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Verfahren zur Herstellung des Allophanats des 1-Athinylcyclohexanols-(1)
Die Herstellung von Allophanaten kann durch Umsetzung von Alkoholen mit Carbaminsäurechlorid,
Cyansäure oder Allophansäurechlorid sowie durch Umsetzung von Carbaminsäureestern
mit Phosgen, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid oder Phosphorpentoxyd sowie durch Hydrolyse
von Estern des mono- oder dicarboxylierten Cyanamids erfolgen.
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In der deutschen Patentschrift 245 491 wird die Herstellung von Carbaminsäureestern
tertiärer gesättigter Alkohole beschrieben. Metallverbindungen der Alkohole, z.
B. das Natriumsalz des Amylenhydrats, das durch Umsetzung von Amylenhydrat mit metallischem
Natrium erhalten wurde, werden mit Harnstoffchlorid zu den entsprechenden Carbaminsäureestern
umgesetzt.
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Dieses Verfahren ist zur Herstellung des Allophanats des 1-Äthinylcyclohexanols-(1)
ungeeignet. Die Behandlung von 1-Äthinylcyclohexanol-(1) mit metallischem Natrium
führt nämlich zur Hydrierung der Acetylengruppe; man erhält ein Gemisch zweier Natriumalkoholate,
und zwar die Natriumverbindung des 1-Äthinylcyclohexanols-(1) und des 1-Äthenylcyclohexanols-(1).
Läßt man dieses Alkoholatgemisch mit Carbaminsäurechlorid reagieren, so erhält man
ein Gemisch der beiden Allophanate, das sich äußerst schwer oder überhaupt nicht
trennen läßt.
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Die bei der Einwirkung von metallischem Natrium auf 1-Äthinylcarbinole
eintretende partielle Reduktion der Acetylengruppe ist Gegenstand der deutschen
Patentschrift 288 271.
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Es ist auch schon bekannt, Allophanate von 1-Äthinylcarbinolen durch
Umsetzung der entsprechenden Äthinylcarbinole mit Carbaminsäurechlorid, Allophansäurechlorid
oder Cyansäure herzustellen (vgl. Herbert W. Blohm, Ernest J. Becker: Chemical Reviews,
Bd. 51, 1952, S. 471 bis 504).
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Bei diesem Verfahren erhält man unbefriedigende Ausbeuten. Dies ist
darauf zurückzuführen, daß sich 1-Äthinylcarbinole leicht mit dem entstehenden Chlorwasserstoff
unter Bildung der entsprechenden Chloride umsetzen.
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Es gilt folgendes Reaktionsschema:
Reaktion (a) tritt nach Bildung einer gewissen Menge Chlorwasserstoff mit Reaktion
(b) in Konkurrenz. Es wird somit eine nicht unbeträchtliche Menge des 1-Äthinylcarbinols
in das Chlorid übergeführt, das für die eigentliche Bildung des Allophanats verloren
ist. Ein weiterer Nachteil dieser Nebenreaktion ist die gleichzeitige Bildung von
Wasser, welches auf das Allophansäure- bzw. Carbaminsäurechlorid hydrolysierend
wirl-,t. Insgesamtwerden durch die Nebenreaktion sowohl der Acetylenalkohol als
auch das Säurechlorid der Hauptreaktion entzogen. Daneben kann der gebildete Chlorwasserstoff
auch die Acetylenbindung angreifen und zu einem weiteren Verlust an 1-Acetylencarbinol
führen. So erhält man im günstigsten Falle Ausbeuten zwischen 20 und 30 °/o der
Theorie an 1-Äthinylallophanat.
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Es wurde nun gefunden, daß man die von dem frei werdenden Chlorwasserstoff
hervorgerufene Nebenreaktion unterbinden kann, wenn das Alkalialkoholat des
1-Äthinyleyelohexanols-(1),
das man durch Umsetzung des Alkohols mit Natriumamid herstellt, mit Carbaminsäurechlorid
zum Allophanat des 1-Äthinylcyclohexanols-(1) umsetzt. Es entsteht in diesem Falle
im Gegensatz zur Reaktion (a) nur 1 Mol Chlorwasserstoff, weil das eine Chloratom
des Carbonylchlorids direkt mit dem Natrium des Alkoholats reagiert
Das intermediär gebildete Carbaminat ist gegenüber wasserfreiem Chlorwasserstoff
unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens stabil und kann dann sofort
zum Allophanat weiterreagieren.
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Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Allophanat des
1-Äthinylcyclohexanols-(1) ist pharmakologisch von großer Bedeutung. In der belgischen
Patentschrift 505 421, die ein Verfahren zur Herstellung von 1-Äthinylcarbinolen
und deren Estern beschreibt, wird darauf hingewiesen, daß diese Verbindungen gute
Hypnotica und Anticonvulsiva sind, ohne die bei bekannten Produkten vorhandenen
unerwünschten Nebenwirkungen aufzuweisen. Bei zwar guter Schlafwirkung haben diese
1-Äthinylcarbinole sowie deren Ester den Nachteil, daß sie Flüssigkeiten sind bzw.
Substanzen mit niedrigem Schmelzpunkt. Sie besitzen außerdem einen mehr oder weniger
unangenehmen Geruch und Geschmack. Die erfindungsgemäß herstellbare Substanz bietet
demgegenüber den großen Vorteil, daß sie ein farb-, geruch- und geschmackloses,
kristallines Pulver mit hohem Schmelzpunkt bildet.
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In pharmakologischen Untersuchungen hat sich gezeigt, daß von den
1-Äthinylcarbinolen bzw. ihren Estern das Allophanat des 1-Äthinylcyclohexanols-(1)
weitaus am ungiftigsten ist. Die Benzoate bzw. Acetate des 3-Methylpentin-l-ols-(3)
oder des 1-Äthinylcyclohexanols-(1) besitzen zwar im Tierversuch eine stärkere sedative
und hypnotische Wirkung als das 1-Äthinylcyclohexylallophanat-(1), sind aber giftiger.
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In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse wiedergegeben, die sich im Fischtest
nach Pfeifer und Häusler (Arch. exp. Path. u. Pharmakol., Bd. 215, 1952, S. 413)
ergaben. Nach Pfeifer und Häusler kommt es zu einer schnellen gegenläufigen Bewegung
der Augen, wenn man einen Fisch rasch um seine Längsachse dreht: kompensatorische
Augenbewegung. Diese ist meistens mit einer oro-caudalen Rollung verbunden und setzt
ruckweise ein. Es handelt sich hierbei um einen statischen Reflex, der durch Otolithenverschiebungen
ausgelöst wird und auf Narkotica bzw. Hypnotica besonders empfindlich reagiert.
Die Geschwindigkeit, mit der diese Reaktion abläuft, wird schon bei Konzentrationen
stark vermindert, bei denen noch keinerlei andere Schädigungen, z. B. Gleichgewichtsstörungen,
festzustellen sind. Die Bewegung der Augen zeigt sich besonders deutlich, wenn der
Fisch plötzlich von Rücken- in Seitenlage gebracht wird. Sie verläuft dann aber
gleichsinnig mit der Drehbewegung, also nicht mehr "kompensatorisch;:.
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Da Fische stark von Temperaturschwankungen abhängig sind, wurden die
Versuche in abgestandenem Aquariumwasser (Temperatur 20 bis 21'C) durchgeführt,
in dem die verschiedenen Schlafmittel gelöst wurden. Der pH-Wert der Lösung lag
stets um den Neutralpunkt. Je zehn Fische wurden zur Messung in Rückenlage herausgenommen
und rasch in Seitenlage gedreht. Normalerweise läuft die darauf einsetzende Bewegung
der Augen in 0,2 bis 0,7 Sekunden (Durchschnitt 0,5) ab.
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Es wurden die Grenzkonzentrationen der Schlafmittellösungen ermittelt,
bei denen als erstes Sympton einer zentralen Lähmung die Augenbewegung nach einer
Einwirkungszeit von 60 Minuten, bei acht von zehn Tieren auf mindestens 1 Sekunde
verzögert wird. Als Versuchstiere wurden Goldplötze (Cyprinus orfus, Leuciscus,
rutilus) aus der Zucht von S t ü b e r , Fischzucht Koppelweide bei Köln, benutzt.
| Tabelle 1 |
| Untersuchte tertiäre Alkohole Eigenschaften Toxizität Fischtest |
| und deren Ester Aggregat- DL" nach Pfeifer |
| F. C Kp./mm @g i gstand 9/kg Maus und Häusler |
| 3-Methylbutin-(1)-ol-(3) ........... 103/760 flüssig 1,8 1:500 |
| 3-Phenylbutin-(1)-ol-(3) . . . . . . . . . . . . 50 bis 53
98 bis 103/12 I kristallin 0,62 1 : 10 000 bis |
| 3-MethYlbutin-(1)-benzoat-(3) ....... 1 : 15 000 |
| I 117,5 bis 120,5(12 flüssig 2,5 1:2 000 000 |
| 3-Methylbutin-(1)-acetat-(3) . . . . . . . . flüssig - 1:10
000 |
| Untersuchte tertiäre Alkohole Eigenschaften Toxizität Fischtest |
| und deren Ester o Aggregat- DLso nach Pfeifer |
| F. C Kp./mm Hg zustand g, kg Maus und Häusler |
| i |
| 3-Methylpenten-(1)-ol-(3) . . . . . . . . . . 116,5/760 flüssig
1,152 1 : 5 000 |
| 3-Methylpentin-(1)-ol-(3) . . . . . . . . . . . 117 bis 119/760
flüssig 0,785 1 : 1 000 bis |
| 1:3000 |
| 3-Methylpentin-(1)-benzoat-(3) ...... 127,5 bis 132,5/11
flüssig 2,5 etwa 1 : 2 000 000 |
| 3-Methylpentin-(1)-acetat-(3) . . . . . . . 148 bis 150/760
flüssig 1,525 1 : 400 000 bis |
| 600000 |
| 3-Methylpentin-(1)-carbaminat-(3) ... 56 95/0,01 kristallin
0,445 1 : 6 000 |
| 3-Methylpentin-(1)-allophanat-(3) .... 148 kristallin
0,875 1 : 5 000 |
| 3-Methylpentin-(1)-cinnamat-(3) ...... 116 bis 116,5/0,1
flüssig - 1:10 000 |
| i |
| 3,4-Dimethylhexadiin-(1,5)-diol-(3,4) . 66 bis 67/0,1 flüssig
- unter 1 :500 |
| 3,4-Dimethylhexadiin-(1,5)- |
| dibenzoat-(3,4) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 bis
197 kristallin - 1 : 20 000 |
| 3,6-Dimethyloctin-(4)-diol-(3,6) ...... 50 bis 53 135/20
kristallin 0,825 1 : 600 |
| 1-Äthinylcyclohexanol-(1) . . . . . . . . . . 30 bis 33 70
bis 73/12 kristallin 1,3 1 : 20 000 |
| 1-Äthinylcyclohexylbenzoat-(1) ...... 57 bis 59 kristallin
- 1 : 80 000 bis |
| 1 :160 000 |
| 1-Äthinylcyclohexylcarbaminat-(1) ... 96 bis 98 kristallin
0,75 1 :50 000 |
| 1-Äthinylcyclohexylallophanat-(1) ... 186 bis 187' ,
kristallin etwa 7,5 1 :50 000 |
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß das Acetat bzw. Benzoat des 3-Methylpentin-(1)-ols-(3)
sowie das 1-Äthinylcyclohexylbenzoat-(1) die Augenbewegung des Fisches am stärksten
verzögern. Acetat und Benzoat des 3-Methylpentin-(1)-ols-(3) sind aber Flüssigkeiten
von unangenehmem Geruch; das Benzoat des Äthinylcyclohexanols-(1) ist zwar eine
kristalline Substanz, hat aber einen sehr niedrigen Schmelzpunkt und besitzt außerdem
einen sehr unangenehmen Geruch.
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Weiterhin sind der Tabelle 1 die Ergebnisse der toxikologischen Prüfung
zu entnehmen. Die D L5a wurde jeweils an fünfzig Mäusen durch perorale Applikation
mittels Schlundsonde der in Olivenöl gelösten Substanzen in üblicher Weise bestimmt.
Es zeigte sich, daß das 1-Äthinylcyclohexylallophanat-(1) etwa zehnmal ungiftiger
ist als das 3-Methylpentin-(1)-ol-(3) oder 1-Äthinylcyclohexylcarbaminat-(1).
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Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse, die sich bei der Bestimmung der
sedativen Wirkung im Zitterkäfig nach Straub (Ther, L., Pharmakologische Methoden,
1949, S. 837, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft m. b. H., Stuttgart) an Mäusen
ergaben.
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Je eine Maus von 20 bis 30 g Gewicht wurde in einem kubischen Käfig
aus Zinkblech mit 7 cm Kantenlänge gesetzt. Der Käfig wurde an den vier Oberkanten
mittels vier Spiralfedern frei aufgehängt. Am Mittelpunkt des oben befindlichen
Deckels des Käfigs wurde ein Faden befestigt, der mit einem isotonischen Schreibhebel
verbunden war, so daß die Horizontal- und Vertikalbewegungen auf einem Russkymagraphion
registriert werden konnten. Die Bewegungen der Tiere wurden jeweils 2 Stunden vor
bzw. 2 Stunden nach der Applikation des Schlafmittels geschrieben. Dazwischen war
eine Pause von 15 Minuten, die für die Installation und die Wartezeit bis zum Wirkungseintritt
benötigt wurde. Die Tiere erhielten 25 mg/kg des Schlafmittels, in Olivenöl gelöst,
mittels Schlundsonde. Für jede Substanz wurden dreißig Tiere verwendet. Die erhaltenen
Kurven wurden planimetrisch ausgemessen. Der so erhaltene Wert nach der Applikation
des Schlafmittels, d. h. also die Ruhezeit, wurde gleich 1 gesetzt. Der Wert der
Bewegungskurve wurde darauf bezogen. Sodann wurden die Mittelwerte aus je dreißig
Versuchen errechnet. Je größer die erhaltene Zahl ist, desto stärker ist die Beruhigung
der Versuchstiere nach der Gabe des Schlafmittels.
| Tabelle 2 |
| 3-Methylpentin-(1)-ol-(3) ...... . ...... 2,5:1 |
| 1-Äthinylcyclohexanol . . . . . . . . . . . . . . . 2,1 : 1 |
| 1-Äthinylcyclohexylbenzoat . .. . .. . . . . . 2,9:1 |
| 1-Äthinylcyclohexylcarbaminat ....... 3,0:1 |
| Diäthvlbarbitursaures Natrium ....... 2,8: 1 |
| 1-Äthinylcyclohexylallophanat ..... - 4,2:1 |
aus der Tabelle 2 ist die starke sedative Wirkung von 1-Äthinylcyclohexylallophanat
deutlich zu ersehen.
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Beispiel 90,5 g 1-Äthinylcyclohexanol-(1) wurden in 100 ccm absolutem
Äther gelöst und mit einer Suspension von 28 g Natriumamid in 100 ccm trockenem
Toluol unter Rühren versetzt. Die Aufschlämmung des entstandenen Natriumalkoholats
wird bei -5° zu 65 g Carbaminsäurechlorid zugetropft. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, der nach dem Waschen
mit Wasser und Umkristallisieren aus Methanol das Allophanat des 1-Äthinylcyclohexanols-(1)
vom Schmelzpunkt 186 bis 187° ergibt.