NO834257L - Fremstilling av optisk aktive cyanometylestere - Google Patents
Fremstilling av optisk aktive cyanometylestereInfo
- Publication number
- NO834257L NO834257L NO834257A NO834257A NO834257L NO 834257 L NO834257 L NO 834257L NO 834257 A NO834257 A NO 834257A NO 834257 A NO834257 A NO 834257A NO 834257 L NO834257 L NO 834257L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- histidine
- ketene
- group
- approx
- cyclo
- Prior art date
Links
- -1 CYANOMETHYL ESTERS Chemical class 0.000 title claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 92
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 26
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- OHUXOEXBXPZKPT-CHWSQXEVSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OHUXOEXBXPZKPT-CHWSQXEVSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LSZVSCXZSRXVOA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C(=C=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LSZVSCXZSRXVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 9
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 1-Methylhistidine Natural products OC(=O)C(N)(C)CC1=NC=CN1 LUTLAXLNPLZCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N N(tele)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 claims description 4
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 claims description 3
- FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FRJIAZKQGSCKPQ-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 3
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 claims description 3
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- XRGGOHBVSVCEDQ-KBPBESRZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-methylamino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 XRGGOHBVSVCEDQ-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 2
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 claims description 2
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 claims description 2
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- XAWDMXNJDWMHCN-KLXURFKVSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XAWDMXNJDWMHCN-KLXURFKVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-RGMNGODLSA-N 0.000 claims description 2
- FPMLCYUEXWDCDX-WFASDCNBSA-N methyl (2s)-3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[(2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CNC=N1 FPMLCYUEXWDCDX-WFASDCNBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- NMXSWQMJOZUQKY-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-(1-benzylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 NMXSWQMJOZUQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- OAXCYOTUTFGTCJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-(1-ethylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 OAXCYOTUTFGTCJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- ROSMBSOKFVZTHV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(1-propylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCCN1C=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=C1 ROSMBSOKFVZTHV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N leucyl-histidine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 XWOBNBRUDDUEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N fenvalerate Aalpha Natural products C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)OC(C#N)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTJMSIIXXKNIDJ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VTJMSIIXXKNIDJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KEUPLGRNURQXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMARDGYLPHOTBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C(=C=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 HMARDGYLPHOTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXUQMKBQDGPMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 GXUQMKBQDGPMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLMLSUSAKZVFOA-NJGYIYPDSA-N (1r,3r)-3-(2,2-dichloroethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Cl)Cl)[C@H]1C(O)=O LLMLSUSAKZVFOA-NJGYIYPDSA-N 0.000 description 3
- JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(C)C=C1 JRLPEMVDPFPYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWPYAVCZZUTOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(C(Cl)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWPYAVCZZUTOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-en-1-one Chemical compound CC(C)=C=O VDOKWPVSGXHSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 150000005199 trimethylbenzenes Chemical class 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- GXNAZXKPZSMSJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(C(Cl)=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 GXNAZXKPZSMSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- VEEIFXWJNCAVEQ-FYZOBXCZSA-N methyl (2r)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CNC=N1 VEEIFXWJNCAVEQ-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical class CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYCYDSJDZNVSPP-OVEKKEMJSA-N (1r,3s)-3-(1,2-dibromo-2,2-dichloroethyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(Br)C(Cl)(Cl)Br)[C@H]1C(O)=O CYCYDSJDZNVSPP-OVEKKEMJSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADSRMKFROZNET-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-(4-ethoxyphenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1(C(Cl)=O)C(Cl)(Cl)C1 PADSRMKFROZNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VTJMSIIXXKNIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLRMDQICPNIIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC(=O)NC(CO)C(O)=O UQLRMDQICPNIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEHOTODTPXCKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(O)C#N VMEHOTODTPXCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGLPDXCYIUHTNP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(O)(C)C1=CC=CC=C1 NGLPDXCYIUHTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- JIIXEQFJRLRHSW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dibromoethenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C=C(Br)Br)C1C(Cl)=O JIIXEQFJRLRHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCVCJVUOYADBS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-en-1-one Chemical compound CC(C)C=C=O OXCVCJVUOYADBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDICMOLUAHZVDS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 JDICMOLUAHZVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N His-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N L-canavanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCONC(N)=N FSBIGDSBMBYOPN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N L-mimosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N O-guanidino-DL-homoserine Natural products OC(=O)C(N)CCON=C(N)N FSBIGDSBMBYOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XEXSSIBQYNKFBX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 QLZHNIAADXEJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- LKHMSUATUYVXSQ-UHFFFAOYSA-N [2-(4-nitrophenyl)acetyl] 2-(4-nitrophenyl)acetate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LKHMSUATUYVXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQVURORVZDRAL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-chloro-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-n-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C(Cl)=CC=1N(C(C(C)C)C(Cl)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CSQVURORVZDRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 CHQVQXZFZHACQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 description 1
- MDIQXIJPQWLFSD-NJGYIYPDSA-N cis-3-(2,2-dibromovinyl)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(O)=O MDIQXIJPQWLFSD-NJGYIYPDSA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N decan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[NH3+] RMKNCYHVESPYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBHJWFEBLBTHG-UHFFFAOYSA-M decyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGBHJWFEBLBTHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- ZXSBWHUKLNLVIR-UHFFFAOYSA-M ethyl(trioctyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](CC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZXSBWHUKLNLVIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002410 histidine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N mandelonitrile Chemical compound N#CC(O)C1=CC=CC=C1 NNICRUQPODTGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950002289 mimosine Drugs 0.000 description 1
- BOMZLGWYAKKMPG-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminohexyl)-n-prop-2-enoylprop-2-enamide Chemical compound NCCCCCCN(C(=O)C=C)C(=O)C=C BOMZLGWYAKKMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- RPVDAUDBFGUPKL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 RPVDAUDBFGUPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BIMIJXSZMVGEJR-UHFFFAOYSA-M tetra(nonyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCCCCCCC[N+](CCCCCCCCC)(CCCCCCCCC)CCCCCCCCC BIMIJXSZMVGEJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC IBWGNZVCJVLSHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCSOHLKZTZMKQA-UHFFFAOYSA-M tetraheptylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCC[N+](CCCCCCC)(CCCCCCC)CCCCCCC KCSOHLKZTZMKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UJMLRSWRUXXZEW-UHFFFAOYSA-M tributyl(octyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC UJMLRSWRUXXZEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/08—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/38—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/87—Preparation of ketenes or dimeric ketenes
- C07C45/89—Preparation of ketenes or dimeric ketenes from carboxylic acids, their anhydrides, esters or halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/88—Ketenes; Dimeric ketenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
Description
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av cyanometylestere med chirale sentere både i syre- og alkohol-delen, nye katalysatorer for fremstilling derav, samt fremstilling av visse optisk aktive, eventuelt substituerte S-a-cyano-3-fenoksybenzyl alkohol mellomprodukter for slike estere.
Stereoisomerer av chiral-cyanometylestere av a-chiral karboksylsyrer eller syrene selv, har vanligvis forskjellige virk-ninger i biologiske systemer. Tidligere har det vanligvis ikke vært enkelt å fremstille slike optisk aktive cyanometylestere direkte på grunn av at de tilsvarende chirale a-hydroksynitril ikke alltid var lett tilgjengelige eller fordi syntesemetoder ga produkter med lav eller ingen anrik-ning.
Selv om disse optisk aktive a-hydroksynitriler var tilgjengelige eller ble lettere tilgjengelige, var de optisk aktive syrer ikke alltid lett tilgjengelige. Ofte ble det optisk aktive syrer oppnådd ved klassisk oppløsning, noe som vanligvis var tidkrevende og ikke praktisk i stor målestokk. Optisk aktive a-hydroksybenzenacetonitriler er kjente i denne teknikk, og er av interesse per se, samt som mellomprodukter, f.eks. for estere. I alkoholavledede pyretroid-estere,
har de med en (a-S)-a-hydroksynitril-del forbundet med den egnede pyretroide syre vanligvis den høyeste pesticide virkning. Imidlertid er slike (a-S)-a-hydroksynitriler ikke vært lette å oppnå tidligere, fordi de vanligvis fremstilles ved oppløsning.
Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av chiral-cyanometylestere av a-chiral-karboksylsyre i høyt utbytte ved en direkte syntesemetode som unngår den møysommelige klassiske oppløsning av de tilsvarende optisk aktive syrer og alkoholer.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet mot en fremgangs måte for fremstilling av en optisk aktiv cyanometylester av en a-chiral (optisk aktiv) karboksylsyre (dvs. a-chiral-cyanometylestere av -chiral karboksylsyrer), eller en blanding anriket derpå, som omfatter behandling av et ikke-symmetrisk keten med et racemisk eller et optisk aktive a-hydroksy-nitril. De optisk aktive cyanometylester-produkter inkluderer de med formel I nedenfor
12 3 4
hvori R , R , R og R er substituenter; * angir et asymmetrisk substituert karbonatom og de stiplede linjer er eventuelle bindinger.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær eller fravær av et oppløs-ningsmiddel. Når et oppløsningsmiddel benyttes, er dette fortrinnsvis et ikke-hydroksylisk oppløsningsmiddel, slik som hydrokarboner, klorerte hyrdokarboner, etere o.l. F.eks. er egnede oppløsningsmidler alkaner inneholdende fra 5 til 10 karbonatomer, slik som n-pentan, h-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-dekan og isomerer derav. Petroleumfraksjoner som er rike på alkaner er også egnet, f.eks. bensin med et kokeområde ved atmosfærisk trykk på mellom 40 og 60°C, mellom 60 og 80°C eller mellom 80 og 110°C. Petroleter er også egnet. Cykloheksan og -metylcykloheksaner er eksempler på brukbare cykloalkaner inneholdende fra 6-8 karbonatomer. Aromatiske hydrokarbon oppløsningsmidler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, ,
o-, m- og p-xylen, trimetylbenzener, p-etyltoluen o.l. Egnede klorerte hydrokarboner inneholder fra 1 til 4 kloratomer, kombinert med en alkankjede inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, eller med en benzenring, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, perkloretan, klorbenzen og 1,2- eller 1,3-diklorbenzen o.l.
Ei-ere er generelt de som inneholder fra 4 til 6 karbonatomer, slik som dietyleter, metyltert-butyleter og diisopropyleter o.l. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis et aromatisk opp-løsningsmiddel og spesielt toluen.
Ethvert ikke-symmetriske keten kan benyttes (forutsatt at det ikke inneholder substituent-grupper som danner andre stabile reaksjonsprodukter med a-hydroksynitril. De ikke-symmetriske ketener har formelen II
1 2 hvori R og R hver uavhengig er en forskjellig alkyl-, aralkyl-, alkoksy-, aryloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, aryltio- eller arylsulfonyl-gruppe inneholdende fra 1 til 10 karbonatomer, eller en cykloalkyl-gruppe inneholdende 3 til 7 ringkarboner, eller er også en alkenyl- eller alkynyl-gruppe inneholdende 2 til 12 karbonatomer; en naftylgruppe; en fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, en av hvilke er oksygen, svovel eller nitrogen, og de andre er karbonatomer; eller en aminogruppe som er disubstituert med acyl eller alkyl inneholdende opp til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe; eller R^oq R^, tatt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en ikke-symmetrisk cykloalkylgruppe som inneholder 4 til 7 ringkarbonatomer og 4 til 14 karbonatomer. R^- og R2~gruppene kan være optisk substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra 9 til 35, alkyl eller halogenalkyl inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkenyl eller halogenalkenyl inneholdende 2 til 4 karbonatomer, halogenalkoksy eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, halogenalkyltio eller alkyltio med 1 til 4 karbonatomer, eller ekvivalente typer og størrelser av substituenter som kan ha det samme eller et større karbontall.
En utførelsesforme av ikke-symmetriske ketener som benyttes ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, er den som resulterer 1 pyretroide estere inkludert de estere som har en syredel som beskrevet i US-PS 4.137.324 og 4.199.595. Eksempler på slike ketener inkluderer de som har formel II hvori R"<*>"
er isopropyl eller cyklopropyl; R 2 er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftenylgruppe; en fenylgruppe eller en benzyloksykarbonylfenylaminogruppe, hver eventuelt ringsubstituert med en eller flere av halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, hvori halogenene er brom, klor eller fluor, og alkylgruppene inneholder 1
til 4 karbonatomer.
Av spesiell interesse som ikke-symmetriske keten-reaktanter på grunn av at de resulterende estere er usedvanlig sterke pesticider, er de ketener som har formel II hvori R"<*>" er isopropyl; R 2 er fenylgruppe som er parasubstituert med halogen, alkyl eller halogenalkoksy, hvori halogenatomet, f.eks. er klor eller fluor, og alkylet inneholder 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl.
F.eks. kan det usymmetriske ketenet være (4-klorfenyl)-isopropylketen, (4-(difluormetoksy)feny1)isopropylketen, ((4-(triflourmetyl)-3-klorfenyl)(benzyloksykarbonyl)amino)isopropylketen o.l.
Ethvert racemisk eller optisk aktivt a-hydroksynitril er brukbart (forutsatt at det ikke inneholder substituentgrupper som danner andre stabile reaksjonsprodukter med det ikke-symmetriske keten eller katalysatoren hvir denne er tilstede). Fortrinnsvis er a-hydroksy-nitril et symmetrisk eller ikke-symmetrisk, racemisk eller optisk aktivt a-hydroksynitril med formel III hvori R er en eventuelt substituert hydrokarbyl- eller heterocyklisk gruppe; og R 4 er en eventuelt substituert hydrokarbyl-gruppe eller et hydrogenatom, eller R<3>og R<4>sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en karboksylgruppe som angitt ved den stiplede linje.
Hydrokarbyl-gruppen som representeres av R 3 og R 4 i formel III kan f.eks. være en alkyl-, cykloalkyl- eller aryl-gruppe med opptil 20 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer, eller R^i formel III kan være en karboksylisk gruppe eller en 0- eller S-heterocyklisk arylgruppe. Eksempler på karbocykliske arylgrupper er fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl-og 2-antryl-grupper. Heterocyklisk, aromatiske grupper avledes fra heteroaromatiske forbindelser, slik disse er definert i Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. utg., vol. 2 (1963), side 702: oppnådd ved erstatning av et eller flere karbonatomer i en karbocyklisk, aromatisk forbindelse med et heteroatom valgt blant 0 eller S, og inkluderer også de heterocykliske forbindelser med 5-leddede ringer som viser aromatiske egenskaper og som er nevnt på side 703 i nevnte bind. Eventuelle substituenter inkluderer et eller flere av de halogenatomer som har et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, eventuelt substituert fenoksy, fenyl, benzyl eller benzoyl, og ekvivalente typer substituenter. Illustrerende eksempler på de optisk aktive a-hydroksynitril inkluderer a-hydroksy-a-metyl-butyronitril, a-hydroksy-a-metylbenzenacetonitril, a-hyd-roksyisobutyronitril o.l.
Fortrinnsvis har a-hydroksynitril forbindelsen formelen
hvori hver A uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hvert eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35; B er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35 eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hvert eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller er en gruppe hvori Y er 0, CH2eller C(0); m er 0 eller 1 og D og E hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl-eller alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hvert eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35. Fortrinnsvis kan a-hydroksynitrilet ha R- eller S-konfigurasjon og inkluderer derfor enten R- eller, fortrinnsvis S-a-hydroksynitril med formelen
hvori Y er 0, CH2eller C(0); hver A, D og E uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hvert eventuelt
substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35. Det er foretrukket at Y er 0. Fortrinnsvis er hver A, D eller E uavhengig hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en tri-fluormetylgruppe eller en metoksygruppe. Fortrinnsvis er en av D og E et hydrogenatom. En spesielt foretrukket underklasse av S-a-hydroksynitriler er1-de med formelen ovenfor, der D er et hydrogenatom og A og E hver uavhengig er et fluoratom eller et hydrogenatom, og fortrinnsvis når enten A eller E er fluor, hver i 4-stilling i ringen i forhold
til benzylkarbonet når det gjelder A, eller i forhold til det Y=0 bærende karbonatom når det gjelder E. Spesielt egnede alkoholer er de der A er et fluoratom i 4-stilling og E er et hydrogenatom.
Eksempler på a-hydroksynitriler med den ovenfor angitte formel inkluderer S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol, S-a-cyano-4-fluor-3-fenoksybenzylalkohol, S-a-cyano-3-(4-fluorfenoksy)benzylalkohol og de tilsvarende enantiomerer o.l.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en fremgangsmåte
for fremstilling av en stereoisomer-anriket cyanometylester ved behandling av et ikke-symmetrisk keten med et racemisk eller optisk aktivt -hydroksynitril (hvori både hydroksy-og nitril-substituentene er bundet til det som karbonatom)
i fravær av en katalysator eller i nærvær av en achiral tertiær amin katalysator eller av en optisk-aktiv (chiral) tertiær amin-katalysator.
Den optisk aktive (chiral) tertiære amin katalysator er
et hvilket som helst eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, aromatisk eller heterocyklisk mono- eller polyamin inneholdende opp til 40 karbonatomer (inkludert polymerer og kopolymerer og aminsalter o.l.) som ikke påvirker reaksjonen. Aminet er fortrinnsvis et moderat til svakt basisk amin. De optisk aktive aminer, polymerer og kopolymerer
er konvensjonelle stoffer som er kjent i denne teknikk og kan fremstilles ved kjente metoder, bortsett fra visse nye ketene reaksjonsprodukter som diskuteres nedenfor. F.eks.
er tallrike optisk aktive aminer spesielt beskrevet av P.Newman i "Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds",, vol. 1, Amines and Related Compounds, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., Library of Congress Catalog Card nr. 78-61452.
Denne referanse beskriver også optisk aktaive mono-, di-
og polyaminer som kan polymeriseres eller kopolymeriseres ved hjelp av kjente prosedyrer for å oppnå optisk aktive polymere aminer for anvendelse ifølge oppfinnelsen.
En utførelsesforme av den optisk aktive amin-katalysator
omfatter en substituert optisk aktiv aminosyre som fortrinnsvis er en hvilken som helst acyklisk, karbocyklisk, aromatisk eller heterocyklisk aminosyre inneholdende opp til 20 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer, i tillegg
substituert med en moderat til svakt basisk nitrogenbase-substituent, eller er reaksjonsproduktet derav med ca. 1
til ca. 3 mol av et keten. Egnede nitrogenbase-substituenter inkluderer eventuelt substituerte nitrogen-heterocykliske grupper eller aminogrupper, hver eventuelt substituert med alkyl- eller cykloalkyl-grupper inneholdende 1 til 6 karbonatomer eller med eventuelt substituerte fenyler. Andre eventuelle substituenter inkluderer hydroksy, alkyl, alkoksy, amino, alkyltio, fosforyloksy, amido o.l. Eksempler på nitrogen-heterocykliske grupper inkluderer tiazolyl, imida-zolyl, pyrrolyl, benzopyrrolyl o.l.
Ikke-begrensende eksempler på den optisk aktaive katalysator inkluderer B-aminoalanin, ornitin, kanavanin, anserin, ky-nurenin, mimosin, cystationin, efedrin, acylerte efedriner, histidinol, citrullin, karbamoylserin, kinkonin, kinin eller acylerte kinuklidinyl alkoholer.
En annen utførelsesform av amin-katalysatoren er de hetero-
cykliske aminer og polymerer av heterocykliske aminer.
Ikke begrensende eksempler inkluderer di- og polyaziridiner, polymerer av akryloylkinkoniner alene eller med N,N-diakryl-oylheksametylendiamin, di- og poly(iminoisobutyletylen), polymerer av (N-benzyl-2-pyrrolidinylmetylester) med akry-lat eller en lavere alkansyre og lignende stoffer.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er katalysatoren
et optisk aktivt histidinholdig peptid; eller er et histidin-holdig di- eller polypeptid; hvori minst en av de histidinylfrie N-H og COOH grupper eventuelt er modifisert med en beskyttende gruppe til form av et amid (eller et syreaddisjonssalt derav), henholdsvis en etergruppe; eller reaksjonsproduktet av 1 mol av et histidin eller et histidin-holdig di- eller polypeptid med ca. 1 mol av et keten pr.
mol histidingrupper.
Di- eller polypeptidet er lineært eller cyklisk. Disse pepti-der inneholder vanligvis fra ca. 2 opp til ca. 16 peptidenheter og fortrinnsvis 2 til 4 peptidenheter. Nitrogensub-stituerte aminosyrer inkludert disse histidinholdige di-
og polypeptider, fremstilles ved konvensjonelle peptidsynteser, f.eks. som beskrevet av J.P. Greenstein og M.Winitz i "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1961.
Dipeptidene av den histidinholdige katalysator er foretrukket, spesielt i den cykliske dipeptid-form. Di- eller poly-peptidene kan også inneholde et alanin og de som er fremstilt med alanin, fenylalanin eller alaninderivater er foretrukket.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er det asymmetriske karbonatom i det histidinholdige peptid en katalysator i D-konfigurasjon selv om L-konfigurasjonen i det histidinholdige peptid også er brukbart. Valget av chiralitet i katalysatoren kan gjennomføres for å tilveiebringe den chiralitet som er ønsket i produktet.
Funksjonelle grupper i aminosyrekatalysatoren kan inneholdende beskyttende grupper, en hvilken som helst konvensjonell aminosyrebeskyttende gruppe som er kjent i teknikken kan benyttes. F.eks. er det beskyttende gruppe en organisk syre når det gjelder den frie N-H gruppe og en alkohol når det gjelder den frie COOH gruppe. Enhver organisk syre og alkohol som ikke påvirker reaksjonen kan benyttes som beskyttende gruppe. Fortrinnsvis er den beskyttende gruppe en annen aminosyre. En hvilken som helst aminosyre kan benyttes, men fortrinnsvis er aminosyren ikke heterocyklisk, og er en monoamino- eller diamino-alkan- eller aralkansyre, slik som alanin-, fenylalanin-, glutaminsyre, glycin o.l.
Syreaddisjonssalter av aminkatalysatorene dannes med en hvilken som helst syre som ikke påvirker reaksjonen. Egnede uorganiske syrer inkluderer hydrogenhalogensyrer, slik som saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyrer, slik som svovelsyre eller toluensulfonsyre; og fosforsyrer, slik som fosforsyre og fenylfosfonsyre; samt organiske syrer, slik som oksalsyre o.l.
Når man fremstiller di- eller polypeptidkatalysatoren som også har en alanon (inneholdende rest), fremstilles den fra.alanin eller derivater derav, dette inkluderende alanin, beta-e-alanin, B-fenylalanin, 3,4-dihydroksyfenylalanin o.l. Når man fremstiller katalysatoren fra et histidin (holdig rest), er den fortrinnsvis histidin, 3-metyl histidin, 1-metyl histidin, 1-etyl histidin, 1-propyl histidin eller 1-benzyl histidin o.l. Fortrinnsvis' er katalysatoren et cyklisk dipeptid inneholdende en histidin-del og en alanin-del.
Peptidadduktene (reaksjonsprodukter) med keten er nye og utgjør et annet aspekt ved oppfinnelsen. De fremstilles å inneholde fra ca. 1 mol til 3 mol av et keten pr. mol peptid og fortrinnsvis ca. 2, og spesielt ca. 1 mol av et keten pr. mol av et (cyklisk) dipeptid. Åpenbart er det foretrukket å danne adduktet in situ med den ikke-symmetriske keten-reaktant ifølge oppfinnelsen som er beskrevet nedenfor under prosessbetingelsene. Imidlertid er behandling av den optisk aktive katalysator med ca. 1 til 3 mol av et keten, fortrinnsvis i fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et hvilket som helst oppløsningsmiddel som benyttes ved fremstilling av ketenet, egnede.
Ketenet kan også være av en tilsvarende type men symmetrisk keten, f.eks. dimetylketen, difenyldeten osv., eller keten selv.
Ikke-begrensende eksempler på de optisk aktive histidinholdige katalysatorer inkluderer histidin, a-metylhistidin, 1-metylhistidin, 3-metylhistidin, cyklo(histidyl-histidin), (benzyloksykarbonylalanyl)histidin metylester, cyklo(alanyl-histidin), cyklo-(£-fenylalanyl-histidin), histidin metylester hydroklorid, histidin etylester dihydroklorid, anserin, cyklo(valyl-histidin), tidin, glycyl-histidin, cyklo(fenylalanyl-glycyl-histidin), cyklo-(leucyl-histidin), cyklo-(homofenylalanyl-histidin), cyklo(fenylalanyl-metylhistidin), N-a-(e-naftoyl)histidin, histidylalanin, histidyl-fenylala-namid hydroklorid, histidyl-fenylalanin, cyklo(histidyl-prolin), cyklo(glycyl-histidin) i fri eller beskyttet form eller et reaksjonsprodukt av disse stoffer med et keten, spesielt (4-klorfenyl)isopropylketen. Videre kan cyklo-(6-fenylalanyl-histidin) addukt med (4-(difluormetoksy)fenyl)-isopropylketen, histidin addukt med dimetylketen, cyklo-(clycyl-histidin) addukt med (4-(difluormetoksy)fenyl)isopropylketen eller histidyl-alanin addukt med dimetylketen og lignende brukes.
I en underklasse av oppfinnelsen har peptidkatalysatoren formelen
0
II
hvori X er H, alkyl eller R-C, hver er uavhengig alkyl eller cykloalkyl med opptil 7 karbonatomer, eventuelt substituert
fenyl, benzyl eller hver av n-enhetene av
uavhen-
gig er substituert idet Y er hydrogen, azyl, alkyl eller aralkyl med opp til 10 karbonatomer; Z er resten av vanlige aminosyrer som ikke påvirker prosessen ifølge oppfinnelsen, inkluderende benzyl, 3-karboksypropyl, 3-aminopropyl, mer-kaptometyl, 4-hydroksybenzyl, imidazo-4-ylmetyl; hver m er 0 eller 1, n er 2 til 16; når hver m er 0, har katalysatoren en cyklisk struktur angitt ved den stiplede linje; forutsatt at minst en histidin- eller substituert histidin-enhet er inkludert i katalysatoren; eller reaksjonsprodukter av de ovenfor angitte katalysatorer med 1 til 3 mol keten.
Når peptidkatalysatorene fremstilles ved konvensjonelle metoder i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, kan de, hvis de er faste, også inneholde krystalloppløsnings-middel, f.eks. krystallvann. Den optisk aktive nitrogenba-serte aminosyre, f.eks. den histidinholdige peptidkatalysator ifølge oppfinnelsen, inkluderer således nærvær eller fravær av krystalloppløsningsmiddel, f.eks. vann, når det fore-ligger i fast form.
Den achirale, tertiære aminkatalysator er et hvilket som helst eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, aromatisk eller heterocyklisk tertiært amin, inneholdende opp til 40 karbonatomer (inkludert polymerer og kopolymerer og aminsalter), som ikke påvirker reaksjonen. Aminet er et moderat til sterkt basisk amin. De achirale tertiære aminer, polymerer og kopolymerer er konvensjonelle typer stoffer som er kjente i denne teknikk, og som kan fremstilles ved kjente metoder.
Illustrerende eksempler på achirale tertiære amin katalysatorer inkluderer 1-metylimidazol, pyridin, 2,6-lutidin, trietyl amin, trimetylamin, N,N-dimetylanilin, diisopropyletylamin, l,4-diazabicyklo[2,2,2 J oktan o.l.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er den achirale tertiære amin katalysator et acyklisk, karbocyklisk, aromatisk eller heterocyklisk amin inneholdende opp til 20 karbonatomer. Fortrinnsvis er det tertiære amin et acyklisk eller aromatisk amin inneholdende fra 3 til 8 karbonatomer og hensiktsmessig et acyklisk tertiære amin, slik som trietylamin eller trimetylamin o.l.
Uttrykket achiralt tertiært amin som heri benyttet, inkluderer syreaddisjonssalter derav. Syreaddisjonssaltene dannes med en hvilken som helst syre som ikke påvirker reaksjonen. Egnede uorganiske syrer inkluderer hydrogenhalogensyrer,
slik som saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyrer slik som svovelsyre eller sulfonsyre; og fosforsyrer, slik som fosforsyre eller forfonsyre; og organiske syrer, slik som oksalsyre o.l.
Alternativt omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
å behandle det ikke-symmetriske keten som beskrevet tidligere med et aldehyd eller et keton og en kilde for cyanid-ioner, eventuelt i nærvær av den tidligere definerte achirale eller chirale (optisk aktive) katalysator. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et ikke-hydroksyl-holdige oppløsningsmiddel av den tidligere beskrevne type. Et hvilket som helst aldehyd eller keton (karbonylforbindelse) er brukbar (forutsatt at den ikke inneholder substituentgrupper som danner andre stabile reaksjonsprodukter med cyanidioner eller med katalysatoren. Fortrinnsvis har aldehydet eller ketonet formelen
hvori R^ er en eventuelt substituert hydrokarbyl- eller
heterocyklisk gruppe og R 4 er en eventuelt substituert hydro-karbylgruppe eller et hydrogenatom, eller, R<3>og R 4alternativt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en karbocyklisk gruppe.
3 4 Hydrokarbylgruppene som representeres av R og R i formel
IV kan f.eks. være en alkyl-, en cykloalkyl- eller en aryl-gruppe med opp til 20 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 10 karbonatomer, eller R 3 i formel IV kan være en karbocyklisk eller en O- eller S-heterocyklisk arylagruppe. Eksempler på karbocyliske arylgrupper er fenyl-, 1-naftyl-, 2-naftyl- og 2-antryl-grupper. Heterocykliske aromatiske grupper avledes fra heteroaromatiske forbindelser som er definert slik som i Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2. utg., vol. 2 (1963), side 702: oppnådd ved erstatning av et eller flere karbonatomer av en karbocyklisk aromatisk forbindelse med et heteroatom valgt blant 0 eller S, og inkluderer også de heterocykliske forbindelser med 5-leddede ringer som viser aromatiske egenskaper og er nevnt på side 703 i den angitte litteraturreferanse. Slike aldehyd- og ketonforbindelser er beskrevet i US-PS 4.132.728. Eventuelle substituenter inkluderer et eller flere halogenatomer, eller et atomnummer fra og med 9 til og med 35,
eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, eller eventuelt substituert fenoksy, fenyl, benzyl eller benzoyl og ekvivalente typer substituenter .
Fortrinnsvis benyttes et aromatisk aldehyd med formelen
hvori hver A uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med til til og med 3 5; B er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35; eller er en gruppe hvori Y er 0, CH eller C(0),; m er 0 eller 1 og D og E hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35 eller en alkyl-, alkenyl-eller alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer med et atomnummer fra og med 9 til og med 35. Fortrinnsvis benyttes det et aldehyd tilsvarende det tidligere definerte a-hydroksynitril og har således formelen
hvori A, D, E og Y har den ovenfor angitte betydning.
Eksempler på egnede aldehyder med den ovenfor angitte formel inkluderer 3-fenoksybenzaldehyd, 4-fluor-3-fenoksybenz-
aldehyd, 4-fluor-3-fenoksybenzaldehyd o.l.
Kilden for cyanidioner er hydrogencyanid eller midler som gir hydrogencyanid, slik som et a-hydroksynitril slik som acetoncyanohydrin under reaksjonsbetingelsene. Mol-forholdet for hydrogencyanid til 1 mol aldehyd eller keton er fra ca. 1,0 til ca. 3,0, og fortrinnsvis fra ca. 1,1 til ca. 2,0.
Fremstillingen av cyanometyl estrene gjennomføres ved tilsetning av det ikke-symmetriske keten til a-hydroksynitrilet eller til aldehydet eller ketonet, og en kilde for cyanid-ioner, fortrinnsvis oppløst i et oppløsningsmiddel inneholdende katalysatoren, omrøring av blandingen, og oppretthold-else av reaksjonsbetingelsene i et tidsrom tilstrekkelig til å gjennomføre dannelse av den optisk aktive ester. Separering og utvinning av det optisk aktive esterprodukt oppnåd ved konvensjonelle teknikker, inkludert ekstrahering o.l.
Mengden katalysator kan variere. Avhengig av det benyttede tertiære achirale amin kan den lett variere innen området fra ca. 1 til 100%, beregnet på vekten av a-hydroksynitril, tilstedeværende aldehyd eller keton, fortrinnsvis ca. 1
til ca. 10 mol-%. Når katalysatoren er et chiralt tertiært amin, kan den benyttes innen området fra ca. 0,1 til ca. 10 mol-%, og fortrinnsvis 0,1 til ca. 5 mol-%, beregnet på vekten av a-hydroksynitrilet, tilstedeværende aldehyd eller keton, spesielt ca. 1,5 til ca. 5 mol-%. Det molare forhold for utgangsstoffene, ikke-symmetrisk keten og a-hydroksynitril, aldehyd eller keton, kan variere. F.eks.
er mol-forholdet mellom keton og a-hydroksynitril fra ca. 5:1 til ca. 1:5, og fortrinnsvis fra ca. 2:1 til ca. 1:2. Imidlertid er det ønskelig å ha et molart overskudd av keten i forhold til a-hydroksynitril, aldehyd eller keton, på
fra ca. 1:1,1 til ca. 1:1,5.
Reaksjonstemperaturen for fremstilling av cyanometylestere såvel som trykket kan variere. Ved normale trykk er temperaturen fra ca. -10 til ca. 50°C eller der omkring. Omgivelsestemperaturer fra ca. 0 til ca. 35°C er hensiktsmessig,
og spesielt temperaturer fra ca. 0 til ca. 15°C.
a-hydroksynitrilene og deres tilsvarende aldehyder eller ketoner er generelt kjent i litteraturen. De kan enten syntetiseres direkte på kjemisk måte eller ofte på enzymatisk måte, eller, når det gjelder optisk aktivt a-hydroksynitril, oppløses ved konvensjonelle, kjente metoder, inkludert de som er beskrevet i US-PS 3.649.457 og 4.273.727, Oku et al., J.C.S. Chem. Comm., sidene 229-230 (1981), Becker et al., J. Amer. Chem. Soc. 88, sidene 4299-4300 (1966) o.l.
De optisk aktive, eventuelt substituerte S-a-cyano-3-fenoksy-benzylalkoholer fremstilles også ved behandling av det tilsvarende aldehyd eller keton med hydrogencyanid i et egnet vannuoblandbart aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av en cyklo(D-feny1-alanyl-D-histidin)dipeptid-katalysator.
En slik fremstilling av eventuelt substituerte S-a-cyano-3-fenoksybenzyl alkoholer er her beskrevet og krevet.
Katalysatoren fremstilles ved konvensjonelle peptidsynteser, f.eks. som beskrevet av J.P. Greenstein, J.P. og M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley&Sons, Inc., New York, 19 61.
Et egnet vann-ublandbart aprotisk oppløsningsmiddel for anvendelse ifølge oppfinnelsen er definert som et aprotisk oppløsningsmiddel hvori oppløsligheten i vann ikke er mer enn 5 volum-%. F.eks. er oppløsningsmidlet et hydrokarbon eller et eter-oppløsningsmiddel inkludert acykliske, alicykliske eller aromatiske stoffer. Fortrinnsvis har oppløs-ningsmidlet ved reaksjonstemperaturen et kokepunkt under 150°C (og påvirker ikke reaksjonen). F.eks. er egnede opp-løsningsmidler alkaner inneholdende fra 5 til 10 karbonatomer slik som n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-decan og isomerer derav. Petroleumfraksjoner som er rikt på alkaner kan også benyttes, f.eks. bensin et kokeområde under atmosfærisk trykk på mellom 40 og 65°C, mellom 60
og 80°C eller mellom 80 og 110°C. Petroleumeter kan også benyttes. Cykloheksan og metylcykloheksaner er eksempler på brukbare cykloheksaner inneholdende 6 til 8 karbonatomer. Aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, o-, m- og p-zylen, trimetylbenzener, p-etyltoluen o.l. Brukbare etere inkluderer dietyleter, diisopropyleter, metyl-t-butyl eter o.l. Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet et aromatisk hydrokarbon, spesielt toluen, diisopropyl eter eller dietyleter eller blandinger derav (f.eks. 25/75 dietyleter/toluen).
Reaksjonen for fremstilling av de optisk aktive S-a-cyano-3-fenoksybenzyl alkoholer blir hensiktsmessig gjennomført ved å tilsette aldehyd og oppløsningsmidlet til cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) katalysatoren, dispergering (mekanisk oppmaling eller agitering av blandingen, f.eks. ved omrøring), tilsetning av hydrogencyanid og å holde reaksjonsbetingelsene i et tidsrom tilstrekkelig til å få gjennomført dannelsen av det optisk aktive a-hydroksynitril. Det betyr at fortrinnsvis tilføres hydrogencyanidet samtidig med, etterpå eller hurtig fulgt av oppløsningsmidlet og/eller aldehydet for å øke omdanningen og stereoselektiviteten. Nærværet av cyanid-ioner har en gunstig virkning på katalysatoren ved denne reaksjon, og konkurrerende racemisering reduseres ved å beskyttet katalysatoren fra cyanidioner. Dannelsen og opprettholdelsen av en godt dispergert, men ikke nødvendig-vis homogen reaksjonsblanding er fordelaktig. Separering og utvinning av det optisk aktive alkoholprodukt oppnåd ved konvensjonelle teknikker, inkludert ekstrahering o.l.
Reaksjonstemperaturen såvel som trykket kan variere. Ved vanlige trykk er temperaturen fra ca. -10 til ca. +80°C eller der omkring. Fortrinnsvis er omgivelsestemperaturer fra ca. 5 til ca. 35°C hensiktsmessige for å oppnå et godt utbytte, reaksjonshastighet og enantiomert overskudd av det ønskede optisk aktive produkt, hvorved den lavere temperatur på 5°C gir gode resultater.
Mengden katalysator som benyttes for fremstilling av de optisk aktive ct-hydroksy nitriler<*>, f.eks. S-a-hydroksynitril, kan variere. F.eks. kan den benyttes innen området fra ca. 0,1 til ca. 10 mol-% og fortrinnsvis 0,1 til ca. 5 mol-
%, beregnet på vekten av tilstedeværende aldehyd, spesielt ca. 1,5 til ca. 7,5 mol-%. Katalysatoren blir fortrinnsvis godt dispergert i reaksjonsblandingen.
Når katalysatorer fremstilles ved konvensjonelle metoder
i nærvær av et oppløsningsmiddel, f.eks. vann, kan de, hvis de er faste, også inneholde krystalloppløsningsmiddel, f.eks. krystallvann. Den optisk aktive cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin)dipeptid katalysator ifølge oppfinnelsen kan således inkludere nærvær eller fravær av krystalloppløsningsmiddel, f.eks. krystallvann, i fast tilstand.
De ikke-symmetriske ketener som benyttes for å fremstille cyanometylestrene er generelt kjente i denne teknikk. Ketener som benyttes ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å behandle det tilsvarende syrehalogenid med et tertiært amin.
Egnede tertiære aminer inkluderer alkyl-, aryl- eller heterocykliske tertiære nitrogenbaser inkludert mono- eller polyaminer o.l. Fortrinnsvis er det tertiære amin et amin hvori enhver alkylgruppe inneholder fra 1 til 10 karbonatomer, enhver aryl- eller aralkylgruppe inneholder fra 6 til 20 karbonatomer, og 1 til 2 hydrokarbylringer, og ethvert heterocyklisk amin inneholder inst et ring-nitrogenatom i en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, eventuelt inneholdende et svovel- eller oksygenatom eller et annet nitrogenatom, slik som trimetylamin, trietylamin, tri-n-propylamin, pyridin o.l. Fortrinnsvis inneholder et tertiært amin tre alkylgrup-per med 1 til 4 karbonatomer, f.eks. trimetylamin, tri-n-propylamin og spesielt trietylamin eller trimetylamin.
Reaksjonen'for å fremstille det ikke-symmetriske keten gjen-nomføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel.
Når dette oppløsningsmiddel benyttes, er oppløsningsmidlet fortrinnsvis et ikke-hydroksyl oppløsningsmiddel slik som hydrokarboner, klorerte hydrokarboner, etere o.l. F.eks.
er egnede oppløsningsmidler alkaner inneholdende fra 5 til 10 karbonatomer, slik som n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan, n-nonan, n-dekan og disses isomerer. Petroleumfraksjoner som er rike på alkaner er også egnet, f.eks. bensin med et kokeområde ved omgivelsestrykk på mellom 40 og 65°C, mellom 60 og 80°C eller mellom 80 og 110°C. Cykloheksan og metylcykloheksaner er eksempler på brukbare cykloheksaner inneholdende 6 til 8 karbonatomer. Aromatiske hydrokarbon-oppløsningsmidler kan inneholde fra 6 til 10 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, o-, m- og p-xylen, trimetylbenzener, p-etyltoluen o.l. Egnede klorerte hydrokarboner inneholder fra 1 til 4 kloratomer i kombinasjon med en alkankjede inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer eller med en benzenring, f.eks. karbontetraklorid, kloroform, diklormetan, 1,2-dikloretan, trikloretan, perkloretan, klorbenzen og 1,2- eller 1,3-diklorbenzen o.l. Etere er generelt de som inneholder fra 4 til 6 karbonatomer, slik som dietyleter, metyl tert-butyl eter og diisopropyleter o.l. Tetrahydrofuran og diok-san er også brukbare. Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet, hvis et slikt benyttes, et aromatisk hydrokarbon, spesielt toluen.
Ved fremstilling av det ikke-symmetriske keten, kan mol-forholdet mellom utgangsstoffene varieres i sterk grad.
F.eks. kan mol-forholdet mellom syrehalogenid og base være fra ca. 10:1 til ca. 1:10, og fortrinnsvis fra ca. 5:1 til ca. 1:5. Imidlertid er det ønskelig å ha et molart overskudd av base i forhold til syrehalogenid. Derfor er et mol-for hold mellom syrehalogenid og base fortrinnsvis fra ca. 1:1,2 til ca. 1:2,.og ønskelig fra ca. 1:1 til ca. 1:5.
Ved fremstillingen av det ikke-symmetriske keten, kan temperaturen varieres sterkt. Ved vanlig trykk kan f.eks. reaksjonstemperaturen varieres og er hensiktsmessig f.eks.
fra ca. 10 til 40°C eller der omkring, selv om høyere temperaturer på 75 til ca. 95°C i tilfeller kan være meget brukbare.
Separering og gjenvinning av det ikke-symmetriske ketenprodukt oppnås ved konvensjonelle metoder, inkludert krystallisering o.l.
Disse prosesser ifølge oppfinnelsen er brukbare for fremstilling av ikke-symmetriske ketener fra hvilke som helst syrehalogenider som ikke innholder substituerte grupper som vil reagere med basen. F.eks. kan syrehalogenidet være et av en acyklisk, alicyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk syre. Fortrinnsvis har syrehalogenidet formel V
hvori X er halogenatomet, slik som klor eller brom, R^ og R 2 uavhengig er en alkyl-, aralkyl-, alkoksy-, aryloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, aryltio- eller arylsulfonyl-gruppe inneholdende fra 1 til 10 karbonatomer, eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3 til 7 ringkarbonatomer, eller tatt sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en ikke-symmetrisk cykloalkyl-gruppe inneholdende 3 til 7 ring karbonatomer; R 2 er også ° alkenyl eller akyl inneholdende fra 2 til 10 karbonatomer; en naftylgruppe; en fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer hvorav et er oksygen, svovel eller nitrogen, og resten er karbonatomer, eller er en aminogruppe disubstituert med acyl, alkyl inneholdende opp til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe. R 1 - og R 2gruppene kan eventuelt være substituert med et eller flere haloaenatomer med atom nr. 9 til og med 35, en alkyl-, halogenalkyl- eller cykloalkyl-gruppe inneholdende opp til 7 karbonatomer, alkenyl- eller halogenalkenyl-gruppe med 2 til 4 karbonatomer, halogenalkoksy- eller alkoksy-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, halogenalkyltio- eller alkyltio-grupper med 1 til 4 karbonatomer, eller ekvivalente typer substituenter.
En klasse syrehalogenider er halogenider av pyretroidsyrer inkludert de som er beskrevet i US-PS 4.062.968 og 4.199.595. Eksempler på slike syrehalogenider inkluderer de med formel
1 2
V hvori R er isopropyl eller cyklopropyl; R er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en benzyloksy karbonylfenylamino-gruppe, hver eventuelt ringsubstituert med en eller flere halogen,
alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, hvori halogen er brom, klor eller fluor, og alkylgruppene inneholder 1
til 4 karbonatomer. F.eks. er syrehalogenidet isopropyl(4-klorfenyl)acetylklorid, isopropyl(4-(difluormetoksy)fenyl)-acetylklorid, isopropyl((4-(trifluormetyl)-3-klorfenyl)-(benzyloksykarbonyl)amino)acetylklorid o.l.
1 2
Fortrinnsvis er i formel V R isopropyl og R en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, en alkyl- eller halogenalkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en alkoksy- eller halogenalkoksy-gruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis i parastilling, spesielt brukbare er 4-klorfenyl, 4-(difluormetoksyfenyl), 4-metylfenyl, 4-tert.-butylfenyl o.l.
Mange av de ikke-symmetriske ketener ifølge oppfinnelsen
er kjente som sådanne, f.eks. (4-klorfenyl)isopropylketen, slik som i US-PS 4.199.527. Enkelte andre ikke-symmetriske ketener antas å være generelt kjente men spesifike forbindelser kan være nye, f.eks. inkludert (4-(difluormetoksy)fenyl)-isopropylketen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv cyanometylester eller en blanding anriket derpå, som omfatter behandling av et a-chiralt optisk aktivt karboksylsyrehalogenid eller reaktive derivater derav, eller blandinger anriket derpå, med en eventuelt aktiv, eventuelt substituert A-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol eller blandinger anriket derpå som er fremstilt som beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er brukbar for fremstilling av estere fra hvilke som helst optisk aktive syrehalogenider (som ikke inneholder substituerte grupper som vil reagere med basen hvis den er tilstede). F.eks. kan syrehalogenidet være et av en acyklisk, alicyklisk, aromatisk eller heteroaromatisk syre.
Reaksjonen gjennomføres i fravær av et oppløsningsmiddel eller i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som hensiktsmessig velges blant den samme type ikke-hydroksyl oppløsnings-midler som er beskrevet ovenfor for fremgangsmåten for fremstilling av estere fra behandling av et ikke-symmetrisk keten. Fortrinnsvis er oppløsningsmidlet et aromatisk opp-løsningsmiddel, slik som toluen.
Reaksjonen med syrehalogenid gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en hydrogen halogenid-akseptor som hensiktsmessig er et tertiært amin, slik som trietylamin eller pyridin, langsomt tilsatt under omrøring og vanligvis etter at de andre reaktanter er godt blandet.
Reaksjonen for å fremstille optisk aktive cyanometylestere fra S-alkoholer og a-chirale karboksylsyrehalogenider eller reaktive derivater derav, gjennomføres også hensiktsmessig under faseoverførings-betingelser i nærvær av en faseover-føringskatalysator som effektivt letter overføring av ioner eller andre reaktive eller funksjonelle kjemiske elementer på tvers av fasegrenseflaten som i heterogene systemer. Ikke-begrensende eksempler på faseoverføringskatalysatorer inkluderer visse organiske kvaternære salter av gruppe VA elementer i det periodiske system, f.eks. av nitrogen, fosfor, arsen, antimon og bismut.
De foretrukne faseoverføringskatalysatorer er tetra-n-butyl fosfoniumklorid, tri-n-butyl n-oktyl fosfoniumbromid, heksa-decyl tributyl fosfoniumbromid, benzyl trietyl ammoniumklorid, benzyl trietyl ammoniumbromid, trioktyl etyl ammoniumbromid, tetraheptyl ammoniumjodid, trifenyl decyl fosfoniumjodid, tribenzyl decyl ammoniumklorid, tetranonyl ammoniumhydroksyd, tricaprylyl metyl ammoniumklorid og dimetyl dicoco ammoniumklorid. De siste to katalysatorer fremstilles av General Mills Company, Chemical Division, Kankaee, 111., og er til-(R)
gjengelige under betegnelsen "Aliquat 336 og "Aliquat 221 (<R>)".
Ved fremstilling av estrene, kan molforholdet mellom utgangsstoffene varieres innen vide grenser. F.eks. er molforholdet mellom syrehalogenid og alkohol fra ca. 10:1 til ca. 1:10,
og fortrinnsvis fra ca. 5:1 til ca. 1:5. Imidlertid er det ønskelig å ha et molart overskudd av syrehalogenid i forhold til alkohol. Derfor er et molforhold mellom alkohol og syrehalogenid fortrinnsvis fra ca. 1:1 til ca. 1:5 og hensiktsmessig fra ca. 1:1 til ca. 1:1,2.
Ved fremstillingen av esteren kan temperaturen varieres
innen vide grenser. Ved vanlige trykk kan f.eks. reaksjonstemperaturen varieres, f.eks. fra ca. 0 til ca. 70°C, men er fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 40°C eller der omkring.
Separering og gjenvinning av produktesteren oppnås ved konvensjonelle metoder inkludert krystallisering o.l.
Denne utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er brukbar for fremstilling av estere fra hvilke som helst syrehalogenider eller reaktive derivater derav, som ikke inneholder substituerte grupper som reagerer med basen.
F.eks. er syrehalogenidet eller de reaktive derivater derav konvensjonelle og kjent i denne teknikk, og inkluderer acykliske, alicykliske, aromatiske eller heteroaromatiske syrer og reaktive derivater derav, og har fortrinnsvis formel
VI
hvori X er et reaktivt derivat av den tilsvarende karboksyl-
1 2
syre; R og R hver uavhengig er en alkyl-, aralkyl-, alkoksy-, aryloksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, aryltio-eller arylsulfonyl-gruppe inneholdende fra 1 til 10 karbonatomer eller en cykloalkyl-gruppe inneholdende 3 til 7 ring-karbonatomer,eller tatt sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en ikke-symmetrisk cykloalkylgruppe inneholdende 3 til 7 ring-karbonatomer; R 2 ogsa er alkenyl eller alkynyl inneholdende fra 2 til 10 karbonatomer; en naftylgruppe; en fenylgruppe; en heterocyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, en av hvilke er oksygen, svovel eller nitrogen, og de gjenværende er karbonatomer, eller er en aminogruppe disubstituert med acyl, alkyl inneholdende opp til 10 karbonatomer, eller en fenylgruppe.
R 1 - og R 2-gruppene kan eventuelt være substituert med en eller flere halogenatomer med atomnummere 9 til 35, en alkyl-, halogenalkyl- eller cykloalkyl-gruppe inneholdende opp til 7 karbonatomer, alkenyl eller halogenalkenyl med 2 til 4 karbonatomer, halogenalkoksy- eller alkoksy-gruppe med 1
til 4 karbonatomer, halogenalkyltio- eller alkyltio-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller ekvivalente typer substituenter. Som reaktive derivater er halogenider foretrukket, f.eks. med formel VI ovenfor, hvori X er klor eller brom.
En klasse syrehalogenider er pyretroidsyrer, inkludert slike som er beskrevet i US-PS 4.024.163, 4.062.968, 4.220.591, 3.835.176, 4.243,819, 4.316.913 og 4.199.595. Eksmpler på slike syrehalogenider eller reaktive derivater derav inkluderer de med formel VI hvori R"'" er isopropyl eller cyklopropyl; R 2 er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en nfatylgruppe, en fenylgruppe eller en benzyloksykarbonylfenylaminogruppe, hver eventuelt ringsubstituert med en eller flere halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, hvori halogen er brom, klor eller fluor, og alkyl-1 2 gruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer, eller R og R sammen med karbonatomet hvortil de er bundet, danner en cyklopropylgruppe med formelen
hvori W, X, Y og Z hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med nummer 9 til 35, eller en alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer, eller Y og Z hver uavhengig er en alkylgruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer, W er et hydrogenatom og X er pentahalogenetyl, dihalogenvinyl, isobutenyl, perhalogenmetylvinyl, 2-fenyl-2-halogenvinyl 2- fenyl-1,2,2-trihalogenetyl gruppe eller alkoksyiminometyl eller ((cykloalkyl)-alkoksy)iminometyl med 1 til 10 karbonatomer. F.eks. er syrehalogenidet isopropyl(4-klorfenyl)ace-tylklorid, isopropyl(4-(difluormetoksy)fenyl)acetylklorid, isopropyl((4-trifluormetyl-3-klorfenyl)(benzylkarbonyl)amino)-acetylklorid, 2,2-dimetyl-2-(2,2-diklorvinyl)cyklopropankar-bonylklorid, 2,2-dimetyl-3-(2,2-dibromvinyl)cyklopropankarbo-nylklorid, 2,2-dimetyl-3-(1,2-dibrom-2,2-dikloretyl)cyklo-propankarbonylklorid, l-(4-etoksyfenyl)-2,2-diklorcyklopro-pankarbonylklorid, 2,2-dimetyl-3-(2-trifluormetyl)-2-klor-vinyl)cyklopropankarbonylklorid, 2,2-dimetyl-3-((iso-butoksyimino)metyl)cyklopropankarbonylklorid, 2,2-dimetyl-3- ((neopentoksyimino)metyl)cyklopropankarbonylklorid, 2,2-dimetyl-3-(((cyklobutyl)metoksyimino)metyl)cyklopropankar-bonylklorid eller krysantemylklorid o.l.
1 2
Fortrinnsvis er i formel VI R isopropyl og R en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, en alkyl- eller halogenalkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en alkoksy- eller halogen-alkoksy-gruppe inneholdende 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis i para-atilling, spesielt brukbare er 4-klorfenyl, 4-(difluormetoksyfenyl), 4-metylfenyl, 4-tert-butylfenyl o.l. I.en■utførelsesform av oppfinnelsen blir en S-a<->cyano-3-fenoksybenzyl alkohol eller en blanding anriket derpå behandlet med et S-c-isopropylfenyl eddiksyreklorid eller et eventuelt substituert chiralt cyklopropandkarboksylsyreklorid for å oppnå en optisk aktiv cyanometylester eller en blanding anriket derpå.
Cyanometylestrene for hvilke den optisk aktive form fremstilles ved en eller flere utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, dvs. med formel I, er generelt kjent i denne teknikk, inkludert fra Francis et al. i "J. Chem. Soc." 95, side 1403-1409 (1909) o.l., og i optiske former, også i US-PS 4.151.195, 4.239.737, 4.328.167 og 4.133,826, samt GB-PS 2.014.137 o.l.
Hvilke som helst av a<->cyanometylestrene som er fremstilt
kan hydrolyseres til de tilsvarende syrer ved konvensjonelle kjente hydrolysemetoder. Fortrinnsvis er den optisk aktive produktester S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-a-isopropyl(p-klorfenyl)acetat, S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-«-isopropyl(p-(difluormetoksy)feny1)acetat, S-a-cyano-3-fenoksybenzyl (IR, cis)-3-(2,2-diklorvinyl)-2,2-dimetylcyklopropankarbok-sylat, S-a-cyano-3-fenoksybenzyl (IR, cis)-3-(2,2-dibromvi-nyl)-2,2-dimetylcykllopropankarboksylat, S-a-cyano-3-fenoksybenzyl (IR, cis)-3-(1,2-dibrom-2,2-dikloretyl)-2,2-dimetyl-cyklopropankarboksylat, S-a-cyano-3-fenoksybenzyl (IR, cis)-
2,2-dimetyl-3-(neopentoksyiminometyl)cyklopropankårboksy-
lat o.l.
Illustrerende utførelsesformer.
Utførelsesform 1 - N-( benzyloksykarbonyl)- D- fenylalanin.
En 15,0 g prøve på D-fenylalanin. ble oppløst i 45 ml vandig oppløsning inneholdende 7,62 g 50:% natriumhydroksyd. Denne oppløsning ble omrørt ved 0-10°C da 16,3 g benzylklorformeat hurtig ble tilsatt i porsjoner. Den resulterende reaksjon var mildt eksoterm og kort etter tilsetning ble det utfelt et fast stoff. Ytterligere 45 ml vann og 3,63 g 50% natriumhydroksyd ble tilsatt, noe som forårsaket at mesteparten av faststoffene ble oppløst igjen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter surgjort med 6N saltsyre. De resulterende faststoffer ble filtrert, vasket med vann
og deretter med heksan, og tørket ved sug og deretter under vakuum, hvorved man oppnådde 47 g hvite faststoffer. Disse faststoffer oppløst i eter ble vasket to ganger med IN saltsyre og deretter med vann, tørket over MgSo^og strippet ved 35°C og 2,5 mm Hg, hvorved man oppnådde 27,7 g av det ønskede produkt som en fargeløs olje.
Utførelsesform 2 - N-( benzyloksykarbonyl)- D- fenylalanin,
p- nitrofenylester.
En 300 ml tre-hals kolbe med røreverk og dryppetrakt ble chargert under nitrogen atmosfære med 27 g av syren fra utførelsesform 1 ovenfor i 135 ml pyridin, fulgt av 13,2
g p-nitrofenol. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 10 til 10°C, hvoretter 14,6 g fosforoksyklorid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 25°C, omrørt i 15 minutter og deretter helt i 300 ml isvann. Filtreringen av det resulterende faststoff fulgt av vasking med vann og tørking ved sug, ga 33 g produkt. Dette ble krystallisert fra 340 ml varm etylalkohol ved avkjøling
til -5°C. Produktet ble filtrert, vasket med avkjølt etylalkohol, deretter med heksan og sugd tørt, hvorved man oppnådde 28,7 g av det ønskede produkt med smeltepunkt 122,5-124,5°C, [aj^<3>+24,7 (c 2,0, dimetylformamid).
Utførelsesform 3 - N-( benzyloksykarbonyl)- D- fenylalanyl-D- histidin metylester.
Til en omrørt oppløsning av 5,0 g D-histidin metylester hydroklorid i 40 ml metylenklorid ble det tilsatt 4,18 g trietylamin fulgt av 8,27 g av nitrofenylesteren fremstilt som i utførelsesform 2 ovenfor. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart lysegul og et faststoff ble utfelt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter hensatt over natt ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble gjenoppvarmet til romtemperatur hvoretter 0,6 ml trietylamin ble tilsatt.
Deretter ble 490 mg D-histidin metylester hydroklorid tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 20 ml vann og deretter 2 ganger med 20 ml 10% ammoniumhydroksyd, og deretter 2 ganger med 20
ml vann. All vaskevæske ble ekstrahert tilbake i serie med 20 ml metylenklorid og de kombinerte organiske faser ble tørket med MgSO^og strippet til 100 ml, filtrert gjennom silisiumdioksyd, fulgt av 25 ml 20% metanol i etylacetat. Det resulterende eluat ble strippet til 40 ml og fortynnet til 120 ml med dietyleter; det utfelte faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket ved sug, hvorved man oppnådde 5,66 g av det ønskede produkt som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 114,5-117°C, [ct]D 2 0-55,5 (c 2 i CHCl-j).
Utførelsesform 4 - Cyklo( D- fenylalanyl- D- histidin).
5,60 metylester fra utførelsesform 3 ovenfor ble omrørt og hydrogenisert i 100 ml metanol over 220 mg 10% palladium-på-karbon ved atmosfærisk trykk. Etter 3 timer begynte en faststoff-utfelling; ytterligere 2,5 ml metanol ble tilsatt for å lette omrøringen. Etter 7 timer ble ytterligere
280 ml metanol tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble strippet til en gel-lignende masse som ble blandet med 100 ml dietyleter. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket ved sug, og deretter under høyvakuum ved 3 5°C, hvorved man oppnådde 3,29 g av det ønskede pro- sukt som et o• ff-white pulver [<*]D 2 3 = +68,5 (c 2,0
i CH3COOH).
Utførelsesform 5 - ( 4- klorfenyl) isopropylketen.
Til en oppløsning av 2,31 g isopropyl(4-klorfenyl)acetyl-klorid i 10 ml metylenklorid ble det i en porsjon tilsatt 1,5 g trietylamin. Etter 18 timer ble 15 ml heptan tilsatt til blandingen og trietylamin hydrokloridet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble strippet og 10 ml heptan ble tilsatt og den resulterende blanding ble filtrert og strippet, hvorved man oppnådde en gul rest som ble oppløst i 5 ml heptan for GLC analyse. Den resulterende oppløsning ble destillert gjennom et "Bantam-ware" kort-hals hode fra et oljebad ved 125-150°C og med en topptemperatur på 110-100°C ved 0,2-0,05 mm for å oppnåd 0,95 g destillat og 0,81
g gummi. Destillatet ble krystallisert to ganger fra 2 volu-mer heksan ved -80°C. Faststoffet ble smeltet og strippet til ca. 40°C ved 0,5 mm for å oppnå 0,42 g av det ønskede produkt som en gul væske.
Utførelsesform 6 - ( 4- klorfenyl) isopropylketen.
En prøve på 53,2 g isopropyl(4-klorfenyl)eddiksyre ble behandlet med 21,5 ml tionylklorid i en 500 ml kolbe og oppvarmet langsomt til 80°C og holdt ved 80°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble satt hen ved romtemperatur i 2 dager. De flyktige stoffer ble strippet av ved 75°C og 0,5 mm Hg. Den resulterende, gule væske ble fortynnet med 250 ml metylenklorid, fulgt av tilsetning av 38,0 trietylamin. Blandingen ble omrørt til trietylamin hydrokloridet begynte å felles ut etter 30 minutter. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og fast trietylamin hydroklorid ble vasket med heptan. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble strippet fra filtratet ved rotasjonsfordamping ved 50°C. Resten ble fortynnet med 75 ml heptan og ytterligere trietylamin hydroklorid ble fjernet ved filtrering som ovenfor. Filtratet ble strippet igjen og fortynnet på ny med 75 ml heptan,
og filtrert om igjen ved hjelp av 25 ml heptan. Filtratet ble tørket i tørris, podet og krystallisert. De resulterende krystaller ble filtrert med en filterstav og vasket med avkjølt heptan. Det filtrerte faststoff ble smeltet, fortynnet med et halv volum heptan, krystallisert ved -80°C, hvoretter oppsamlet faststoff ble smeltet og lagret ved
-80°C. Filtrat-oppløsningen ble oppvarmet, strippet for mesteparten av oppløsningsmidlet og deretter destillert gjennom en "Bantam ware" kortveis hode ved 0,05 til 0,06
mm Hg fra et oljebad ved 90-120°C. Totaldestillatmengde var 14,5 g , oppsamlet som en lysegul til organe væske ved hode-temperatur på 60-85°C. Destillatet ble krystallisert fra et like volum pentan ved -80°C, filtrert og vasket to ganger med heptan som ovenfor, for ved oppvarming å oppnå
en andre smelte. Strippede filtrateter ga tilsammen 5,79
g og ble krystallisert som ovenfor i et 15 cm prøverør og smeiten ble omkrystallisert umiddelbart som beskrevet ovenfor for å oppnå en tredje smelte. De tre smelter ble kombinert og strippet ved 50°C ved 5 mm Hg for å oppnå 29,4 g av det ønskede keten som en gul væske.
Utførelsesform 7 - ( 4- klorfenyl) isopropylketen.
Til 57,75 g isopropyl(4-klorfenyl)acetylklorid ble det tilsatt 69,4 trietylamin. Blandingen ble satt hen over natt ved 20°C. Den resulterende faste masse ble knust, fortynnet med 300 ml omdestillert heksan og filtrert. Faststoffene ble vasket 3 ganger med 75 ml heksan, filtrert og tørket ved sug med kalsiumklorid-tørket luft for å oppnå 32 g trietylamin hydroklorid. De kombinerte heksan oppløsninger av keten avsatte langsomt ytterligere faststoffer; blandingen ble satt hen ved romtemperatur over natt med kolben viklet i aluminiumfolie og filtrert igjen, hvorved man oppnådde 0,75 g ytterligere faststoffer. Oppløsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved rotasjonsfordamping, deretter kort bragt til 1 mm Hg. Til blandingen ble det tilsatt 500 ml heksan og etter filtrering-, ble filtratet strippet til en gul olje. Oljen ble destillert gjennom et "Bantam ware" kordhals hode ved 0,5 mm Hg for å oppnå 28,61 g av
2 0
det ønskede keten som en gul væske, d =1.10.
Utførelsesform 8 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl alkohol.
En 100 ml trehals "Bantam ware" kolbe ble chargert med 43
mg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) og satt under nitrogen atmosfære. Deretter ble 3,51 ml hydrogencyanid tilsatt ved hjelp av en sprøyte, noe som forårsaket at katalysatoren svellet og ble en gel. Etter 5 minutter ble 30 ml toluen tilsatt, noe som forårsaket ytterligere katalysator-utfelling. 3,95 g 3-fenoksybenzaldehyd ble tilsatt alt på en gang. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4,75 timer og deretter bråkjølt med 20 ml vann inneholdende 10 dråper konsentrert saltsyre. Toluen oppløsningen ble separert, vasket to ganger med vann og fortynnet til 50 ml med toluen for analyse,
noe som viste at det var dannet 80% S-a-cyano-3-fenoksybenzyl alkohol isomer.
Utførelsesform 9 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl alkohol.
Reaksjonen fra utførelsesform 8 ovenfor ble gjentatt ved bruk av 171 mg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin). I inter-valler ble 0,25 ml prøver fjernet og undersøkt ved hjelp av gass væske kromatografi som følger:
Etter 7 timer ble reaksjonsblandingen bråavkjølt ved tilsetning av 10 ml IN saltsyre. Den organiske fase ble separert og vasket to ganger med vann, tørket over MgSO^, filtrert og lagret ved -10°C. Filtratet ble fortynnet til 50 ml med toluen og den optiske dreining ble bestemt til -1,54°C ved 21°C i 1 dm celle. En prøve av produktet ble acetylert med p-nitrofenyl eddiksyreanhydrrd og stereoisomer-forholdet ble bestemt ved HPCL på en chiral Pirkle kolonne til 71% S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol og 29% R-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol.
Utførelsesform 10 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzylalkohol.
To små rundkolber med magnetrøreverk og septum deksler ble hver chargert med 22,5 mg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin)
og satt under nitrogen. En prøve på 0,98 ml hydrogencyanid ble fortynnet til 25 ml med toluen, hvoretter 5 ml av oppløs-ningen ble tilsatt via en sprøyte til hver kolbe. Etter ca. 5 minutter ble 0,87 ml 3-fenoksybenzaldehyd (POAL) tilsatt til hver kolbe. Kolbe nr. 1 ble omrørt i et oljebad ved 35°C og kolbe nr. 2 ble omrørt i et vannbad ved 24-26°C. Resultatene av disse forsøk er angitt nedenfor.
Utførelsesform 11 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzylalkohol.
Det ble gjennomført en reaksjon ved å bringe 0,0099 m/kg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) med 0,99 m/kg 3 fenoksybenzaldehyd fulgt av 2x2 m/kg hydrogencyanid og 190 ppm vann. Reaksjonen ble gjennomført i toluen ved 25°C. Produktet som ble oppnådd med 93%-ig omdanning av aldehydet var 88% S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol isomer.
Utførelsesform 12 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzylalkohol.
Til 0,2933 g cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) i 15 ml dietyl eter ved 25°C ble det tilsatt 2,907 g 3-fenoksybenzaldehyd fulgt av 0,940 g hydrogencyanid. Etter 2 timer var 94% av 3-fenoksybenzaldehyd omdannet og produktet hadde et S- - cyano-3-fenoksybenzylalkohol enantiomert overskudd på 84%. Etter 4 til 20 timer var 99,4% av 3 fenoksybenzaldehyd omdannet, og produktet hadde et S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol enantiomert overskudd på 67-68%.
Utførelsesform 13 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzylalkohol.
En reaksjon ble gjennomført ved å behandle 0,0200 g cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) ved 25°C under nitrogen med 1,4037
g 3-fenoksybenzaldehyd for å dispergere katalysatoren fulgt av injisering av 2,1812 g toluen med 13,65 vekt-% hydrogencyanid. Etter 2,7 timer var 93% av 3-fenoksybenzaldehydet omdannet og produktet hadde et S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol enantiomert overskudd på 77%.
Utførelsesform 14 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzylalkohol.
Det ble gjennomført en reaksjon ved 25°C ved å bringe 0,0519 g cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) i 9,32 ml dietyleter i kontakt med 1,811 g 3-fenoksybenzaldehyd fulgt av 0,617
g hydrogencyanid. Etter 3,6 timer var 99,4% av 3-fenoksybenzaldehyd omdannet og produktet hadde et S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol anentiomert overskudd på 72%.
Utførelsesform 15 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl S- isopropyl-( 4- klorfenyl) acetat.
To 1 dram' (2 x 1/8 flytende unce) ampuller med toluen ble hver chargert med 1 ml oppløsning inneholdende 0,135 g S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol fulgt av 0,504 ml S-isopropyl(4-klorfenyl)acetylklorid oppløsning i toluen.
Til den første ampulle ble det under omrøring tilsatt 0,07
ml 2,6-lutidin. Den resulterende blanding ble umiddelbart varm og faststoffet ble felt ut. 'Omrøringen ble fortsatt i 10 minutter uten ytterligere forandring. Blandingen ble vasket suksessivt med-vann, fortynnet saltsyre og vann og tørket over MgSO^. Den resulterende olje inneholdt 75%
av S- -cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)-acetat isomeren.
Til den andre ampulle ble det under omrøring tilsatt 0,083
ml trietylamin. Det inntrådte en umiddelbar reaksjon, og produktet ble gjenvunnet som beskrevet ovenfor, hvorved man oppnådde en olje inneholdende 72,0% S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)acetat isomer.
Utførelsesform 16 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl ( lR, cis)- 2, 2-dimetyl- 3-( 2, 2- diklorvinyl) cyklopropan-karboksylat.
Til en oppløsning av 1 g (IR,cis)-2,2-dimetyl-3-(2,2-diklor-vinyl)cyklopropankarboksylsyre oppløst i 25 ml metylenklorid ble det tilsatt 0,5 g tionylklorid fulgt av noen dråper dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløp over natt og oppløsningsmidlet ble fjernet under trykk ved 40°C. Resten ble oppløst i 20 ml benzen og 0,4
g S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol (90% enantiomert overskudd av S-isomeren) i 2 ml benzen ble tilsatt fulgt av 0,5 ml pyridin i 2 ml benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer. Den resulterende oppløsning ble helt i vann, ekstrahert med eter, etersjiktet ble vasket med fortynnet saltsyre, deretter med natriumbikarbonat oppløsning. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over MgSO^og kondensert, hvorved man oppnådde en gul olje ble bom kromato-
grafert, hvorved man oppnådde 0,53 g av det ønskede produkt, [a]p°= 26,55° (CH2C120,558g/ml).
Utførelsesform 17 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl S- isopropyl( 4-klorfenyl) acetat.
Enl dram ampulle ble chargert med' 1 ml av en oppløsning
av a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol med R/S forhold på 72/28
og 0,121 ml (4-klorfenyl)isopropylketen. Deretter ble 7,5
ml cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer for å oppnå et fargeløst produkt inneholdende en hvit, uoppløse-lig utflokking. Reaksjonsblandingen ble sentrifugert for å fjerne faststoffer, den flytende fase ble dekantert og vasket med IN saltsyre og 2 ganger med vann, tørket med MgSO^, filtrert og fortynnet til 20 ml med oppløsningsmid-del for analyse. Det ønskede produkt hadde ved Pirkle kolonne analyse et forhold på 55,1% S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)acetat og 16,6% R-a-cyano-3-fenoksybenzyl R-isopropyl(4-klorfenyl)acetat.
Utførelsesform 18 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl S- isopropyl-( 4- klorfenyl) acetat.
En 1 dram ampulle ble chargert med 1 ml a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol oppløsning som beskrevet i utførelsesform 17 fulgt av 0,121 ml (4-klorfenyl ) isopropylketen og deretter 7,5 mg cyklo(D-fenylalany1-D-histidin). Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer for å oppnå et fargeløst produkt i form av en væske inneholdende en hvit utflokking. Denne reaksjonsproduktblanding ble sentrifugert og den uoppløselige kake av gel bel vasket og sentrifugert 4 ganger med 1 ml porsjoner heksan. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket, strippet til under 1 ml, og deretter fortynnet til 2 ml i toluen. Det ønskede produkt hadde ved Prikle kolonne-analyse et forhold på 63,0% S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)acetat og 12,5% R-a-cyano-3-fenoksy-
benzyl R-isopropyl(4-klorfenyl)acetat.
Utførelsesform 19 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl S- isopropyl-( 4- klorfenyl) acetat.
Katalysator-gelen som ble oppnådd i utførelsesform 18 ovenfor ble vasket med 1,5 ml heksan og chargert til en 1 dram ampulle. Denne ble chargert med.1 ml S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol oppløsning som beskrevet i utførelsesform 14 og 0,121 ml (4-klorfenyl)isopropylketen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter ekstrahert 5 ganger med 1 ml heksan, hvoretter de kombinerte ekstrakter ble strippet og fortynnet til 2 ml i toluen for analyse. Det ønskede produkt hadde ved Pirkle kolonne analyse et forhold på 62,4% S-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)-acetat og 14,1% R-a-cyano-3-fenoksybenzyl R-isopropyl(4-klorfenyl)acetat.
Utførelsesform 20 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl S- isopropy1-( 4- klorfenyl) acetat.
En 0,5 dram ampulle inneholdende en magnetisk rørestav og
4 mg cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin) ble fylt med nitrogen og tildekket med en septum-kappe. Til denne ampulle ble det injisert 0,174 ml 3-fenoksybenzaldehyd fulgt av 0,044
ml hydrogencyanid. Etter 5 minutters omrøring ble det tilsatt 0,18 ml (4-klorfenyl)isopropylketen. Etter 2 dager ble reaksjonsblandingen fortynnet med toluen, vasket med IN saltsyre, vann, tørket over MgSC>4og filtrert. En oppløsning derav i 1 ml toluen ble analysert og fastslått å være anriket på det ønskede stoff.
Utførelsesform 21 - 103.
En ampulle ble chargert med 13,5% vekt/volum av racemisk a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol oppløsning i 0,6 M toluen fulgt av et 5% vekt/volum overskudd av (4-klorfenyl)isopropylketen og 4 m% katalysator. Den resulterende blanding ble omrørt ved 25°C inntil reaksjonen i det minste i det vesentlige var ferdig.
Katalysatoren som ble benyttet og den overveiende isomer er angitt i tabellen nedenfor, dersymbolene som benyttes for å beskrive katalysatorene er standard i peptid-kjemien, f.eks. som angitt av Schroder og 'Lubke i "The Peptid", vol. II, sidene XI-XXVI (1966); og isomerene er Aa = S-syre S-alkohol isomer, A? = S-syre R-alkohol isomer, Ba = R-syre S-alkohol isomer og BB = R-syre R-alkohol isomer.
Valget av forskjellige reaksjonbetingelser innenfor rammen av oppfinnelsen kan forandre reaksjonshastigheten og mengden av overveiende isomer. Selvfølgelig er anvendelse av ren optisk aktiv R- eller S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol eller en sterkt anriket blanding derav, i utførelsesformene 21 -
109 ovenfor innenfor oppfinnelsens ramme, og øker mengden av overveiende isomerprodukt.
Utførelsesform 110 - a- cyano- 3- fenoksybenzyl a- isopropyl( 4-klorfenyl) acetat.
En blanding av 2,31 g isopropyl(4-klorfenyl)acetylklorid ble behandlet med 2,78 ml tørr trietylamin tilsvarende de prosedyrer som er beskrevet i utførelsesformene 5-7 for å oppnå isopropyl(4-klorfenyl)isopropylketen i 8 ml toluen.
En blanding av 2,00 g 3-fenoksybenzaldehyd i 8 ml toluen
med 0,55 g natriumcyanid ble omrørt under nitrogen. Til denne avkjølte oppløsning ble det tilsatt 0,5 ml vann fulgt av langsom tilsetning av 0,86 ml konsentrert saltsyre.
Den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og 0,2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpe-vis. Den organiske fase ble separert via en pipette, filtrert gjennom 3 g magnesiumsulfat ved bruk av ytterligere 3 ml toluen, og det endelige filtrat ble tilsatt til den ovenfor preparerte keten oppløsning (inneholdende trietylamin), på forhånd avkjølt til -50"°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, tillatt å stå i 10 minutter, deretter vasket suksessivt med vann, 5% natriumkarbonat oppløsning, vann og fortynnet saltsyre, helt på en kolonne av silikagel og eluert med 36% dietyleter i toluen. Eluatet ble tørket over MgSO^ot strippet for oppløsningsmiddel, hvorved man oppnådde 3,98 g av en brun olje som hadde et isomer-forhold på 65% av enantiomer-paret S-a-cyano-3-fenoksybenzyl R-isopropyl(4-klorfenyl)acetat og R-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-isopropyl(4-klorfenyl)acetat og 35% av R,R- og S,S-enantiomer-parene.
Utf ørelsesf orm 111 - oc- cyano- 3- f enoksybenzyl isopropyl ( 4-klorfenyl)- acetat.
En 1 dram ampulle ble chargert med 1 ml av en toluen opp-løsning av 0,6 mmol a-cyano-3-fenoksybenaylalkohol, fremstilt som i utførelsesform 9, og med et isomer forhold på R/S
= 72/28. Dertil ble det satt 0,121 ml (4-klorfenyl)isopropylketen fulgt av 0,0084 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble varm, reaksjonen var ferdig i løpet av 1 minutt. Blandingen ble vasket med IN HC1, vann, tørket over MgSO^og fortynnet til 2 ml med toluen. Væskekromatografi-analyse på en chiral Pirkle kolonne ga følgende forhold for isomerene: S-a-cyano-3-fenoksybenzyl R-isopropyl(4-klorfenyl)acetat/- R,S-isomer/S,S-isomer/R,R-isomer = 13,6/42,4/30,6/13,6.
Utførelsesform 112 - 121 - S- a- cyano- 3- fenoksybenzyl isopropyl ( 4- klorfenyl ) acetat .
Ved å følge prosedyrer tilsvarende det som er beskrevet
under utførelsesformene 110 og 111 ovenfor, ble ekvimolare mengder ikke-chirale tertiære aminer, (4-klorfenyl)isopropylketen og S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol omsatt ved 0°C.
Resultatene av disse forsøk er vist i tabell I nedenfor, hvori de store bokstaver A og B angir den absolutte S- henholdsvis R-konfigurasjon i syredeTen i esterproduktet, og a står for den absolutte S-konfigurasjon i alkoholdelen i esterproduktet.
Alle reaksjoner benyttet like mengder av den samme prøve a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol som var ca. 86% S-isomer.
Valget av forskjellige reaksjonsbetingelser innenfor rammen av opprinnelsen kan forandre reaksjonshastigheten og mengden overveiende isomer. Selvfølgelig er anvendelse av ren optisk aktiv R- eller S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol eller en sterkere anriket blanding derav, i utførelsesformene 110 - 121 ovenfor, innenfor rammen av oppfinnelsen, og øker mengden av R- henholdsvis S-isomer produkt.
Claims (36)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en eventuelt substituert S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol eller en blanding anriket derpå, karakterisert ved at den omfatter å behandle et eventuelt substituert 3-fenoksybenzaldehyd med en kilde for hydrogencyanid i nærvær av et i det vesentlige vannublandbart aprotisk oppløsningsmiddel og en cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin)dipeptid katalysator.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel benyttes et aromatisk hydrokarbon eller en eter eller en blanding derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som oppløsningsmiddel benyttes toluen eller dietyleter eller en blanding derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes fra ca. 1 til ca. 3 mol hydrogencyanid pr. mol eventuelt substituert 3-fenoksybenzaldehyd.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogencyanid innføres samtidig med, etter eller hurtig fulgt av oppløsningsmidlet og/ eller aldehydet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som aldehyd benyttes 3-fenoksybenzaldehyd.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv cyanometylester eller en blanding anriket derpå, karakterisert ved at den omfatter å behandle et a-chiralt (optisk aktivt) karboksylsyrehalogenid eller reaktivt derivat derav eller en blanding anriket derpå, med en optisk aktiv S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol eller en blanding anriket derpå, fremstilt i henhold til krav 1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den gjennomføres ved bruk av et syrehalogenid i nærvær av et oppløsningsmiddel og en hydrogen halogenid-akseptor.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den gjennomføres under faseover-føringsbetingelser.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som syrehalogenid anvendes et eventuelt substituert S-a-isopropylbenzeneddiksyre-klorid eller et eventuelt substituert chiral cyklopropan karboksyl-syreklorid.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en cyanometylester av en a-chiral karboksylsyre, karakterisert ved at den omfatter behandling av et ikke-symmetrisk keten med et a-hydroksynitril eller med et aldehyd eller keton og en kilde for cyanidioner.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den gjennomføres i nærvær av en optisk aktiv tertiær amin katalysator.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at keten behandlet med et optisk aktivt a-hydroksynitril.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at aminet er en optisk aktiv histidinholdig peptidkatalysator.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at den gjennomføres i nærvær av et ikke-hydroksyl oppløsningsmiddel.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at det ikke-symmetriske keten behandlet med et a-hydroksynitril" med S-konf iguras jon.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at katalysatoren er histidin eller et histidin-holdig di- eller polypeptid hvori minst en av de histidylfrie N-H- og frie COOH-grupper eventuelt modifi-seres med en beskyttende gruppe i form av et amid, eller et syreaddisjonssalt derav, henholdsvis estergruppe, eller reaksjonsproduktet av 1 mol av et histidin- eller histidin-holdig di- eller polypeptid med fra ca. 1 mol av et keten.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at histidin-delen i katalysatoren er histidin, 3-metylhistidin, 1-metylhistidin, 1-etylhisti-din, 1-propylhistidin eller 1-benzylhistidin.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at det som katalysator anvendes et cyklisk dipeptid inneholdende en histidindel og en alanin-del.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at man som katalysator velger en optisk aktiv katalysator blant histidin, a-metylhistidin, 1-metylhistidin, 3-metylhistidin, cyklo(histidyl-histidin), (benzyloksykarbonylalanyl)histidin metylester, cyklo(alanyl-histidin), cyklo(6-fenylalanylhistidin), cyklo(B-fenylalanyl-1-metylhistidin), cyklo(B-fenylalanyl-3-metylhistidin), histidin metylester hydroklorid, histidin etylester dihydroklorid, anserin, cyklo(valylhistidin), glycylhistidin, cyklo-(fenylalanyl-glycylhistidin), cyklo(leucylhistidin), cyklo- (homofenylalanylhistidin), cyklo(fenylalanyl-metylhistidin),
N-a-( B-naf>.toyl) histidin, histidyl-alanin, histidyl-f enyl-alaninamid hydroklorid, histidyl-B-fenylalanin, cyklo(histidyl-prolin) eller cyklo(glycyl-histidin) i fri eller beskyttet form eller et reaksjonsprodukt derav med et keten.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man som a-hydroksynitril anvender en S-a-cyano alkohol med formelen
hvori Y er 0; A, D og E hver uavhengig er et hydrogenatom, et halogenatom med et atomnummer fra og med 9 til og med 35, eller en alkyl- eller alkoksy-gruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, hver eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer, med et atomnummer fra og med 9 til og med 35.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at det som S-a-cyanoalkohol anvendes S-a-cyano-3-fenoksybenzylalkohol.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at det som S-a-cyanoalkohol velges S-a-cyano-4-fluor-3-fenoksybenzylalkohol eller S-a-cyano-3-(4-fluorfenoksy)benzylalkohol.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det optisk aktive esterprodukt er:etS-a-cyano-3-fenoksybenzyl S-a-isopropyl-4-klorfenylacetat eller en blanding anriket derpå.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 11, k a r a k- terisert ved at det anvendes et ikke-symmetrisk keten med formelen
1 2
hvori R er isopropyl eller cyklopropyl; R er forskjellig fra R og er en alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer; en alkenylgruppe inneholdende 2 til 6 karbonatomer; en naftylgruppe, en fenylgruppe eller en benzyloksykarbonylfenylaminogruppe, hver eventuelt ring-substituert med et eller flere av halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy, halogenalkoksy, hvori halogenene er brom, klor eller fluor og alkylgruppen inneholder 1 til 4 karbonatomer.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at det som ikke-symmetrisk keten anvendes et hvori R 1 er isopropyl; R 2 er en fenylgruppe som er parasubstituert med halogen, alkyl eller halogenalkoksy, hvori alkyl inneholder 1-4 karbonatomer.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det som ikke-symmetrisk keten anvendes (4-klorfenyl)isopropylketen.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at ketenet fremstilles ved å behandle et syrehalogenid med et tertiært amin.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at det optisk aktive a-hydroksy-nitril fremstilles ved å behandle det tilsvarende aldehyd eller keton med en kilde for cyanidioner i et i det vesentlige vannublandbart aprotisk oppløsningsmiddel, og i nærvær av en cyklo(D-fenylalanyl-D-histidin)dipeptidkatalysator.
30. Preparat, karakterisert ved at det omfatter et reaksjonsprodukt av en optisk aktiv nitro genbase substituert aminosyre eller et di- eller polypeptid derav med ca. 1 mol eller ca. 3 mol av et keten pr. mol nitrogenbasesubstituert aminosyre.
31. Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at det er reaksjonsproduktet av et histidin- eller histidinholdig' di- eller polypeptid hvori minst en av de histidinylfrie N-H- og frie COOH-grupper er modifisert med en beskyttende "gruppe til form av et amid, eller et syreaddisjonssalt derav, henholdsvis en etergruppe, med ca. 1 mol av et keten pr. mol histidin-gruppe.
32. Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved at det er reaksjonsproduktet av et cykloalanylhistidin eller et cyklofenylalanyl histidin med ca. 1 mol av et ikke-symmetrisk keten.
33. Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at det ikke-symmetriske keten har formelen
1 2
hvori R er isopropyl og R er en fenylgruppe, para-substituert med halogen, alkyl, halogenalkoksy eller halogenalkyl.
34. Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved at ketenet er (4-klorfenyl)isopropylketen.
35. Katalysatorpreparat, karakterisert ved at det omfatter reaksjonsproduktet av en optisk aktiv nitrogenbase substituert aminosyre eller et di- eller polypeptid derav med ca. 1 mol til ca. 3 mol av et keten pr. mol nitrogenbase substituert aminosyre.
36. Katalysatorpreparat ifølge krav 35, karakterisert ved at det er reaksjonspro duktet av et histidin- eller histidinholdig dipeptid hvori minst en av de histidinylfrie N-H- og frie COOH-grupper er modifisert med en beskyttende gruppe til form av et amid, eller et syreaddisjonssalt derav, henholdsvis en estergruppe, med et ikke-symmetrisk keten i et forhold på ca. 1 mol keten pr. mol dipeptid.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44376382A | 1982-11-22 | 1982-11-22 | |
US44376482A | 1982-11-22 | 1982-11-22 | |
US44351382A | 1982-11-22 | 1982-11-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834257L true NO834257L (no) | 1984-05-23 |
Family
ID=27412181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834257A NO834257L (no) | 1982-11-22 | 1983-11-21 | Fremstilling av optisk aktive cyanometylestere |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0451927A1 (no) |
JP (2) | JPH02270852A (no) |
KR (1) | KR890003660B1 (no) |
AU (1) | AU577032B2 (no) |
BG (1) | BG40805A3 (no) |
BR (1) | BR8306312A (no) |
CA (1) | CA1263800A (no) |
DD (1) | DD216453A5 (no) |
DE (1) | DE3382524D1 (no) |
DK (1) | DK532383A (no) |
ES (1) | ES527417A0 (no) |
FI (1) | FI834259A (no) |
GR (1) | GR79041B (no) |
HU (1) | HU200584B (no) |
IL (1) | IL70155A (no) |
IN (1) | IN161692B (no) |
MX (1) | MX167266B (no) |
NO (1) | NO834257L (no) |
NZ (1) | NZ206106A (no) |
OA (1) | OA07593A (no) |
PL (1) | PL244585A1 (no) |
PT (1) | PT77685B (no) |
SU (1) | SU1542412A3 (no) |
YU (2) | YU43197B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU576322B2 (en) * | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
US4554102A (en) * | 1983-09-26 | 1985-11-19 | Shell Oil Company | Cyanohydrination catalyst comprising non-crystalline or amorphous dipeptide |
EP0172380A3 (en) * | 1984-08-20 | 1987-06-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of cyanomethyl esters |
US4611077A (en) * | 1985-06-26 | 1986-09-09 | Shell Oil Company | Increasing enantiomeric selectivity in chiral cyanohydrination |
US4611076A (en) * | 1985-06-26 | 1986-09-09 | Shell Oil Company | Chiral cyanohydrination process |
JPH064578B2 (ja) * | 1986-12-15 | 1994-01-19 | 鐘淵化学工業株式会社 | 光学活性シアノ化合物の製造方法 |
JP2924000B2 (ja) | 1989-09-29 | 1999-07-26 | 住友化学工業株式会社 | 不斉誘起触媒 |
CA2062233A1 (en) * | 1991-03-12 | 1992-09-13 | Atsunori Mori | Catalyst for asymmetric induction |
GB0304132D0 (en) * | 2003-02-24 | 2003-03-26 | Syngenta Ltd | Chemical process |
AU2010334164B2 (en) * | 2009-12-25 | 2014-09-11 | Suntory Beverage & Food Asia Pte. Ltd. | Learning motivation improvers |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2383137A (en) * | 1939-12-05 | 1945-08-21 | American Cyanamid Co | Acetylation of cyanohydrins |
BE635217A (no) * | 1963-07-22 | |||
ZA7911B (en) * | 1978-01-31 | 1980-01-30 | Roussel Uclaf | Optically-active substituted benzyl alcohol and process for preparing it |
FR2458542A1 (fr) * | 1979-06-12 | 1981-01-02 | Roussel Uclaf | Procede de preparation d'alcools a-cyanes optiquement actifs |
DE3116474A1 (de) * | 1981-04-25 | 1982-11-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbonsaeuren |
JPS5829757A (ja) * | 1981-08-17 | 1983-02-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性マンデロニトリルの製造法 |
AU527142B2 (en) * | 1981-12-16 | 1983-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenoxy benzyl alcohols |
ZA837994B (en) * | 1982-11-22 | 1984-06-27 | Shell Oil Co | Process for the preparation of optically-active cyanomethyl esters |
AU576322B2 (en) * | 1983-07-22 | 1988-08-25 | Ici Australia Limited | Alpha-substituted-alpha-cyanomethyl alcohols |
-
1983
- 1983-10-31 NZ NZ206106A patent/NZ206106A/en unknown
- 1983-11-02 IN IN1346/CAL/83A patent/IN161692B/en unknown
- 1983-11-07 IL IL70155A patent/IL70155A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 MX MX199385A patent/MX167266B/es unknown
- 1983-11-11 YU YU2227/83A patent/YU43197B/xx unknown
- 1983-11-16 PL PL24458583A patent/PL244585A1/xx unknown
- 1983-11-17 BR BR8306312A patent/BR8306312A/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-11-17 DD DD83256815A patent/DD216453A5/de unknown
- 1983-11-18 PT PT77685A patent/PT77685B/pt unknown
- 1983-11-18 EP EP91201451A patent/EP0451927A1/en not_active Withdrawn
- 1983-11-18 DE DE8383111562T patent/DE3382524D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-18 EP EP83111562A patent/EP0109681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-21 AU AU21555/83A patent/AU577032B2/en not_active Ceased
- 1983-11-21 CA CA000441540A patent/CA1263800A/en not_active Expired
- 1983-11-21 DK DK532383A patent/DK532383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-11-21 HU HU834003A patent/HU200584B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-21 SU SU833675006A patent/SU1542412A3/ru active
- 1983-11-21 ES ES527417A patent/ES527417A0/es active Granted
- 1983-11-21 NO NO834257A patent/NO834257L/no unknown
- 1983-11-21 FI FI834259A patent/FI834259A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-11-22 GR GR73016A patent/GR79041B/el unknown
- 1983-11-22 KR KR1019830005527A patent/KR890003660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-22 BG BG8363151A patent/BG40805A3/xx unknown
- 1983-11-22 OA OA58163A patent/OA07593A/xx unknown
-
1986
- 1986-03-12 YU YU369/86A patent/YU43429B/xx unknown
-
1989
- 1989-11-22 JP JP1302306A patent/JPH02270852A/ja active Pending
-
1990
- 1990-06-25 JP JP2164329A patent/JPH03238053A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO834257L (no) | Fremstilling av optisk aktive cyanometylestere | |
US4529810A (en) | Preparation of optically-active alpha-substituted carboxylic esters and acids | |
JPS59116256A (ja) | S―α―シアノ―3―フェノキシベンジルアルコール類の製造方法 | |
US4560515A (en) | Preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
JP2503994B2 (ja) | オキサゾリンカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
Skinner et al. | A conformation of methionine essential for its biological utilization | |
EP0291626A2 (en) | Process for the preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
US4570017A (en) | Preparation of optically-active (mixed) anhydrides and acids | |
EP0312124A2 (en) | Process for the preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
US4330484A (en) | Diastereomeric salts of malic acid and 2-aminobutanol, and process for the resolution of rademis maic acid | |
HU189456B (en) | Process for preparing new methyl esters of substituted cyclopropane carboxylic acids | |
US4594196A (en) | Preparation of optically active alpha-hydroxynitriles | |
Yasuhara et al. | Use of shift reagent with MTPA derivatives in 1H NMR spectroscopy. IV. Determination of absolute configuration and enantiomeric purity of amino acid derivatives. | |
US4723027A (en) | Preparation of optically active alpha-hydroxynitriles | |
JPS6054952B2 (ja) | シアノ置換エステルの製造方法 | |
US4546198A (en) | Asymmetric synthesis of esters and acids | |
NZ198118A (en) | A process for the preparation of 2-fluorinated methylaminoacetonitriles | |
US4681947A (en) | Preparation of optically-active cyanomethyl esters | |
US4158016A (en) | Method for racemization of optically active amines | |
US4582646A (en) | Preparation of cyanomethyl esters | |
RU94027564A (ru) | Производные аминокислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
US4761494A (en) | Preparation of cyanomethyl esters | |
Vitali et al. | Analogs of Methyldopa and Dopa. Hydantoic Acids and Hydantoins | |
JP3130396B2 (ja) | 光学異性体分離法 | |
US20170158733A1 (en) | Process for the preparation of ramipril |