DD216453A5 - Verfahren zur herstellung von optisch aktivem s-alpha-cyano-3-phenoxybenzylalkohol - Google Patents

Abstract

Stereoisomer angereicherte Cyanomethylester werden durch Behandlung eines nichtsymmetrischen Ketens oder eines alpha-chiralen Carbonsaeurehalogenids oder eines reaktiven Derivats davon mit einem optisch aktiven alpha-Hydroxynitril hergestellt.Bestimmte optisch aktive gegebenenfalls substituierte S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol-Zwischenprodukte werden durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons mit einer Quelle fuer Cyanwasserstoff in Anwesenheit eines im wesentlichen mit Wasser unmischbaren aprotischen Loesungsmittels und eines Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidins) als Katalysator hergestellt.

Description

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Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem,

S ~ 0.L· La - Cu/q -Vi) - 3 " /I^h yu*

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft Verfahren für die Herstellung von Cyanomethylestern mit chiralen Zentren sowohl in den Säure- als auch in den Alkoholmolekülteilen, neue Katalysatoren für ihre Herstellung und die Herstellung bestimmter.'-optisch aktiver, gege- , benenfalls substituierter S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol-Zwischenprodukte für die Ester.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Stereoisomere Von chiralen Cyanomethylestern von alpha-chiralen Carbonsäuren oder die Säuren selbst besitzen im allgemeinen in biologischen Systemen unterschiedliche Wirkungen. In der Vergangenheit ist es im allgemeinen nicht möglich gewesen, derartig optisch aktive Cyanomethylester direkt herzustellen, da die entsprechenden chiralen alpha-Hydroxynitrile nicht immer leicht verfügbar waren oder die Syntheseverfahren Produkte mit niedriger oder keiner Anreicherung ergaben. Selbst wenn diese optisch aktiven alpha-Hydroxynitrile verfügbar waren oder leichter -verfügbar wurden, waren die optisch aktiven Säuren nicht immer-leicht zugänglich. Oft wurden die optisch aktiven Säuren durch klassische Auflösung bzw. Aufspaltung erhalten, die normalerweise viel Zeit erfordert und in großem Maßstab nicht praktisch durchgeführt werden kann. Optisch aktive alpha-Hydroxybenzolacetonitrile sind bekannt und per se als Zwischenprodukte, beispielsweise für Ester, von Interesse. In Pyrethroidestern, die sich von einem Alkohol ableiten, besitzen^solche mit einem felpha-S)-alpha-Hy-

7NfC

7.

droxynitrilmolekülteil, gekuppelt mit der geeigneten Pyrethroidsäure, im allgemeinen die höchste Aktivität als Pestizid. Außerdem konnten derartige (alpha-S)-alpha-Hydroxynitrile in der Vergangenheit nicht leicht hergestellt werden, da sie im allgemeinen nur durch Auflösung bzw. Aufspaltung hergestellt wurden.

Ziel der Erfindung: ·

Der vorliegenden Erfindung liegt das Ziel zugrunde, ein Verfahren für die Herstellung von chiralen Cyanoimethylestern von alpha-chiralen Carbonsäuren in hoher Ausbeute zur Verfügung zu stellen. Das Verfahren soll als direktes Syntheseverfahren geeignet sein und die mühevolle klassische Aufspaltung der entsprechenden optisch aktiven Säuren und Alkohole soll.vermieden werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines _ optisch aktiven Cyanomethylesters einer alpha-chiralen (optisch iktiven) Carbonsäure (d.h. von alpha-chiralen Cyanomethylestern von alpha-chiralen Carbonsäuren) oder einem daran angereicherten (Semisch, welches gekennzeichnet ist dadurch, daß ein nicht~symv.ietrisches Keten mit einem racemischen oder einem optisch aktiven. alpha-Hydroxynitril behandelt wird. Die optisch aktiven Cyanomethylesterprodukte umfassen solche der folgenden Formel I:

1 2 3 4 worin R , R , R und R Substituenten bedeuten, * ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom bedeutet und die gebrochenen Linien Bindungen bedeuten, die gegebenenfalls vorhanden sind.

Die Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel bevorzugt ein nicht-hydroxylisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasser-

stoffe, Ether'und ähnliche. Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane, die 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomere, Erdölfraktionen, reich an Alkanen, sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Gasolin bzw. Leichtbenzin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck zwischen 40 und 65°C, zwischen und 80⁰C oder zwischen 80 und 110⁰C. Petrolether ist ebenfalls geeignet. Cyclohexan und Methylcyclohexane sind Beispiele von geeigneten Cycloalkanen, die 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, Aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel können 6 bis 10 Kohlenstoff atome enthalten, beispielsweise Benzol/ Toluol, o-, m- und p-Xylol,die Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten von 1 bis 4 Chloratome zusammen mit der Alkankette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem Benzolring, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Perchlorethan, Chlorbenzol und 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol und ähnliche. Ether sind im allgemeinen solche, die 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Diethylether, Methyltert.-butylether und Diisopropylether und ähnliche. Bevorzugt wird ein aromatisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt wird Toluol verwendet.

Irgendein nicht-symmetrisches Keten kann verwendet werden (vorausgesetzt, daß es nicht Substituentengruppen enthalt, die andere stabile Reaktionsprodukte mit dem alpha-Hydroxynitril bilden) . Die nicht-symmetrischen Ketene besitzen die Formel II:

R¹ R²-C=C=0 II

12 . worin R und R unabhängig voneinander eine unterschiedliche Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Älkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen

2 bedeuten oder worin R ebenfalls eine Alkenyl- oder Alkinyl-'' gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, die 5 oder 6 '. Ringatome enthält, wovon eines Sauerstoff, Schwefel oder Stick-

stcff ist und die restlichen Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, disubstituiert durch Acyl oder Alkyl mit bis zu Kohlens hoffatomen, oder eine Phenylgruppe bedeutet oder worin K' und R". zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind/ eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Ringatomen und 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Gruppen R

- 2 und. R können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome ! lit. einer Atomzahl von, 9 bis 35, Alkyl oder Haloalkyl mit 1 bis ^kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Haloalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkoxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ilaloalkylthio oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten und Größen von Substituenten, die die ('[leiche oder eine höhere Kohlenstoff zahl enthalten, substituiert sein.

Kine Art von nicht-symmetrischen Ketenen, die bei dem erfindungsgeraäßen Verfahren verwendet werden können, ist die, welche Pyr.ethroidester ergibt, einschließlich solcher Ester, die ein Säuremolekülteil enthalten, wie es in den US-Patentschriften l 062-968, 4 137 324 und 4 199 595 beschrieben wird. Beispiele solcher Ketene umfassen solche der Formel II, worin R Isopro-

r/l oder Cyclopropy.l bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe bedeutet, wobei jede gegebenenfalls am Ring durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogene, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, worin die Halogene Brom, Chlor oder Fluor bedeuten, und die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein kann.

Von besonderem Interesse als nicht-symmetrischer Keten-Reaktionsteilnehrner sind Ketene der Formel II, worin R Isopropyl

bedeutet und R eine Phenylgruppe, para-substituiert durch

Halogen, Alkyl oder Haloalkoxy, worin das Halogen beispielsweise Chlor oder Fluor sein kann und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, bedeutet, da ihre entstehenden Ester als Pestizide hoch aktiv sind.

Beispielsweise kann das nicht-symmetrische Keten (4-Chlor-

_ r

phenyl) -isopropylketen,. (4- (Dif luormethoxy) -phenyl) -isopropylketen, ((4-(Trifluormethyl)-3-chlorphenyl)-(benzyloxycarbonyl)-amino)-isopropylketen oder eine ähnliche Verbindung sein.

Irgendein racemisches oder optisch aktives aipha-Hydroxynitril ist nützlich (vorausgesetzt, daß es keine Substituentengruppen enthält, die andere stabile Reaktionsprodukte mit eiern niehtsynimetrischen Keten oder dem Katalysator, sofern er vorhanden ist, bilden). Bevorzugt ist das alpha-Hydroxynitril ein symmetrisches oder nicht-symmetrisches, racemisches oder optisch aktives alpha-Hydroxynitril der Formel III:

ΓΙΙ

worin R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffbzw. Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoff- bzw, Hydrocarbylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder worin R'

4 und R zusamme-n mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe bilden, wie es durch die gestrichelte Linie angedeutet wird.

Die Kohlenwasserstoff gruppen, die durch R und R in der Formel III dargestellt werden, können beispielsweise sein eine Alkyleihe Cycloalkyl- oder eine Arylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Oder R kann in der Formel III eine carbocyclische oder eine O- oder S-heterocyclische Arylgruppe sein. Beispiele für carbocyclische Arylgruppen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- und 2-Anthrylgruppen. Heterocyclische aromatische Gruppen sind solche, die sich von heteroaromatischen Verbindungen ableiten und die in Kirk-Other, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Band 2 (1963), Seite 702, definiert werden und durch Ersatz von einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einer carbocyclischen aromatischen Verbindung durch ein Heteroatom, ausgewählt unter 0 oder S, erhalten werden und die eben-

falls solche heterocyclischen Verbindungen mit umfassen, die lünfgliedrige Ringe aufweisen, die aromatische Eigenschaften besitzen und auf Seite 703 des genannten Bandes erwähnt werden. Mögliche Substituenten sind ein oder mehrere Halogenätome mit einer Atomzahl von 9 bis 35 und einschließlich 35 oder ' eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein kann, gegebenenfalls substituierte Phenoxy-, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylgruppen und äquivalente Arten dieser Substituenten. Illustrative Beispiele von optisch aktiven alpha-Hydroxynitrilen umfassen alpha-Hydroxy-alpha-methylbutyronitril, alpha-Hydroxy-alpha-Methylbenzolacetonitril, alpha-Hydroxyisobutyronitril und ähnliche Verbindungen.

Bevorzugt besitzt die alpha-Hydroxynitrilverbindung die Formel:

worin jeder der Substituenten A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenätom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, öder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit/1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, bedeutet, B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon j„ede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenätome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel:

..· ' ". · ' ' ' · ·^: - 7 - ' ' ' ·. · .

bedeutet, worin Y G, CH₂ oder C(O) bedeutet, m 0 oder 1 bedeutet und D und E unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, bedeuten. . . <

Bevorzugt hat das alpha-Hydroxynitril die R- oder S^Konfiguration und umfaßt somit entweder R- oder bevorzugt S-alpha-Hydroxynitril der Formel: .' . .

worin Y 0, CH₂ oder C(O) bedeutet, jeder der Substituenten A, D und E unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wovon jede gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein kann, ber deutet. Bevorzugt bedeutet YO.

Bevorzugt ist jeder der Substituenten A, D oder E unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe, Bevorzugt ist einer der Substituenten D und E ein Wasserstoffatom. Eine besonders bevorzugte Unterklasse von S-alpha-Hydroxynitrilen sind solche der obigen Formel, worin D ein Wasserstoffatom und.A und E je unabhängig ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom bedeuten, und bevorzugt ist, wenn A oder E Fluor bedeuten, jedes in der 4-Stellung des Rings relativ zu dem Benzylkohlenstoffatom vorhanden,, wenn A vorhanden ist, oder relativ zu dem Y=O-tragenden Kohlenstoffatom, wenn E vorhanden ist. Besonders geeignete Alkohole sind solche, wenn A ein Fluoratom in 4-Stellung und E ein Wasserstoffatom bedeuten.

Beispiele für alpha-Hydroxynitrile der obigen Formel umfassen S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, S-alpha-Cyano-4-fluor-3-phenoxybenzylalkohol, S-alpha-Cyano-3-(4-fluorphenoxy)-benzylalkohol und ihre entsprechenden Enantiomeren und,ähnliche Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von stereoisomerisch angereicherten Cyanomethylestern durch Behandlung eines nicht-symmetrischen Ketens mit einem racemischen oder optisch aktiven alpha-Hydroxynitril (worin sowohl die Hydro ^ als auch die Nitrilsubstituenten.an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind) in Abwesenheit eines Katalysators oder in Anwesenheit eines achiralen tertiären Aminkatalysators oder eines optisch aktiven (chiralen) tertiären Aminkatalysators.

Der optisch aktive (chirale) tertiäre Aminkatalysator ist irgendein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, aromatisches oder heterocyclisches Mono- oder Polyamin, welches bis zu 40 Kohlenstoffatome enthält (einschließlich der Polymeren und Copolymeren und Aminsalze und ähnlichen), die die Reaktion nicht stören. Das Amin ist bevorzugt ein mäßig bis schwach basisches Amin. Die optisch aktiven Amine, Polymeren und Copolymeren sind bekannte Arten von Materialien und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, ausgenommen die bestimmten neuen Keten-Reaktionsprodukte, die im folgenden erläutert werden. Beispielsweise werden zahlreiche optisch aktive Amine spezifisch in Newman, P., "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds", Band 1, Amines arid Related Compounds, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., Library of Congress Catalog Card Nr. 78-61452 beschrieben. In dieser Literaturstelle werden ebenfalls optisch aktive Mono-, Di- und Polyamine beschrieben, welche nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung von optisch aktiven polymeren Aminen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, polymerisiert und copolymerisiert werden können.

Eine Ausführungsform von optisch aktiven Aminkatalysatoren umfaßt eine substituierte ,optisch aktive Aminosäure, welche bevorzugt irgendeine acyclische, carbocyclische, aromatische oder

heterocyclische Aminosäure ist, welche bis zu 20 Kohlenstoffatome , bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoffatome/ enthält und die>zusätzlich durch einen mäßig bis schwach basischen Stickstoffbasensubstituenten substituiert ist, oder das Reaktionsprodukt davon mit etwa 1 bis etwa 3 mol eines Ketens. Geeignete Stickstoffbasensubstitüenten sind gegebenenfalls substituierte stickstoffheterocyclische Gruppen oder Aminogruppen, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, oder durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen. Andere mögliche Substitüenten sind Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylthio, Phosphoryloxy, Amido und ähnliche. Beispiele für stickstoffheterocyclische Gruppen umfassen Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Benzopyrrolyl und ähnliche.-

Beispiele für optisch aktive Katalysatoren, die jedoch keine Beschränkung darstellen sollen, sind beta-Aminoalanin, Ornithin', Canavanin, Anserin, Kynurenin, Mimosin, Cystathionin, Ephedrin, aeylierte Ephedrine, Histidinol, Citrullin, Carbamoylserin, Cinchonin, Chinin oder aeylierte Chinuclidinylalkohole·

Eine weitere Ausführungsform von Aminkatalysatoren sind heterocyclische Amine und Polymere von heterocyclischen Aminen. ^: Beispiele, die jedoch keine Begrenzung darstellen sollen, sind Di- und Polyaziridine, Polymere von Acryloylcinchoninen allein oder mit N,N-Diacryloy!hexamethylendiamin, Di- und Poly-(iminoisöbutylethylen), Polymere von (N-Benzyl-2-pyrrolidinylmethylester) mit Acrylat oder einer niedrigen Alkancarbonsäure, und ähnliche Materialien. .

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Katalysator ein optisch aktives Histidin enthaltendes Peptid, oder er ist ein Histidin enthaltendes Di- oder Polypeptid, worin mindestens eine der histidinylfreien N-H- und freien COOH-Gruppen gegebenenfalls modifiziert ist mit einer Schutzgruppe in Form eines Amids (oder eines Säureadditionssalzes davon) oder einer Estergruppe, oder er ist das Reaktionsprodukt von 1 mol Histidin oder eines Histidin enthaltenden Di- oder PoIypeptids mit etwa T mol e;ines Ketens pro mol Histidirigruppe.

Das Di- oder Polypeptid ist linear oder cyclisch. Diese Peptide enthalten im allgemeinen etwa 2 bis zu etwa 16 Peptideinheiten, bevorzugt 2 bis 4 Peptideinheiten. Stickstoffsubstituierte Aminosäuren einschließlich dieser Histidin enthaltenden Di- und Polypeptide werden nach an sich bekannten Peptidsyntheseverfahren, wie sie beispielsweise in Greenstein, J.P. und M, Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1961, beschrieben werden, hergestellt.

Die Dipeptide der Histidin enthaltenden Katalysatoren sind bevorzugt, insbesondere in der cyclischen Dipeptidform. Die Dioder Polypeptide können ebenfalls ein Alanin enthalten und jene, die mit Alanin-» Phenylalanin- oder Alaninderivaten hergestellt worden sind« sind bevorzugt.

C.eniäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform sind die asymmetrischen Kohlenstoff atome in dem Histidin enthaltenden Peptid, das als Katalysator verwendet wird, in D-Konfiguration, obgleich die !.-Konfiguration in dem Histidin enthaltenden Peptid ebenfalls geeignet ist. Die Wahl der Chiralität in dem Katalysator kann ί.ο erfolgen, daß man die gewünschte Chiralität in dem Produkt erhält.^:

In den Aminosäurekatalysatoren können die funktionellen Gruppen Schutzgruppen enthalten. Irgendeine bekannte Schutzgruppe für die Aminosäure kann verwendet werden. Beispielsweise kann die Schutzgruppe eine organische Säure im Falle der freien N-H-Gruppe sein oder ein Alkohol im Falle der freien COOH-Gruppe fein. Man kann irgendeine organische Säure und irgendeinen Alkohol, die die Reaktion nicht stören, als Schutzgruppe verwenden, lievorzugt ist die Schutzgruppe eine andere Aminosäure. Man kann irgendeine Aminosäure verwenden, es ist jedoch bevorzugt, daß die. Aminosäure eine nicht-heterocyclische ist, und daß sie eine Monoaminp- oder Diaminoalkancarbonsäure oder -aralkancarbonsäure ist, wie Alanin, Phenylalanin, Glutaminsäure, Glycin oder eine ähnliche Verbindung.

Säureadditionssalze der Aminkatalysatoren können mit jeder Säure, die die Reaktion nicht stört, gebildet werden. Geeignete anor-

i

.ganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, εοΙ^θΐβίΒΜμΓβη, wie Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure, und Phosphorsäuren/ wie Phosphorsäure oder Phenylphosphonsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure und ähnliche, sind ebenfalls für die Bildung der Salze geeignet. ,

Bei der Herstellung des Di- oder Polypeptidkatalysators, der einen Alanin enthaltenden Molekülteil aufweist, wird dieser aus Alanin oder seinen Derivaten hergestellt. Darunter fallen Alanin, beta-Aminoalanin, beta-Phenylalanin, 3,4-Dihydroxyphenylalanin und ähnliche Verbindungen. Bei der Herstellung des Katalysators', der einen Histidin enthaltenden Molekülteil aufweist> ist es bevor-'zugt, Histin, 3-Methylhistidin, 1-Methylhistidin, 1-Ethylhistidin, 1-Propylhistidin oder 1-Benzylhistidin oder ähnliche Verbindungen zu verwenden. Bevorzugt wird ein Katalysator verwendet, welcher ein cyclisches Dipeptid ist, das einen Histidinmolekülteil und einen Alaninmolekülteil enthält.

Die Peptidaddukte (Reaktionsprodukte) mit Keten sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie werden so hergestellt, daß. etwa 1 mol bis 3 mol Keten pro mol Peptid und bevorzugt etwa 2 und besonders bevorzugt etwa 1 mol des Ketens pro mol cyclisches Dipeptid enthalten sind. Offensichtlich ist es bevorzugt, das Addukt in situ mit dem nicht-symmetrischen Ketenreaktionsteilnehmer des Verfahrens bei den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen zu bilden. Jedoch ist auch die Behandlung des optisch aktiven Katalysators mit etwa 1 bis 3 mol eines Ketens, bevorzugt in Abwesenheit des Lösungsmittels oder in Anwesenheit irgendeines Lösungsmittels, welches zur Herstellung des Ketens verwendet wurde, geeignet. Das Keten kann ähnlich sein, jedoch wird ein symmetrisches Keten, beispielsweise Dimethylketen, Diphenylketen etc., oder Keten selbst bevorzugt.

Beispiele für optisch aktive Histidin enthaltende Katalysatoren, die jedoch keine Beschränkung,darstellen sollen, sind Histidin, alpha-Methylhistidin, 1-Methylhistidin, 3-Methy!histidin, Cyclo-(histidylhistidin), (Benzyloxycarbonylälanyl)"-..

histidinmethylester, Cyclo-(alanylhistidin), Cyclo-(beta-phenylalanylhistidin), Histidinmethylesterhydrochlorid, Histidinethylesterdihydrochlorid, Anserin, Cyclo-(välylhistidin), Tidin, Glycylhistidin, Cyclo-(phenylalanylglycylhistidin) , Cyclo-(leucylhistidin), Cyclo-(homophenylalanylhistidin), Cyclo(phenylalanylmethylhistidin), N-alpha-(beta-Naphthoyl)-histidin, Histidylalanin, Histidylphenylalanamidhydrochlorid, Histidylphenylalanin, Cyclo-(histidylprolin), Cyclo-(glycylhistidin) in freier oder geschützter Form oder das Reaktionsprodukt dieser Materialien mit einem Keten, insbesondere (4-Chlorphenyl)-isopropylketen. Weitere Beispiele sind das Cyclo-(beta-phenylaLanylhistidin)-addukt mit (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropylketen, das Histidinaddukt mit Dimethylketen, das Cyclo-(glycylhistidin) -addükt mit (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropylketen oder das Histidylalaninaddukt. mit Dimethylketen und ähnliche.

Eine Unterklasse von erfindungsgemäßen Peptidkatalysatoren besitzt die Formel:

'" ' · ' ' ° '

worin X H, Alkyl oder R-C bedeutet, jeder der Substituenten R unabhängig Alkyl oder Cycloalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl oder ähnliche

YZO

I I M

bedeuten, jede der η-Einheiten, von (-N-CH-C-) unabhängig substituiert ist, wobei Y Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder Aralkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z den Rest von üblichen Aminosäuren, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht stören, einschließlich Benzyl, 3-Carboxypropyl, 3-Aminopropyl, Mercaptomethyl, 4-Hydroxybenzyl, Imidazol-4-ylmethyl, bedeutet, jede der Zahlen m O oder 1 bedeutet, η 2 bis 16 bedeutet und wobei, wenn m 0 bedeutet, der Katalysator eine cyclische Struktur aufweist, was durch die gestrichelte Linie angedeutet ist, mit der Maßgabe, daß mindestens eine Histidin- oder substituierte <Histidineinheit in dem Katalysator vorhanden ist, oder die

Reaktionsprodukte der obigen Katalysatoren· mit 1 bis 3 mol Keten.

Wenn die Peptidkatalysatoren nach an sicli bekanntenVerfahren in Anwesenheit eines Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) hergestellt werden, können sie, wenn sie fest sind,' ebenfalls ein Kristallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser) enthalten. Der erfindungsgemäße optisch aktive Katalysator auf der· Grundlage einer stickstoffhaltigen Aminosäure, beispielsweise ein Histidin enthaltendes Peptid, kann ein Kris.tallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser) , wenn er fest ist, enthalten oder nicht enthalten.

Der achirale tertiäre Alfinkatalysator kann irgendein gegebenenfalls substituiertes Alkyl-, Cycloalkyl-, aromatisches oder heterocyclisches tertiäres Amin sein, welches bis zu etwa 40 Kohlenstoffatome enthält (einschließlich der Polymeren und Cöpolymeren und Aminsalze), wobei die Substituenten die Reaktion nicht stören dürfen. Das Amin ist ein mäßig bis stark basisches Amin. Die achiralen tertiären Amine, Polymere und Copolymere sind Lxgendwelche bekannten Arten von Materialien, die bekannt sind> und diese können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Erläuternde Beispiele für den achiralen tertiären Aminkatalysator sind 1-Methylimidazol, Pyridin, 2,6-Lutidin, Triethylamin, Trimethylamin, N-N-Dimethylanilin, Diisopropylethylamin, 1,,4-Diazabicyclo-(2.2,2)-octan und ähnliche Verbindungen.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der achirale tertiäre Aminkatalysator ein acyclisches, carbocyclisches, aromatisches oder heterocyclisches Amin, welches bis zu etwa 20 Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugt ist das tertiäre Amin ein acyclisches oder aromatisches Amin; welches 3 bis 8 Kohlenstoff atome enthält, und es ist zweckdienlich ein acyclisches tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Trimethylamin oder eine ähnliche Verbindung. ,

Der Ausdruck "achirales tertiäres Amin" umfaßt in der^: vörTie-

. . - . · .·.. - 14 -

genden Anmeldung ebenfalls die Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze können mit irgendeiner Säure, die die Reaktion nicht stört, gebildet werden. Geeignete anorganische Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofffsäure, Schwefelsäuren, wie Schwefel- oder Sulfonsäure, und Phosphorsäuren, wie Phosphor- oder Phosphonsäure, und organische Säuren, wie Oxalsäure und ähnliche, sind ebenfalls zur Bildung der Salze geeignet.

Alternativ umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren die Behandlung '. eines nicht-symmetrischen Ketens, wie zuvor definiert, mit einem /ddehyd oder Keton und einer Quelle für Cyanidionen, gegebenenfalls in Anwesenheit des zuvor definierten achiralen oder chiralen (optisch aktiven) Katalysators. Die Reaktion wird bevorzugt in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel der zuvor erwähnten Art durchgeführt.

Irgendein Aldehyd oder irgendein Keton (Carbonylverbindung) ist nützlich (vorausgesetzt, daß es keine Substituentengruppen enthält, die andere stabile Reaktionsprodukte mit Cyanidionen oder mit dem Katalysator bilden). Bevorzugt besitzt der Aldehyd oder das Keton die Formel:

-*^{4 IV}

worin R eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffbzw. Hydrocarbyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte Hydrocarbylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder worin alternativ R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische Gruppe bilden.

Die Kohlenwasserstoff·" bzw. Hydrocarbylgruppen, die durch R

4 ' ' ' . . ·^:

und R in der Formel IV dargestellt werden, können beispielsweise eine Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder eine Arylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt bis zu 10 Kohlenstoff-r atomen, sein, oder R kann in der Formel IV eine carbocyclische

oder eine 0- oder S-heterocyclische Arylgruppe sein. Beispiele für carbocyclische Arylgruppen sind Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- und 2-Anthrylgruppen. Heterocyclische aromatische Gruppen können sich von heteroaromatischen Verbindungen ableiten, welche in Kirk-Other, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. Ausgabe, Band 2 (1963), Seite 702, definiert werden und die man erhält, indem man ein oder mehrere Kohlenstoffatome einer i carbocyclischen aromatischen Verbindung durch ein Heteroatom, ausgewählt unter 0 oder S, ersetzt. Ebenfalls mit umfaßt werden diejenigen heterocyclischen Verbindungen mit fünfgliedrigen Ringen, die aromatische Eigenschaften aufweisen und auf Seite 703 des Bandes aufgeführt werden. Solche Aldehyde und Ketonverbindungen werden in der US-PS 4 132 728 beschrieben. Sübstituenten, die gegebenenfalls vorhanden sein können, umfassen ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können oder die gegebenenfalls durch eine Phenoxy-,, Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylgruppe oder äquivalente Arten von Sübstituenten substituiert sein können.

Bevorzugt wird ein aromatischer Aldehyd der Formel:

verwendet, worin jeder der Sübstituenten A unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35, oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein können, bedeutet, B ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die je durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von .9 bis einschließlich 35 substituiert sein können, oder eine Gruppe der Formel: ,

r 16 -

bedeutet, worin Ϊ O, CH„ oder C(O) bedeutet/m Ö oder 1 bedeutet und D und E unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom nut einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wovon jede durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis einschließlich 35 substituiert sein '/'.Kann. :'-:',".'- ' ''.''" . . ' . ·

Bevorzugt entspricht der Aldehyd, der verwendet wird, dem zuvor definierten alpha-Hydroxynitril und besitzt somit die Formel:

/tv

Λ I 5χ ·Φ·

worin Λ, D, JE und Y die bei der obigen Formel gegebene Bedeutung aufweisen.

Beispiele für geeignete Aldehyde der oben angegebenen Formel sind 3-Phenoxybenzaldehyd, 4-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd und ähnliche Verbindungen.

Die Quelle für Cyanidionen ist Cyanwasserstoff oder ein Mittel, welches bei den Reaktionsbedingungen Cyanwasserstoff erzeugt, wie ein alpha-Hyäroxynitril, wie Acetoncyanohydrin. Das Molver- -lältnis von-Cyanwasserstoff zu 1 mol Aldehyd oder Keton beträgt von etwa 1,0 bis etwa 3,0 und bevorzugt von etwa 1,1 bis etwa

2,o..-_: ' . . ;." ' ^ . . ' ,

Die Herstellung der Cyanomethylester wird durchgeführt, indem man das nicht-symmetrische Keten zu dem alpha-Hydroxynitril oder zu dem Aldehyd oder Keton und einer Quelle für Cyanid-

ionen, bevorzugt gelöst in einem den Katalysator enthaltenden Lösungsmittel, zugibt, das Gemisch bewegt, beispielsweise rührt, und die Reaktionsbedingungen während einer Zeit so auswählt, daß die Bildung des optisch aktiven Esters sichergestellt ist. Die Abtrennung und Gewinnung des optisch aktiven Esterprodukts erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie Extraktions- und ähnlichen Verfahren.

Die Menge an Katalysator kann variieren. Beispielsweise kann sie abhängig von dem verwendeten tertiären achiralen Amin leicht im Bereich von etwa 1 bis etwa. 100%, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen alpha-Hydroxynitrils, Aldehyds oder Ketons, variieren und sie beträgt bevorzugt etwa 1 bis etwa 10 mol-%. Wenn der Katalysator ein chirales tertiäres Amin ist, kann er in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mol-% und bevorzugt von 0,1 bis etwa 5 mol-%, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen alpha-Hydroxynitrils, Aldehyds oder Ketons, verwendet werden und er beträgt bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 5 mol-%.

Das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien ^ des nicht-symmetrischen Ketens und alpha-Hydroxynitrils, Aldehyds oder Ketons, kann variieren. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Keten zu alpha-Hydroxynitril von etwa 5 : 1 bis etwa 1 : 5 und bevorzugt von etwa 2 : 1 bis etwa 1 : 2 betragen. Es ist jedoch ,bevorzugt, einen molaren Überschuß an Keten zu alpha-Hydroxynitril, Aldehyd oder Keton von etwa 1 : 1,1 bis etwa 1 : 1,5 aufrechtzuerhalten.

*

Die Reaktionstemperatur für die Herstellung der Cyanomethylester wie auch der Druck können variieren. Bei Normaldrücken beträgt die Temperatur von etwa -10 bis etwa 50⁰C, mehr oder weniger. Umgebungstemperaturen von etwa 0 bis etwa 35⁰C sind bevorzugt und besonders bevorzugt von etwa 0 bis etwa 15⁰C.

Die alpha-Hydroxynitrile und ihre entsprechenden Aldehyde oder Ketone sind allgemein bekannt und werden in der Literatur beschrieben. Sie können entweder direkt chemisch oder, oft enzymatisch synthetisiert werden. Im Falle des optisch aktiven alpha-Hydroxynitrils erfolgt die Aufspaltung nach an sich be-

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kannten Verfahren einschließlich nach solchen, die in den US-PS 'en 3 649 457 und 4 273 727, von Oku et al., J.CS. Chem. Comm., Seiten 229 und 230 (1981) und von Becker et al., J. Amer. Chem. Soc., <88, Seiten 4299 bis 4300 (1966) und in ähnlichen Literaturstellen beschrieben werden.

Die optisch aktiven, gegebenenfalls substituierten S-alpha-Cyano-3-phenoxyben?ylalkohole werden ebenfalls durch Behandlung des entsprechenden Aldehyds oder Ketons mit Cyanwasserstoff in einem im wesentlichen mit Wasser unmischbaren aprotischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-dipeptid-Katalysators hergestellt. Die Herstellung optisch aktiver S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohole ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Der Katalysator wird nach einem an sich bekannten Peptidsyntheiseverfahren, beispielsweise wie es in Greenstein, J.P. und M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley & Sons, Inc., Mew York, 1961, beschrieben wird, hergestellt.

Ein im wesentlichen mit Wasser unmischbares aprotisches Lösungsmittel, welches bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, wird als ein aprotisches Lösungsmittel beschrieben, in dem die Löslichkeit in Wasser nicht mehr als 5%, ausgedrückt durch das Volumen, beträgt. Beispielsweise kann das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff- oder Etherlösungsmittel iinschließlich der acyclischen, alicyclischen oder aromatischen Materialien sein. Bevorzugt besitzt wegen der Reaktionstemperatur das Lösungsmittel einen Siedepunkt unter etwa 150⁰C (und stört die Reaktion nicht). Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentah, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomeren. Erdölfraktionen, die reich an Alkanen sind, sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Gasolin oder Motorenbenzin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck zwischen 40 und 65⁰C, zwischen 60 und 8O⁰C oder zwischen 80 und 11O⁰C. Petrolether ist ebenfalls geeignet. Cyclohexan und Methylcyclohexane sind Beispiele für nützliche Cycloalkane, welche 6 bis 8 Kohlenstoff atome enthalten. Aromatische Kohlenwasserstofflösungs-

' ' ' ' . - 19 - .

mittel können von 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Benzol, Toluol, ο-, m- und p-Xylol, Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche. Nützliche Ether sind Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether und ähnliche. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol, Diisopropylether oder Diethylether oder Gemische davon (beispielsweise 25/75 von Diethylether/Toluol).

Die Umsetzung für die Herstellung der optisch aktiven S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohole wird geeigneterweise durchgeführt, indem man den Aldehyd und das Lösungsmittel zu dem Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-katalysator zugibt, das Gemisch dispergiert (mechanisch mahlt oder das Gemisch bewegt, beispielsweise rührt), Cyanwasserstoff zugibt und die Reaktionsbedingungen so wählt, daß das optisch aktive alpha-Hydroxynitril innerhalb einer bestimmten Zeit gebildet wird. Es ist bevorzugt, den Cyanwasserstoff gleichzeitig nach oder sofort nach dem Lösungsmittel und/oder dem Aldehyd zuzugeben, damit die Umwandlung und Stereoselektivität erhöht werden. Die Anwesenheit von Cyanidionen besitzt auf den Katalysator bei dieser Reaktion eine nachteilige Wirkung und die konkurrierende Racemisierung wird verringert, indem man den Katalysator von den Cyanidionen schützt. Die Bildung und Aufrechterhaltung eines gut dispergierten, aber nicht notwendigerweise homogenen Reaktionsgemisches ist nützlich. Die Abtrennung und Gewinnung des optisch aktiven Alkoholproduktes erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, einschließlich einer Extraktion und ähnlicher Verfahren.

Die Reaktionstemperatur wie auch der -druck können variieren. Bei normalem Druck beträgt die Temperatur von etwa -10 bis etwa 80⁰C, mehr oder weniger. Bevorzugt werden Umgebungstemperaturen von etwa 5 bis etwa 35⁰C verwendet, wobei man eine gute Ausbeute, geeignete Reaktionsgeschwindigkeiten und einen enantiomeren Überschuß an dem gewünschten optisch aktiven Produkt erhält. Die niedere Temperatur von 5°C ergibt die besten Ergebnisse.

Die Menge an Katalysator, die man zur Herstellung der optisch

aktiven alpha-Hydroxynitrile, beispielsweise von S-alpha-Hydroxynitril, verwendet, kann variieren. Beispielsweise kann er in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 mol-% und bevorzugt 0,1 bis etwa 5 mol-%, bezogen auf das Gewicht des vorhandenen Aldehyds, insbesondere in einer Menge von etwa 1,5 bis etwa 7,5 mol-%, verwendet werden. Der Katalysator ist bevorzugt in dem Reaktionsgemisch gut dispergiert.

Kenn die Katalysatoren nach an sich bekannten Verfahren in Anwesenheit eines Lösungsmittels (beispielsweise Wasser) hergestellt werden, können sie, wenn sie fest sind, ebenfalls ein Kristallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser) enthalten. Der erfindungsgemäße optisch aktive Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidiri)-"dipeptid-Katalysator kann somit ein Kristallisationslösungsmittel (beispielsweise Wasser), wenn er fest ist, enthalten oder nicht enthalten.

Die nicht-symmetrischen Ketene, die zur Herstellung der Cyanomethylester verwendet werden, sind im allgemeinen bekannt. Ketene, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch Behandlung des entsprechenden Säurehalogenids mit einem tertiären Amin hergestellt werden.

Geeignete tertiäre Amine sind Alkyl, Aryl oder heterocyclische tertiäre Stickstoffbasen einschließlich der Mono- oder PoIycimine und ähnliche Verbindungen. Bevorzugt ist das tertiäre Amin e:in Amin, in dem die Alkylgruppen 1 bis 10 Kohlenstoff atome, irgendweiche Aryl- oder Aralkylgruppen mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Kohlenwasserstoffringen, und irgendwelche heterocyclischen Amine mindestens ein Ringstickstoffatom in einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, enthalten, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tri-n-propylamin, Pyridin und ähnliche. Bevorzugt enthält ein tertiäres Amin drei Alkylgruppen mit 1 J)is 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Trimethylamin, Tri-npropylamin und insbesondere Triethylamin oder Trimethylamin.

Die Umsetzung zur Herstellung des nicht-symmetrischen Ketens

wird in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel bevorzugt ein nicht-hydroxylisches Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe/ chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ether und ähnliche Verbindungen. Beispielsweise sind geeignete Lösungsmittel Alkane, die von 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan und ihre Isomeren. An Alkanen reiche Erdölfraktionen sind ebenfalls geeignet, beispielsweise Motorenbenzin bzw. Gasolin mit einem Siedebereich bei Atmosphärendruck von zwischen 40 und 65⁰C, zwischen 60 und 80⁰C oder'zwischen 80 und 110⁰C. Petrolether ist ebenfalls geeignet. Cyclohexan und Methylcyclohexane sind Beispiele für nützliche Cycloalkane, welche 6 bis 8 Kohlenstoffatome enthalt , ten. Aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel können von 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele sind Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Trimethylbenzole, p-Ethyltoluol und ähnliche. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe enthalten 1 bis 4 Chloratome zusammen mit einer Alkankette, welche 1 bis 4 Kohlenstoff a tome enthält, oder mit einem Benzolring, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Perchlorethan, Chlorbenzol und 1,2- oder 1,3-Dichlorbenzol und ähnliche Verbindungen. Ether sind im allgemeinen solche, welche 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether und Diisopropylether und, ähnliche Verbindungen. Tetrahydrofuran und Dioxan sind ebenfalls geeignet. Bevorzugt ist, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dieses ein aromatischer Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt Toluol. . ,

Bei der Herstellung des nicht-symmetrischen Ketens kann das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien stark variiert werden. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Säurehal.ogenid zu Base von etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 10 und bevorzugt von etwa 5:1 bis etwa 1 : 5 betragen. Es ist jedoch bevorzugt, einen molaren Überschuß an Base, bezogen auf das Säurehalogenid, zu verwenden. Daher beträgt das Molverhältnis von Säurehalogenid zu Base zweckdienlich von etwa 1 : 1,2 bis etwa 1 : 2 und bevorzugt von etwa 1:1 bis etwa 1:5. * .

. ' ;. . ' ' -22-

Bei der Herstellung des nicht-symmetrischen Ketens kann die Temperatur stärk „variieren. Bei Normaldruck kann beispielsweise die Reaktionsteraperatur variiert werden und sie beträgt beispielsweise geeigneterweise von etwa 10 bis 40⁰C mehr oder weniger, obgleich höhere Temperaturen von etwa 75 bis etwa 95°C ebenfalls nützlich sind.

Die Abtrennung und Gewinnung des nicht-symmetrischen Ketenprodukts erfolgt nach an sich bekannten Verfahren einschließlich der Kristallisation und ähnlichen Verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Herstellung von nicht-symmetrischen Ketenen aus irgendwelchen Säurehalogeniden, welche keine Substituentengruppen, die mit der Base reagieren, •enthalten/ nützlich. Beispielsweise kann das Säurehalogenid das einer acyclischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaro- !ttätischen Säure sein. Bevorzugt besitzt das Säurehalogenid die Formel V:

R¹ O \ . '

O I Il

R CH-C-X V

worin X ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom, ist,

12

R und R je unabhängig eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- , Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfonylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstpffatomen bedeuten, oder worin sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlen-

' 2

stoffatomen bilden, R. eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Naphthy!gruppe, Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, welche 5 oder 6 Ringatome enthält; wovon eines ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, und die restlichen Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, die durch Acyl, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen disubsti-

1 2 * tuiert ist, oder eine Phenylgruppe bedeutet. Die R - und R Gruppen können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene mit einer Atömzahl von 9 bis 35, eine Alkyl-, Haloalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-

oder Haloalkenylgruppe von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine HaIoalkoxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylthio- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein.

Eine Klasse von Säurehalogeniden sind die Halogenide der Pyrethroidsäuren einschließlich jener, die in den US-PS'en 4 062 968 und 4 199 595 beschrieben werden. Beispiele für solche Säurehalogenide umfassen solche der Formel V, worin R Isopropyl oder

2 ·. .'

Cyclppropyl bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6,Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe oder_ eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe, die jede gegebenenfalls am Ring mit einem oder mehreren Halogenatomen, Alkyl-, Haloalkyl-, Alkoxy-, HaIoalkoxygruppen, worin die Halogene Brom, Chlor oder Fluor bedeuten, und die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein können, bedeutet. Beispielsweise kann das Säurehalogenid Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid, Isopropyl- (4-(difluormethoxy)-phenyl)-acetylchlorid, Isopropyl-((4-(trifluormethyl)-3-chlorphenyl)-(benzyloxycarbonyl)-amino)-acetylchlorid und ähnliche Verbindungen sein.

Es ist bevorzugt, daß in der Formel V R Isopropyl bedeutet /

und R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, eine Alkyl- oder Haloalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkoxy- oder Haloalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in der para-Stellung, bedeutet. Besonders nützlich sind 4-Chlorphenyl, 4-(DifluormethOxyphenyl), 4--Methylphenyl, 4-tert. -Butylphenyl und ähnliche Verbindungen.

Viele der erfindungsgemäßen nicht-symmetrischen Ketene sind per se bekannt, beispielsweise (4-Chlorphenyl)-isopropylketen, welches in der US-PS 4 199 527 beschrieben wird. Einige andere nicht-symmetrische Ketene sind bekannt, aber es kann sein, daß spezifische Spezies neu sind, beispielsweise einschließlich von (4-(Difluormethoxy)-phenyl)-isopropylketen.

Die Erfindung betrifft -gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform ein Verfahren für die Herstellung eines optisch

aktiven Cyanomethylesters oder eines daran angereicherten Gemisches, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alpha-chirales (optisch aktives) Carbonsäurehalogenid oder ein reaktives Derivat davon oder ein daran angereichertes ,Gemisch mit einem optisch aktiven, gegebenenfalls substituierten S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder einem daran angereicherten Gemisch, hergestellt wie oben, behandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nützlich zur Herstellung von Estern von irgendwelchen optisch aktiven Säurehalogeniden (welche keine substituierten Gruppen enthalten, die mit der Base, wenn sie vorhanden ist, reagieren). Beispielsweise kann das Säurehalogenid das einer acyclischen, alicyclischen, aromatischen öder heteroaromatischen Säure sein.

Die Reaktion wird in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels ausgeführt, welches geeigneterweise unter den gleichen Arten von nicht-hydroxylischen Lösungsmitteln ausgewählt wird, die oben für das Verfahren zur Herstellung von Estern durch Behandlung der nichtsymmetrischen Ketene beschrieben worden sind. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein aromatisches Lösungsmittel, wie Toluol.

Die Reaktion mit dem Säurehalogenid wird bevorzugt in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff-Säureakzeptors, welcher geeigneterweise ein tertiäres Amin, wie Triethylamin oder Pyridin, ist, durchgeführt, und der langsam unter Rühren und im allgemeinen, nachdem die anderen Reaktionsteilnehmer gut vermischt sind, •zugegeben wird. '

Die Reaktion für die Herstellung der optisch aktiven Cyanomethylester aus den S-Alkoholen und alpha-chiralen Carbonsäure^ halogeniden oder ihren reaktiven Derivaten wird ebenfalls geeigneterweise bei Phasentransferbedingungen in Anwesenheit eines Phäsentransferkatalysators durchgeführt, wodurch die Übertragung von Ionen oder anderen reaktiven oder funktionellen chemischen Spezies längs der Phasengrenzfläche wie in heterogenen Systemen wirksam erleichtert wird. Beispiele, die nicht beschränkend sein sollen, von Phasenübertragungskatalysatoren umfassen bestimmte

organische quaternäre Salze von Elementen der Gruppe VA des Pe- _: riodischen Systems der Elemente, beispielsweise von Stickstoff, Phosphor, Arsen, Antimon und Wismut.

Die bevorzugten Phasenübertragungskatalysatoren sind Tetra^nbutylphosphoniumchlorid, Tri-h-butyl-n-octylphosphoniumbromid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumbromid, Trioctylethylammoniumbromid, Tetraheptylammoniumjodid, Triphenyldecylphosphoniumjodid, Tribenzyldecylammoniumchlorid, Tetranonylammoniumhydroxid, Tricaprylylmethylammoniumchlorid und Dirnethyldicocoammoniumchlorid. Die letzten zwei Katalysatoren werden von General Mills Company, Chemical Division, Kankakee, 111, hergestellt und sie werden alternativ mit den Bezeichnungen "Aliquat 336^(R)" und "Aliquat 221^(R)" gekennzeichnet.

Bei der Herstellung der Ester kann das Molverhältnis der Ausgangsmaterialien stark variiert werden. Beispielsweise kann das Molverhältnis von Säurehälogenid zu Alkohol von etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 10 und bevorzugt von etwa 5 : 1 bis etwa 1:5 betragen.. Es ist jedoch bevorzugt, einen molaren Überschuß an Säurehälogenid zu Alkohol zu haben. Daher beträgt das Molverhältnis von Alkohol zu Säurehälogenid bevorzugt von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 5 und zweckdienlich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 1,2.

Bei der Herstellung des Esters kann die Temperatur stark variiert werden. Beispielsweise kann bel· Normaldruck die Temperatur bei der Reaktion von beispielsweise etwa 0 bis etwa 70⁰C variiert werden. Sie beträgt jedoch bevorzugt etwa 10 bis 40⁰C mehr oder weniger.

Die Abtrennung und Gewinnung des Esterprodukts kann nach an sich bekannten Verfahren einschließlich Kristallisation und ähnlichen Verfahren erfolgen. '

Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist nützlich für die Herstellung von Estern aus Säurehalogeniden oder ihren reaktiven Derivaten, die keine substituierten Gruppen enthalten, welche mit der Base reagieren. Beispielsweise sind die

· . : .··- 26 -

Säurehalogenide oder ihre reaktiven Derivate gut bekannt und umfassen acyclische, älicyclische, aromatische oder heteroaromatische Säuren und ihre reaktiven Derivate und sie besitzen bevorzugt die Formel VI:

R²CH-C-X VI

worin X ein reaktives Derivat der entsprechenden Carbonsäure be-

12

deutet/ R und R je unabhängig voneinander eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl-, Arylthio- oder Arylsulfortylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine nicht-symmetrische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen bilden,

2 ' ' '

.H. eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatoraen, eine Naphthy!gruppe, eine Phenylgruppe, eine heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, wovon eines ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom und der Rest Kohlenstoffatome sind, oder eine Aminogruppe, disubstituiert durch Acyl, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder eine Phenylgruppe bedeutet. Die R -

und R -Gruppen können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkyl-, Haloalkyl- oder Cycloalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Haloalkenylgruppe mit 2 bis 4, Haloalkoxy- oder Alko- ::ygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Haloalkylthio- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder äquivalente Arten von Substituenten substituiert sein. Als reaktive Derivate sind die Halogenide bevorzugt, beispielsweise solche der obigen Formel VI, worin X Chlor oder Brom bedeutet.

Eine Klasse von Säurehalogeniden sind solche der Pyrethroidsäuren einschließlich solcher, die in den US-PS'en 4 024 163, 4 062 968, 4 220 591, 3 835 176, 4 243 819, 4 316 913 und 4 199 595 beschrieben werden. Beispiele solcher Säurehalogenide oder ihrer reaktiven Derivate umfassen solche der Formel

1 2

VI, worin R Isopropyl oder Cyclopropyl bedeutet, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Phe-

nylgruppe oder eine (Benzyloxycarbonyl)-phenylaminogruppe bedeutet, wovon jede gegebenenfalls am Ring durch ein oder mehrere Halogene, Alkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, worin die Halogene Brom, Chlor oder Fluor bedeuten und/die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sein

1 2 können, oder worin R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe der Formel:

K/

bilden, worin W, X, Y und Z je unabhängig voneinander ein Wässerstoffatom, ein Halogenatora mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder worin Y und Z je unabhängig eine Alkylgruppe mit T bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, W ein Wasserstoffatom bedeutet und X Pentahaloethyl, Dihalovinyl, Isobutenyl, Perhalomethylvinyl, 2-Phenyl-2-halovinyl-2-phenyl-1,2,2-trihalöethyl oder Alkoxyiminomethyl oder ((Cycloalkyl)-alkoxy)-iminomethyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispielsweise kann das Säurehalogenid Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid, Isopropyl-(4-(difluormethoxy)-phenyl)-acetylchlorid, Isopropyl-((4-trifluormethyl-3-chlorphenyl)-(benzyloxycarbonyl)-amino)-acetylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid,. 2,2-Dimethyl-3-(1,2-dibrom-2,2-dichlofethyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 1-(4-Ethoxyphenyl)-2 ^-dichlorcyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-(2-(trifluormethyl)-2-chlorvinyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-((isobutoxyimino)-methyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-Dimethyl-3-((neopentoxyimino)-methyl)-cyclopropancarbonylchlorid, 2,2-DimethyI-3-(((cyclobutyl) -methoxy imino) -methyl) -cyclopropancarbonylchlorid oder Chrysanthemylchlorid oder ähnliche .Verbindungen sein.

1 2

Bevorzugt bedeutet in der Formel VI R Isopropyl und R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkyl- oder Haloalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen öder eine

; . . . , . -. - 28· -

Alkoxy- oder Halqalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt in der para-Stellung, substituiert ist. Besonders nützlich sind 4-Chlorphenyl, 4-(Difluormethoxyphenyl), 4-Methylphenyl, 4-tert.-Buty!phenyl und ähnliche Verbindungen.

Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein S-alpha-Cyanc—3-phenoxybenzylalkohol oder ein daran angereichertes Gemisch mit S-alpha-Isopropylphenylessigsäurechlorid oder einem, gcff, substituierten chiralen Cyclopropancarbonsäurechlorid unter Bildung eines optisch aktiven Cyanomethylesters oder eines daran angereicherten Gemisches behandelt.

Die Cyanomethylester, für die die optisch.aktive Form gemäß einer oder mehreren Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wird, d.h. der Formel I:

sind allgemein bekannt, vgl. beispielsweise Francis et al., J. Chem. Soc, J)JS/ Seiten 1403 bis 1409 (1909) und ähnliche, und die optischen Formen werden in den US-PS'en4 151 195, 4 239 737, 4 328 167 und 4 133 826 und in der GB-PS 2 014 νnd ähnlichen Ijiteraturstellen beschrieben. Irgendwelche der hergestellten alpha-Cyanomethylester können in ihre entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Hydrolyseverfahren hydrolysiert werden. Bevorzugt ist das optisch aktive Esterprodukt S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-alpha-(isopropyl-(pc:hlorphenyl)-acetat, S-älpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-alphaisopropyl-(p-(difluormethoxy)-phenyl)-acetat, S-alpha-Cyanoi-phenoxybenzyl-(1R,cis)-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethyloyclopropancar-oxylat, S~alphä-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,cis)- :\- (2, 2-dibromvinyl) -2, ^-dimethylcyclopropancarboxylat, S-alpha-Gyano-3-phenoxybenzyl-(1R,eis)-3-(1,2-dibrom-2,2-di-(;hlorethyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat, S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(iR,cis)-2>2-dimethyl-3-(neopentoxyiminomei;hyl)-cyclopropancarboxylat oder ähnliche Verbindungen.

Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Ausführungsbeispiel 1 N-(Benzyloxycarbonyl)-D-phenyJalanin . '

15,0 g D-Phenylalanin werden in 45 ml wäßriger Lösung, welche 7,26 g 50%iges Natriumhydroxid enthält, gelöst. Diese Lösung wird bei 0 bis 10⁰C gerührt und dann werden 16,3 g Benzylchloroformiat schnell portionsweise zugegeben. Die entstehende Reaktion ist etwas exotherm und kurz nach der Zugabe scheidet sich ein Feststoff ab. Es werden weitere 4 5 ml Wasser und 3,63 g 50%iges Natriumhydroxid zugegeben, wobei sich die Hauptmenge des Feststoffes wieder löst. Das Reaktionsgemisch wird 20 min gerührt und dann mit 6N-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Hexan gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 47 g weißen Feststoff. Dieser Feststoff wird in Ether gelöst,, zweimal mit IN-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über MgSO,^;getrocknet und bei 35°C und 2,5 mm Hg abgestreift. Man erhält 27,7 g des gewünschten Produkts als farbloses öl.

Ausführungsbeispiel 2 N-(Benzyloxycarbonyl)-D-phenylalanin, p-Nitropheny!ester

In einen 300-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Tropftrichter gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 27 g der Säure des vorherigen Ausführungsbeispiels 1 in 135 ml Pyridin und dann werden 13,2 g p-Nitrophenol zugegeben. Die entstehende Lösung wird auf 0 bis 10⁰C abgekühlt und dann werden 14,6 g Phosphoroxychlorid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 25°C erwärmt, 15 min gerührt und dann in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Filtration des entstehenden Feststoffs mit anschließendem Waschen mit Wasser und Trocknen durch Absaugen ergibt 33 g des Produktes. Dieses wird aus 340 ml heißem Ethylalkohol und Ab-

kühlen auf '-5⁰C kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert, mit gekühltem Ethylalkohol und dann mit Hexan gewaschen, trockengesaugt und man erhält 38/7 g des gewünschten Produkts, Fp 122,5 bis 124,5^PC(a]p³ +24,7 (c 2,0, Dimethylformamid) .

Ausführungsbeispiel 3 ''Vir (Benzyloxycarbonyiy^D-phenylalanyl-D-hlstidin^methylester

Zu einer gerührten Lösung von 5,0 g D-Histidinmethylesterhydrochlorid in 40 ml Methylenchlorid gibt man 4,18 g Triethylamin und anschließend 8,27 g Nitrophenylester, hergestellt gemäß dem obigen Ausführüngsbeispiel 2. Das Reaktionsgemisch wird sofort hellgelb und es beginnt sich ein Feststoff abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt und dann über Nacht bei -10⁰C gelagert. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf Zimmertemperatur aufgewärmt und 0,6 ml Triethylamin werden zugegeben. Dann werden 490 mg EJ-Histidinmethylesterhydrochlorid zugegeben und man rührt 2 weitere h. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit 20 ml 10%igem Ammoniumhydroxid und dann, zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Alle Waschlösungen werden reihenweise mit 20 ml Methylenchlorid zurückextrahiert und dann werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO. getrocknet und auf ' 100 ml abgestreift, über Silika filtriert, gefolgt von .20 ml 2ü%igem Methanol in Ethylacetat. Das entstehende Eluat wird auf 4 0 ml abgestreift und mit Diethylether auf 120 ml verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Absaugen getrocknet. Man erhält 5,66 g des gewünschten Produkts als weißen Feststoff, Fp 114,5 bis 117°C,

in lq]p-.-55V5 (c 2 in CHCl₃).

Ausführungsbeispiel 4 CycIq^- (D-phenylalanyl-D-histidin)

5,60 g Methylester gemäß Ausführungsbeispiel 3 oben werden in 100 ml Methanol über 220 mg 10%igem Palladium auf Kohlenstoff bei Atmosphärendruck unter Rühren hydriert. Nach 3 h beginnt

sich ein Feststoff abzuscheiden. Zur Erleichterung des Rührens werden zusätzlich 2,5 ml Methanol zügegeben. Nach 7 h werden zusätzlich 280 ml Methanol zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert und das FiI-trat wird abgestreift. Man erhält eine gelartige viskose Masse, welche mit 100 ml Diethylether vermischt wird. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann im Hochvakuum bei 35⁰C durch Absaugen getrocknet. Man erhält 3,29 g des gewünschten Produkts] als fast farbloses Pulver, [a]^³ = +68,5 (c 2,0 in CH₃COOH).

Ausführungsbeispiel 5 (4-Chlorphenyl)-isopropylketen

Zu einer Lösung von 2,31 g Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetyl- ' chlorid in 10 ml Methylenchlorid gibt man eine Portion von 1,5 g Triethylamin. Nach 18 h werden 15 ml Heptan zu dem Gemisch gegeben und das Triethylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird abgestreift und 10 ml Heptan werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird filtriert und abgestreift. Man erhält einen gelben Rückstand, welcher in 5 ml Heptan für die GLC-Analyse gelöst wird. Die entstehende Lösung wird durch einen Bantam-Kurzhalzkopf aus einem ölbad bei 125 bis 150⁰C und einer Kopftemperatur von 110 bis 100⁰C beiiO,2 bis 0,05 mm destilliert, wobei man 0,95 g Destillat und 0,81 cj Gummi erhält. Das Destillat'wird zweimal aus 2 Volumen Hexan j bei -8O⁰C kristallisiert. Der Feststoff wird geschmolzen und bei etwa 4O⁰C und 0,5 mm abgestreift. Man erhält 0,42 g des gewünschten Produkts als gelbe Flüssigkeit. i

Ausführungsbeispiel 6 (4-Chlorphenyl)-isopropylketen

Eine Probe von 53,2 g Isopropyl-(4-chlorphenyl)-essigsäure wird mit 21,5 ml Thionylchlorid in einem 5,00-ml^Kolben behandelt und langsam auf 8O⁰C erhitzt. Dann wird bei 8O⁰C während 20 min gehalten. Das Reaktionsgemisch wird % Ta,ge bei Zimmertemperatur

stehen gelassen. Die flüchtigen Materialien werden bei 75°C und 0,5 mm Hg abgestreift. Die entstehende gelbe Flüssigkeit wird mit 250 ml Methylenchlorid verdünnt und anschließend werden 38j0 g Triethylamin zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, bis sich nach 30 min Triethyiaminhydrochlorid abzuscheiden beginnt. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisdh filtriert und das feste Triethyiaminhydrochlorid wird mit Heptan gewaschen. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird aus dem Filtrat durch Rotationsverdampfung bei 50⁰C abgestreift. DeIr Rückstand wird mit 75 ml Heptan verdünnt und zusätzliches Triethyiaminhydrochlorid wird durch Filtration, wie oben beschrieben, entfernt. Das Filtrat wird erneut abgestreift und dann wieder mit 75 ml Heptan verdünnt und erneut mit Hilfe von 25 ml Heptan filtriert. Das Filtrat wird mit Trockeneis gekühlt, angeimpft und kristallisiert. Die entstehenden Kristalle werden mit einer Nutsche abfiltriert und mit gekühltem Heptan gewaschen. Die filtrierten Feststoffe werden geschmolzen, mit der Hälfte des Volumens an Heptan verdünnt, bei -*80^oC kristallisier^ und dann wird der gesammelte Feststoff geschmolzen und bei -80⁰C gelagert. Die !^iltratlösung wird erwärmt, von der Hauptmenge des Lösungsmittels abgestreift und dann durch einen Bantam-Kopf mit kurzem Weg bei 0,05 bis 0,06 mm Hg aus einem ölbad von 90 bis 12O⁰C lestilliert. Das gesamte Destillat, das gesammelt wird, beträgt 14,5 g und es liegt als hellgelbe-orange_: Flüssigkeit mit einer Kopftemperatur von 60 bis 85°C vor. Das Destillat kristallisiert aus dem gleichen Volumen an Pentan'bei -8O⁰C, es wird filtriert und zweimal mit Heptan gewaschen, wie oben beschrieben, und man erhält beim Erwärmen eine zweite Schmelze. Die abgestreiften Filtrate, die insgesamt 5,79 g ergeben, werden, wie oben beschrieben, in einem 24-cm-Reagenzglas kristallisiert und die Schmelze wird dann unmittelbar danach, wie oben beschrieben, umkristallisiert, wobei man eine dritte Schmelze erhält. Die drei Schmelzen werden vereinigt und bei 5O⁰C und 5 mm Hg abgestreift. Man erhält 29,4 g des gewünschten Ketens als gelbe Flüssigkeit. ; .

Ausführungsbeisplel 7

i · . (4-Chlorphenyl)-isopropylketen j

.· . · .' ' ·. - 33 -

- ι

Zu 57,75 g lsbpiropyl-(4-chlorphenyl);-acetylchlorid gibt man 69,4 mlTriethylamin. Das Gemisch wird über Nacht bei 20⁰G stehen gelassen. Der entstehende Feststoff wird zerkleinert, mit 300 ml redestilliertem Hexan verdünnt und filtriert. Die Feststoffe werderv'dreimal mit 75 ml Hexan gewaschen, filtriert und durch Absaugen von Luft mit Calciumchlorid getrocknet, wobei man 32 g Triethylaminhydrochlorid erhält. Die vereinigten Hexanlösungen des Ketens scheiden langsam zusätzlichen Feststoff ab. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht in einem Kolben, der mit einer Aluminiumfolie umwickelt ist, stehen gelassen und erneut filtriert. Man erhält 0,75 g zusätzlichen Feststoff. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat an einem Rotationsverdampfer entfernt und dann kurz auf 1 mm Hg gebracht. Zu dem Gemisch gibt man 500 ml Hexan und nach dem Filtrieren wird das Filtrat abgestreift. Man erhält ein gelbes öl. Dieses Öl wird durch einen Bantam-Kopf mit kurzem Weg bei 0,5 mm Hg destilliert. Man erhält 28,61 g des gewünschten Ketens als gel-

7Cl

be Flüssigkeit, d 1,10. j

Äusführungsbeispiel 8 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

In einen 100-ml-Dreihals-Bantamkolbeh gibt man 43 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) und ersetzt die Luft durch eine Stickstof fatmosphäre. Dann werden 3,51 ml;Cyanwasserstoff mittels einer Spritze zugegeben, wodurch deri Katalysator quillt und ein Gel entsteht. Nach 5 min werden 30 ml Toluol zugegeben, wodurch weiterer Katalysator ausfällt. 5,95 g 3-Phenoxybenzaldehyd werden auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4,75 h gerührt und dann mit 20 ml Wasser, welches 10 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, abgeschreckt. Die Toluollösung, wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und auf .50 ml mit Toluol für die Analyse verdünnt. Man stellt fest, daß 80% S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkoholisomeres gebildet worden sind.

Ausführungsbeispiel 9 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

. . '· ' ' -. ..-.;- : ,. : : ' . . ' -· 34 '.- . . : .

Die Reaktion von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei man 171 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) verwendet. In Intervallen werden Q,25-ml-Proben entfernt und gaschromatographisch untersucht. Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Zeit % Umwandlung des Aldehyds

35 min 20

. ^: v. " : 2 h - · ' : .. ' ' ' ' '' ' 76

: '. ., - :. V- 6,5 h . ' .. . '. ' ' ' . , ' 95 _ ' '

Nach 7 h wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 10 ml 1N-Chlörwasserstoffsäure abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bei -10⁰C gelagert. Das Filträt wird auf f0 ml mit Toluol verdünnt und die optische Drehung wird bestimmt. Sie beträgt -1,54° bei 21a in 1-dm-Zelle, Eine Probe des Produkts wird mit p-Nitrophenylessigsäureanhydrid acetyliert und das Stereoisomerenyerhältnis wird mittels HPDC auf einer chiralen Pirkle^Säule bestimmt. Es beträgt 71% S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol und 29% R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol.

Ausführungsbeispiel 10 S-alpha^Cyano-3-phenoxybenzy!alkohol

Zwei kleine Rundkolben, die jeweils mit magnetischen Rührern und Septumbedeckungen ausgerüstet sind, werden mit je 22,5 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) beschickt und mit Stickstoff jaspült. Eine Probe von 0,98 ml Cyanwasserstoff wird mit Toluol auf 25 ml verdünnt und 5 ml der Lösung werden durch eine Spritze in jeden Kolben gegeben. Nach etwa 5 min werden 0,87 ml 3-Phenoxybenzaldehyd (POAL) in jeden Kolben gegeben. Der Kolben Nr. 1 wird in einem ölbad bei 35°C und der Kolben Nr. 2 wird in einem Wasserbad bei 24 bis 26°C gerührt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind im folgenden aufgeführt.

Zeit ' >.	Kolben Nr POAL, %	. . 1 oc-Hydroxy-- nitril, %	R/S	7/91	,3	Kolben POAL, ί	Nr. 2 b a-Hydro- xynitril %	R/S	8/84	,2
0,5	19	81	8,	-		18	82	15,	4/85	,6
1	12	88		-		13	87	14,	-
2	12	88		4/88	,6	12	88		0/81	'°
4	10	90	11,	_		12	88	19,	—
8	1 0	90			13	87

. Ausführungsbeispiel 11 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

Eine Reaktion wird durchgeführt, indem man 0,0099 m/kg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) mit 0,99 m/kg 3-Phenoxybenzaldehyd und anschließend mit 2,2 m/kg Cyanwasserstoff und 190 ppm Wasser behandelt. Die Reaktion wird in Toluol bei 25⁰C durchgeführt. Das in 93%iger Umwandlung des Aldehyds erhaltene Produkt ist 88%iges S-'alpha-Cyano-S-phenoxybenzylalkoholisomeres.

Ausführungsbeispiel 12 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

Zu 0,2933 g Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) in 15 ml Diethylether bei 25⁰C gibt man 2,907 g 37Phenoxybenzaldehyd und 0,940 g Cyanwasserstoff. Nach 2h wurden 94% des 3-Phenoxybenzaldehyds umgewandelt und das Produkt besitzt einen S-alpha-cyano-3-phenoxybenzylalkohol-enantiomeren Überschuß von 84%. Nach 4 bis 20 h wurden 99,4% des 3-Phenoxybenzaldehyds umgewandelt und das Produkt besitzt einen S-alpha-cyano-3-phenoxybenzylalkohol-enantiomeren Überschuß von 67 bis 68%.

Ausführungsbeispiel 13 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol

Eine Reaktion wird durchgeführt, indem man 0,0200 g Cyclo-(D-phenylalanyl-D~histidin) bei 25°C unter Stickstoff mit 1,4037 g

- 36 .·-

3-Phenpxybenzaldehyd behandelt, um den Katalysator zu dispergieren, und anschließendwerden 2,1812 g Toluol mit 13,65 Gew.-% Cyanwasserstoff injiziert. Nach 2,7 h sind 93% des 3-Phenoxybenzaldehyds umgewandelt und das Produkt besitzt einen S-alphacyano-3-phenoxybenzylalkohol-enantiomeren Überschuß von 77%.

Ausführungsbeispiel 14 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzy!alkohol

Die Reaktion wird bei 25°C durchgeführt, indem man 0,0519 g C'yclo-iD-phenylaianyl-D-histidin) in 9,32 ml Diethylether mit 1,811 g 3~Phenoxybenzaldehyd behandelt und anschließend 0,617 g Cyanwasserstoff zugibt. Nach 3,6 h sind 99,4% des 3-Phenoxybenzaldehyds umgewandelt und das Produkt besitzt einen S-alphacyano-3-phenoxybenzylalkohol-enantiomeren Überschuß von 72%.

Ausführungsbeispiel 15 S-alpha-Cyano-·3-phenoxybenzyl·~S-isoρropyl^-(4-chlorphenyl)-acetat

In zwei 1-Dram-Ampullen gibt man je 1 ml einer Lösung, welche 0,135 g S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol in Toluol enthält, und dann gibt man anschließend 0,504 ml S-Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchloridlösung in Toluol zu.

Zu der ersten Ampulle gibt man unter Rühren 0,07 ml 2,3-Luti- din. Das entstehende Gemisch erwärmt sich sofort und es scheidet sich ein Peststoff ab. Man rührt weitere 10 min, es tritt keine Änderung auf. Das Gemisch wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das entstehende öl enthält 75,5% S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetatisomeres.

Zu der zweiten Ampulle gibt man unter Rühren 0,083 ml Triethylamin. Es tritt eine sofortige Reaktion auf und das Produkt wird, wie oben beschrieben, gewonnen. Man erhält ein öl, welches 72,0% S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenylacetat-

- 37 isomeres enthält. Γ

Ausführungsbeispiel 16

S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-(1R,eis·)-2,2-dimethyl-3-(.2/2-dichlorvinyl)-cyclopropancarboxylat

Zu einer Lösung von 1 g (iR,cis)-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure, gelöst in 25 ml Methylenchlorid, gibt man 0,5 g Thionylchlorid und anschließend einige Tropfen Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisph wird am Rückfluß über Nacht erhitzt und das Lösungsmittel wird unter Druck bei 40⁰C entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol gelöst und 0,4 g S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol (90%iger enantiomerer Überschuß des S-Isomeren) in 2 ml Benzol wird zugegeben und anschließend werden 0,5 m"l Pyridin in 2 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h gerührt. Die entstehende Losung wird in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, die Etherschicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, und dann mit Natrium-bicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und kondensiert. Man erhält ein gelbes öl, welches chromatographiert wird. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts, [a]^° = 26,55° (CH₂Cl₂ 0,558 g/ml).

Ausführungsbeispiel 17 S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

In eine 1-Dram-Ampulle gibt man 1 ml einer Lösung von alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol mit einem R/S-Verhältnis von ca> 72/28 und 0,121 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen. Dann werden 7,5 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Man erhält ein farbloses Produkt, welches weiße unlösliche Flocken enthält. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung der Feststoffe zentrifugiert. Die flüssige Phase wird abdekantiert und mit 1N-Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und auf 2 ml mit einem Lösungsmittel für die Analyse verdünnt. Das gewünschte Produkt

besitzt, wie die Analyse an der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 55,1% S-alpha-Cyäno-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-ehlorphenyl)-acetat und 16,6% R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R~isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat.

Ausführungsbeispiel 18

S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-icetat .

In eine 1-Dram-Ampulle gibt man 1 ml alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung/ wie im Ausführungsbeispiel 17 beschrieben, und anschließend 0,121 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen und dann 7,5 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin). Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur während 20 h gerührt. Man erhält ein farbloses Produkt Flüssigkeit, welche weiße Flocken enthält. Dieses Reaktionsproduktgemisch wird zentrifugiert, und der unlösliche Gelkuchen wird gewaschen und viermal mit 1-ml-Portionen Hexan zentrifugiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, auf weniger als 1 ml eingeengt und dann auf 2 ml mit Toluol verdünnt. Das gewünschte Produkt besitzt, wie die Analyse mit der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 6 3,0% S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und 12,5% R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat.

Ausführungsbeispiel 19

S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Das Katalysatorgel, welches beim Ausführungsbeispiel 18 oben gewonnen wurde, wird mit 1,5 ml Hexan gewaschen und dann in eine 1-Dram-Ampulle gegeben. Die Ampulle wird mit 1 ml S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung, wie Xm Ausführungsbeispiel 14 beschrieben, und mit 0,121 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen beschickt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h gerührt und dann fünfmal mit 1 ml Hexan extrahiert. Die vereinig-

ten Extrakte werden abgestreift und für die Analyse auf 2 ml mit Töluol verdünnt. Das gewünschte Produkt besitzt, wie die Analyse an der Pirkle-Säule zeigt, ein Verhältnis von 62,4% S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und 14,1 % R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat.

Ausführungsbeispiel 20

S-alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Eine 0,5-Dram-Ampulle, welche eine magnetische Rührstange und 4 mg Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin) enthält, wird mit Stickstoff gefüllt und mit einer Septum-Kappe verschlossen. In diese Ampulle injiziert man 0,174 ml 3-Phenoxybenzaldehyd und anschließend 0,044 ml Cyanwasserstoff. Nach 5 min Rühren werden 0,18 ml (4-Chlorphenyl)-isopropylketen zugegeben. Nach 2 Tagen wird das Reaktionsgemisch mit Toluol verdünnt, mit 1N-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und filtriert. Eine Lösung davon in 1 ml Toluol wird analysiert und man stellt fest, daß sie an dem gewünschten Material angereichert ist.

Ausführungsbeispiele 21 bis 103

In eine Ampulle gibt man 13,5% Gewicht/Volumen racemische alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohollösung. in 0,6 M Toluol, gefolgt von einem 5% Gewicht/Volumen-Uberschuß an (4-ChlorphenyD-isopropylketeri und 4 m% Katalysator. Das entstehende Gemisch wird bei 25⁰C während einer Zeit gerührt, daß die Umsetzung im wesentlichen vollständig oder beendigt ist. τ

Der verwendete Katalysator und die überwiegenden isomeren sind in der folgenden Tabelle angegeben, wobei die Symbole, die zur Beschreibung des Katalysators verwendet werden, Standardsymbole in der Peptidchemie sind, beispielsweise wie sie von Schröder und Lubke in "The Peptide", Band II, Seiten XI bis XXVI (1966) beschrieben werden, und die Iso-

meren sind Aa = S-Säure-S-alkohol-Isomeres, Aß = S-Säure-R-alkohol-Isomeres, Ba = R-Säure-S-alkohol-Isomeres und Bß = R-Säure-R-alkohöl-Isomeres.

.._ 41 Tabelle

Ausführungs beispiel Katalysator	cyc(2-pyridylala-L-Phe)	Zeit (h).	Prozentgehal·t an dem über wiegenden Isomeren	= 29.8
21	cyc(D-Phe-L-His)	4	Ba	=38.0
22	cyc(L-Trp-L-Trp)	<28	Bß	-28.1
23	Z-L-Leu-L-His-Me ester	>36	Bß	=32.4
24	D-Histidine (free base)	6.5	Aa	=30.0
25	D-His-Me ester · 2 HCl	>36	Bß	=29.3
26	L-Phe	30	Aa	=30.0 V
27	Ser-Me ester.HCl	>30	Aß	,B0=27.O each
28	cyc(L-Leu-L-His)	>36	Aa	=29.4
29	cyc(Gly-L-Trp)	^3p ,	Aa	=36.7
30	cyc(D-Phe-D-Trp)	>36	Bß	=36.7
31	cyc(D-Phe-L-His)	>52	Aß	=36.4
32	cyc(L-Phe-L-Phe)	<36	Bß	,Βα=27.8 each
33	cyc(L-Phe-L-Met)	>52	Aß	=31.8
34	cyc(D-Phe-D-His)	>52	Bß	=32.6
35	N-Acetyl-L-His «H.,0	>8 <22	Aa	= 30.6
36	Z-D-Phe-L-His Me ester	30	Bß	=28.5
3?	' cyc(L-HomoPhe-L-His)	28	Bß	= 29.9
38	cyc(L-Phe-L-3-M—His)	<18	Aa	=35.8
39	(L-Phe)4.3H0O	1.5	Bß	=27.0
40	B0C-D-?he	>100	Ba	,Βα=29.9 each
	N-Acetyl-L-Trp	6.5	Aß,	=29.2
42	N-Acetyl-L-Trp Et ester	120	Ba	=30.9
43	120	Aß

IT ν

120

Ba

= 32.6

/ν"

(+)-_cis T J

>10O

= 28.7

- 42 Fortsetzung Tabelle

54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 57 68 69 70 71 72

N-alpha-Acetyl-L-Orn

L-Phenylalaninol

L-Camos ine

L-(-)-Spärteine

N^Benzy1-im-Benzyl-L-His

N^Z-His-p-NO^-L-Phe-L-Phe-OMe

eye(L-Tyr-L-His)

Bfucine

Nicotine

eye (N-Ac-L-Phe-N-Ac-GIy)

cyc(L-Val-L-His)

Cyc(L-Phe-Gly)

cyc(L-Phe-L-His)

L-Bervzyl Hydantoin

alpha-N-Me-L-His

alpha-N-Benzyl-L-His

Z-L-His~L-Leu«H.,0

N-2-L-His-Gly

Gly-L-His'HCl

L-beca-Aspartyl-L-His

Zi-L-His-L-Phe

BOC-L-Phe-L-His-OMe

AOe-L-Phe-rL-His-OMe

BOC-D-PhGly-D-His-OMe

t-BÖC-N^im-benzyl-L-His

t-BOC-N^iraim-cosyl-L-His

ff β

>120	Ba	=26.3
>120	Aa	=25.5
80	Aa	=36.8
i	Ba	=28.8
0.5	Bß	=33.0
6.5	Act	=38.4
>6 <24	Bß	=32.7
30	Aa	»32.4
0.25	Ba	=32.4
1:	Aß	=28.8
74	Ba	,Bß=25.8 each
80	Aa	1 =38.1
5 days	Ba	=26.3
<22	Bß	= 38.1
>5O <74	Aß	«26.9
24	Bß	= 31.0
6.5	Aa	,Bß=30.6 each
>8 <22	Ba	»36,6
>100	Aa	=37.74
100	Aa	»27.3
100	BS	= 31.3
>8 -22	Aa	= 30.0
>22 <72	Aa	=27.6 :
>8 <22	Aa	= 29.5
4	Bß	=34.2
1	Bß	= 31.0
>54 <72	Bß	=27.0

L-Histidinol·2HCl

L-beta-Imidazole Lactic acid 46 Bß =28.4

28 Αϊ =30.5 22-100 Bß =32.2

- 43 Fortsetzung Tabelle

N-Z-L-Trp N-Z-L-Trp-p-NO.Ph ester Z-D-Phe-D-Trp-OMe alpha-N-Benzoyl-L-Arginine N-alpha-Benzoyl-L-Argininamide.-HCLH₂O .'

N-alpha-Acetyl-L-Lysine N-alpha-Acetyl-L-Lysine-OMe.HCl Cyc(L-Val-Gly) 3-Me-His-OMe.2HCl Cyc(Gly-L-His) Poly-L-Hlscidine Z-L-Kis-L-Phe-L-Phe.OEt N-alpha-Benzoyl-L-His-OMe.HCl t-BOC-L-His L-pGlu-L-Hls-Gly-NH₂

L-pGlu-L-His-Gly-HOAc L-beta-Ala-L-3-Me-His-HNO N-3,5-DNPyr-L-His OH CH.

t t j·

A-Ph-CH-CHN(Me)

>100	Ba	=28.5
>100	Aß	= 31.8
>100	Ba	=28.5
>ioo	Ba	=28.8
>10Ü	Ba	= 28.2
>100	Ba	=29.2
100	Aß	=28.2
100	Ba	=28.6
>8 <22	Aa	-31.2
30	Bß	=32.9
<46	Aß	= 31.4
6.5	Bß	=32.9
>10 <22	Aa	. =31.5
>30 <46	Aa	=30.8
9	Bß.	=35. 6'
0.5	Aß .	=30.2
6	Aa	35.3
>6 <54	Aa	= 28.8

3.5 BS =26.9

4.5 Aß

= 29.2

96	N-Benzoyl-L-His	<46,	Aa	= 30.3
97	Ν-ε-Acctyl-L-Lysine	>72	Aß	= 31.4
98	alpha-N-Benzoy1-L-Arg.OEt.HCl	>46 <54	Aß	= 26.9
99	Z-D-Phe-NH-·^ "^	3.5	Ba	=26.5
100	L-p-Glu-L-His-L-Pro.NH	6	Bß	= 35.3
101	Cyc(L-+-Phegly-L-His)	24	Aa	=32.4
102	Cyc(l-Me-L-His-L-Phe)	10 min	Bß	=41.3
103	Cyc(2-naphthvlala-L-His)	>6 <24	Bß	= 34.6

	- 44 -	Tabelle	Aa	= 32.8
	Fortsetzung	, 7	Bß	=30.6
104	Z-L-Phegly-L-His-OMe ;	<23	Aa	»38.9
105	Z-L-Homophe-L-His-OMe	7, <22	; Aa	=34.4
106	/ ' Vv .·' '''"' '-. ο 'cyc(D-Phe-D-Hiß)-C-t-CAii >	48
107	Angiotensin II Pentapeptide

(Tyr-Ile-His-Pro-Phe) .

108 Z-Renin Substrate >24 <48 Aa =42.1 (Z-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr- -Ser-beta-naphthylamide)

109 Glucagon-Hexapeptide >24 <48 Aa =31.1 ' (L-His-L-Ser-L-Glu-Gly-L-Thr-L-

-Phe)

Die Wahl der verschiedenen Reaktionsbedingungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung kann eine Änderung der Reaktionsgeschwindigkeit und eine Änderung der Menge des überv.'iegenden Isomeren bewirken. Selbstverständlich ist die Substitution von reinem optisch aktiven R- oder S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder einem stark angereicherten Gemisch davon bei den Ausführungsbeispielen 21 bis 109 innerhalb des· Rahmens der vorliegenden Erfindung und die Menge des überwiegenden Isomerenprodukts erhöht sich dabei.

Ausführungsbeispiel 110

alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-alpha-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat * .

Ein Gemisch aus 2,31 g Isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid wird mit 2,78 ml trockenem Triethylamin, ähnlich den Verfahren, wie sie in den Ausführungsbeispielen 5 bis 7 beschrieben werden, behandelt. Man erhält Isopropyl-(4-chlorphenyl)-isopropylketen in 8 mi Toluol.

Ein Gemisch aus 2,00 g 3-Phenoxybenzaldehyd in 8 ml Toluol mit 0,55 g Natriumcyanid wird unter Stickstoff gerührt. Zu dieser

gekühlten Lösung gibt man 0,5 ml Wasser und anschließend fügt man langsam 0,86 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Das entstehende Gemisch wird 10 min bei Zimmertemperatur gerührt und dann werden 0,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure tropfenweise zugegeben. Die organische Phase wird mit einer Pipette abgetrennt, über 3 g Magnesiumsulfat unter Verwendung von weiteren 3 ml Toluol filtriert. Das gesamte Filtrat wird zu der oben hergestellten Ketenlösung (welche Triethylamin enthält), die auf -50⁰C vorgekühlt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, 10 min stehen gelassen und dann nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung, Wasser und verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, auf eine Säule aus Silikagel gegeben und mit 36%igem Diethylether in Toluol eluiert. Das Eluat wird getrocknet (MgSO₄) und vom Lösungsmittel durch Abstreifen befreit. Man erhält 3,98 g eines braunen Öls mit einem Isomerenverhältnis • von 65% des Enantiomerenpaars S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und R-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-S-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat und 35% des R,R- und S,S-Enantiomerenpaares.

: Ausführungsbeispiel 111 <

alpha-Cyano-S-phenoxybenzyl-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat.

In eine 1-Dram-Ampulle gibt man 1 ml einer Toluollösung von 0,6 mmol alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, hergestellt gemäß dem Ausführungsbeispiel 9, und mit einem Isomerenverhältnis von R/S = 72/28. Dazu gibt man 0,121 ml (4-Chlorphenyl) -.. isopropylketen und anschließend 0,0084 ml Triethylamin. Das , Reaktionsgemisch erwärmt sich. Die Reaktion ist in weniger, als 1 min beendigt. Das Gemisch wird mit .1N-HCl, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und auf 2 ml mit Toluol verdünnt. Die Analyse durch flüssige Chromatographie an einer chiralen Pirkle-Säule ergibt das folgende Isomerenverhältnis: S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzyl-R-isopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat/-R,S-Isomeres/S,S-Isomeres/R,R-Isomeres = 13,6/42,2/30,6/13,6.

• - 46 Ausführungsbeispiele 112 bis 121

S-alpha-Cyaho-S-phenoxybenzylisopropyl-(4-chlorphenyl)-acetat

Gemäß den Verfahren, wie sie in den obigen Ausführungsbeispielen 1 10 und 111 beschrieben werden, werden äqüimolare Mengen von nicht-chiralen tertiären Aminen (4-Chlorphenyl)-isopropylketen und S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol bei 0⁰C umgesetzt.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt, worin die Großbuchstaben A und B die S- oder R-absolute Konfiguration in dem Säuremolekülteil des Esterprodukts und α die S-absolute Konfiguration in dem Alkoholmolekülteil des Esterprodukts bedeuten.

Tabelle II

I i . .—.- - .. ......

Ausführungs- tertiäres Amin Ausbeu- Selektivität,

beispiel . te, % %, zu

112 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-

octan 60,8 Ba Ba, 68,1

113 1-Methylimidazol 46,4 Aa Aa, 52,0

114 2,6-Lutidin 63,7 Ba Ba, 71,1

115 Dimethylbenzylamin 53,8 Ba Ba, 58,9

116 Dimethyldodecylamin 57,6 Ba Ba, 63,3

117 Imidazol 42,3 Ba Ba, 50,7

118 Tricapylamin 54,2 Ba Ba, 60,4

119 Pyridin 58,9 Ba Ba, 64,6

120 Pyridin (Überschuß Keten) 55,5 Ba Ba, 61,3

121 Dimethylanilin 44,9 Ba Ba, 50,4

Bsi allen Reaktionen werden aliquote Teile der gleichen Probe an aipha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol, welche etwa 86% des S-Isdmeren enthält, verwendet.

Die Wahl anderer Reaktionsbedingungen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung kann eine Änderung in der Reaktionsgeschwindigkeit und der Menge des überwiegend gebildeten Isomeren

bewirken. Selbstverständlich ist die Substitution von reinem optisch aktiven R- oder S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohol oder eines stärker angereicherten Gemisches davon bei den Ausführungsbeispielen 110 bis 121 innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung und dabei wird die Menge an dem R- oder S-Isomerenprodukt erhöht. . ,

Claims (6)

1. Erfindungsanspruch

   1 . Verfahren zur Herstellung eines gegebenenfalls substituierten S-alpha-Cyano-3-phenoxybenzylalkohols oder eines daran angereicherten Gemisches, gekennzeichnet dadurch, daß man einen gegebenenfalls substituierten 3-Phenoxybenzaldehyd mit einer Quelle für Cyanwasserstoff in Anwesenheit eines im wesentlichen mit Wasser unmischbaren aprotischen Lösungsmittels und eines Cyclo-(D-phenylalanyl-D-histidin)-dipeptid-Katalysators behandelt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen Ether oder ein Gemisch davon verwendet.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel Toluol oder Diethylether oder ein Gemisch davon verwendet.
4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von etwa 1 bis etwa 3 mol Cyanwasserstoff pro mol gegebenenfalls substituiertem 3-Phenoxybenzaldehyd verwendet.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Cyanwasserstoff gleichzeitig mit, anschließend oder kurz gefolgt von dem Lösungsmittel und/oder Aldehyd zugegeben wird.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Aldehyd 3-Phenoxybenzaldehyd verwendet.