciumcarbonate, Dicalciumphosphate, Calciumpyrophosphate, Hydroxyapatite, Trimetaphosphate, unlösliche Hexametaphosphate und so weiter, einschließlich agglomerierte teilchenförmige schleifende Materialien, gewöhnlich in Mengen zwischen 3 und 60 Gewichtsprozent der Mundpflegezusammensetzung;
Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglycol, Xylit, Lactit, usw.;
Bindemittel und Verdickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Xanthangummi, Gummi arabicum, usw. sowie synthetische Polymere, wie Polyacrylate und Carboxyvinylpolymere, wie Carbopol®;
polymere Verbindungen, die die Abgabe der Wirkstoffe verstärken können, wie antimikrobielle Mittel, können auch eingeschlossen sein;
Puffer und Salze, um den pH-Wert und die Ionenstärke der Mundpflegezusammensetzung zu puffern; und
andere wahlweise Bestandteile, die eingeschlossen sein können, sind beispielsweise Bleichmittel, wie Peroxyverbindungen, beispielsweise Kaliumperoxydiphosphat, schäumende Systeme, wie Natriumbicarbonat/Zitronensäuresysteme, Farbveränderungssysteme, und so weiter.
Liposomen können auch eingeschlossen werden, um die Abgabe oder Stabilität der Wirkbestandteile zu verbessern.
Die oralen Zusammensetzungen können in beliebiger, auf dem Fachgebiet bekannter Form, beispielsweise Zahnpaste, Gel, Mousse, Aerosol, Gummi, Pastille, Pulver, Creme, usw., vorliegen und können auch in Systeme zur Verwendung in Spendern vom Doppelkammertyp formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen sollen nun mit Bezug auf die nachstehenden, nicht begrenzenden Beispiele erläutert werden.

Beispiel 1

Das nachstehende Verfahren wird verwendet, um die antimikrobielle Wirksamkeit der Mittel der Formel 1 zu bewerten.
Der Stammimpfgut der Bakterienstämme E. cloacae, A. naeslundii, S. sanguis (fakultative Anaerobe) und F. nucleatum und V. parvula (obligate Anaerobe) wird in 1,5 ml aliquoten Mengen gefroren gelagert. Von dem Impfgut wird eine geeignete Verdünnung von Bakterien zu BHI (Verdünnung 1 : 500 für E. cloacae, Verdünnung 1 : 200 für A. naeslundii, Verdünnung 1 : 100 für S. sanguis, Verdünnung 1 : 20 für F. nucleatum und Verdünnung 1 : 20 für V. parvula) gegeben. Für die zwei obligaten anaeroben Stämme F. nucleatum und V. parvula wird das BHI Medium mit Oxyrase (100 µl/5 ml) ergänzt. Oxyrase für Brühe ist ein steriles Enzymadditiv, was zur Erzeugung anaerober Bedingungen in einer breiten Vielzahl von bakteriologischem Brühemedium verwendet wird. Die Zellen in der BHI- Brühe werden zu 96-Vertiefungsplatten bei einem Volumen von 180 µl je Vertiefung gegeben. Die zu testenden Verbindungen werden zu den Vertiefungen (20 µl je Vertiefung) gegeben, um Endassaykonzentrationen über dem gewünschten Bereich zu erhalten. Die Platten werden bei 37°C für einen ausgewiesenen Zeitraum, der für jede Bakterienkultur gesondert bestimmt wird, inkubiert. Nach dem Inkubationszeitraum wird die optische Dichte unter Verwendung eines Bio-Tek EL 340 Microplate Biokinetics® -Leser gemessen. Für mit Alamar Blue® zum Verfolgen des Wachstums der Kulturen ausgeführte Untersuchungen wird die Fluoreszenz unter Verwendung eines Tecan Spektralfluor®-Fluoreszenzplattenlesers gemessen.
Um die Korrelation zwischen Absorption bei 550 nm und der Zelldichte zu bestimmen, wurde eine Folge von Verdünnungen für jeden der fünf Organismen aus einer aus den ursprünglichen Impfgutfläschchen abgeleiteten Kultur hergestellt. Die fakultativen anaeroben Kulturen wurden bei einer Schüttlereinstellung von 250 U/min bei 37°C inkubiert. Die anaeroben Kulturen wurden in Oxyrase®-Brühe bei 37°C ohne Schütteln inkubiert. Nach dem Inkubationszeitraum wurde eine serielle Verdünnungsreihe, die den Bereich von 10 bis 1200 abdeckt, hergestellt. Verdünnungsproben wurden an dem Bio- Tek Biokinetics®-Plattenleser bei 550 nm gelesen.
Die Daten werden als Prozent Kontrolle ausgedrückt. Positive Kontrollen (keine Probe) lässt man mit Kultur in Gegenwart von 1,0% DMSO laufen. Negative Kontrollen (ohne Kultur) lässt man mit Medien in Gegenwart von 1,0% DMSO laufen. Zusätzlich können auch Standardverbindungen (Chlorhexidinacetat und Cetylpyridiniumchlorid) als Bezugskontrollen angewendet werden.
Prozent Kontrolle wird durch die nachstehende Formel berechnet:
Berechnungen von MIC-Werten wurden unter Verwendung des XL Anpassungsprogramms nach Auftragen der Dosis-Reaktions-Kurven ausgeführt.

Beispiel 2

Die antimikrobielle Wirksamkeit (MIC-Werte) von Mitteln der Formel 1 und auch einigen Mitteln, die nicht Teil der Erfindung bilden, sind wie nachstehend:
Das Mittel gemäß Formel 1, worin R n-Octyl darstellt, weist eine ersichtlich größere antimikrobielle Wirksamkeit und ein größeres Wirkungsspektrum gegen orale Bakterien auf als beliebige der anderen Parabene.

Beispiel 3

Nachstehend wird eine erfindungsgemäße Formulierung angegeben. Sie wurde durch bekannte Verfahren hergestellt.

Bestandteil	% Gewicht/Gewicht
70% wässriges Sorbit	45,0
Saccharin	0,2
Polyethylenglycol	2,0
Titandioxid	1,0
Natriumfluorid	0,32
Verdickendes Siliciumdioxid	9,0
Schleifendes Siliciumdioxid	10,0
SLS (Natriumlaurylsulfat)	1,6
Natriumcarboxymethylcellulose	0,8
Geschmack	1,0
Zinkcitrattrihydrat	0,75
n-Octylparaben	1,0
Wasser	auf 100

Claims

1. Orale Zusammensetzung, umfassend einen durch Formel 1 wiedergegebenen Hydroxybenzoesäurealkylester
Formel 1

worin R eine geradkettige mindestens acht Kohlenstoffatome umfassende Alkylgruppe wiedergibt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R eine acht bis zehn Kohlenstoffatome umfassende geradkettige Alkylgruppe wiedergibt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R n-Octyl darstellt.

4. Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch, die einen oral verträglichen Träger umfasst.

5. Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pasten, Gelen, Schäumen, Flüssigkeiten, Pulvern, Kaugummis, wobei die Zusammensetzung zur Verwendung in der Zahnpflege geeignet ist.

6. Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch, wobei die Zusammensetzung 0,2 bis 5 Gewichtsprozent des Hydroxybenzoesäurealkylesters umfasst.

7. Zusammensetzung nach einem vorangehenden Anspruch, umfassend eine antimikrobiell wirksame Menge einer zweiwertigen Metallionenquelle.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das zweiwertige Metall Zink darstellt.