HU200584B - Process for producing optically active carboxylic acid-(alpha-cyanomethyl) ester derivatives - Google Patents

Process for producing optically active carboxylic acid-(alpha-cyanomethyl) ester derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU200584B
HU200584B HU834003A HU400383A HU200584B HU 200584 B HU200584 B HU 200584B HU 834003 A HU834003 A HU 834003A HU 400383 A HU400383 A HU 400383A HU 200584 B HU200584 B HU 200584B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
histidine
alpha
cyclo
cyano
catalyst
Prior art date
Application number
HU834003A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37915A (en
Inventor
Charles H Tieman
Donald W Stoutamire
Walter Dong
Original Assignee
Shell Oil Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shell Oil Co filed Critical Shell Oil Co
Publication of HUT37915A publication Critical patent/HUT37915A/hu
Publication of HU200584B publication Critical patent/HU200584B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/08—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/38—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/87—Preparation of ketenes or dimeric ketenes
    • C07C45/89—Preparation of ketenes or dimeric ketenes from carboxylic acids, their anhydrides, esters or halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/88—Ketenes; Dimeric ketenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring

Description

A találmány tárgya eljárás mind a sav-részben, mind az alkohol-részben királis szénatomot tartalmazó ciano-metil-észterek előállítására királis és akirális peptid és amin-katalizátorok jelenlétében. 5
Az alfa-királis karbonsavak királis ciano-metilésztereinek vagy magának a savaknak a sztereoziomerjei különböző hatásúak biológiai rendszerekben. Korábban az optikailag aktív ciano-metil-észterek előállítása nehézségekbe ütközött, mivel a megfelelő 10 alfa-hidroxi-nitril vegyületek előállítása körülményes volt, vagy csak alacsony kitermeléssel volt kivitelezhető. Amikor már az optikailag aktív savak előállítása jelentett nehézséget. Sok esetben az optikailag aktív savakat rezol válás útján állították elő, amely 15 igen időigényes, és nagy tételben nehezebben kivitelezhető művelet Az optikailag aktív alfa-hidroxibenzol-acetonitrilek a technika állása szerint ismertek és egyaránt alkalmazzák őket önmagukban vagy intermedierként, például észterek előállításához. Az 20 alkoholokból származtatott piretroid-észterck, amelyeknél a megfelelő piretroidsavhoz (alfa-S)-alfahidroxi-nitril rész kapcsolódik, igen jó peszticid hatásukról ismertek, bár ezek előállítása korábban csak a nehézkes rezolválási eljárással volt megoldható. 25
A találmány szerinti eljárással az alfa-királis-karbonsavak királis ciano-metil-észtereinek előállítását közvetlen szintézissel, nagy hozammal végezhetjük, kiküszöbölve a megfelelő savak és alkoholok munkaigényes rezolválási műveletet 30
A találmány szerinti eljárással közelebbről optikailag aktív vagy a sztereoizomerekben dúsa-ciano-3fenoxi-benzil-[izopropil-(4-klór-feiiil)]-acetátot és alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3-(2,2-diklórfenil)-ciklopropán-karboxilátot állítunk elő adott 35 esetben királis vagy akirális aminkatalizátorok jelenlétében.
A reakciót általában oldószer jelenlétében végezzük, előnyösek a hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerek, így a szénhidrogének, klórozott széhhid- 40 rögének, éterek vagy más hasonlók. így például előnyösek az 5-10 szénatomszámú alkánok, mint például a N-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oktán, n-nonán, n-dekán és izomerjeik továbbá az alkánokban dús kőolajfrakciók, így például a 40-65 *C, 60-80 ’C 45 vagy 80-110 *C közötti fonáspontú benzin, valamint a petroléter. A cikloalkánok közül előnyösek a 6-8 szénatomszámúak, így például a benzol, toluol, ο-, m-, p-xilol, tri-metil-benzol, p-etil-toluol és más hasonlók. A klórozott szénhidrogének közül előnyösen 50 azok, amelyek 1-4 klóratomot tartalmaznak 1-4 szénatomszámú szénhidrogénláncon vagy benzolgyűrűn, igy például a széntetraklorid, triklór-etán, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán triklór-etán, perklór-etán, klór-benzol, 1,2- vagy 1,3-diklór-ben- 55 zol és más hasonlók. Az éterek közül előnyösen a 46 szénatomszámúak, így például a dietil-éter, metilterc-bntil-észter, diizopropil-éter és más hasonlók. Előnyösek az aromás oldószerek, különösen a toluol.
A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy 60
3-fenoxi-benz-aldehidet hidrogén-cianiddal vagy alkálifém-cianiddal reagáltatjuk inért gáz atmoszférában -10 *C és 80 ’C közötti hőmérséldeten 1 mól 3fenoxi-benzaldehidre számított 1-3 mól mennyiségben, inért oldószer és katalizátorként 0,1-10 mól% 65 mennyiségű ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin), jelenlétében,
2) majd a lopott optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol
a) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4klór-fenil)-acetát előállítására (4-klór-fenil)-izopropil-keténnal vagy izopropil-(4-klór-fenil)-ecetsavkloriddal, vagy
b) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3(2,2-diklór-vmil)-ciklopropán-karboxilát előállítására 2^-dimetil-3-(2^-d3dór-vinil)-ciklopropán-karbonsavkloriddal reagáltatjuk,
-10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószer és katalizátorként - az a) és b) eljárással egyaránt - 0,1-10 mól% mennyiségű akirális tercier amin, vagy hiszűdin vagy hisztidin-tartalmú peptid vagy polipeptid - amelyben adott esetben legalább egy szabad amin- vagy -karboxilcsoport védőcsoporttal amiddá, észterré vagy savaddiciós sóvá lehet alakítva-vagy 1 mól hisztidin vagy hisztidiin-tartalmú di- vagy polipeptid és 1-3 mól fenti kelén reakctótermékének jelenlétében.
A találmány szerinti eljárásnál nyert optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előnyösen Skonfigurációjú.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási formájánál katalizátorként optikailag aktív hisztidin-tartalmú pepiidet, di- vagy polipeptidet alkalmazunk, amelyekben legalább egy szabad N-H és COOH csoport védőcsoporttal amiddá (vagy annak savaddiciós sójává), illetve észtercsoporttá van alakítva, vagy pedig egy mól hisztidin vagy hisztidintartalmú di- vagy polipeptid és egy mól kelén (hisztidin-csoportonként) reakciótennékét alkalmazzuk katalizátorként.
A di- és polipeptidek lehetnek egyenesláncúak vagy ciklusosak és általában 2-16, előnyösen 2-4 peptid-egységet tartalmaznak. Anitrogén-szubsztituált aminosavakat, beleértve a hisztidin-tartalmú di- és polipeptideket is, ismert peptidszintézis szerint állítjuk elő (például Greenstein, JP. és M. Winitz „Chemistry of the Amino Acids, John Wiley and Sons, In., N.Y. 1961).
Előnyösek a hisztidin-tartalmú dipeptid katalizátorok, különösen a ciklusos dipeptidet tartalmazók. A di- és polipeptidek tartalmazhatnak alanint is, amelyeket alanin, fenil-alanin vagy alanin-származékoklcal állítunk elő. a találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási formájánál a hisztidin-tartalmú peptidkatalizátorban az aszimmetrikus szénatom D-konfigurációjú, bár az L-konfigurációjú is alkalmazható. A katalizátor kvalitását aszerint választjuk meg, hogy milyen kiralitást kívánunk a termékben biztosítani.
Az aminsav katalizátorok funkciós csoportjai védettek is lehetnek, erre a célra bármely, a technika állása szerint ismert védőcsoport felhasználható. így például az N-H csoportot védhetjük szerves sav, a szabad COOH csoport alkohol alkalmazásával. Savként és alkoholként bármely olyan vegyületet használhatunk, amelyek a reakciót nem befolyásolhatják. A védöcsoport előnyösen egy másik aminosav is lehet Erre a célra bármilyen aminosavat használhatunk, de előnyösek a nem-heterociklusos és monovagy diamino-alkán- vagy aralkánsavak, így például
-2HU 200584 Β az alanin, fenil-alanin, glutaminsav, glicin, vagy más hasonlók.
Az amin-katalizátorok savaddiciós sóit bármely olyan savval előállíthatjuk, amely nem befolyásolja a reakciót Ilyenek például a szervetlen savak közül a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, toluol-szulfonsav, foszforsav, fenil-foszforsav, vagy szerves savak kö, zül például az oxálsav stb.
) Az alanin-tartalmú di- és polipeptid katalizátoro> kát alaninból vagy származékaiból, mint például béta-amino-alanin, béta-fenil-alanin, 3,4-dihidroxi-fenil-alanin stb., a hisztidin-tartalmú katalizátorokat hisztidinből vagy származékaiból, mint példád 3metil-hisztidin, l-metíl-hiszúdin, 1-etil-hisztidin, 1propil-hiszúdin vagy 1-benzil-hisztidin állítjuk elő. Előnyös, ha a katalizátor ciklusos dipeptiddel készül.
A peptidek és kelének reakciójával előállított adduktumok újak. Előállításuknál egy mól peptidre (ciklusos dipeptid) számítva 1-3 mól keténből, előnyösen 2 mól, még előnyösebben 1 mól keténből indulunk ki. Kézenfekvő, hogy előnyös magát a katalizátor-terméket az eljárásnál in situ előállítani, az alábbiakban leírásra kerülő reakciófeltételek mellett Mindazonáltal az optikailag aktív katalizátorok és a kelének reagáltatását előnyösen a kelének előállításé- nál alkalmazott oldószerek jelenlétében vagy anélkül végezzük.
A hisztidin-tartalmú optikailag aktív katalizátorok például a következő származékokat tartalmazhatják: hisztidin, alfa-metil-hisztidin, 1-metil-hisztidin, 3metil-hisztidin, ciklo(hisztidil)-hisztidin, (benziloxi-karbonil-alanil)-hisztidin-metil-észter, ciklo(alanil)-hisztidin, ciklo(béta-fenil-alanil-hisztidin), hisztidin-metil-észter-hidroklorid, hisztidin-etil-észterdihidro-klorid, anszerin, ciklo(valil-hisztidin), glicilhiszúdin, ciklo(fenil-alanil-glicil-hisztidin), ciklc(leucil-hisztidin), ciklo(homofenil-alanil-hisztidin), ciklo(fenil-alanil-metil-hisztidin), N-alfa-(béta-naftoil)-hisztidin, hisztidil-alanil, hisztidin-fenil-alanamid-hidro-klorid, hisztidil-fenil-alanil, ciklo(hisztidil-prolin), ciklo(glicil-hisztidin) szabad vagy védett formában, vagy ezek keténnel, különösen (4-kíór-fe-, nil)-izopropil-keténnel alkotott reakciótermékeiL
Ha a peptid-katalizátorokat a szokásos módszer szerint oldószer (például víz) jelenlétében készítjük, ha azok szilárd halmazállapotúak, a kristályosodás oldószert (például vizet) is tartalmazhatják.
Az akirális tercier-amin katalizátor lehet bármilyen max. 40 szénatomos, adott esetben szubsztitutált alkil-, cikloalkil-, aromás- vagy heterociklikus tercier-amin (beleértve a polimereket, kopolimereket és amin-sókat is), feltéve, hogy nem lép reakcióba az eljárás során. Az akirális tercier-aminok, polimerek, kopolimerek a technika állása szerint ismertek, vagy ismert módon előállíthatók.
Ilyen aminok példul a következők: 1-metil-imidsazol, piridin, 2,6-lutidin, trietil-amin, trimetil-amin, NJN-dimetil-anilin, diizopropil-etil-amin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, stb.
A találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási . simájában az akirális tercier-amin katalizátor előnyösen például trietil-amin vagy trimetil-amin.
Az, akirális tercier-aminok magukban foglalják azok savaddiciós sóit is. Ezeknek előállítását előnyösei; szervetlen savakkal, így például sósavval, hidro4 gén-bromiddal, kénsavval, szulfonsavakkal, foszforsavval, foszfonsavakkal, vagy szerves savakkal, mint például oxálsawal végezhetjük.
A találmány szerinti eljárás 1. lépésénél cianidiont tartalmazó vegyületként hidrogén-cianidot vagy olyan vegyületeket használhatunk, amelyből a reak- ció körülményei között hidrogén-cianid képződik. 1 mól aldehidre 1-3, előnyösen 1,1-2 mól hidrogén-cianidot használva.
A találmány szerinti eljárással a ciano-metil-észterek előállítását úgy is végezhetjük, hogy a megfelelő ketént az aldehidhez és a cianid-kmt tartalmazó vegyülethez adagoljuk, előnyösen a katalizátort is tartalmazó oldószerben oldva, majd a reakciókeveréket keverjük, előnyösen annyi ideig, amíg az észter-képződés végbemegy. Az optikailag aktív észter kinyerését a reakcóelegyből ismert módon, például extrahálással végezzük.
A találmány szerinti eljárásnál a katalizátor mennyisége különböző lehet. Például az alkamazott akirális tercier amintól függően az alfa-hidroxi-nitril vagy aldehid tömegére számolva mennyisége és 10 mól% között lehet Királis tercier-aminok esetében a mennyiség 0,1 és 10 mól%, előnyösen 0,1 és 5 mól%, különösen 1,5 és 5 mól% közötti érték az alfa-hidroxi-nitril vagy aldehid mennyiségére számolva.
A kiindulási anyagok, azaz a kelén és aldehid mólaránya különböző lehet, és 1:2 között változik. Előnyös, ha keténfelesleggd dolgozunk, így például ha a ketént az alfa-hidroxi-nitrilhez vagy aldehidhez viszonyítva: 1:14 és 1:13 közötti, mólfeleslegben alkalmazzuk.
A ciano-metil-észterek találmány szerinti előállításánál a reakcióhőmérséklet normál nyomáson -10 •C és 50 *C közötti érték, előnyösen 0 ’C és 35 ’C, különösen 0'C és 15’C közötti érték
Az alfa-hidroxi-nitrilek és a megfelelő aldehidek ismertek az irodalomból is. Előállításuk vagy szintetikus, vagy gyakran enzimatikus úton történik, vagy például optikailag aktív alfa-hidroxi-nitrilek esetében az ismert rezolválási eljárások valamelyikével (3 649 457 és 4 277 727 számú amerikai szabadalmi leírások, Oku et al.,: J.C.S.Chem. Comm. 229-230 /1981/ és Becker et al., J. Am. Chem. Soc., SS, 4299-4300 /1966/stb).
Az optikailag aktív, adott esetben szubsztituált Salfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholokat is előállíthatjuk a megfelelő aldehid és hidrogén-cianid reagáltatásával, alkalmas, vízzel lényegében nem elegyedő aprotikus oldószer és ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin)-dipeptid katalizátor jelenlétében.
Akataíizátorokat ismert peptid-szintézisek szerint állítjuk elő (lásd például Greenstein, J.P. és M.Winitz: „Chemistry of the Amino Acids John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961).
A vízzel lényegében nem elegyedő aprotikus oldószer meghatározása alatt olyan aprotikus oldószert értünk, amelynek vízben való oldhatósága nem több, mint 5 térf.%. Ilyen oldószerek például az aciklikus, aliciklikus vagy aromás szénhidrogének vagy éterek. Előnyös, ha forráspontjuk 150 *C alatt van. Ilyen oldószerek például az 5-10 szénatomos alkánok, például n-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oxán, n-nonán, n-dekán és izomeijeik. Az alkánokban dús kőolajfrakciók is alkalmas oldószerek, így például az at3
-3HU 200584 Β moszférikus nyomáson 4O'-65’, 60*—80* és 80*-l 10 ’C közötti fonáspontú benzinek, továbbá a petroléter. A 6-8 szénatom számú cikloalkánok, mint például a ciklohexán vagy metil-ciklohexán is megfelelő oldószer. Az aromás szénhidrogén oldószerek lehetnek 6-10 szénatomosak, így például benzol-toluol stb. Az éterek közül előnyösek a dietil-éter, diizo-propil-éter, metil-terc-butil-éter és más hasonlók. Előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, különösen a toluol, a diizopropil-éter vagy dietil-éter vagy ezek keverékei (például 25/75 arányú dietil-éter/toluol elegy).
Az optikailag aktív S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzilalkoholok előállításánál úgy járunk el, hogy az aldehidet és az oldószert adagoljuk ciklo(D-fenil-alanilD-hisztidin) katalizátorhoz, majd diszpergálás (például mechanikus keverés) után adagoljuk a hidrogéncianidot és a reakciót addig végezzük, amíg az optikailag aktív-alfa-hidroxi-nitril képződése végbemegy. A hidrogén-cianidot adagolhatjuk az oldószerrel egyidőben, utána vagy közvetlenül az oldószer és/vagy aldehid után, így növelve akonverzióés sztereoszelektivitás mértékét A cianid-ionok jelenléte gátolja a katalizátor hatását a reakció folyamán, és ha a katalizátort megvédjük a cianidionok jelenlététől, csökkentjük a racemizálódás mértékét A megfelelően diszpergált de szükségszerűen nem teljesen homogén reakciókeveiék kialakítása az előnyös. A reakciótermék, az optikailag aktív alkohol kinyerését ismert módszerekkel, például extrakcióval végezzük.
A találmány szerinti eljárásnál a reakcióhőmérséklet általában -10 *C és 80 *C között van. 5 *C és 35 *C közötti hőmérsékleten megfelelően jó hozam érhető eL A kívánt erantiomerfelesleg képződésének az alacsonyabb (5 *C) hőmérséklet kedvez.
Az optikailag aktív alfa-hidroxi-nitril előállításánál (1. lépés) katalizátor mennyisége változhat ígyy például 0,1 és 10mól%,előnyösen 0,lés5mól%,különösen 1,5 és 7,5 mól% közötti érték lehet, az aldehid mennyiségére számolva. Előnyös, ha a katalizátort megfelelően diszpergáljuk a reakciókeverékben.
Ha a katalizátort az ismert módszerek segítségével oldószer (például viz) jelenlétében állítjuk elő, a szilárd állapotú katalizátor kristályvizet tartalmazhat. Ily módon a találmány szerinti eljárásnál alkalmazott optikailag aktív ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin)-dipeptid szilárd katalizátorok lehetnek oldószer (péládul víz) tartalmúak, vagy anélküliek.
Aciano-metil-észterek előállításához használtketének a technika állása szerint ismertek. A keténeket előállíthatjuk a megfelelő savhalogenid és tercieramin, így például trietil-amin reakciójávaL
A keiének előállítását végezhetjük oldószerben vagy anélkül. Amennyiben oldószert alkalmazunk, az előnyösen nem-hidroxilos oldószer, mint például a szénhidrogének, klórozott szénhidrogének, éterek és más hasonlók. Előnyös oldószerek például az 5-10 szénatomos alkánok, így például a n-pentán, n-hexán, n-heptán, n-oktán, n-nonán, n-dekán és izomerjeik. A nagy alkán-tartalmú kőolajfrakciók, így például az atmoszférikus nyomáson 40-65 *C, 60-80 *C és 80100 ’C között forró benzin, valamint a petrol-éter szintén megfelelő oldószerek. A cikloalkánok közül előnyösek a 6-8 szénatom számúak, így például a ciklohexán vagy metil-ciklohexán. Az aromás szénhid4 ragén oldószerek lehetnek 6-10 szénatomosak, így például benzol, toluol, ο-, m-, p-xilol, trimetil-benzol, p-etil-toluol és más hasonlók. A klórozott szénhidrogének közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoporton vagy benzolgyűrűn 1-4 klóratomot tartalmazó vegyületek, így például a széntetraklcrid, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklóretén, perklór-etán, klór-benzol, 1,2-diklór-benzol vagy 1,3-diklór-benzol. Az éterek általában 4-6 szénatomszámúak, így például a dietil-éter, metil-terc-butil-éter és diizopropil-éter alkalmazhatók. Tetrahidrofuránt és dioxánt szintén alkalmazhatunk. A fenti oldószerek közül előnyös a toluol.
Aketének előállításánál a kiindulási anyagok molekulaaránya széles határok között változhat.így például a savhalogenid és a bázis molekulaaránya 10:1 és 1:10 között, előnyösen 5:1 és 1:5 között változik, de előnyös, ha a bázis van feleslegben. így a savhalogenid és bázis molekulaaránya 1:1 és 1:5 között, előnyösen 1:1,2 és 1:2 közötti érték.
A keiének előállításánál a reakcióhőmérséklet és nyomás széles határok között változhat így például normál nyomáson areakcióhőmérséklet általában 10* és 40 ’C között van, bár a 75’ és 95 ’C közötti magasabb hőmérsékletet is megfelelőnek találtuk.
A ketének kinyerését ismert módon, például kristályosítással végezzük.
A ketének a technika állása szerint ismertek, például a (4-klór-fenil)-izopropil-keténta4199 527 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti.
Egy találmány szerinti másik eljárással az optikailag aktív ciano-metil-észterek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő alfa-királis/optikailag aktív/karbonsavkloridot, vay valamely reakcióképes származaját optikailag aktív, adott esetben szubsztituált Salfa-ciano-fenoxi-benzil-alkohollal reagáltatjuk.
A reakciót végezhetjük oldószer nélkül vagy szerves oldószer jelenlétében is. Alkalmas oldószerek azok a nem-hidroxilos oldószerek, amelyeket az előzőekben, a nem-szimmetrikus keténekkel történő észter-előállításnál már ismertettünk. Előnyösek az aromás oldószerek, így például a toluol.
A savkloriddal végzett reakciót előnyösen hidrogén-halogenid-megkötőszer jelenlétéből vitelezzük ki, amely előnyösen tercier-amin, mint például trietil-amin, vagy piridin, amelyet a két másik reagens megfelelő összekeverése ütőt, lassan adagolunk.
Az eljárásnál a kiindulási anyagok molekularánya széles határok között változhat, bár előnyösebb, ha a savhalogenid van feleslegben. így a kívánatos mólárány savhalogenid: alkohol 1:1 és 5:1, még előnyösebben 1:1 és 1,2:1 közötti érték.
A találmány szerinti eljárásnál a reakcióhőmérséklet széles határok között változhat Normál nyomáson például 0* és 70 *C, előnyösen 10* és 40 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A kapott termék kinyerését ismert módszerekkel, így például kristályosítással végezzük.
A ciano-metil-észterek, amelyek optikailag aktív formájának előállítására a találmány szerinti eljárás irányul, a technika állása szerint ismertek (Francis et al., J. Chem. Soc., 25,1403-1409 /1909/és optíkaíla aktív formája: 4 151 195,4 239 737,4 328 167 és 4 133 826 számú amerikai szabadalmi leírások és 2 014 137 számú angol szabadalmi leírás). Bármelyik talál-4HU 200584 Β mány szerinti eljárással előállított alfa-ciano-metilésztert ismert módon a megfelelő savvá hidrolizálhatunk.
A találmány szerinti eljárásokat és az eljárásban használt katalizátorok előállítását a következő példákban mutatjuk be.
1. példa
N-(Benzil-oxi-karbonil)-D-fenil-alanin előállítása g D-fenil-alanint 45 ml 7,26 g 50%-os nátriumhidroxidot tartalmazó vizes oldatban oldunk, gyorsan hozzáadunk keverés közben 0-10 ’C hőmérsékleten kis adagokban 163 g klór-szénsav-benzil-észtert. A reakció enyhén exoterm és keveréssel az adagolás befejezése után sziláid csapadék válik ki. Ekkor további 45 ml 3,63 g 50%-os nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatot adunk a keverékhez, amikoris a kivált csapadék feloldódik, majd a keverést további 20 percig folytatjuk és a reakcióelegyet 6 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, mossuk először vízzel, majd hexánnal, leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Uy módon 47 g szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterben feloldunk, kétszer 1 n só- savval, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 35 ’C-on 3,32 x 102 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyag a kívánt cím szerinti tennék színtelen olaj formájában, mennyisége 27,7 g.
2. példa
N-(Benzil-oxi-karbonil)-D-fenil-alanin-p-nitro-fe nil-észter előállítása
300 ml-es, keverővei és csöpögtető tölcsérrel ellátott háromnyakú gömblombikba bemérünk 27 g 1. példa szerint előállított vegyületet és nitrogénatmoszférában először 135 ml piridint csepegtetünk hozzá, majd 1323 gp-nitro-fenólt ésa kapott oldatot lehűtjük 0-10 ’C hőmérsékletre, hozzáadunk
14,6 g foszfor-oxi-kloridot, a kapott keveréket 25 ’Cra felmelegítjük, 15 percig keverjük, majd300ml vízbe öntjük. Akiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és leszivatjuk. Akapott tennék 28 Jg cím szerinti törnék, o.p.-ja 122,5-124,5 ’C, [cxj^D +24,7 (c 2,0 dimetil-formamid).
3. példa
N-(Benzil-oxi-karbonil)-D-fenil-alanil-D-hisztidin-metil-észter előállítása
5,0 g D-hisztidin-metil-észter-hidro-kloridot 40 ml metilén-kloridban oldunk és keverés közben hozzáadunk először 4,18 g trietil-amint, majd 837 g 2. példa szerint előállított nitr-fenil-észtert A reakciókeverék rögtön megsárgul és csapadékkiválás indul meg. Ekkor a keveréket 2 órán át keverjük, majd egy éjjelen át -10 ’C hőmérsékleten tároljuk, majd ismét szobahőmérsékletre melegítjük és 0,6 ml trietil-amint és490 mg D-hisztidin-metil-észtert adunk hozzá és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakciókeveríket ezután először 20 ml vízzel, majd kétszer 20 ml 10%-os ammónium-hidroxiddal, majd ismét kétszer 20 ml vízzel mossuk, többször 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, 100 ml-re betöményítjük, ázüü agélen szűrjük és utána még áteresztünk 25 ml 20% metanol-tartalmú etilacetátot, a kapott eluátumokat egyesítjük 40 ml-re betöményítjük és 120 ml dietil-éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, leszivatjuk, szárítjuk, a kapott anyag a cím szerint tér-, méL mennyisége 5,66 g, o.p.-ja 114,5-1173 ’C, [ar°D = -553(c2CDCl3).
4. példa
Ciklo(difenil-alanil-D-hisztidin) előállítása
5,6 g 3. példa szerint előállított metil-észtert 100 ml metnaol és 220 mg 10%-os palládium/szén kata10 lizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson keverés közben hidrogénezünk. 3 óra elteltével szilárd anyagkiválás indul meg, ekkor a keverékhez keverés közben újabb 23 ml metanolt adunk, majd 7 óra elteltével további 280 ml metanolt adagolunk ésa reakció15 keverékeket visszafolyatás mellett forraljuk, majd melegen szüljük és a szűrietet gél-állapotig betöményítjük, amelyet dietil-éterrel elkeverünk. A kiváló sziláid anyagot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, leszivatjuk, majd vákuumban 35 ’C hőmérsékleten szárít20 juk. A kapott anyag 339 g cím szerinti tennék fehéres színű szilárd anyag formájában. [aj^D=+683 (c 2.0CH3COOH).
5. példa (4-Klór-fenil)-izopropil-ketén előállítása
231 g izoprópil-(4-klór-feniI)-acetil-kloridot 10 m metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 1,5 g trietil-amint, majd 18 (ka elteltével 15 ml hqrtánt és a kiváló trietil-amin-hidro-kloridot szűréssel elválaszt30 juk. A szűrletet betöményítjük, hozzáadunk 10 ml heptán, a keveréket szüljük, és a szűrletet ismét betöményítjük. A sárgásszínű maradékot 5 ml heptánban oldjuk, az oldatot Bantam-készüléken, rövidnyakú fejen keresztül 036-0,066 x IO2 Pa nyomáson le35 desztilláljuk (az olajfürdő hőmérséklete 125—150 ’C.
a fej hőmérséklete 110-100 ’C). Adesztillátum menynyisége 0,95 g, a maradék 0,81 g gumiszerű anyag. A desztillátumot kétszer, kétszeres mennyiségű hexánból -80 ’C hőmérsékleten kikristályosítjuk, a szilárd anyagot megolasztjuk, és 40 ’C hőmérsékleten 0,66 x l(rPa nyomáson ledesztilláljuk. A kapott anyag a cím szerinti tennék sárga folyadék formájában, menynyisége 0,42 g.
6. példa (4-Klór-fenil)-izopropil-ketén előállítása 533 g izopropil-(4-klór-feniI)-ecetsavat és 213 ml tionil-kloridot egy 500 ml-es lombikban összekeverünk, lassan 80 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmér50 sékleten tartjuk 20 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjükés 2 napon át állni hagyjuk. Ekkor a reakciókeveréket 75 ’C hőmérsékleten és 0,66 x 102 Pa nyomáson ledesztilláljuk, a sárgaszínű maradékot250ml metilén-kloriddal felhígítjuk, és hozzáadunk 38,0 g trietil-amint A reakciókeveréket ezután addig keverjük, amíg a trietil-amin-hidro-klorid kezd kiválni (ez kb. 30 perc), majd 16 &ai állás után leszűrjük és a szilárd trietil-amino-hidro-kloridot heptánnal mossuk. A szűrletből az oldószert desztillációval 50 ’C-on eltá60 volítjuk, a maradékot 75 ml heptánnal hígítjuk, és a még kiváló trietil-amin-hidro-kloridot a fentihez hasonló módon elválasztjuk. A szűrietet ismét desztilláljuk, a maradékot 75 ml heptánnal hígítjuk, szűrjük és 25 ml heptánnal átmossuk. A szűrietet száraz jég65 gél lehűtjük és kristállyal való beoltással az anyagot
-5HU 200584 Β
I kikristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és hideg heptánnal mossuk. A leszűrt kristályokat megolvasztjuk, másfélszeres térfogatú heptánnal hígítjuk, -80 ’C hőmérsékleten kikristályosítjuk, majd megolvasztjuk és -80 *C-on tároljuk (első olvadék). A szúrletet fel- 5 melegítjük, az oklőszer túlnyomó többségét leválasztjuk, majd Bantam edényen keresztül ledesztilláljuk 0,066-0,079 x 102 Pa nyomáson, 90-120 ’C hőmérsékletű olajdürdővel 60-85 ’C fejhőmérséklet mellett. A desztillátum mennyisége 14,5 g, színe sár- 10 gás-bama. A desztillátumot azonos térfogatú pentánból -80 ’C hőmérsékleten kikristályosítjuk, szűrjük, kétszer heptánnal mossuk, majd olvasztással kapjuk a második olvadékot Az elválasztott szűrletet egyesítjük (5,79 g), a fentiek szerint kristályosítjuk, majd 15 megolvasztás után nyerjük a harmadik olvadékot A három olvadékot egyesítjük, 50 ’C-on 6m65 x 102 nyomáson ledesztilláljuk, így nyerjük a kívánt ketént sárga folyadék formájában, mennyisége 29,4 g.
7. példa (4-Klőr-fenil)-izopropil-ketén előállítása
57,75 g izopropil-(4-klór-fenil)-acetil-kloridhoz
69,4 ml trietil-amint adunk, a keveréket 20 ’C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, a kapott kásás 25 anyagot 300 ml kétszer desztillált hexánnal hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot háromszor 75 ml hexánnal mossuk, szűrjük, kalcium-klóiddal szárított leve-. gővel szárítjuk, a kapott anyag 32 g trietil-amin-hidro-klorid. A hexános szűrleteket egyesítjük, ezekből 30 állás közben lassan további szilárd anyag válik ki. Ezt a keveréket alumíniumfóliával letakarva egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, ílymódon 0,75 g szilárd anyagot nyerünk. A szűrletből az oldószert 133 x 102Pa nyomáson eltávolítjuk, 35 a maradékot 500 ml hexánnal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet betöményítve sárga színű olajat kapunk. Ezt az anyagot Bantam-készüléken keresztül 0,66 x 1Ö2 Pa nyomáson ledesztilláljuk, a kapott anyag a kívánt keti^ sárga folyadék formájában, mennyisége 28,61 40
8. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása
100 ml-es háromynakú Bantam-lombikba 43 mg 45 ciklo-(D-fenil-alanŰ-D-hisztidin)-t teszünk, majd nitrogénatmoszérában injekciós tű segítségével 3,51 ml hidrogén-cianidot adagolunk hozzá, amikoris a katalizátor megduzzad és gélállapotúvá válik. 5 perc elteltével 30 ml toluol (ekkor még további katalizá- 50 tor-kiválás következik be), majd egyadagban 5,95 g 3-fenoxi-benzaldehidet adunk a keverékhez és 4,75 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 ml, 10 csepp koncentrált sósavat tartalmazó vízzel elkeverjük, a toluolos oldatot elválasztjuk, kétszer vízzel 55 mossuk, 50 ml toluollal hígítjuk. Az analítis 80% Salfa-ciano-(3-fenoxi-benzil)-alkohol izomert mutatott ki.
9. példa 60
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása
A 8. példánál leírt reakciót ismételjük meg 171 mg ciklo(D-feni]-alanil-D-hisztidin) alkalmazásával. A következő táblázat szerinti időintervallumokban 0,25 ml-es mintákat veszünk és gáz-folyadék kromatogrú- 65 fiával megvizsgáljuk:
idú_ perc 2 óra
6,5 óra %-os átalakulás . 20 , 95 óra elteltével a reakciókeveréket további 10 ml 1 n sósavval elkeverjük, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és -10 ’C hőmérsékleten tároljuk. A szűrletet 50 ml toluollal hígítjuk és meghatározzuk az optikai forgatóképességec -1,54’, 21’-on 1 dm-es cellában. A terméket p-nitro-fenil-ecetsavanhidriddelacetilezzük, majd nagynyomású folyadék kromatográfiával (HPLC) királis Piridé oszlopon meghatározzuk a sztereomerek arányát: 71% S-alfa-ciano-3-fenoxibenzil-alkohol és 29% R-alfa-ciano-3-fenoxi-benzilalkohol.
10. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása
Két kisméretű, mágneses keverővei és fedővel ellátott gömblombikba bemérünk 225-225 mg ciklo(D-fenil-aIaniI-D-hisztidin)-t, majd nitrogénatmoszférában mindegyikhez 5 ml toluolos hidrogén-cianid oldatot (0,98 ml hidrogén-cianid 25 ml toluollal hígítva) adagolunk injekciós tű seegítségével, majd 5 perc elteltével 0,87 ml 3-fenoxi-benzaldehidet (POAL). Ezután az 1-es lombikot olajfürdőn 35 ’C hőmérsékleten, a 2-es lombikot 24-26 ’C hőmérsékleten vízfürdőn keverjük. A kapott eredményeket a következő táblázat tartalmazza:
1-es lombik 2-es lombik
a-hidrociIdőPOAL -nitril a-hidroxi- R/S POAL nitril R/S
% . % % %-
0,5 19 81 8,7/913 18 82 15,8/84,2
1 12 88 13 87 14,4/85,6
2 12 88 12 88 —
4 10 90 11,4/88,6 12 88 19,0/81,0
8 10 90 13 87 -
11. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohd előállítása 0,0099 mól/kg ciklo-(D-fenil-alanil-D-hisztidin)t, 0/99 mól/kg 3-fenoxi-benzaldehiddel, majd 22 mól/kg hidrogén-cianiddal és 190 ppm vízzel reagáltatunk 25 ’C hőmérsékleten, toluolos közegben. A kapott termék 88% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol, 93%-os aldehid konverzió mellett.
12. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása 0,2933 g ciklo-(D-fenil-alanil-D-hisztidin) és 15 ml dietil-éter keverékéhez 25 ’C-on 2,907 g 3-fenoxi-benzaldehidet, majd 0,940 g hidrogén-cianidot adunk. Két óra elteltével 94%-os 3-fenoxi-benzaldehid konverzió mellett 84% S-alfa-ciano-3-fenoxibenzil-alkohol képződik. 4-20 óra elteltével a 3-fenoxi-benzaldehid konverziója 99,4%, az S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol mennyisége 67-80%.
-6HU 200584 Β
13. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása *C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,0200 g ciklo-(D-fenil-alanil-D-hisztidin) katalizátort 1,4037 g 3-fenoxi-benzaldehidben diszpergálunk, majd injekciós tűvel hozzáadunk 13,65 tömeg% hidrogén-cianidot tartalmazó 2,1812g toluolt 2,7 óra elteltével 93%-os 3-fenoxi-benzaldehid konverzió mellett 77% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-akohol keletkezik.
14. Példa
A-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-alkohol előállítása *C hőmérsékleten 932 ml dietil-éterben 0,0519 g ciklo-(D-fenil-alanil-D-hisztidint) 1,811 g 3-fenoxi-benzaldehiddel, majd 0,617 g hidrogén-cianiddal reagáltatunk. 3,6 óra elteltével 99,4%-os 3-fenoxibenzaldehid konverzió mellett 72% S-alfa-ciano-3fenoxi-benzil-alkohol keletkezik.
15. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-S-[izopropil-(4-klór -fenil)]-acetát előállítása
Két 1 dramos (kb. 13 g) fiola mindegyikébe bemérünk 1-1 ml 0,135 g S-alfa-ciano(3-fenoxi-benzilj-alkoholt majd 0,504 ml S-izopn^»l-(4-klár-fenil)-actil-kloridot tartalmazó toluolos oldatot
Az első fiolába keverés közben 0,07 ml 2,6-lutidint adunk, amikoris a keverék felmelegszik és azonnal szilárd csapadék válik ki. A keverést további 10 pácig folytatjuk, majd a keveréket egymást követően vízzel, hígított sósavval, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott olaj 753% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-[izopropil-(4-klór-fe nil)]-acetátot tartalmaz.
A második fiolába keverés mellett 0,083 ml trietilamint adagolunk. A reakció azonnal végbemegy, a termék, amelynek kinyerését az előzőekben lírtak szerint végezzük, 72,0% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fenil)-acetát.
lfLpélda
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-(lR,cisz)-2,2-dimetil-3-(23-diklór-vinil)-ciklopropán-karboxilát előállítása
1,0 g (lR,cisz)-2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)ciklopropán-karbonsavat 25 ml metilén-kloridban oldunk és hozzáadunk 03 g tionil-kloridot, majd néhány csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot A reakciókeveréket ezután egy éjjelen át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldószert nyomás alatt 40 *C hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot 20 ml benzolban oldjuk, majd hozzáadjuk először 0,4 g S-alfa-ciano3-fenoxi-benzil-alkohol (90% S-izomer tartalmú) 2 ml benzollal készült oldatát, majd 0,5 ml piridin 2 ml benzollal készült oldatát és a reakciókeveréket 13 órán át keveijük. Ezután a kapott oldatot vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist hígított sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd a .erves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, kondenzáljuk. A kapott sárga olajból krouatografálás után nyeljük a kívánt terméket, menyyisége 033 g [ex]20» - 2635* (CH2CI2 0,658 g/ml).
17. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór- ( fenil)-acetát előállítása dramos (kb. 1,8 g) fiolába bemérünk 1 ml alfa- „ ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt (R/S = 72/28) és 0,121 ml (4-klőr-fenil)-izo{propfl-kBtém, majd 73 mg ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidint) adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, amikoris színtelen termék képződik, mely fehér, oldhatatlan pelyhes csapadékot tartalmaz.
A keveréket centrifugálással elválasztjuk, a folyadékot leöntjük, a csapadacot 1 n sósavval, majd kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 2 ml toluollal 2 ml-re hígítjuk, Piridé oszlopon végzett vizsgálat szerint a tennék 55,1% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fenil)-acetátot és 16,6% R-aIfa-ciano-3-fenoxi-benzil-R-izopropil-(4-klór-fenil)-acetátot tartalmaz.
18. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klórfenil)-acetát előállítása dramos (kb. 13 g) fiolába bemérünk a 17. példa szerinti aIfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholból 1 mi-t, majd 0,121 ml (4-klór-fenil)-izopropil-ketént és 73 mg ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin)-t, majd a kapott keveréket 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott színtelen folyadékony reakcióterméket mely kevés fehér színű pelyhes csapadékot tartalmaz, centrifugáljuk, szétválasztjuk, az oldhatatlan gélt négyszer 1 ml hexánnal mossuk és centrifugáljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, hígított sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk, 1 ml térfogatra betöményítjük, majd 2 ml toluollal hígítjuk. A tennék Piridé oszlopon végezett analízis szerint 63% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fenil)-acetátot és 123% R-alia-ciano-3-fenoxi-benzil-R-izopropil-(4klór-fenil)-acetátot tartalmaz.
19. példa
S-alfa-Ciano-3-Fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klórfenil)-acetát előállítása
A 18. példa szerint nyert katalizátor-gélt (ketán+katalizátor) 1,5 ml hexánnal mossuk és betöltjük egy 1 dramos fiolába, majd hozzáadunk 1 ml S-alfaciano-3-fenoxi-benzil-aIkoholt (14. példa szerinti) és 0,121 ml (4-klór-fenil)-izopropil-ketént, majd a reakciókeveréket 16 órán át keveijük. Ezután ötször 1 ml hexánnal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, betöményítjük, majd 2 ml toluollal hígítjuk. A termék Piridé oszlopon végzett analízis szerint 63,4% S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fenil)acetátot és 14,l%^R-aIfa-ciano-3-fenoxi-benzil-Rizopiopil-(4-klór-fenil>acetátot tartalmaz.
20. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4klórfenil)-acetát előállítása dramos fiolába bemérünk 4 mg cikk>-(D-fenilalanil-D-hisztidin)-t, megtöltjük nitrogéngázzal és lezárjuk, majd beleinjekciőzunk 0,174 ml 3-fenoxibenzaldehidet és 0,044 ml hidrogén-cianidot és 5 perces keverés után 0,18 ml (4-klór-fenil)-izopropil-ketént adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 2 napig hagyjuk állni, majd felhígítjuk toluollal, 1 n sósavval
-7HU 200584 Β és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szikjük. Az így kapott anyagot 1 ml toluollal hígítjuk és analízissel meghatározzuk, hogy a kívánt anyagban dús keveréket kaptuk.
21-103. példa
Egy fiolába bemérünk 0,6 mólos toluol oldatba
13,5 t/tf% racém alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt, majd 5 t/tf% (4-klór-fenil)-izopropil-ketént és 4 mól katalizátort A kapott keveréket 25 *C-on addig keveijük, amíg a reakció végbemegy.
Az alkalmazott katalizátorokat és a túlnyomó mennyiségben képződő izomereket a következő táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban alkalmazott rövidítések megfelelnek a peptidkémiában általáno5 san használt rövidítéseknek (lásd pl. Scchroder and Lubke „The Peptide Vol. IL pages XI-XXV1 /1966/). Az izomerek jelentése a következő: Αα=S-sav-S-alkohol, Αβ=S-sav-R-alkohol, Ba=R-sav-S-alkohol, Ββ = R-sav-R-alkohol.
Példa száma Katalizátor
1. táblázat
Idő Túlsúlyban levő (óra) izomer (%)
21 cik(2-piridilala-L-Phe) 4 Bet = 29,8
22 cik(D-Phe-L-His) Ββ = 38,0
23 cik(L-Trp-L-Trp) 36 Ββ = 28,1
24 Z-L-Lei-His-Me-észter 6,5 Αα = 32,4
25 D-hisztidin (szabad bázis) 36 Ββ = 30,0
26 D-His-Me-észter. 2 HCL 30 Αα = 29,3
27 L-Phe 30 Αβ = 30,0
28 Ser-Me észter. HCI 36 Αα,Ββ = 27,0 mindegyik
29 cik(L-Leu-L-His) 30 Αα - 29,4
30 cik(Gly-L-Trp) 36 Ββ = 36,7
31 cik(D-Phe-D-Trp) 52 Αβ = 36,7
32 cik(L-Phe-L-Phe) $ Β = 36,4
33 cik(L-Phe-L-Phe) 52 Αβ,Βα = 27,8 mindegyik
34 cik(L-Phe-L-Met) 52 Ββ = 31,8
35 cik(D-Phe-D-His) 8 Αα « 32,6
36 N-acetil-L-His. H2O 30 Ββ = 30,6
37 Z-D-Phe-L-His Me észter 28 Ββ = 28,5
38 cik(L-HomoPhe-L-His) Αα = 29,9
39 cik(L-Phe-L-3-Me-His) 1.5 • Ββ = 35,8
40 (L-Phe)4.3H2O 100 Βα = 27,0
41 BOC-D-Phe 1 6,5 Αβ,Βα = 29,9 mindegyik
42 N-acetil-L-Trp 120 Βα = 29,2
43 N-acetil-L-Trp Et észter 120 Αβ = 30,9
44 (a) képletű vegyület 120 Βα = 32,6
45 (b) képletű vegyület 100 Βα = 28,7
46 N-alfa-acetil-L-Om 120 Βα = 26,3
47 L-fenil-alaninol 120 Αα = 25,5
48 L-kamozin 80 Αα = 36,8
49 L-(-)-spartein . 1 Βα = 28,8
50 N-benzil-im-benzil-L-His 0,5 Ββ = 33,Ο
51 N-Z-His-p-NO2-L-Phe-L-Phe-OMe •6,5 Αα = 38,4
52 cik(L-Tyr-L-His) 6
53 N-Z-L-His 30 - Αα = 32,4
54 brucin 0,25 Βα = 28,8
55 nikotin 1 Αβ « 28,8
56 cik(N-Ac-L-Phe-N-Ac-Gly) 74 Βα,Ββ * 25,8 mindegyik
57 cik(L-Val-L-His) 80 Αα»38,1
58 cik(L-Phe-Gly) 5 nap Βα = 26,8
59 cik(L-Phe-L-His) Ββ»38,1
60 L-benzil hidantoin 50J Αβ = 26,9
61 alfa-N-Me-L-His 24 Ββ = 31,0
62 alfa-N-benzil-L-His 6,5 Αα,Ββ “ 30,6 mindegyik
63 Z-L-His-L-Leu. H2O 8 Βα = 36,6
-8HU 200584 Β
15 16
64 N-Z-L-His-Gly 100 Aa = 37,4
65 Gly-L-His. HC1 100 Aa = 27,3
66 L-beta-aszpartil-L-His 100 Ββ = 31,3
67 Z-L-His-L-Phe 8 Αα-30,0
68 BOC-L-Phe-L-His-OMe 22H Αα-27,6
69 AOC-L-Phe-L-His-OMe 8 Αα-293
70 BOC-D-PhGly-D-His-OMe 4 Ββ = 34,2
71 t-BOC-N^-benzil-L-His 1 Ββ = 31,0
72 t-BOC-N^-tozil-L-His 54H Ββ = 27,0
73 (c) képletű vegyület 46 Ββ«28,4
74 L-hisztidinol. 2HC1 28 Αα = 30,5
75 L-beta-imidazol tejsav 22-100 Ββ-32,2
76 N-Z-Tip 100 Βα=28,5
77 N-Z-L-Tip-p-NOaPh észter 100 Αβ = 31,8
78 Z-D-Phe-D-Trp-OMe 100 Βα = 28,5
79 80 alfa-N-benzoil-L-arginin N-alfa-benzoil-L-arginin-amid- -HCL.H2O 100 100 Βα=28,5 Βα-284
81 N-alfa-acetil-L-lizin 100 Βα = 29,2
82 N-alfa-acetil-L-lizin-OMe.HCl 100 Αβ = 28,2
83 cik(L-Val-Gly) 100 Βα = 28,6
84 3-Me-His-OMe. 2HC1 8 Αα = 31,2
85 cik(Gly-L-His) 30 Ββ = 32,9
86 poli-L-Hisztidin Αβ 31,4
87 Z-L-His-L-Phe-L-Phe.OEt 6,5 Ββ = 32,9
88 N-alfa-Benzoil-L-His-Ome.HCl 10 Αα = 31,5
89 t-BOC-L-His 30. Αα = 30,8
90 L-pGlu-L-His-GIy-NHz 9 Ββ-35,6
91 L-pGlu-L-His-Gly-HOAc 0,5 Αβ = 30,2
92 L-beta-AIa-L-3-Me-His.HNCb 6 Αα = 35,3
93 N-3,5-DNPyr-L-His OhOfe 66 Αα = 28,8
94 l-Ph-CH-CHN(Me)2. 3,5 Ββ = 26,9
95 (d) képletű vegyület 43 Αβ = 29,2
96 N-benzoil-L-His 46 Αα = 303
97 N-e-acetil-L-lizin 72 Αβ-31,4
98 alfa-N-benzoil-L-arg.OEt.HCl 466 Αβ = 26,9
99 (e) képletű vegyület 3,5 Βα-26,5
100 L-p-Glu-L-His-L-Pro.NH2 6 Ββ = 35,3
101 Cik(L-+-Phegly-L-His) 24 Αα-32,4
102 103 cik(l-Me-L-His-L-Phe) cik(2-naftylala-L-His) 10 perc 6 Ββ = 413
104 105 Z-L-Phegly-L-His-OMe Z-L-Homophe-L-His-OMe Q 7 Αα = 32,8 Ββ-30,6
106 cik(D-Phe-D-His)-C-t-CíH9 7 Αα-38,9
107 Antiotensin II Pentapeptide (Tyr-Il-eHis-Pro-Phe) 48 Αα = 34,4
108 Z-renin- szubsztrátum (Z-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr- -Ser-beta-naftil-amid) 240 - Αα = 42,1
109 Glucagon-Hexapeptide (L-His-L-Ser-L-Glu-Gly-L- -Thr-L-Phe) 240 - Αα - 31,1 ·*·
A találmány oltalmi körén belül változtatva a reakció körülményeit, változik a képződő izomerek mennyisége és aránya is. A 21-109. példában természetesen a tiszta optikailag aktív R- vagy S-alfa-ciano-3-fenoxi-benziI-alkoholokkaI vagy ezekben dús keverékekkel való eljárás is a találmány oltalmi kőiébe tartozik és növeli a túlsúlyban levő izomer mennyiségét.
110. példa alfa-Caino-3-fenoxi-benzil-alfa-izopropil-(4klórfenil)-acetát előállítása
Az 5-7. példákban leírtak szerint eljárva 2,31 g 60 izopropiI-(4-kIór-feniI)-acetil-kloridból 2,78 ml vízmentes trietil-aminnal izopropil-(4-klór-fenil)-izopropil-ketént állítunk elő.
-0,01 mól (2,0 g 3-fenoxi-benzaldehid, 8 ml toluol -0,01 mól 0,55 g nátrium-cianid keverékét nitro65 génatmoszférában ke vetjük, majd a lehűtött oldathoz
-9HU 2005Ő4 Β először 0,5 ml vizet, majd 0,86 ml koncentrált sósavat adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A szerves fázist pipetta segítségével leszívjuk, magnézium-szulfáton átszűrjük, hozzáadunk 3 ml toluolt és az egészet a fentiek szerint előállított és -50 *C-ra hűtött ketén-oldathoz adagoljuk. Az így kapott reakciőkeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percen át állni hagyjuk, majd egymást követően vízzel, 5%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, hígított sósavval mossuk és szilikagél oszlopon, 36% dietil-étert tartalmazó toluoUal eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményitjük. A kapott 3,98 g barna színű olaj 65% mennyiségben tartalmazza az S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fe nil)-acetát enantiomer-párt és 35%-ban a megfelelő RΛ és S,S-enantiomer-párt
111. példa alfa-Ciano-3-fenoxi-izopropil-(4-klór-fenil)-acetát előállítása dramos 1,8 g fiolába bemérünk 0,6 mmól alfaciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt (9. példa szerint előállítva, R/s = 72/28) 1 ml toluolban oldva, majd hoz18 záadunk 1,121 ml (4-klór-feniI)-izopropil-ketént és 0,0084 ml trietil-amint. A reakciókeverék felmelegszik és a reakció körülbelül 1 percen belül végbemegy. Ekkor a keveréket 1 n sósavval mossuk, mag5 néium-szulfáton szárítjuk és 2 ml toluoUal hígítjuk. Piridé oszlopon elvégzett kromatográfiás és vizsgálat szerint a termék a következő arányban tartalmazza az izomereket S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-R-izopropil-(4-klór-fenil)-acetát/R,S-izomer/S,S-izomer/R,R10 izomer = 13,6/42,2/30,6/13,6.
112-121. példa
S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4-klór-fe nil)-acetát előállítása
Akövetkezőpéldábana 110. és 111. példákhoz hasonlóan nem-királis tercier amint, (4-klór-fenil)-izopropil-ketént és S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt reagáltatunk ekvimoláris mennyiségben.
A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Az A illetve B jelölés S illetve R konfigurációt jelent az észter sav-részében, míg az α jelölés S konfigurációt jelent az észter alkohol-részében.
2. táblázat
Példa száma Tercier-amin Kitermelés (%) Szelektivitás (%)
112 1,4-diaza-biciklo [2,2,2] oktán 60,8 Ba Ba68,l
113 1-metil-imidazol 46,4 Aa Aa52,0
114 2,6-lutidin 63,7 Ba Ba71,l
115 dimetil-benzil-amin 53,8 Ba Ba58,9
116 dimetil-benzil-amin 53,8 Ba Ba63,3
117 imidazol 62,3 Ba Ba50,7
118 trikapil-amin 54,2 Ba Ba60,4
119 piridin 58,9 Ba Ba64,6
120 piridin (ketén-felesleg) 55,5 Ba Ba61,3
121 dimetil-anilin 44,9 Ba Ba50,4
Minden reakciónál ugyanazon alfa-ciano-3'-fenoxi-benzil-alkohol (85% S-izomertartalmú) alikvot részét alkalmaztuk.
A találmány oltalmi körén belül változtatva a reakció körülményeit változik a képződő izomerek mennyisége és aránya is. A110-121. példákban tiszta optikailag aktív R- vagy S-alfa-ciano-3-fenoxibenzil-alkohol vagy a fentinél még dúsabb keverék alkalmazása is a találmány oltami körén belül van és növeli az R iUetve S izomer mennyiségét

Claims (7)

1) 3-fenoxi-benzaldehidet hidrogén-cianiddal vagy alkálifém-cianiddal reagáltatunk inért gáz atmoszférában -10 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten 1 mól 3-fenoxi-benzaldehidre számított 1-3 mól mennyiségben, inért oldószer és katalizátorként 0,ΙΙΟ mól% mennyiségű ciklo(D-fenil-alanil-D-hisztidin) jelenlétében,
1. Eljárás optikailag aktív vagy sztereoizomerekben dús alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4klór-fenil)-acetát és alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2dimetil-3-(2,23-diklór-cinil)-ciklopropán-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként az 1. lépésben aromás szénhidrogén vagy étert, vagy ezek keverékét alkalmazzuk.
65
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
-1019
HU 200584 Β hogy a 2. lépésben oldószerként toluolt vagy dietilétert vagy érék keverékét alkalmazzuk.
2) majd a kapott optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt
a) az alfa-ciano-3-fenoxi-benziI-izopropiI-(445 ldór-fenil)-acetát előállítására (4-klór-fenil)-izopropil-keténnel vagy izopropil-(4-klór-fenil)-ecetsavkloriddal, vagy
b) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3(2,2-diklór-vinil)-ciklopropán karboxilát előállításá50 ra 2,2-dimetil-3-(22-diklór-vinil)-ciklopropán-karbonsavkloriddal reagáltatjuk
-10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerben és katalizátorként - az a) és b) eljárásnál egyaránt - 0,1-10 mól% mennyiségű akirális
55 tercier amin, vagy hisztidin vagy hisztidin-taitalmú peptid vagy polipeptid - amelyből adott esetben legalább egy szabad amin- vagy -karboxilcsoport védőcsoporttal amiddá, észterré vagy savaddíciós sóvá lehet alakítva -, vagy 1 mól hisztidin vagy hisztidin
60 tartalmú di- vagy polipeptid és 1-3 mól fenti ketén reakciótermékének jelenlétében.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jsllemezve, hogy olyan hisztidin-tartalmú katalizátort alkalmazunk, amelyben a hisztidin-rész hisztidin, 3-metilhisztidin, 1-metil-hisztidin vagy 1-benzil-hisztidin.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hisréidin és alanin-részekböl álló ciklikus dipeptid katalizátort alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a 2. lépésben katalizátorként optikailag aktív, a következők közűi választott katalizátort alkalmazunk: hisztidin, alfa-metil-hisztidin, 1-metil-hisztidin, 3-metil-hisztidin, ciklo{hisztidin-hisztidin), (benzil-oxi-karbonil)-hisztidin-metil-észter, ciklo(alanil-hisztidin), ciklo(béta-fenil-alanil-hisztidin), ciklo(béta-fenil-alanil-l-metil-hisztidin), ciklo(béta-, fenil-alanil-3-metil-hisztidin), hisztidin-metil-észterhidro-klcrid, hisztidin-etil-észter-dihidro-klorid, an5 zerin, ciklo(valil-hisztidin),glicil-hisztidin,ciklo(fenil-alanil-glicil-hisztidin), ciklo(fenil-alanil-metilhisztidin), N-alfa-(béta-naftoil)-hisztidin, hisztidilalanin, hisztidil-fenil-alanin-amin-hidro-klorid, hisztidil-béta-fenil-alanin, cikloOiiszttdil-prolin) vagy
10 cikkXglicil-hisztidin) szabad vagy védett fámában vagy keténnel képzett reakciótennék formájában.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akirális tercier amin katalizátorként trietilamint alkalmazunk.
HU834003A 1982-11-22 1983-11-21 Process for producing optically active carboxylic acid-(alpha-cyanomethyl) ester derivatives HU200584B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44376382A 1982-11-22 1982-11-22
US44376482A 1982-11-22 1982-11-22
US44351382A 1982-11-22 1982-11-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37915A HUT37915A (en) 1986-03-28
HU200584B true HU200584B (en) 1990-07-28

Family

ID=27412181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834003A HU200584B (en) 1982-11-22 1983-11-21 Process for producing optically active carboxylic acid-(alpha-cyanomethyl) ester derivatives

Country Status (24)

Country Link
EP (2) EP0451927A1 (hu)
JP (2) JPH02270852A (hu)
KR (1) KR890003660B1 (hu)
AU (1) AU577032B2 (hu)
BG (1) BG40805A3 (hu)
BR (1) BR8306312A (hu)
CA (1) CA1263800A (hu)
DD (1) DD216453A5 (hu)
DE (1) DE3382524D1 (hu)
DK (1) DK532383A (hu)
ES (1) ES527417A0 (hu)
FI (1) FI834259A (hu)
GR (1) GR79041B (hu)
HU (1) HU200584B (hu)
IL (1) IL70155A (hu)
IN (1) IN161692B (hu)
MX (1) MX167266B (hu)
NO (1) NO834257L (hu)
NZ (1) NZ206106A (hu)
OA (1) OA07593A (hu)
PL (1) PL244585A1 (hu)
PT (1) PT77685B (hu)
SU (1) SU1542412A3 (hu)
YU (2) YU43197B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU576322B2 (en) * 1983-07-22 1988-08-25 Ici Australia Limited Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols
US4554102A (en) * 1983-09-26 1985-11-19 Shell Oil Company Cyanohydrination catalyst comprising non-crystalline or amorphous dipeptide
EP0172380A3 (en) * 1984-08-20 1987-06-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of cyanomethyl esters
US4611077A (en) * 1985-06-26 1986-09-09 Shell Oil Company Increasing enantiomeric selectivity in chiral cyanohydrination
US4611076A (en) * 1985-06-26 1986-09-09 Shell Oil Company Chiral cyanohydrination process
JPH064578B2 (ja) * 1986-12-15 1994-01-19 鐘淵化学工業株式会社 光学活性シアノ化合物の製造方法
JP2924000B2 (ja) 1989-09-29 1999-07-26 住友化学工業株式会社 不斉誘起触媒
CA2062233A1 (en) * 1991-03-12 1992-09-13 Atsunori Mori Catalyst for asymmetric induction
GB0304132D0 (en) * 2003-02-24 2003-03-26 Syngenta Ltd Chemical process
AU2010334164B2 (en) * 2009-12-25 2014-09-11 Suntory Beverage & Food Asia Pte. Ltd. Learning motivation improvers

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2383137A (en) * 1939-12-05 1945-08-21 American Cyanamid Co Acetylation of cyanohydrins
BE635217A (hu) * 1963-07-22
ZA7911B (en) * 1978-01-31 1980-01-30 Roussel Uclaf Optically-active substituted benzyl alcohol and process for preparing it
FR2458542A1 (fr) * 1979-06-12 1981-01-02 Roussel Uclaf Procede de preparation d'alcools a-cyanes optiquement actifs
DE3116474A1 (de) * 1981-04-25 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbonsaeuren
JPS5829757A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性マンデロニトリルの製造法
AU527142B2 (en) * 1981-12-16 1983-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Phenoxy benzyl alcohols
ZA837994B (en) * 1982-11-22 1984-06-27 Shell Oil Co Process for the preparation of optically-active cyanomethyl esters
AU576322B2 (en) * 1983-07-22 1988-08-25 Ici Australia Limited Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
EP0109681A3 (en) 1986-01-15
KR890003660B1 (ko) 1989-09-29
DE3382524D1 (de) 1992-04-16
PL244585A1 (en) 1985-11-05
DK532383D0 (da) 1983-11-21
NZ206106A (en) 1987-10-30
AU577032B2 (en) 1988-09-15
YU36986A (en) 1986-12-31
YU222783A (en) 1986-12-31
NO834257L (no) 1984-05-23
OA07593A (en) 1985-03-31
BG40805A3 (en) 1987-02-16
IL70155A (en) 1989-09-10
BR8306312A (pt) 1984-07-03
SU1542412A3 (ru) 1990-02-07
YU43429B (en) 1989-06-30
KR840007715A (ko) 1984-12-20
PT77685A (en) 1983-12-01
EP0109681A2 (en) 1984-05-30
EP0451927A1 (en) 1991-10-16
MX167266B (es) 1993-03-12
ES8601860A1 (es) 1985-11-01
DD216453A5 (de) 1984-12-12
JPH03238053A (ja) 1991-10-23
PT77685B (en) 1986-03-27
ES527417A0 (es) 1985-11-01
CA1263800A (en) 1989-12-05
DK532383A (da) 1984-05-23
IN161692B (hu) 1988-01-16
AU2155583A (en) 1984-05-31
FI834259A (fi) 1984-05-23
IL70155A0 (en) 1984-02-29
FI834259A0 (fi) 1983-11-21
HUT37915A (en) 1986-03-28
EP0109681B1 (en) 1992-03-11
GR79041B (hu) 1984-10-02
JPH02270852A (ja) 1990-11-05
YU43197B (en) 1989-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Burgess et al. Asymmetric syntheses of 2, 3-methanoamino acids
Jackson et al. Preparation of enantiomerically pure protected 4-oxo. alpha.-amino acids and 3-aryl. alpha.-amino acids from serine
Anderson et al. Tetraethyl Pyrophosphite as a Reagent for Peptide Syntheses1
US20040024180A1 (en) Process for the production of 2,5 -diketopiperazines,2,5-diketopiperazines , dipeptides and their use thereof
HU200584B (en) Process for producing optically active carboxylic acid-(alpha-cyanomethyl) ester derivatives
US20060079698A1 (en) Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
WO1986000896A1 (en) NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE
AU627156B2 (en) Amino acid derivatives
US5387696A (en) Reductive amination of an amino acid or of an amino acid derivative with an α-keto acid or an α-keto acid derivative
KR0143418B1 (ko) N2-(1-카복시-3-페닐프로필)-l-리신 유도체 및 이를 사용한 리시노프릴의 제조방법
US4529810A (en) Preparation of optically-active alpha-substituted carboxylic esters and acids
EP3061753A1 (en) Enantio-selective synthesis of non-natural amino acids
JP2801500B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法
US4560515A (en) Preparation of optically-active cyanomethyl esters
Bosch et al. Epimerisation-free peptide formation from carboxylic acid anhydrides and azido derivatives
US7671215B2 (en) Process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action
US5703263A (en) Process for making chiral alpha-amino phosphonates and selected novel chiral alpha-amino phosphonates
Talaei et al. Synthesis of novel peptides using unusual amino acids
IE53982B1 (en) N-carboxyalkylproline-containing tripeptides
Wagatsuma et al. Amino acids and peptides. VI. Novel peptide bond formation catalyzed by metal ions. IV. Formation of optically active amino acid amides and peptide amides
US7371867B2 (en) Non-racemic trifluoroleucine, and methods of making and using
Kihlberg et al. Synthesis of strombine: a new method for monocarboxymethylation of primary amines
US4681947A (en) Preparation of optically-active cyanomethyl esters
US4570017A (en) Preparation of optically-active (mixed) anhydrides and acids
JP2735778B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee