JPH02270852A - 光学活性シアノメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ （発明分野） 本発明は、光学活性シアノメチルエステルの製造方法に
関し、更に詳しくは、酸およびアルコール部の両方にキ
ラル中心を持つシアンメチルエステルの製造方法、これ
らの生成物のための新規な触媒および光学活性で所望に
より置換されたＳ−α−ノアノー３−フェノキシベンジ
ルアルコール中間体（前記エステルへの）製造方法に関
するものである。

（先行技術） α−キラルカルポン酸キラルシアノメチルエステルまた
は酸それ自身の立体異性体は、通常、生物系中で異なっ
た効果を持つ。対応するキシルα−ヒドロキシニトリル
がたやずくは入手できず、合成方法では低ないし無濃度
でしか生成物が得られなかったので、過去において光学
活性シアノメチルエステルを直接製造することは簡単で
はなかった。光学活性ａ−ヒドロキシニトリルが入手で
きるかまたは比較的たやすく入手できるようになつた時
でさえ、光学活性酸はたやすく入手できなかった。光学
活性酸は古典的分割により得られたが、これには時間を
要し、大規模で実施できなかツタ。光学活性α−ヒドロ
キシベンゼンアセトニトリル類は当業者に公知であり、
それ自体としてもまた（例えばエステルへの）中間体と
して興味がもたれている。アルコール誘導ピレスロイド
エステルにおいて、適当なピレスロイド酸と結合した（
α−５）−α−ヒドロキシ−ニトリル部分を持つものは
、通常最も高い殺虫活性を有する。しかし、このような
（α−５）−α−ヒドロキシ−ニトリルは普通分割によ
り製造されていたので、過去においてたやすく得ること
はできなかった。

本発明の方法は、対応する光学活性酸およびアルコール
の煩わしい古典的分割を避けて、直接合成法により高収
率でσ−キラルカルボン酸キラルシＴツメチルエステル
を製造する方法を提供するものである。

〔発明の要約〕

本発明は、非対称ケテンをラセミ性または光学活性α−
ヒドロキシニトリルで処理することからなるα−キラル
（光学活性）カルボン酸の光学活性シアノメチルエステ
ル（即ち、ｄ−キラルカルボン酸のび一キラルシアノメ
チルエステル）またはこれの豊富な混合物の製造方法で
ある。光学活性シアノメチルエステル生成物は式 〔式中、辺、Ｒ，Ｒ３および１４は置換基を、舛は無対
称置換災素原子を、破線は所望による結合を表わす〕 で示される化合物を含む。

反応は、溶媒の存在下または不在下に行なう。

溶媒を使用する場合、溶媒は好ましくは、炭化水素、塩
素化炭化水素、エーテルなどのような非水酸基溶媒であ
る。例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサ
ン、ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デ
カンおよびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０
のアルカンである。アルカンの豊富な石油留分も適当で
、例えば大気圧で沸点範囲４０〜６５℃、６０〜８０℃
または８０〜１１０℃のガンリンが挙げられる。石油エ
ーテルも適当である。シクロヘキサンおよびメチルシク
ロヘキサンは炭素原子数６〜８の有用なシクロアルカン
の例である。芳香族炭化水累溶媒は、炭素原子数６〜１
０であってよく、例えばベンゼン、トルエン、ｏ−ｌｍ
−ならびにＰ−キシレン、トリメチルベンゼンおよびＰ
−エチルトルエンなどを含む。適当な塩素化炭化水素は
、塩素原子工ないし４個が結合した炭素原子数１〜４の
アルカン鎖またはベンゼン環を含み、例えば、四塩化炭
素、クロロホルム、ジクロロメタン、１゜２−ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、パークロロエタン、クロロ
ベンゼン＄よび１．２−もＬ＜は１，３−ジクロロベン
ゼンなどが挙げられる。エーテルは、ジエチルエーテル
、メチル−（−ブチルエーテルおよびジインプロピルエ
ーテルなどのように一般的に炭素原子数４〜６のもので
ある。

溶媒としては、芳香族溶媒、特にトルエンが好ましい。

全ての非対称ケテンは、（もしα−ヒドロキシニトリル
と他の安定な反応生成物を作る置換基を含まないなら）
使用できる。非対称ケテンは式％式％（） 〔式中、Ｒ１および艮２は異なって詔り、それぞれ炭素
原子数１〜１０のアルキル、アラルアルキル、アルコキ
ン、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニ
ル、アリールチオまたはアリールスルホニル基、または
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わすか、また
はＲ２１ヨ炭素原子数２〜１０のアルケニルもしくはア
ルキニル基、またはナフチル基、フェニル基、１個の複
素原子が酸素、硫黄、もしくは窒素であり、残りが炭素
原子である５〜６員環の複素環式基または炭素原子数１
０までのアシルもしくはアルキル基、またはフェニル基
でジ置換されたアミノ基を表わすか、またはに１および
に２は、それらが結合している炭素原子を介して一緒に
なる場合、環内炭素原子数が４〜７で炭素原子数４〜１
４の非対称シクロアルキル基を形成する〕 で示される。Ｒ１およびρ基は、所望により原子番号９
〜３５のハロゲン原子、炭素原子数１〜４のアルキルも
しくはハロアルキル、炭素原子数２〜４のアルケニルも
しくはハロアルケニル、炭素原子数１〜４のハロアルコ
キンもしくはアルコキシ、炭素原子数１〜４のハロアル
キルチオもしくはアルキルチオまたは同一かそれ以上の
炭素数である均等な種類ならびに大きさの置換基１個ま
たはそれ以上により置換されていてもよい。

本発明の方法で使用する非対称ケテンの１つの態様は、
アメリカ合衆国特許節４，０６２，９６８号、第４，１
３７，３２４号および第４，１９９．５９５号に記載さ
れている酸部分を有するエステルを含むピレスロイドエ
ステルを生成するものである。このようなケテンの例は
、式（■）において　Ｒ１がインプロピルまたはシクロ
プロピルであり、−が炭素原子数１〜６のアルキル基、
炭素原子数２〜６のアルケニル基、それぞれ所望により
ハロゲンが臭素、塩素またはふっ素で、アルキル基が炭
素原子数１〜４である１個またはそれ以上のハロゲン、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
により環が置換されたナフチル基、フェニル基マたは（
ベンジルオキシカルボニル）フェニルアミノ基のもので
ある。

生成するエステルが通常高い殺虫活性を有するので、非
対称ケテン反応体として特に興味あるのは、式（■）に
おいて、１がインプロピル、Ｋ％イ、ハロゲンが例えば
塩素またはふっ素で、アルキルが炭素数１〜４（例えば
メチル）であるハロゲン、アルキルまたはハロアルコキ
シによりパラ置換されたフェニル基のものである。

例えば、非対称ケテンは、（４−クロロフェニル）−イ
ンプロピルケテン、（４−（ジフルオロメトキシ）フェ
ニル）インプロピルケテンおよび（（４−（トリフルオ
ロメチル）−３−クロロフェニル）（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ）インプロピルケテンなどである。

全てのラセミのまたは光学活性のび一ヒドロキシニトリ
ルは、（もし非対称ケテンまたは存在する触媒と安定な
反応生成物を作る置換基を含まないなら）使用できる。

好ましくは、α−ヒドロキシニトリルは、式 〔式中、Ｒ３は所望により置換されたヒドロカルビルま
たは複素環式基、Ｒ４は所望により置換されたヒドロカ
ルビル基または水素原子であるか、またはｇ％よびに４
は、破線で示した様に、それらが結合している炭素原子
を介して一緒になり炭素環式基を形成する〕 で示される対称または非対称の、ラセミ性または光学活
性α−ヒドロキシニトリルである。

式（ＩＩＩ）のに３およびに４で示されるヒドロカルビ
ル基は、例えば、炭素原子数２０まで、好ましくは炭素
原子数１０までのアルキル、シクロアルキル、またはア
リール基であってよく、または式（ＩＩＩ）のに３は、
炭素環式またはＯもしくはＳ−複素環式アリール基であ
ってよい。炭素環式アリール基の例は、フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルおよび２−アントリル基である
。複素環式芳香族基は、キルク・オスマーの「エンサイ
クロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー」第２版
、第２巻、７０２ページに規定されている複素芳香族化
合物から誘導される。これは、０またはＳから選択され
るペテロ原子により炭素環式芳香族化合物の１個または
それ以上の炭素原子を置き換えることより得られ、芳香
族特性を示す５員環である複素環式化合物を含み、上記
文献の７０３ページに述べられている。所望による置換
基は、原子番号９〜３５（両端の数を含む。以下同じ）
のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により１個または
それ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６
のアルキル、アルケニル、またはアルコキシ基、所望に
より置換されたフェノキシ、フェニル、ベンジルまたは
ベンゾイル、および均等の基１個またはそれ以上を含む
。光学活性α−ヒドロキシニトリルの実例は、α−ヒド
ロキシ−α−メチルブチロニトリル、α−ヒドロキシ−
α−メチルベンゼンアセトニトリルおよびα−ヒドロキ
シインブチロニトリルなどを含む。

好ましくは、α−ヒドロキシニトリル化合物は式 〔式中、各人は、同一または異なっており、水素原子、
原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により
原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基を表わし、Ｂは、水素原子、原子番
号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番
号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換
された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたは
アルコキシ基、または基 〔式中、Ｙは０、ＣＨ２またはＣ（０）、ｍは０または
１、ＤおよびＥは、同一または異なっており、それぞれ
水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ
所望により原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハ
ロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、
アルケニルまたはアルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示される。

好ましくは、α−ヒドロキシニドＩＪ　ルハ、Ｒ−また
はＳ−立体配置を持ち、式、 〔式中、Ｙは０、ＣＨ２またはＣ（０）、Ａ％Ｄおよび
Ｅは、同一または異なっており、水素原子、原子番号９
〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番号９
〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され
た炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニルまたはアル
コキシ基を表わす〕で示されるに−または好ましくはＳ
−α−ヒドロキシニトリルを含む。Ｙは０を表わすのが
好ましい。好ましくは、Ａ、０およびＥは、同一または
異なっており、水素原子、ふっ素原子、塩素原子、メチ
ル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基を表わす
。ＤおよびＥの１つは水素原子であるのが好ましい。特
に好ましいＳ−α−ヒドロキシニトリルの種類は、Ｄが
水素原子、ＡおよびＥが同一または異なっており、ふっ
素原子または水素原子である上式のものであり、好まし
くは、ＡまたはＥがふっ素の場合、Ａの場合ベンジル炭
素に対し、またはＥの場合Ｙ＝Ｏを有する炭素原子に対
し、環の４位に位置する。特に適当なアルコールは、Ａ
が４位のふっ素原子でＥが水素原子の場合である。

上式くα−ヒドロキシニトリルの例としては、Ｓ−α−
シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール、Ｓ−α−
シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジルアルコ
ール、Ｓ−σ−シアノー３−（４−フルオロフェノキシ
）ベンジルアルコールおよび対応する鏡像体などが含ま
れる。

本発明は、触媒の不存在下またはキラルでない第３級ア
ミンもしくは光学活性（キラル）第３級アミンの存在下
、非対称ケテンをラセミ性または光学活性のび一ヒドロ
キシニトリル（ここでヒドロキシおよびニトリル置換基
の両者は同じ炭素原子に結合している）で処理すること
により、立体異性体に富んだンアノメチルエステルを製
造スる方法である。

光学活性（キラル）第３級アミン触媒は、炭素原子数４
０までの所望により置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、芳香族のもしくは複素環式のモノまたはポリアミン
（ポリマー、コポリマーおよびアミン塩などを含む）で
あって、反応を妨害しないものである。アミンは、好ま
しいのは、中ないし弱塩基性アミンである。光学活性な
アミン、ポリマーおよびコポリマーは、当接術で知られ
た慣用される種類の物質で、以下で述べる新規なケテン
反応生成物を除いて、既知の方法により製造される。例
えば、多数の光学活性なアミンが、ニューマン、「オプ
ティカル噴しソリューション・プロセデュアズ・フォー
・ケミカル・コンパウンダ」第１巻、「アミンズ・アン
ド・リレイテツド・コンパウンダ」オプティカル・レゾ
リュージョン・インフオメイション・センター、マンハ
ッタン・カタログ・リバーゾール、ニューヨーク、ライ
ブラリー・オブ・コンブレス・カタログ・カード番号７
８−６１４５２に個々に記載されている。この文献は、
公知の方法で重合または共重合して本発明で使用する光
学活性アミンポリマーを製造し得る光学活性なモノ−、
ジーおよびポリ−アミンをも記載している。

光学活性アミン触媒の１つの態様は、置換光学活性アミ
ノ酸、好ましくは中ないし弱塩基性の窒素塩基の置換基
により置換された炭素原子数２０までの、好ましくは１
０までの非環式アミノ酸、炭素環式アミノ酸、芳香族ア
ミノ酸または複素環式アミノ酸であるか、またはケテン
約１ないし約３モルとこれらとの反応生成物を含む。適
当な窒素塩基の置換基は、それぞれ所望により炭素原子
数１〜６のＴルキルオたはシクロアルキル基、または所
望により置換されたフェニルによりＩｌｌされた窒素複
素環式基またはアミン基を含む。他の所望による置換基
としては、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ
、アルキルチオ、ホス小すルオキシおよびアミドなどが
含まれる。窒素複素環式基の例としては、チアゾリル、
イミダゾリル、ピロリルおよびベンゾピロリルなどが含
まれる。

光学ｆ８　性触媒の例は、β−アミノアラニン、オルニ
チン、カナバニン、Ｔンセリン、キヌレニン、ミモシン
、シスタチオニン、エフェドリン、アシル化エフェドリ
ン、ヒスチジノール、シトルリン、カルバモイルセリン
、シンコニン、キニンｔ　タハアシル化キヌクリジニル
アルコールであるが、これらに限定されるものではない
。

アミン触媒の別の態様は、複素環式アミンおよび複素環
式アミンのポリマーである。その例は、ジーおよびポリ
−アジリジン、アクリロイルシンコニンだけのポリマー
またはＮ、Ｎ−ジアクリロイルへキサメチレンジアミン
とアクリロイルシンコニンのポリマー、ジーおよびポリ
（イミノイソブチルエチレン）、アクリレートまたは低
級アルカン酸と（Ｎ−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ルエステル）のポリマーなどを含むが、これらに限定さ
れるものではない。

本発明の他の態様において、触媒は、少なくとも１個の
ヒスチジンの遊離のＮ−Ｈおよび遊離のＣ０ＯＨ基が所
望により保ｊ基でそれぞれアミド（またはそれの酸付加
塩）およびエステル基に変えられた光学活性ヒスチジン
含有ペプチド、またはヒスチジン含有ジーもしくはポリ
ペプチドであるか、またはヒスチジン基１モル当りケテ
ン約１モルとヒスチジンまたはヒスチジン含有ジーもし
くはポリペプチド１モルとの反応生成物である。

ジーまたポリペプチドは、直鎖状または環状であり得る
。このペプチドは、通常的２〜１６のペプチド単位、好
ましくは２〜４のペプチド単位を含む。ヒスチジン含有
ジーおよびポリペプチドを含む窒素置換アミノ酸は、例
えばグリーンスティンおよびライニラ、「ケミストリー
・オブ・ジ・アミノアシツズ」ジョンウィリー・アンド
・ンンズ・インコーホレイテッド、ニューヨーク、１９
６１年番こ記載された公知のペプチド合成により製造さ
れる。

ヒスチジン含有触媒のジペプチド、特に環状ジペプチド
形が好ましい。アラニンを含むジーまたはポリペプチド
、およびアラニン、フェルアラニンもしくはアラニン誘
導体を用いて製造されたジーまたはポリペプチドが好ま
しい。

本発明の１つの態様において、ヒスチジン含有ペプチ囮
こおける無対称炭素原子はＤ−立体配置の触媒であるが
、ヒスチジン含有ペプチドにおけるＬ−立体配置体も有
用である。触媒におけるキラル性の選択は、生成物に所
望のキラル性を与える様になされる。

アミノ酸触媒における官能基は保護基を含み得、当該技
術で既知の任意の常用アミノ酸保護基が使用される。例
えば、保護基は、遊離Ｎ−Ｈの場合有機酸であり、遊離
Ｃ０ＯＨの場合アルコールである。反応を妨害しない全
ての有機酸およびアルコールを保護基として用い得る。

保護基は他のアミノ酸であるのが好ましい。全てのアミ
ノ酸を用い得るが、好ましくは、アミノ酸は、アラニン
、フェニルアラニン、グルタミン酸およびグリシンなど
のように非複素環式でモノアミノまたはジアミノのアル
カン酸またはアリールアルカン酸である。

アミン触媒の酸付加塩は反応を妨害しない任意の酸で作
られる。塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素
酸、硫酸またはトルエンスルホン酸のような硫黄酸、り
ん酸またはフェニルホスホン酸のようなりんの酸を含む
無機酸およびしゆう酸のような有機酸は、塩を形成する
のに適当である。

アラニン（部分を含む）を有するジーまたはポリペプチ
ド触媒を製造する場合、これは、アラニンまたはその誘
導体から製造され、核誘導体は、アラニン、β−アミノ
アラニン、β−フェニルアラニンおよヒａ、４−ジヒド
ロキシフェニルアラニンなどを含む。ヒスチジン（部分
を含む。）から触媒を製造する場合、ヒスチジン、３−
メチルヒスチジン、１−メチルヒスチジン、１−エチル
ヒスチジン、１−プロピルヒスチジンまたは１−ベンジ
ルヒスチジンなどが好ましい。触媒は、ヒスチジン部分
およびアラニン部分を含む環状ジペプチドが好ましい。

ケテンとのペプチド付加物（反応生成物）は新規であり
、本発明の他の１つを構成する。付加物は、ペプチド１
モル尚すケテン約１〜３モル、（環状）ジペプチド１モ
ル当りケテン好ましくは約２モル、特に約１モルを含む
ように製造される。

明らかに、製造条件について後述する方法における非対
称ケテン反応体と反応液中で付加物を形成することが好
ましい。しかし、好ましくは溶媒の不在下、またはケテ
ンを製造するのに用いるあらゆる溶媒の存在下に、光学
活性触媒をケテン約１〜３モルで処理する方法は適当で
ある。このケテンは、例えばジメチルケテン、ジフェニ
ルケテンなどのような同種ではあるが対称のケテンまた
はケテンそのものでもよい。

光学活性ヒスチジン含有触媒の例としては、遊離または
保設された形の、ヒスチジン、α−メチルヒスチジン、
１−メチル−ヒスチジン、３−メチルヒスチジン、シク
ロ（ヒスチジル−ヒスチジン）、（ベンジルオキシカル
ボニルアラニル）ヒスチジンメチルエステル、シクロ（
アラニル−ヒスチジン）、シクロ（β−フェニルアラニ
ル−ヒスチジン）、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、
ヒスチジンエチルエステルジ塩酸塩、アンセリン、シク
ロ（バリル−ヒスチジン）、グリシル−ヒスチジン、シ
クロ（フェニルアラニル−グリシル−ヒスチジン）、シ
クロ（ロイシル−ヒスチジン）、シクロ（ホモフェニル
アラニル−ヒスチジン）、シクロ（フェニルアラニル−
メチルヒスチジン）、Ｎ−σ−（β−ナフトイル）ヒス
チジン、ヒスチジル−アラニン、ヒスチジル−フェニル
アラナミド塩酸塩、ヒスチジル−フェニルアラニン、シ
クロ（ヒスチジル−プロリン）、シクロ（グリシル−ヒ
スチジン）またはこれらの物質とケテン（特に（４−ク
ロロフェニル）インプロピルケテン）との反応生成物を
含むが、これらに限定されるものではない。（４−（ジ
フルオロメトキシ）フェニル）インプロピルケトンとシ
クロ（β−フェニルアラニル−ヒスチジン）の付加物、
ジメチルケテンとヒスチジンの付加物、（４−（ジフル
オロメトキシ）フェニル）インプロピルケテンとシクロ
（グリシル−ヒスチジン）の付加物またはジメチルケテ
ンとヒスチジル−アラニンの付加物なども含む。

本発明の１つの種類において、ペプチド触媒は〔式中、
ＸはＨ，アルキルまたはＲ−ＧＯを示し、各には同一ま
たは異なっており、炭素原子数７ま９　つ のｎ個の巣位の各々は、同一または異なって置換されて
おり、ここでＹは水素、炭素原子数１０までのアシル、
アルキルもしくはアリールアルキル、２は、ベンジル、
３−カルボキンプロピル、３−アミノ−プロビル、メル
カプトメチル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール
−４−イルメチルを含む本発明の反応を妨害しない通常
のアミノ酸の残基を表わし、各ｍは０また１を、ｎは２
〜１６を表わし、両方のｍがＯである場合、触媒は破線
で示すような環状構造を有する。但し、少なくとも１個
のヒスチジンまたは置換ヒスチジン本位が触媒に含まれ
る〕で示され、また触媒は、１〜３モルのケテンと前述
の触媒の反応生成物を表わす。

ペプチド触媒が溶媒（例えば、水）の存在下、従来法に
より製造される場合、固体ならば触媒は結晶溶媒（例え
は、水）を含み得る。光学活性な窒素塩基のアミノ酸（
例えば、ヒスチジン含有ペプチド）の本発明の触媒は、
固体の場合、結晶溶も 媒（例えば、水）存在のものも不在のもへ包含する。

非キラルの第３級アミン触媒は、炭素原子数約４０まで
の所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、芳
香族または複素環式の１８３級アミン（ポリマー、コポ
リマー、アミン塩を含む。）であって、反応を妨害しな
いものである。アミンとしては、中ないし強塩基性のも
のが用いられる。

非キラルの第３級アミン、ポリマーおよびコポリマーは
、当技術で公知の慣用される種類の物質であり、既知の
方法で調製される。

非キラル第３級アミン触媒の実例としては、１−メチル
イミダゾール、ピリジン、２．６−ルヂジン、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルγニ
リン、ジインプロピルエチルアミンおよび１．４−ジア
ザビシクロ（２，２，２，：ｌオクタンなどが含まれる
。

本発明の１つの態様において、非キラルｊ８３級アミン
は、炭素原子数約２０までの非環式、炭素環式、芳香族
または複素環式のアミンである。好ましくは、第３級ア
ミンは炭素原子数３〜８の脂肪族または芳香族のアミン
であり、好都合にはトリエチルアミンまたはトリメチル
アミンなどのような脂肪族＠３級アミンである。

ここでいう非キラル第３級アミンには、その酸付加塩を
含む。酸付加塩は、反応を妨害しない任意の酸で形成さ
れる。塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸
、硫酸またはスルホン酸のような硫黄酸、りん酸または
ホスホン酸のようなりんの酸を含む適当な無機酸および
しゆう酸などのような有機酸が、塩を形成するのに適当
である。

別の方法として、本発明の方法は、所望により前に規定
した非キラルまたはキラル（光学活性）触媒の存在下に
前記ケテンをアルデヒドまたはケトンおよびシアンイオ
ン供給源で込理することから構成される。反応は、好ま
しくは前述の型の非水酸基溶媒中で行なわれる。

あらゆるアルデヒドまたはケトン（カルボニル化合物）
が使用される（但し、シアンイオンまたは触媒と他の安
定な反応生成物を形成する置換基を含まないことを要す
る）。好ましくは、アルデヒドまたはケトンは、式 ％式％（） 〔式中、Ｋ３は所望により置換されたヒドロカルビルま
たは複素環式基、ｋ４は所望により置換されたヒドロカ
ルビル基または水素原子を表わすか、または１およびに
４はそれらが結合する炭素原子を介して一緒になり、炭
素環式基を形成する。〕で示される。

式（ｒＶ）のρおよびに←示されるヒドロカルビル基は
、例えば、炭素原子数２０まで、好ましくは１０までの
アルキル、シクロアルキルまたはアリール基であってよ
く、式σカのに３は炭素環式または０もしくはＳの複素
環式アリール基であってよい。炭素環式アリール基の例
は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび２−
アントリル基である。複素環式芳香族基は、キルク・オ
スマー「エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テク
ノロジー」第２版、第２巻（１９６３）、７０２ページ
に規定されるような複素芳香族化合物から銹導される。

これは０またはＳから選択されるヘテロ原子により炭素
環式芳香族化合物の１個またはそれ以上の炭素原子を置
き換えて得られ、芳香族特性を示す５員環を有する複素
環式化合物を含み、前述の文献の７０３ページに記載さ
れている。

コノヨウなアルデヒドおよびケトン化合物は、アメリカ
合衆国特許第４．１３２．７２８号に記述されている。

所望による置換基は、原子番号９〜３５の１個またはそ
れ以上のハロゲン原子、またはそれぞれ所望により１個
またはそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数
１〜６のアルキル、アルケニル、アルコキシ基、所望に
より置換されたフェノキシ、フェニル、ベンジル、ベン
ゾイルまたは均等な種類の置換基を含む。

好ましくは、芳香族アルデヒドは式 〔式中、各Ａは、同一または異なっており、水素原子、
原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により
原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子
で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基を表わし、Ｂは、水素原子、原子番
号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ所望により原子番
号９〜３５の１個またはそれ以上のハロゲン原子で任意
に置ｍされた炭素原子数１〜６のアルキル、アルケニル
またはアルコキシ基、または基 〔式中、Ｙは０、ＣＨ２またはＣ（０）、ｍは０または
１、Ｄ詔よびＥは、同一または異なっており、それぞれ
水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子、それぞれ
所望により原子番号９〜３５の１個またはそれ以上のハ
ロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６のアルキル、
アルケニルまたはアルコキシ基を表わす〕 を表わす〕 で示されるものを用いる。

好ましくは、アルデヒドは前に定義したα−ヒ〔式中、
Ａ、Ｄ、ＥおよびＹは前述の式と同意義を表わす〕 で示される。

上の式の適当なアルデヒドの例は、３−フェノキシベン
ズアルデヒド、４−フルオロ−３−フェノキシベンズア
ルデヒドなどである。

シアンイオン供給源は、シアン化水素または、α−ヒド
ロキシニトリル、シアノヒドリンのように反応条件下で
シアン化水素を生成する試薬である。アルデヒドまたは
ケト７１モル当りのシアン化水素のモル比は、約１．０
〜約３．０、好ましくは約１．１〜約２．０である。

シアノメチルエステルの製造は、好ましくは触媒を含む
溶媒に溶解したα−ヒドロキシニドＩＪルへまたは、ア
ルデヒドまたはケトンおよびシアンイオン供給源に、非
対称ケテンを加え、例えば撹拌により、混合物を混合し
、光学活性エステルの形成を達成する時間反応条件を保
つことにより行なわれる。光学活性エステル生成物の分
離および回収は、抽出ＩＪどの従来公知の方法により、
行なわれる。

触媒の量は、変化し得る。例えば、使用する第３級非ギ
ラルアミンに依存して、触媒の量は、存在するσ−ヒド
ロ片ジニトリル、アルデヒドまたはケトンの重量（こ基
づいて約１〜約１００％、好ましくは約１〜約１０モル
チの範囲で変化する。

触媒がキラル第３級アミンである場合、触媒は、存在す
るα−ヒドロキシニトリル、アルデヒドまたはケトンの
重量に基づいて約０．１〜約１０モルチ、好ま［、＜は
約０１〜約５モルチ、特に約１，５〜約５モルチの範囲
で使用される。

出発物質（非対称ケテンおよびα−ヒドロキシニトリル
、アルデヒドまたはケテン）のモル比は、変化し得る。

例えば、α−ヒドロキンニトリルに対するケテンのモル
比は、約５＝１〜約１：５、好ましくは約２：１〜約１
：２である。しかし、α−ヒドロキシニトリル、アルデ
ヒドまたはケトンに対し約１：１．１〜約１：１５モル
過剰のケトンを用いることは望ましい。

シアノメチルエステルを製造するだめの反応温度は、圧
力と同様に変化し得る。常圧において、温度は、約−１
０〜約５０℃前後である。約０〜約３５℃の室温、特に
約Ｏ〜約１５℃が好都合である。

α−ヒドロキシニトリルおよび対応するアルデヒドまた
はケトンは、一般に文献で知られている。

アメリカ合衆国特許箱３，６４９，４５７号、第４，２
７３．７２７号、オフ等、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ンサイアテイ・ケミカル・コミュニケーション、２２
９〜２３０ページ、オよびベラカー等、ジャーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサイＴティ、８８巻
４２９９〜４３００ページなどに記載されている様に、
これらは、化学的に、（７ばしは酵素的に直接合成され
、光学活性α−ヒドロキンニトリルの場合、当該技術で
既知の方法で分割される。

光学活性の所望により置換されたＳ−α−シアノ−３−
フェノキシベンジルアルコールモ、実質的に水不混和性
非プロトン溶媒中で、シクロ（１）−フェニル−７ラニ
ルーＤ−ヒスチジン）シヘフチド触媒の存在下、対応す
るアルデヒドまたはケトンをシアン化水素で処理するこ
とにより製造される。このような所望により置換された
Ｓ−α−シアン−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造法もこの発明に含まれる。

触媒は、例えばグリーンスティンおよびライニラ、「ケ
ミストリー・オブ・ジ・アミノ・アシッズ」ジョンウィ
リーアンド・ンンズ・インコーホレイテッド、ニューヨ
ーク、１９６１年に記載された公知のペプチド合成によ
り製造される。

本発明で使用する実質的に水不混和性非プロトン溶媒は
、水に対する溶解度が５容量チを越えない非プロトン溶
媒として規定される。例えば、溶媒は、脂肪族、脂環式
もしくは芳香族の物質を含む炭化水素またはエーテル溶
媒である。好ましくは、反応温度で溶媒は約１５０℃よ
り下の沸点を不する（そして反応を妨害しない）もので
ある。

例えば適当な溶媒は、ｎ−ペノタン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−へブタン、ｎ−オクタノ、ｎ−ノナン、ｎ−デカンお
よびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０のアル
カンである。アルカンに富ム石油留分も適当である（例
えは、大気圧で４０〜６５℃、６０〜８０℃または８０
〜１１０’Ｃの沸点範囲のガソリン）。石油エーテルも
適当である。

シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンは、炭素原
子数６〜８の有用なンクロアルヵンの例である。芳香族
炭化水床溶媒は炭素原子数６〜１゜のものである（例え
ば、べ／ゼン、トルエン、０−１ｍ−１ｐ−キシレン、
トリメチルベンゼンおよびＰ−エチルトルエンなど）。

有用なエーテルは、ジエチルエーテル、ジインプロピル
エーテルおよびメチル−【−ブチルエーテルなどを含む
。好ま；７くは、溶媒は、芳香族炭化水素、特にトルエ
ン、ジインプロピルエーテルまたはジメチルエーテルま
たはこれらの混合物（例えば、２５／７５のジエチルエ
ーテル／トルエン）テアル。

光学活性Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアル
コールを製造する反応は、シクロ（０−フェニルアラニ
ル−Ｄ−ヒスチジン）Ｍ媒１こアルデヒドおよび溶媒を
加え、分散させ（混合物を、機械的に粉砕するか１例え
ば撹拌により混合する。）、シアン化水素を加え、光学
活性α−ヒドロキシニトリルの形成を達成する時間反応
条件を保つことより行なわれる。すなわち、好ましくは
、シアン化水素は、溶媒および／またはアルデヒドと同
時にもしくはその後に加えるかまたは、シアン化水素に
続いてすぐにこれらを加え、転化率および立体選択性を
増加させる。シアンイオンの存在は、この反応において
触媒に悪影響を持ち、競争的に起るラセミ化はシアンイ
オンから触媒を保饅することより減少する。よく分散し
た、必ずではないが均一状の反応混合物を形成し保つこ
とは有用である。光学活性アルコール生成物の分離およ
び回収は、抽出などの従来の技術により行なわれる。

圧力と同様に反応温度は変化し得る。常圧で、温度は約
−１０〜約８０℃前後である。好ましくは、約５〜約３
５℃の室温が好都合で、良好な収率、良好な反応速夏お
よび所望の光学活性生成物の良好な鏡像体過剰を与え、
５℃より低い温度は、良好な結果を与える。

光学活性α−ヒドロキシニトリル（例えば、Ｓ−σ−ヒ
ドロキシニトリル）を製造するのに使用する触媒の量は
、変化し得る。例えば、触媒は、存在するアルデヒドの
重量に基づいて、約０１〜約１０モルチ、好ましくは約
０．１〜約５モルチ、特に約１．５〜約７．５モルチの
範囲で使用される。

触媒は反応混合物中によく分散されるのが好ましい。

溶媒（例えば、水）の存在下、従来の方法により触媒を
製造する場合、触媒は、固体なら、結晶溶媒（例えは、
水）を含み得る。本発明の光学活性シクロ（Ｄ−フェニ
ルアラニル−〇−ヒスチジン）シヘプチド触媒は、この
ように固体の場合、結晶溶媒（例えば、水）が存在する
ものまたは不在のものを包含する。

シアノメチルエステルを製造するために使用する非対称
ケテンは、当該技術で一般的に既知である。本発明で使
用するケテンは、対応する酸ハライドを第三級アミンで
処理することより製造される。

適当な第３級アミンとしては、七ノーまたはポリアミン
などを含むアルキル、アリールまたは複素環式の第３級
窒素塩基を含む。好ましくは、第３級アミンは、炭素原
子数１〜１０のあらゆるアルキル基、炭素原子数６〜２
０でハイドロカルビル環１〜２個のあらゆるアリールま
たはアリールアルキル基を有するアミン、および所望に
より硫黄、酸素またはさらに窒素原子を含む５または６
員の複床環式環に少なくとも１個の環窒素原子を含むあ
らゆる複素環式アミンであり、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリーｎ−プロピルアミンおよびピリジ
ンなどが挙げられる。望ましくは、第３級アミンは、炭
素原子数１〜４の３個のアルキル基を含むもの、例えば
、トリメチルアミン、）　ＩＪ　−ｎ−プロピルアミン
、詔よび特にトリエチルアミンまたはトリメチルアミン
である。

非対称ケテンを製造する反応は、溶媒の存在または不在
下で行なわれる。溶媒を使用する場合、溶媒は、好まし
くは、炭化水素、塩素化炭化水素およびエーテルなどの
ような非水酸基溶媒である。

例えば、適当な溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
ｎ−へブタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン
およびこれらの異性体のような炭素原子数５〜１０のア
ルカンである。アルカンの豊富な石油留分、例えば、大
気圧で、４０〜６５℃、６０〜８０℃または８０〜１１
０℃の沸点範囲のガソリンも適当である。石油エーテル
も適当である。シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキ
サンは、炭素原子数６〜８の有用なシクロアルカンの例
である。芳香族炭化水素溶媒は、炭素原子数６〜１０の
もの、例えば、ベンゼン、トルエン、〇−ｍ−詔よびＰ
−キシレン、トリメチルベンゼンおよびＰ−エチルトル
エンなどであり得る。適当な塩素化炭化水素は、塩素原
子１〜４個が結合した炭素原子数１〜４のアルカン鎖ま
たはベンゼン環、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、
ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、トリクロロ
エタン、パークロロエタン、クロロベンゼン、１．２−
または１．３−クロロベンゼンなどを含む。エーテルは
一般的に、ジエチルエーテル、メチル−【−ブチルエー
テルおよびジイソプロピルエーテルなどのような炭素原
子数４〜６のものである。テトラヒドロフランおよびジ
オキサンも使用される。好ましくは、使用する場合の溶
媒は、芳香族炭化水素、特にトルエンである。

非対称ケテンの製造において、出発物質のモル比は広範
に変化しうる。例えば、塩基に対する酸ハライドのモル
比は、約１０＝１〜約１：１０、好ましくは約５：ｌ〜
約１：５である。しかし、酸ハライドに対して１モル過
剰の塩基を使用するのが望ましい。したがって、塩基に
対する酸ハライドのモル比は、好都合には約１：１２〜
約１：２、望ましくは約１＝１〜約１：５である。

非対称ケテンの製造において、温度は広範に変化し得る
。例えば、常圧では、反応温度は約７５〜９５℃が大変
有用とわかっているが、例えば約１０〜４０℃前後で変
ることができる。

生成物の非対称ケテンの分離および回収は、結晶化など
を含む従来の方法により行なわれる。

本発明の方法は、塩基と反応する置換基を含まないあら
ゆる酸ハライドから非対称ケテンを製造するのに用いら
れる。例えば、酸ハライドは、非環式、脂環式、芳香族
または複翼環式の酸のハロゲン化物であり得る。好まし
くは、酸ハライドは〔式中、Ｘは塩素または臭素のよう
なハロゲン原子、Ｒ１およびに２は同一または異なって
おり、炭素原子数１〜１０のアルキル、アラルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アルキルス
ルホニル、アリールチす、アリールスルホニル基、環の
炭素原子数３〜７のシクロアルキル基を表わずか、また
はそれらが結合する炭素原子を介して一緒になる場合、
環の炭素原子数３〜７の非対称シクロアルキル基を形成
し、またＲ２１ま炭素原子数２〜１０のアルケニルまた
はアルキニル基、ナフチル基、フェニル基、環原子の１
個が酸素、硫黄または窒素であり残りが炭素原子である
５または６個の環原子を含む複素環式基、または炭素原
子数１０までのアシル、アルキル基、またはフェニル基
でジ置換されたアミ７基を表わす〕で示される。Ｒ１お
よびρ基は、所望により原子番号９〜３５０１個または
それ以上のハロゲン、炭素原子数７までのアルキル、ハ
ロアルキルマタハシクロアルキル基、炭素原子数２〜４
のアルケニルまたはハロアルケニル基、炭素原子数１〜
４のハロアルコキシまたはアルコキシ基、炭素原子数１
〜４のハロアルキルチオまたはアル牛ルテオ基、または
均等な種類の置換基により置換され得る。

酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特許率４．
０６２．９６８号、第４，１９９，５９５号記載のもの
を含むピレスロイド酸ハライドである。このような酸ハ
ライドの例としては、式（ｖ）において　Ｒ１がインプ
ロピルまたはシクログロビルであり、Ｋもイ炭素原子数
１〜６のアルキル基、炭素原子数２−６のアルケニル基
、所望によりハロゲンが臭素、塩素またはふっ素であり
、アルキル基が炭素原子数１〜４である１個またはそれ
以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｔルコキン
、ハロアルコキシによりｊｌ［換されたナフチル基、フ
ェニル基ｔたは（ベンジルオキシカルボニル）フェニル
アミノ基であるものを含む。例えば、酸ハライドは、イ
ソプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライド
、イソプロピル（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル
）アセチルクロライド、イソプロピル（（４−（トリフ
ルオロメチル）−３−クロロフェニル）（ベンジルオキ
シカルボニル）７（ノアセチルクロライドなどである。

好ましくは、式（Ｖ）において　Ｒ１はイ・／プロピル
であり、Ｒ２は、好ましくはバラ位が所望によりハロケ
ン、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、特
に有用なのは、４−クロロフェニルペ４−（ジフルオロ
メトキシフェニル）、４−メチルフェニルまたは４−【
−ブチルフェニルなどである。

本発明の多数の非対称ケトン、例えば、アメリカ合衆国
特許第４１９９５２７号にある（４−クロロフェニル）
イソプロピルケトンは、公知である。いくつかの他の非
対称ケテンは、−船釣に既知であると思われるか、特別
な種類のもの、例えば、（４−（ジフルオロメトキシ）
フェニル）イソプロピルケトンは新規である。

本発明の他の態様は、αキラル（光学活性）カルボン酸
ハライド、その反応性誘導体、またはこれに富んだ混合
物を、前記のように製造される、光学活性な所望により
置換されたＳ−α−シアノ−３〜フエノキンベンジルア
ルコールまたはこれの豊富な混合物で処理することから
なる光学活性シア／エチルエステルまたはこれに富んだ
混合物の製造方法である。

本発明の方法は、あらゆる光学活性酸ハライド（これは
、塩基と反応する置換基を含まない）からエステルを製
造するのに有用である。例えば、酸ハライドは、非環式
、脂環式、芳香族または複素芳香族の酸ハライドであり
得る。

反応は、非対称ケトンを処理してエステルを製造する方
法で前述したのと同種の非水酸基溶媒から適当（こ選択
される有機溶媒の存在下、または溶媒の不在下に行なわ
れる。溶媒はトルエンのような芳香族溶媒であるのが好
ましい。

酸ハライドを用いる反応は、通常他の反応体がよく混合
された後、撹拌下にゆっくりと加えられる、好適にはト
リエチルアミンまたはピリジンのような第３級アミンの
ようなハロゲン化水素受容体の存在下に行なわれる。

Ｓ−アルコールおよびα＋チラルルボン酸ハライドまた
はその反応性誘導体から、光学活性シアノメチルエステ
ルを製造する反応は、また、不均一系においてイオンま
たは他の反応性もしくは官能性化学種が相界面を横断し
て移動するのを効果的に促進する相間移動触媒の存在下
、相聞移動状態で行なわれる。相間移動触媒の例として
は、元累周期表のＶＡ族元素（例えは、窒素、リン、ひ
素、アンチモンおよびビスマス）の有機の四級塩が含ま
れるが、これらに限定されるものではない。

好ましい相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルホスホニ
ウムクロライド、トリーｎ−ブチル−ｎ−オクチルホス
ホニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニ
ウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、
トリオクチルエチルアンモニウムブロマイド、テトラヘ
プチルアンモニウムヨウダイト、トリフェニルデシルホ
スホニウムヨウダイト、トリベンジルデンルアンモニウ
ムクロライド、テトラノニルアンモニウムヒドロキサイ
ド、トリカプリリルメチルアンモニウムクロライド、ジ
メチルジココアンモニウムクロライドである。最後の２
つはゼネラル・ミルズ・カンパニー、ケミカル・デイビ
ジョン、カンカキ−１Ｉｌｌ　により製造され、それぞ
れ「アリコート３３６　（Ｒ−）Ｊ、［アリコート２２
１（Ｒ）Ｊと名づけられている。

エステルの製造において、出発物質のモル比は広範に変
化し得る。例えば、アルコールに対する酸ハライドのモ
ル比は、約１０：１〜約１：１０、好ましくは約５＝１
〜約１：５である。しかし、アルコールに対して１モル
過剰の酸ハライドを用いるのが望ましい。したがって、
酸ハライドに対するアルコールのモル比は、望ましくは
約１：１〜約１：５、好都合には約１：１〜約１：１２
である。

エステルの製造において、温度は広範１こ変化し得る。

常圧では、反応温度は、例えば約０〜＃′１０℃に変化
し得るが、好ましいのは約１０〜４０℃前後である。

生成物のエステルの分離および回収は、再結晶化などを
含む従来の方法により行なわれる。

本発明のこの方法は、塩基と反応する置換基を含まない
あらゆる酸ハライドまたはその反応性誘導体からエステ
ルを製造するのに使用される。例えば、酸ハライドまた
はその反応性誘導体は、当該技術で従来から既知であり
、非環式、脂環式、芳香族または複素芳香族の酸および
これらの反応性誘導体を含み、これらの反応性誘導体は
望ましくは、式 〔式中、Ｘは対応するカルボン酸の反応性誘導体であり
、ｋｌおよび鹸は同一または異なっており、炭素原子数
１〜１０のアルキル、アラルキル、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、Ｔリー
ルチオ、アリールスルホニル基、環の炭素原子数３〜７
のシクロアルキル基を表わずか、またはそれらが結合す
る炭素原子を介して一緒になる場合、環の炭素原子数３
〜７の非対称シクロアルキル基を形成［７、またに２は
炭素原子数２〜１０のアルケニルまたはＴルキニル基、
ナフチル基、フェニル基、環原子の１個が酸素、硫黄ま
たは窒素であり残りが炭素原子である５または６個の環
原子を含む複素環式基、または炭素原子数１０までのア
シル、アルキル基もしくはフェニル基でジ置換されたア
ミノ基を表わす〕で４くされる。

技１葛よびｋへは、所望により原子番号９〜３５の１個
またはそれ以上のハロゲン、炭素原子数７までのアルキ
ル、ハロアルキルまたはシクロアルキル基、炭素原子数
２〜４のアルケニルまたはハロアルケニル基、炭素原子
数１〜４のハロアルコキンまたはアルコキン基、炭素原
子数１〜４のハロアルキルチオまたはアルキルチオ基、
または均等な種類の置換基により置換され得る。反応性
誘導体としては、ハライドすなわち上式（■りにおいて
Ｘが塩素または臭素のものが好ましい。

酸ハライドの１つの種類は、アメリカ合衆国特許部４，
０２４，１６３号、第４，０６２，９６８号、第４．２
２０，５９１号、第３，８３５，１７６号、第４，２４
３．８１９号、第４，３１６，９１３号および第４，１
９９．５９５号記載のものを含むピレスロイド酸ハライ
ドである。このような酸ハライドまたはこれの反応性誘
導体の例としては、式（Ｖりにおいて、ｋｌがイソプロ
ピルまたはンクロプロビルであり、ｇ”ｂｓ炭素原子数
１〜６のアルキル基、炭素原子数２〜６のＴルケニル基
、それぞれ所望によりハロゲンが臭素、塩Ｘまたはふっ
素であり、アルキル基が炭素原子数１〜４である１個ま
たはそれ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ア
ルコキン、ハロアルコキシにより環置換されたナフチル
基、フェニル基または（ベンジルオキシカルボニル）フ
ェニルアミノ基であるか、または１およびｇ２ｂ＜結合
している炭素原子を介して１および画く一緒になり、式 〔式中、ｗ、ｘ、ＹｇよびＺは同一または異なっており
、それぞれ水素原子、原子番号９〜３５のハロゲン原子
または炭素原子数１〜４のアルキル基を表わすか、また
はＹおよびＺは同一または異なっており、それぞれ炭素
原子数１〜４のアルキル基、Ｗは水素原子、Ｘはペンタ
ハロエチル、ジハロビニル、インブテニル、バーハロメ
チルビニル、２−フェニル−２−ハロヒニル、２−−７
ｘニル−１，２，２−トＩＪハロエチル基、または炭素
原子数１〜１０のアルコキシイミノメチルもしくは（（
ンクロアルキル）アルコキシ）イミノメチルを表わす〕 で示されるンクロプロビル基を形成するものを含む。

例えは、酸ハライドは、イソプロピル（４−クロロフェ
ニル）アセチルクロライド、イン１０ビル（４−（ジフ
ルオロメトキシ）フェニル）アセチルクロライド、イソ
プロピル（（４−１−リフルオロノナルー３−クロロフ
ェニル）（ペンジルオキン力ルボニル）アミノ）アセチ
ルクロライド、２．２−ジメチル−３−（２，２−ジク
ロロビニル）シクロプロパノカルボ；ルクロライド、２
．２−ジメチル−３−（２，２−シフロモビニル）シク
ロプロパノカルボニルクロライド、２．２−ジメチル−
３−（１，２−ジブロモ−２，２−ジクロロエチル）シ
クロプロパノカルボニルクロライド、１−（４−エトキ
ンフェニル）−２，２−シクロ口ンクロフロバ７カルポ
ニルクロライド、２．２−ジメチル−３−（２−（）リ
フルオロメチル）−２−クロロビニル）シクロプロパン
カルボニルクロライド、２．２−ジメチル−３−（（イ
′ノブトキンイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニ
ルクロライド、２．２−ジメチル−３−（（ネオペント
キシイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニルクロラ
イド、２．２−ジメチル−３−（ｌシクロブチル）メト
キシイミノ）メチル）シクロプロパンカルボニルクロラ
イドまたはクリサンテミルクロライドなどである。

好ましくは、式（■りにおいて、Ｋ１はインプロピルで
あり、Ｋ２は、好ましくはパラ位が所望によりハロケン
、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、特に
有用なのは、４−クロロフェニル、４−（ジフルオロメ
トキシフェニル）、４−メチルフェニルまたは４−１−
ブチルフェニルなどである。

本発明の１つの態様において、Ｓ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコールまたはこれの豊富な混合物
をＳ−α−イゾプロビルフェニル酢酸クロライドまたは
所望により置換されたキラルシクロプロパン力ルボノ酸
クロライドで処理して光学活性シアンメチルエステルま
たはこれの豊富な混合物が得られる。

光学活性形が本発明の方法の１つまたはそれ以上の態様
により製造されるシアノメチルエステルすなわち式 で示されるものは、フラノシス等、ジャーナル・オブ・
ケミカルバッサイアティ９５巻１４０３−１４０９頁、
（１９０９年）等の当該技術で一般に知られ、アメリカ
合衆国特許第４．１５１，１９５号、第４，２３９．７
３７号、第４，３２８，１６７号、＠４，１３３．８２
６号およびイギリス特許＠２，０１４．１１７号などで
光学形として知られている。製造されたα−シアノメチ
ルエステルの全ては、当該技術で知られた従来の加水分
解法により、対応する酸に加水分解し得る。好ましくは
、生成物の光学活性エステルは、５−α−シアノ−３−
フェノキシベンジルＳ−α−イソプロピル（ｐ−９０ロ
フエニル）アセテート、５−ａ−シアノ−３−フェノキ
シベンジルＳ−α−イソプロピル（ｐ−（ジフルオロメ
トキシ）フェニル）アセテート、Ｓ−α−シアノ−３−
フェノキシベンジル（ＩＲ。

シス）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキンレート、５−α−シア
ノ−３−フェノキシベンジル（ＩＲ１シス）−３−（２
，２−ジブロモビニル）−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキンレート、５−α−ンア／−３−フェノキ
シベンジル（ＩＫ、シス）−３−（１，２−ジブロモ−
２，２−ジクロロエチル）−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキンレート、Ｓ−α−シアン−３−フェノ
キシベンジル（ＩＲ，シス）−２，２−ジメチル−３−
（ネオペントキシイミノメチル）シクロプロパンカルボ
キシレートなどである。

ｚ 以下で実施例により、本発明を更に詳細に説明する。

実施例Ｉ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−〇−フェニルアラ
ニンの製造。

Ｄ−フェニルアラニン試料１５．Ｏｆを、５０％水酸化
ナトリウム７．２６９を含有する水溶液４５−に溶解し
た。この溶液を０〜１０℃で撹拌し、これにベンジルク
ロロホルメート１６３ｆをいくつかく分けて素早く加え
た。反応は緩やかな発熱・　反応で、上記添加後すぐに
、固形物が沈澱した。

水４５−および５０９６水酸化ナトリウム３．６３Ｆを
更番こ加えて、固形物のほとんどを再溶解させた。

反応混合物を２０分間撹拌し、その後６Ｎ塩酸で酸性化
した。生成する固形物を一過し、水、次いでヘキサンで
洗い、吸引し、さらに真空乾燥し、白色固形物４７Ｆを
得た。この固形物をエーテルに溶解し、ＩＮ塩酸で２回
次いで水で洗い％ｇ　３０４で乾燥し、３５℃、２．５
１贈　で溶媒を除去し、無色の油として所望の生成物２
７．７Ｆを得た。

寅施４Ｆ１２ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニンＰ−二トロフェニルエステルの製造。

撹拌機および滴下漏斗を備えた３００ｊ３つ口７クスコ
に、ピリジン１３５−および上記実施例１の酸２７ｆ！
を窒素気流下に仕込み、次いでＰ−ニトロフエ／−ル１
３．２ｆを加えた。反応溶液を０〜ｌＯ℃に冷却し、オ
キシ塩化りん１４．６ｇを加えた。反応混合物を２５℃
番こ温め、１５分間撹拌し、次いで冷水３０〇−中に注
いだ。生成固形物を一過し、水で洗浄し、減圧乾燥し、
生成−３１を得た。熱エチルアルコールから一５℃に冷
却することにより結晶化させた。生成物をＰ遇し、冷エ
チルアルコール次いでヘキサンで洗浄し、減圧乾燥し、
所望の生成物２８．７９を得た。融点二ｎ　。

１２２．５〜１２４．５℃、［ａ　］　ｏ　　・＋２４
７　（Ｃ”　２．０、溶媒ニジメチル小ルムアミド）。

実施例３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステルの製造。

Ｄ−ヒスチジンメチルエステル５．Ｏｆおよび塩化メチ
レン４０ｓＩｊに、攪拌下、トリエチルアミン４．１８
Ｆ、更に上記実施例２で製造したニトロフェニルエステ
ル８．２７Ｆを加えた。反応混合物はすぐに明黄色にな
り、固形物が沈澱し始めた。反応混合物を２時間攪拌し
、−１０℃で一晩放置した０反応混合物を室温に温めて
、トリエチルアミン０．６　ｔｊを加えた０次いで、Ｄ
−ヒスチジンメチルエステル塩酸塩４９０ダを加え、攪
拌を２時間続けた。反応混合物を水２〇−次いで１０％
水酸化アンモニウム２０ｍで２回１．さらに水２０＋７
で２回洗浄した。全ての洗浄液を塩化メチレン２０ｄで
連続して逆抽出し、−緒にした有機層をＭｇ　！１ｉ０
４で乾燥し、１００−に濃縮し、シリカで戸遇し、メタ
ノール／酢酸エチル（２０／８０　）／Ｉ！合液２５耐
を加えた。得られる溶離液を４０ｍ＋７＃ｃｌｌＮ縮し
、ジエチルエーテルで１２０−にした。沈澱する固形物
を濾過し、ジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥し、白色
固形物として所望の生成物５．６６ｆを加’−５５，５ 得た。融点＝１１４．５〜１１７℃、〔α〕ｏ。

（ｃ’ｌ、溶媒：（Ｊ（Ｃ１ａ）。

実施例４ シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）の製
造。

上記実施例３のメチルエステル５．６Ｏｆを、攪拌下、
メタノール１００−中で１０哄パラジウム炭＄２２０４
を用い大気圧で水素添加した。３時間後、固形物が沈澱
し始めた。攪拌を容易にするため更にメタノール２．５
−を加えた。７時間後、メタノ−へ２８０ｍを更に加え
、混合物を還流するために加熱した。混合物を熱時ｐ過
し、Ｐ液をゲル柔塊薔こなるまで濃縮し、ジエチルエー
テル１００１と混合した。生成する固形物を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗い、吸引下次いで高真空下３５℃で
乾燥し、わずかに灰色がかった白色粉末囚。

とじて所望の生成物３．２９１を得た。〔σ〕ｏ、十Ｇ ６　ｆｌ、５　（ｃ　２．０、溶媒：　ＣＨ３ＣＯ０Ｈ
）。

実施例５ （４−１０ロフエニル）インプロピルケトンの製造。

塩化メチレン１０１およびイソプロピル（４−クロロフ
ェニル）アセチルクロライド２．３１９の溶液に、トリ
エチルアミン１．５Ｆを１回で加えた。

１８時間後、混合物にヘプタン１５耐を加え、トリメチ
ルアミン塩酸塩を一過により除いた。ｐ液から溶媒を除
去し、ヘプタン１０ｍを加え、混合物を一過し、溶媒を
除去して黄色残渣を得た。この残渣をＧＬＣ分析のため
、ヘプタン５ｄに溶解した。反応液をパンタムウェアの
ショートネックヘッドを用いて１２５〜１５０℃の油浴
により、０．２〜０．０５鱈）（ｆ４１１０〜１００℃
のヘッド温度で蒸留すると、蒸留物０．９５Ｆおよびゴ
ムｏ、５ｉｆＩを得た。蒸留物を２倍容積のへ牛サンに
より一８０℃で２回結晶化した。固形物を溶融して約４
０℃０．５ｆｆＨｆで蒸留し、黄色液として所望の生成
物０．４２１を得た。

実施例６ （４−クロロフェニル）イソプロピルケテンの製造。

５００ｇ７フラスコ中で、インプロピル（４−クロロフ
ェニル）酢酸５３．２ｆを塩化ｆオニル２１．５ｄで処
理して、８０℃にゆっくりと加熱し、２０分間８０℃に
保った。反応混合物を２日間室温で放置した。揮発物を
、０．５ｔｘＨ１，７５℃で除去した。生成する黄色液
を塩化メチレン２５０ｍ１で希釈し、続いてトリエチル
アミン３８、Ｏｆを加えた。３０分後トリエチルア文ン
塩酸塩が沈澱し始めるまで混合物を攪拌した。、１６時
間衝、反応混合物を一過し、固形物のトリエチルアミン
塩酸塩をヘプタンで洗った。ｆＩｇ媒のほとんどを、５
０℃の回転式蒸発器によりＦ液から除去した。残渣をヘ
プタン７５ａＺで希釈し、前記のような一過１こよりト
リエチルアミン塩酸塩を除いた。Ｆ液から再び溶媒を除
去し、ヘプタン７５ｍで再希釈し、ヘプタン２５１を加
えて再Ｐ遇した。Ｆ液をドライアイス中で冷却し、接種
して結晶化させた。生成する結晶を濾過棒を用いて濾過
し、冷へブタンで洗った。ｒ過固形物を１．５倍容積の
へブタンに溶解、希釈し、−８０℃で結晶化し、集めた
固形物を溶融し、−８０℃に保存した。Ｆ液である溶液
を温め、はとんどの溶媒を除き、パンタムウェアのショ
ートバスヘッドを用いて油浴により００５〜０．０６ｔ
ｘＨ９，９０〜１２０℃で蒸留した。全蒸留物は、６０
〜８５℃のヘッド温度で集め、明黄橙色液として１４．
５ｆであった。蒸留物を、等容積のペンタンから一８０
℃で結晶化させ、Ａｉｌ記のように濾過し、ヘプタンで
２度洗い、温めると第二の溶融物を得た。合計５．９７
Ｆの溶媒除去したＦ液を６インチの試験管中で上記のよ
うに結晶化し、溶融物は、上述のようにすぐに再結晶化
し第三の溶融物を与えた。３つの溶融物を一緒にし、５
ｆｆＨｆ　、５０℃で蒸留し、黄色液として所望のケテ
ン２９．４ｆを得た。

実施例７ （４−クロロフェニル）イソプロピルケテンの製造。

イソプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライ
ド５７．７５ｆにトリエチルアミン６９．４１を加えた
。混合物を２０℃で一夜放置した。生成する柔塊固形物
を破砕し、蒸留ヘキサン３００ｄで希釈し、濾過した。

固形物をヘキサン７５ｍ１で３回洗い、濾過し、塩化カ
ルシウム乾燥空気により吸引乾燥し、トリエチルアミン
塩酸塩３２ｆを得た。−緒にしたケテンのへキサン溶液
から、ゆっくりとさらに固形物が沈澱した。フラスコを
アルミニウムホイルで包み、混合物を一晩室温で放置し
、−過すると、さらに固形物０．７５ｆを得た。回転式
蒸発によりＦ液から溶媒を除き、それから１ｍＨｆにし
た。混合物にヘキサン５００ｗノを加え、濾過後、Ｆ液
を溶媒除去し黄色部を得た。

この油ヲバンタムウエアのショートパスヘッドにより０
．５ｆｆｌ（ｆ’？！蒸留して黄色液として所望のケテ
ン２８．６１．９ヲ得り。ｄ２ｏ：１．１０゜実施例８ Ｓ−σ−シアノー３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

１００＋ｄの３つロバンタムウエア・フラスコにシクロ
（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）４３ダを仕
込み、このフラスコを窒素気流下においた。それからシ
リンジでシアン化水素３．５１−を加えると、触媒は膨
張し、ゲルにｔつ−ｒ＝ｏｓ３Ｈ＆、トルエン３０−を
加えると、余分の触媒が沈澱した。３−フェノキシベン
ズアルデヒド５．９５ｆを直ちに全部加えた。反応混合
物を４．７５時間攪拌し、それから濃塩酸１０滴を含む
水２０ｄで反応を止めた。トルエン溶液を分離し、水で
２回洗い、分析のためトルエンｅ５０ｄで希釈した。

分析より、８０％５−α−シソアノ−３−フェノキシベ
ンジルアルコール性体か製造されていることがわかった
。

実施例９ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−〇−ヒスチジン）１７
１ｑを使用して、上記実施例８の反応をくり返した。時
間をおいて、サンプル０．２５　ｄを取り、気液クロマ
トグラフィーにより分析し、下記の結果を得た。

７時間後、反応混合物にＩＮ塩酸１０Ｉｌｌを加え、反
応を止めた。有機層を分離し、水で２回洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、−１０℃に保った。

Ｆ液をトルエンで５０１で希釈して旋光度測定し、１０
０１セル中２１℃で−１，５４’δ結果を得た。生成物
の試料をＰ−ニトロフェニル酢酸無水物でアセチル化し
、立体異性比は、キラルバークルカラムのＨＰＬＣで測
定し、７１％Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジル
アルコールおよび２９％に一α−シアノー３−フェノキ
シベンジルアルコールの結果を得た。

実施例１０ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

磁石式攪拌機および隔膜カバー付丸底の小さいフラスコ
２個にそれぞれ、シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−
ヒスチジン）を仕込み、窒素気流下においた。シアン化
水素０．９８−をトルエン２５ｄで希釈し、この溶液５
ｄを２個のフラスコに入れた。約５分後、３−フェノキ
シベンズアルデヒド（ＰＯＡＬ）０．８７ｍを２個のフ
ラスコに入れた。フラスコＡ１を油浴中３５℃で、フラ
スコ馬２を水浴中２４〜２６℃で攪拌した。この実験の
結果を第１表に示す。

実施例１１ Ｓ−σ−シアノー３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）ｏ、
ｏｏ９９ｍｌｋＱを３−フェノキシベンズアルデヒド０
．９９　ｍ＋　、続いてシアン化水素２２ｍ／にりおよ
び水１９０　ＰＰｍと接触させて反応を行なった。反応
は、トルエン中２５℃で行なった。アルデヒド９３悌の
転化率で得られた生成物は、８８哄のＳ−α−シアノ−
３−フェノキシベンジルアルコール異性体であった。

実施例１２ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

２５℃のシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジ
ン）０．２９３３９およびジエチルエーテル１５−に３
−フェノキシベンズアルデヒド２．９０７ｆ、続いてシ
アン化水素０．９４０ｆを加えた。シ時間後、９４％の
３−フェノキシベンズアルデヒドが転化し、生成物は、
８４％の鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３−フェノキシ
ベンジルアルコールであった。４〜２０時間後、９９．
４％の３−フェノキシベンズアルデヒドが転化し、生成
物は、６７〜６８％の鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３
−フェノキシベンジルアルコールであった。

実施例１３ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）０．
０２００９を２５℃で窒素気流下、３−フェノキシベン
ズアルデヒド１．４０３７９で処理して触媒全分散させ
、続いて１３．６５％シアン化水素含有トルエン液２．
１８１２ｇを注入して処理することｆこより反応を行な
った。２．７時間後、９３悌の３−フェノキシベンズア
ルデヒドが転化し、生成物は、７７％ｍ像体Ａ剰のＳ−
α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールであっ
た。

実施例１４ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコールの
製造。

シクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジン）０．
０５１９　ｆｌおよびジエチルエーテル９．３２　ｆｆ
ｉ／に３−フェノキシベンズアルデヒド１．８１１ｇ、
続いてシアン化水素０．６１７Ｎを接触させることより
２５℃で反応を行なった。３．６時間後、９９．４％の
３−フェノキシベンズアルデヒドが転化し、生成物は７
２％の鏡像体過剰のＳ−α−シアノ−３−フェノキシベ
ンジルアルコールであった。

実施例１５ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イソプロ
ピル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

トルエンを含む２個の１ドラムのバイヤルにＳ−α−シ
アノ−３−フェノキシベンジルアルコール０．１３５ｆ
の溶液１１、続いてＳ−インプロピル（４−１０ロフエ
ニル）アセチルクロライドのトルエン溶液０．５０４７
を仕込んだ。

第１のバイヤルに２．６−ルチジン０．０７ｇ／ヲ＆拌
下に加えた。反応混合物は、すぐに温かくなり、固形物
か沈澱した。攪拌を１０分間続けたか、変化はなかった
。混合物を続けて水、うすい塩酸、水で洗い、Ｍ　ｇ　
Ｓ　０４で乾燥した。生成する油は、７５．５％のＳ−
α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−（ソブロビル
（４−クロロフェニル）アセテート異性体を含んでいた
。

第２のバイヤルｊこトリエチルアミン０．０８３　ｄを
撹拌下に加えた。反応がすぐに起こり、上記のように生
成物を回収し、７２．０％のＳ−α−シアノ−３−フェ
ノキシベンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフェニル
）アセテート異性体を得り。

実施例１ａ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（ＩＲ，シス
）−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジクロロビニル
）シクロプロパンカルボキシレートの製造。

（ＩＲ，シス）−２，２−ジメチル−３−（２，２−ジ
クロロビニル）シクロプロパンカルボン酸１ｆの塩化メ
チレン２５１１！溶液に、塩化チオニル０．５ｆ１続い
てジメチルホルムアミド数滴を加えた。

反応混合物を一晩還流し、４０℃で加圧下に溶媒を除い
た。残渣をベンゼン２０Ｉｌ１７に溶解し、Ｓ−α−シ
アノ−３−フェノキシベンジルアルコール（９０％の５
−異性体鏡像体過剰）０．４ｇのベンゼン２ｄ浴液、続
いてピリジン０．５ＩＩ＋／をベン４フ２ｍｌ混合液を
加えた。反応混合物を、１．５時間攪拌した。反応溶液
を水に注ぎ、エーテルで抽出し、エーテル層を希塩酸、
続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。有機層を水洗
し、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、濃縮して黄色油を得た
。これをクロマトグラフにかけて、所望の生成物０．５
３ｆＩを得た。〔α〕Ｗ：２６．５５°（０，５５８ｆ
／ｄ、溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２）。

実施例１７ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イソプロ
ピル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

１ドラムのバイヤル（こ、Ｒ／Ｓ比かおよそ７２／２８
であるα−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール
液１ｍおよび（４−クロロフェニル）イソプロピルケテ
ン０．１２１ｄを加えた。次に、シクロ（Ｄ−フェニル
アラニル−Ｄ−ヒスチジン）を加えた。反応混合物を２
０時間室温で攪拌し、白色不溶塊を含む無色の生成物液
を得た。反応混合物を遠心分離し、不溶ゲル塊を１１へ
キサンで４回洗浄して遠心分離した。有機抽出物を、希
塩酸、水で洗い、乾燥し、１１以下に濃縮し、トルエン
で２ＴＩｌに希釈した。所望の生成物はパークルカラム
分析により、６３％の５−α−シアノ−３−フェノキシ
ベンジルＳ−インプロピル（４−クロロフェニル）アセ
テートおよび１５％のに一α−シアノー３−フェノキシ
ベンジルに一インプロピル（４−クロロフェニル）アセ
テートを含んでいた。

実施例１９ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルＳ−イソプロ
ピル（４−４０ロフエニル）アセテートの製造。

上記実施例１８から回収した触媒ゲルをヘキサン１．５
ばて洗い、１ドラムのバイセルに仕込んだ。

バイヤルに実施例１４で述べたＳ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルアルコール液１ｄおよび（４−クロロ
フェニル）イソプロピルケテン０．１２１ｄを仕込んだ
。反応混合物を１６時間攪拌し、それからヘキサン１１
Ｉｌで５回抽出し、抽出物を濃縮し、分析のためトルエ
ンで２１Ｌｔに希釈した。所望の生成物は、パークルカ
ラム分析により、６２．４多のＳ−α−シアノ−３−フ
ェノキシベンジルＳ−イソプロピル（４−クロロフェニ
ル）アセテートおよび１４．１％のに一α−シアノー３
−フェノキシベンジル爬−イソプロピル（４−クロロフ
ェニル）アセテートを含んでいた。

実施例２０ Ｓ−σ−シアノー３−フェノキシベンジルＳ−インプロ
ビル（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

磁石式撹拌棒およびシクロ（Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ
−ヒスチジン）４ｑを含む０．５ドラムのバイヤルを、
菫素で満たし、栓をした。このバイヤルに３−フェノキ
シベンズアルデヒド０．１７４Ｆ。

続いてシアン化水ＩＡＯ，ｏ４４ｗｔを注入した。５分
間攪拌して、（４−クロロフェニル）イソプロピルケテ
ン０．１８ｓｄを加えた。２日後、反応混合物をトルエ
ンで希釈し、ＩＮ塩酸、水で洗い　ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過した。これのトルエン１ｄ溶液を分析し、所望化
合物に富んでいると判明した。

実施例２１〜１０３ バイヤルに１３．５重量／体積％のラセミ性α−シアノ
−３−フェノキシベンジルアルコール液の０．６Ｍ）ル
エン溶液、続いて５重量／体積襲過剰の（４−クロロフ
ェニル）イソプロピルケテンおよび４ｍ％の触媒を仕込
んだ。反応混合物を２５℃で、反応が本質的に完全に進
行ザるか終了するまで撹拌した。

第２表に、種々の触媒を使用した時に生成する主要異性
体を示した。ここで、触媒を表わすのに使用する記号は
、ペプチド化学では一般的なものであり、例えばシュロ
ーダ−およびラックの「ザ・ペプチド」第■巻、Ｍ−豆
■　ベージ（１９６６）に記載されている。異性体は、
Ａα−５−酸５−７ｔＬｔコールＪＪｉ性体、Ａ／　門
Ｓ−酸Ｒ−アルコール異性Ｌ　Ｂα＝肌−酸Ｓ−アルコ
ール異性体、Ｂβ、、Ｒ−１ｊ１１２に一アルコール異
性体である。

本発明の範囲内である種々の反応条件を選択することに
より、反応速度および主要異性体の量が変化し得る。も
ちろん、実施例２１〜１０９において、純粋な光学活性
のＲ−もしくはＳ−α−シアノ−３−フェノキシベンジ
ルアルコールまたはこれか非常に豊富である混合物に置
き換えることは、本発明の範囲内であり、主要異性体生
成物の量を増加させる。

実施例ｉｉ。

α−シアノ−３−フェノキシベンジルα−インプロピル
（４−クロロフェニル）アセテートの映造。

イソプロピル（４−クロロフェニル）アセチルクロライ
ド２．３１ｆの混合物を実施例５〜７と同じ方法で、無
水トリエチルアミン２．７８ｍで処理し、イソプロピル
（４−クロロフェニル）イソプロピルケトンのトルエン
８−の溶液を得た。

３−フェノキシベンズアルデヒド２．００ｇ、トルエン
８ｄとシアン化水素０．５５Ｆの混合物を鴛索気流下に
攪拌した。この冷却溶欣番こ、水０．５ゴ、続いてゆっ
くりと濃塩酸０．８６　ａｊを加えた。反応α合物を室
温で１０分間攪拌し、濃塩酸を一滴ずつ加えた。有機層
をピペットで分離し、更にトルエン３ｄを加えＭｇＳＯ
４３１を通して濾過した。

このＰ液を、−５０℃に冷却した上記ケトン溶液（トリ
エチルアミン含有用こ加えた。反応液を室温まで温めて
、１０分間放置し、連続的にして水、５％炭酸ナトリウ
ム溶液、水、次いで希塩酸で洗い、ソリ力ゲルのカラム
に入れ、ジエチルエーテル／トルエン−３６／６４で溶
離させた。溶離液をＭ　ｇ　Ｓ　０４で乾燥し、溶媒を
除去し、茶色の油３９８ｇを得た。これは、６５％の鏡
像体対、Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシヘンシルに一
イソプロピル（４−１０ロフエニル）アセテート、Ｒ−
α−シアノ−３−フェノキシベンジル５−イソプロピル
（４−クロロフェニル）アセテートおよび３５％のＰＲ
，５５の鏡像体対を有していた。

実施例１１１ σ−シアノー３−フエノキシベンジルインブロビル（４
−クロロフェニル）アセテートの製造。

１ドラムのバイヤルｆこ、実施例９て製造した異性体比
Ｒ／５＝７２／２８であるα−シアノ−３−フェノキシ
ベンジルアルコール０，６ミリモルのトルエンｍ液１ｄ
を仕込んた。これに（４−クロロフェニル）イソプロピ
ルケテン０．１２１ｔ／、続いてトリエチルアミン０．
００８４Ｍ１を加えた。反応混合物は温かくなり、反応
は１分以内ｆこ児了した。

混合物を１ＮＨＣ／、水で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾
燥し、トルエンで２１に希釈した。キラルバークルカラ
ムの液体クロマトグラフィー分析によれば、Ｓ−α−シ
アノ−３−フェノキシベンジル技−インブロビル（４−
クロロフェニル）アセテート／Ｒ５異性体１５５異性体
／ＲＲ異性体−１，３，６／４２．２／３０．６／１３
．６の異性体比であった。

実施例１１２〜１２１ Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルイソプロビル
（４−クロロフェニル）アセテートの製造。

上記実施例１１０および１１１と向じ方法で、等量の非
キラル第３級アミン、（４−クロロフェニル）インプロ
ピルケテンおよびＳ−α−ノンアノ−３−フェノキシベ
ンジルアルコール０℃テ反応させた。

この実験の結果を第３表に示す。ここて、大文字のＡお
よびＢは、エステル生成物の酸部分のＳまたはｋの絶対
立体配置をそれぞれ示し、αは、エステル生成物のアル
コール部分の５の絶対立体配置を示す。

全ての反応で、約８６％のＳ−異性体であるα−シアノ
−３−フェノキシベンジルアルコールの同試料を用いた
。

本発明の範囲内である種々の反応条件を選択することに
より、反応速度および主要異性体の量か変化し得る。も
ちろん、実施例１１０〜１２１において、純粋な光学活
性のに−もしくはＳ−α−シアノ−３−フェノキシベン
ジルアルコールまたはこれが非常に登富である混合物に
置き換えることは、本発明の範囲内であり、ＲまたはＳ
異性体の量を増加させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、α−キラル（光学活性）カルボン酸ハライドまたは
   その反応性誘導体もしくはこれに富む混合物を、光学活
   性Ｓ−α−シアノ−３−フェノキシベンジルアルコール
   またはそれに富む混合物で処理することを特徴とする光
   学活性シアノメチルエステルまたはこれに富む混合物の
   製造方法。 ２、溶媒およびハロゲン化水素受容体の存在下に酸ハラ
   イドを使用して実施する特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３、相間移動条件下で実施する特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ４、酸ハライドが適宜置換されていてもよいＳ−α−イ
   ソプロピルベンゼン酢酸クロライドまたは適宜置換され
   ていてもよいキラルシクロプロパンカルボン酸クロライ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の方法。