KR890003660B1 - 광학적 활성인 시아노메틸에스테르의 제조방법 - Google Patents

광학적 활성인 시아노메틸에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

광학적 활성인 시아노메틸에스테르의 제조방법
발명의 배경
본 발명은 산과 알코올 부위 양쪽에 키랄중심을 가지는 시아노메틸에스테르의 제조방법과 그 제조를 위한 새로운 촉매 및 상기 에스테르의 중간체로 광학적으로 활성이고 임의로 치환된 S-α-시아노-페녹시벤질알코올의 제조방법에 관한 것이다.
선행기술의 설명
α-키랄카르복실산의 키랄-시아노-메틸에스테르 또는 그 산자체의 입체이성체들은 생물계에서 각기 서로 다른 효과를 가진다.
과거에는 그러한 광학적 활성인 시아노메틸에스테르를 직접 제조하는 것은 간단하지가 않았었다.
왜냐하면 상응하는 키랄-α-히드록시니트릴을 언제나 손쉽게 구할수 있는 것도 아니었고 또 종래의 합성 방법으로는 고농축된 제품을 얻을 수 없었거나 또는 아예 농축된 제품을 얻을 수 없었기 때문이었다.
또 비록 광학적 활성인 α-히드록시 니트릴을 구할 수 있거나 또는 더욱 손쉽게 구할수 있게 되었다 하더라도 광학적 활성인 산은 항상 손쉽게 입수할 수 있는 것은 아니었다. 광학적 활성인 산은 종래의 분할방법으로 가끔 얻을 수 있었으나 그 분할방법은 시간이 많이 걸리곤하여 대규모로는 실용적이 못되었다.
광학적 활성인 α-히드록시벤젠아세토니트릴은 당 기술분야에서 알려져 있었으며 그 자체 또는 에스테르의 중간체로서 관심의 대상이 되어 왔다.
알코올로부터 유도한 피레트로이드에스테르중에서 적합한 피레트로이드산과 결합하고 (α-S)-α-히드록시니트릴 부위를 가지는 에스테르는 흔히 최고의 살충활성(Pesticidal activity)을 가지고 있다.
그러나 그러한 (α-S)-α-히드록시니트릴을 과거에는 쉽게 구할수 없었다. 왜냐하면 그러나한 니트릴은 보통 분할에 의해서만 제조할 수 있었기 때문이었다.
본 발명의 방법은 상응하는 광학적 활성인 산 및 알코올을 종래와 같이 지루하게 분할하는 방법을 피하면서 직접 합성방법으로 높은 수율로 -α-키랄-카르복실산의 키랄-시아노메틸에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 광학적 활성인, α-키랄(광학적활성인)카르복실산의 시아노메틸에스테르(예를들면α-키랄카르복실산의 α-키랄-시아노메틸에스테르) 또는 그것의 농축된 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 그것은 비대칭 케텐을 라세미 또는 광학적 활성인α-히드록시니트릴로 처리함으로써 이루어진다. 광학적 활성인 시아노메틸에스테르는 다음 일반적( I )의 화합물을 포함한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1, R2, R3및 R4는 치환체이고 *는 비대칭치환 탄소원자를 표시하고 파선은 광학적 결합을 표시한다.
반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 수행된다. 용매를 사용하는 경우에는 그 용매는 탄화수소, 염소화탄화수소, 에테르등과 같은 OH기를 가지지 않은 용매가 좋다.
적당한 용매로는 예를들면 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸 및 그들의 이성체와 같은 탄소수 5 내지 10의 알칸을 들수 있다.
알칸을 많이 함유한 석유유분도 또한 적당하다.
예를들면 대기압하에서 40℃ 내지 65℃, 60℃ 내지 80℃ 또는 110℃의 비등점을 가지는 휘발유가 좋다. 석유에테르도 또한 적당하다.
탄소수 6내지 8의 유용한 시클로알칸의 예로는 시클로헥산 및 메틸시클로헥산을 들수 있다.
방향족 탄화수소용매는 6 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다.
예를들면 벤젠, 톨루엔, 오르토, 메타 및 파라크실렌, 트리메틸벤젠, p-에틸톨루엔등이다.
적당한 염소화탄화수소는 탄소수 1 내지 4의 알칼사슬이나 벤젠고리에 1 내지 4개의 염소원자를 가지는 염소화탄화수소를 말한다.
예를들면 4염화탄소, 클로로포름, 2염화메탄, 1,2-디클로로에탄, 3염화에탄, 과염화에탄, 염화벤젠 및 1, 2- 또는 1, 3-디클로벤젠등이다.
에테르는 일반적으로 디에틸에테르, 메틸 3급 부틸에테르 및 디이소프로필에테르등과 같은 탄소수 4 내지 6의 에테르를 말한다.
용매로는방향족 용매가 좋으며 톨루엔이 특히 좋다. 비대칭 케텐이 필요하다.(α-히드록시니트릴과 반을하여 별개의 안정된 반응생성물을 형성하는 치환제를 그 케텐이 가지고 있지 않는다면) 비대칭 케텐을 다음의 일반식을 가진다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1및 R2는 각각 독립적으로 서로 다른, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 또는 아릴술포닐그룹 : 또는 환탄소수 3 내지 7의 시클로알킬그룹을 나타낸다.
또는 R2는 또한 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐그룹 : 나프틸 : 페닐 : 5 내지 6개의 환원자를 가지는 헤테로고리그룹(환원자중 하나는 산소, 유황 또는 질소이고 나머지는 탄소원자이다) : 또는 탄소수 10개까지의 아실이나 알킬구룹, 또는 페닐그룹으로 디치환된 아미노그룹이다.
또는 R1및 R2는 인접한 탄소원자와 결합하여 4 내지 7개의 환탄소원자 및 4 내지 14개의 탄소원자를 가지는 비대칭시클로알킬그룹을 형성한다.
또 R1및 R2는 9 내지 35의원자번호를 가지는 할로겐 : 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로알킬 : 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 할로알케닐 : 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시 또는 알콕시 : 탄소수 1 내지 4의 할로알킬티오 또는 알킬티오 : 또는 같은수 또는 더큰 탄소수를 가지는 동등한 종류 및 크기의 치환체의 1개 또는 2이상에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 비대칭 케텐의 한 구체예로는 미합중국 특허 4,062,968, 4,137,324 및 4,199,595호에 기술된 산 부위를 가지는 에스테르를 포함, 피레트로이드에스테르를 형성하는 케텐을 들수 있다.
그러한 케텐의 예로는 R1이 이소프로필 또는 시클로프로필이고 : R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 : 탄소수 2 내지 6의 알케닐 : 나프틸 : 페닐 또는 (벤질옥시카르보닐)페닐아미노(각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시의 1개 또는 2이상에 의하여 임의로 환이 치환될 수 있으며 여기서 할로겐이란 브롬, 염소 또는 불소를 말하며 알킬그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 가진다.)인 일반식(II)의 케텐을 들수 있다.
반응물인 비대칭 케텐으로서 특별한 관심의 대상이라는 것은 R1이 이소프로필 : R2가 "파라"위치에 할로겐, 알킬 또는 할로알콕시로 치환된 페닐그룹인 일반식(II)를 가지는 케텐이다.
여기서 할로겐이란 염소 또는 불소이고 알킬은 1 내지 4개의 탄소원자를 가진다. 예 : 메틸.
특별한 관심의 대상이 되는 이유는 이 케텐에 의하여 생성되는 에스테르가 보통 높은 살충활성을 가지기 때문이다. 이러한 비대칭 케텐으로는 (4-클로로페닐)-이소프로필케텐, (4-(디플로오로메톡시)페닐)이소프로필케텐, ((4-트리플루오로메틸)-3-클로로페닐)(벤질옥시카르보닐)아미노)이소프로필케텐등을 들 수 있다.
만약 비대칭 케텐이나 촉매(존재한다면)와 반응하여 별개의 안정한 반응생성물을 형성하는 치환제를 가지고 있지 않는다면 어떠한 라세미 또는 광학적 활성인 α-히드록시니트릴도 유용하다.
바람직하게는α-히드록시니트릴은 대칭이거나 비대칭이고 라세미이거나 광학적 활성인 일반식(III)의 α-히드록시니트릴이다.
Figure kpo00003
상기에서 R3는 임의로 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로고리그룹이고 R4는 임의로 치환된 히드로카르빌그룹 또는 수소원자이며 R3와 R4는 인접한 탄소원자와 결합하여 점선으로 표시한바와같이 카르보시클틱그룹을 형성한다.
일반식(III)의 R3및 R4로 표시한 히드로카르빌그룹으로는 탄소수 20개까지의 바람직하게는 10개까지의 알킬, 시클로알킬 또는 아릴그룹을 들수 있다.
또 일반식(III)에서 R3는 카르보시클릭 : 또는 O 또는 S헤테로고리아릴그룹이 들 수 있다.
카르보시클릭아릴그룹으로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 2-안트릴그룹을 들수 있다.
헤테로고리방향족그룹으로는 Kirk-Othmer, "Encyclopedia of Chemical Technology", 2판, 2권(1963), 702페이지에서처럼 정의되고, 또 카르보시클릭방향족 화합물중의 1개 또는 2이상의 탄소원자를 O 또는 S로부터 선택한 헤테로원자로 대치함으로써 얻은 헤테로고리방향족 화합물로부터 유도된다.
여기서 헤테로고리화합물은방향족 특성을 가지며 상기 2권 703페이지에서 언급된 바와같이 5원환을 가지는 헤테로고리화합물도 포함한다.
임의 치환기로는원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자를 포함하며 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(각각은 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있으며, 또는 페녹시, 페닐, 벤질, 또는 벤조일 및 동등한 종류의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)을 포함한다.
광학적 활성인α-히드록시니트릴로는α-히드록시-α-메틸부티로니트닐, α-히드록시-α-메틸벤젠아세토니트릴, α-히드록시 이소부티로니트릴등을 들 수 있다.
α-히드록시니트릴 화합물은 바람직하게는 다음 일반식을 가진다.
Figure kpo00004
상기식에서 각각의 A는 독립적으로 수소 : 원자번호 9 내지 35를 가지는 할로겐원자 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(각각은 9 내지 35의원자번호를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될수 있다.) B는 수소 : 9 내지 35의원자번호를 가지는 할로겐원자 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(각각은 9 내지 35의원자번호를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다.) : 또는
의 그룹이다.
Figure kpo00005
상기식에서 Y는 O, CH2또는 C(O)이고 m은 0 또는 1이고 D 및 E는 각각 독립적으로 수소 : 9내지 35의원자번호를 가지는 할로겐 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(여기서 각각은 9 내지 35의원자번호를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다.) 이다.
α-히드록시니트릴을 R- 또는 S-입체배열을 가질 수 있다. 따라서 다음 일반식의 R- 또는 바람직하게는 S-α-히드록시니트릴을 포함한다.
Figure kpo00006
상기식에서 Y는 O, CH2또는 C(O) 각각의 A, D 및 E는 독립적으로 수소 : 9 내지 35의 원자번호를 가지는 할로겐 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(여기서 각각은 9 내지 35의원자번호를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다.)이다. 또 Y가 0인 것이 바람직하다.
또 A, D 또는 E는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 경우가 바람직하다. 또 D 및 E의 하나가 수소인 경우가 바람직하다.
특히 바람직한 S-α-히드록시니트릴의 종류로는 상기식에서 가수소이고 A 및 E가 각각 독립적으로 불소 또는 수소인 경우이다.
또 바람직하게는 A 또는 E의 하나가 불소인 경우, 즉 A가 불소인 경우 벤질탄소와 연결된 환의 4위치에 A가, E가 불소인 경우 Y=O와 연결된 탄소와 연결된 환의 4위치에 E가 존재하는 경우이다.
특히 적합한 알코올은 A가 불소로서 4위치에 존재하고 E가 수소인 경우이다.
상기 일반식의 α-히드록시니트릴로는 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올, S-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시-벤질알코올, S-α-시아노-3-(4-플루오로페녹시)벤질알코올 및 그들의 상응하는 거울상 이성질체(enantiomer)등을 들 수 있다.
본 발명은 비대칭 케텐을 라세미 또는 광학적 활성인 α-히드록시니트릴(여기서 히드록시와 니트릴치환기는 동일한 탄소원자에 붙어 있다.)을 촉매의 부존재하에, 또는 비키랄성(Achiral)3급 아민촉매 또는 광학적 활성인(키랄) 3급 아민촉매 존재하에 처리함으로써 입체 이성적으로 농축된 시아노메틸에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
광학적 활성인(키랄) 3급 아민촉매로는 임의로 치환된 알킬 : 시클로알킬 : 탄소수 40개까지의방향족 또는 헤테로고리 모노- 또는 폴리아민(중합체 및 공중합체 및 아민염등을 포함한다)을 들수 있다.
이들은 반응을 방해하지 않는다.
아민으로는 온화하거나 약한 염기성아민이 바람직하다. 광학적활성인 아민, 중합체 및 공중합체는 단 기술분야에서 알려진 종류의 물질로 아래에 논의할 새로운 케텐반응 생성물을 제외하고는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
예를들면 많은 광학적 활성인 아민에 대하여는 Newman, P.,"Optical Resolution Procedures for chemical Compounds", 1권, 아민 및 관련화합물, Optical Resoulution Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., Library of Congress Catalog Card No.78-61452에 상세히 기술되어 있다.
이들 참고서는 또한 광학적으로 활성인 모노-, 디-, 또는 폴리아민을 기술하고 있다. 이들은 알려진 방법으로 중합 및 공중합하여 본 발명에 사용할 광학적 활성인 중합아민으로 만들 수 있다.
광학적 활성인 아민촉매의 구체예로는 치환된 광학적 활성인 아미노산이다. 이들 아미노산으로는 탄소수 20개까지의, 바람직하게는 10개까지의 어떠한 아크릴, 카르보시클릴, 방향족 또는 헤테로고리아미노산이라도 좋다. 이들 아미노산은 온화하거나 약한 염기성 질소기 저치환제로 치환될 수도 있다.
또는 약 1 내지 3몰의 케텐과 상기 아미노산을 반응시킨 반응생성물도 좋다.
적당한 질소-기저(基底) 치환제로는 임의로 치환된 질소-헤테로고리그룹, 또는 아미노그룹을 들수 있다. 이들은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 치환된 페닐로 치환될 수 있다.
기타 적당한 치환제로는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬티오, 포스포틸옥시, 아미도등을 들수 있다.
질소-헤테로고리그룹으로는 티아졸릴, 아미다졸릴, 피롤릴, 벤조피롤릴등을 들 수 있다. 광학적 활성인 촉매의 한정적이 아닌 예로는 β-아미노알라닌, 오르니틴, 카나바닌, 안세린, 키누레닌, 미모신, 시스타티오닌, 에페드틴, 아실화된 에페드린, 히스티디놀, 시트룰린, 카르바모일세틴, 신초난, 퀴난, 또는 아실화된 퀴누콜리디닐알코올등이 있다.
아민촉매의 또다른 구체예로는 헤테로고리아민 및 헤테로고리아민의 중합체가 있다.
한정적이 아닌 예로서 디- 및 폴리 아지리딘 : 아크릴로일신초닌의 단일 중합체 또는 N,N-디아크릴로일헥사메틸렌디아민과의 공중합체 : 디- 및 폴리(아미노이소부틸에틸렌) : (N-벤질-2-피롤리디닐메틸에스테르)와 아크릴레이트 또는 저급 알킨산등과의 중합체를 또 들수 있다.
본 발명의 또 하나의 구체예에서는 촉매로 광학적 활성인 히스티딘함유 펩타이드 : 또는 히스티딘함유 디-또는 폴리펩타이드(이들 펩타이드에 있어서 히스티디닐-유리-N-H 및 유리 COOH기의 적어도 하나는 각각 아미드(또는 그 산부가염) 및 에스테트형테의 보호기로 변형시킬 수 있다.) : 또는 1몰의 히스티딘 또는 히스티딘함유 디- 또는 폴리펩타이드와 히스티딘기 1몰당 약 1몰의 커텐과의 반응생성물등을 들수 있다.
디- 또는 폴리펩타이드는 선형 또는 환상이다.
이들 펩타이드는 보통 약 2 내지 16개의 펩타이드단위를, 바람직하게는 2 내지 4개의 펩타이드단위를 가진다. 히스티딘함유 디- 및 폴리펩타이드를 포함하여 질소-치환된 아미노산은 예를들면 Greenstein, J.P, and M.Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley & Sons, Ins., New York, 1961에서 기술한 바와같이 종래의 펩타이드 합성법으로 제조할 수 있다.
히스티딘 함유 촉매인 디펩타이드는 특히 환상 디펩타이드형이 바람직하다. 디- 또는 폴리펩타이드는 또한 알라닌를 포함할 수 있다. 또 알라닌, 페닐알라닌, 또는 알라닌 유도체를 사용하여 제조한 디- 또는 폴리펩타이드가 바람직하다.
본 발명의 한가지 구체예로서 히스티딘함유 펩타이드중의 비대칭 탄소원자는 D-입체배열에서의 촉매이다. 비록 히스티딘 함유 펩타이드에서의 L-입체배열도 유용하지만, 생성물에서의 원하는 키랄성을 제공하도록 촉매의 키랄성을 선택할수 있다.
아미노산 촉매의 관능기는 보호기를 가질 수 있다.
당기술분야에서 알려진 종래의 어떠한 아미노산 보호기도 사용할 수 있다.
보호기로는 유리 N-H기인 경우에는 유기산, 유리 COOH기인 경우에는 알코올을 들수 있다. 반응을 방해하지 않는 유기산 및 알코올은 어떤것이라도 보호기를 사용될 수 있다.
보호기로는 아미노산을 들수 있다.
어떠한 아미노산이라도 사용할 수 있지만 비환상 아미노산이 바람직하고 또 알라닌, 페닐알라닌, 글루탐산, 글리신등과 같은 모노 아미노 또는 디 아미노-알칸 또는 아르알칸산이 바람직하다.
아민 촉매의 산부가염은 반응을 방해하지 않는 산이라면 어떠한 산과의 산부가염이라도 좋다.
적당한 무기산으로는 염산 또는 브롬산과 같은 할로산 : 황산 또는 톨루엔술폰산과 같은 유황산 : 인산 또는 페닐포스톤산과 같은 인으로된 산 : 옥살산과 같은 유기산등이 염을 형성하는데 적합하다.
알라닌(알라닌 부위(moiety)포함)을 가지는 디- 또는 폴리펩타이드 촉매를 제조하는 경우에는 그 촉매는 알라닌 또는 그 유도체로부터 제조한다. 알라닌 또는 그 유도체란 알라닌,β-아미노알라닌,β-페닐알라닌 3·4-디히드록시페닐아라닌등을 말한다.
히스티딘(히스티딘부위포함)으로부터 촉매를 제조하는 경우에는 그 히스티딘류로는 히스티딘, 3-메틸히스티딘, 1-메틸히스티딘, 1-에틸-히스티딘, 1-프로필-히스티딘 또는 1-벤질- 히스티딘등을 들수 있다.
촉매로는 히스티딘 부위 및 알라닌부위를 함유하는 환상 디펩타이드가 더욱 좋다.
케텐과의 펩타이드부가물(반응생성물)은 신규하며 본 발명의 또다른 하나의 양태를 형성한다.
그 부가물은 펩타이드 몰당 약 1 내지 3몰 : 바람직하게는(환상) 디펩타이드 몰당 약 2몰 및 특히 약 1몰의 케텐을 함유하도록 제조한다.
공정중의 비대칭 케텐 반응물과의 부가물은 현장에서(in situ) 형성시키는 것이 명백히 바람직하다.
반응조건에 대하여는 아래에 설명한다.
그러나 광학적 활성인 촉매는 약 1 내지 3몰의 케텐으로, 바람직하게는 용매의 부존재하에 또는 케텐을 제조할때 상용한 용매의 존재하에, 처리하는 것이 좋다.
케텐은 디메틸케텐, 디페닐케텐등 또는 케텐자체와 같은, 유사한 종류지만 대칭인 케텐을 사용할 수도 있다.
광학적 활성인 히스티딘함유 촉매의 한정적이 아닌 예로는 히스티딘, α-메틸히스티딘, 1-메틸-히스티딘, 3-메틸히스티딘, 시클로(히스티딜-히스티딘), (벤질옥시-카로보닐알라닐)히스티딘 메틸에스테르, 시클로(알라닐-히스티딘), 시클로-(β-페닐알라닐-히스티딘), 히스티딘메틸에스테르 염산염, 히스티딘에틸에스테르 2염산염, 안세린, 시클로(말릴-히스티딘), 글리실-히스티딘, 시클로(페닐알라닐-글리실-히스티딘), 시클로-(류실-히스티딘), 시클로(호모페닐알라닐-히스티딘), 시클로(페닐-알라닐-매틸히스티딘), N-α-(β-나프토일)히스티딘, 히스티딜-알라닌, 히스티딜-페닐알란아미드염산염, 히스티딜-페닐알라닌, 시클로(히스티딜-프롤린), 시클로(글리실-히스티딘)을들수 있는데 이들은 유리형 또는 보호된 형태일수도 있으며 케텐 특히(4-클로로페닐)이 소프로필 케텐과 이들 물질과의 반응생성물을 일수도 있다.
또한 (4-(디플루오로메톡시)메틸) 이소프로필케텐과의 시클로(β-페닐알라닐-히스티딘)의 부가물, 디메틸케텐과의 히스티딘 부가물, (4-(디플루오로 메톡시)페닐) 이소프로케텐과의 시클로(글리실-히스티딘) 부가물 또는 디메틸케텐등과의 히스티딜-알라닌 부가물등을 일수도 있다.
본 발명 한종류로서 펩타이드 촉매는 다음의 일반식을 가진다.
Figure kpo00007
상기식에서 X는 수소, 알킬 또는
Figure kpo00008
이고 R은 독립적으로 탄소수 7개까지의 알킬 또는 시클로 알킬이다. n단위의
Figure kpo00009
의 각각은 독립적으로 치환될 수 있으며 Y는 수소, 아실, 알킬, 또는 탄소수 10개까지의 아르알킬이며 Z는 벤질, 3-카르복시프로필, 3-아미노프로필, 머캅토메틸, 4-히드록시벤질, 아미다졸-4-일메틸그룹을 포함한, 본 발명의 방법에 방해를 하지 않는 일반 아미노산의 잔기이다.
m은 0 또는 1이고 n은 2 내지 16이다.
m은 0인 경로 촉매가 적어도 하나의 히스티딘 또는 치환된 히스티딘 단위를 가지고 있거나 상기 촉매와 1내지 3몰의 케텐과의 반응생성물인 경우에는 촉매는 점선으로 표시한 환상구조를 가진다.
펩타이드 촉매를 용매(예 : 물) 존재하에 종래의 방법으로 제조하는 경우에는 그 촉매가 고체라면 결정용매(예 ; 결정수)를 가질수 있다. 그래서 본 발명의 촉매인 히스티딘함유 펩타이드와 같은 광학적으로 활성이고 질소-기지 아미노산을 판매시 결정요매(예 ; 결정수)를 가질수도 있고 가지지 않을 수도 있다.
비키랄성 3급 아민 촉매로는 반응을 방해하지 않는 것이라면 탄소수 약 40개까지의 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 방향족 또는 헤테로고리 3급 아민(중합체 및 공중합체 및 아민염도 포함)의 어떠한 것이라도 좋다.
이들 아민은 온화하거나 강한 염기성아민이다.
비키랄성 3급 아민, 중합체 및 공중합체는 당분야에서 알려진 종류의 물질로 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
비키랄성 3급 아민 촉매로는 1-메틸이미다졸, 피리딘, 2·6-구리딘, 트리에틸아민, 트리틸아민, N, N-디메틸아닐린, 디이소프로필에틸아민, 1·4-디아지-미시클로(2, 2, 2)옥탄등을 예거할 수 있다.
본 발명의 한 구체예로서 비키랄성 3급 아민 촉매로는 탄소수 20개까지의 비환성, 카르보시클릭, 방향족 또는 헤테로고리아민을 들수 있다.
3급 아민으로는 탄소수 3 내지 8의 비환상 또는방향족 아민이 바람직하다. 그리고 트리에틸아민 또는 트리메틸아민등과 같은 비환상 3급아민이 편리하다.
열기서 말하는 비키랄성 3급 아민이란 그의 산부가염도 포함한다.
산부가염은 반응을 방해하지 않는 산이라면 어떠한 산과의 염이라도 좋다. 적당한 무기산으로는 염산 또는 브롬산과 같은 할로산 : 황산 또는 술폰산과 같은 유황산 : 인산 또는 포스폰산과 같은 인으로된 산 : 및 옥살산과 같은 유기산을 염으로 형성시키는데 적당하다.
또 달리 본 발명의 방법은 앞에서 말한바와 같이 비대칭 케텐을 알데히드 또는 케톤 및 시아니아드 이온의 방출원(放出源)과 처리하는 것을 포함한다. 이때 전술한 비키랄성 또는 키랄성(광학적 활성인) 촉매를 사용할수 있다.
반응은 전술한 형태의 히드록시기가 없는 용매존재하에서 수행하는 것이 좋다. 어떠한 알데히드 또는 케톤(카르보닐화합물)이라도, 시아나이드 이온 또는 촉매와 반응하여 별개의 안정한 반응생성물을 형성하는 치환기를 가지고 있지 않다면 유용하다. 바람직하게는 알데히드 또는 케톤을 다음의 일반식을 가진다.
Figure kpo00010
상기식에서 R3는 임의로 치환된 히드로카르빌 또는 헤테로고리그룹이며 R4는 임으로 치환된 히드로카르빌 또는 수소이고 또는 R3및 R4인접한 탄소원자와 결합하여 카르보시클릭그룹을 형성한다.
일반식(Ⅳ)에서 R3및 R4로 표시된 히드로카르빌그룹으로는 탄소수 20개까지의, 바람직하게는 10개까지의 알킬, 시클로알킬 또는 아릴그룹이며 : 또는 일반식(Ⅳ)에서 R3는 카르보시클릭, 또는 O 도는 S헤테로시클릭아릴그룹일수도 있다. 카르보시클릭아릴그룹으로는 페닐, 1-나프닐 2-나프틸 및 2-안트릴그룹을 들수 있다.
헤테로고리방향족 그룹으로는 Kirk-Othmer, "Encyclopedia of chemical Technology", 2판, 2권(1963), 702페이지에서처럼 정의되고 또 카르보시클릭방향족 화합물중의 1개 또는 2이상의 탄소원자를 O 또는 S로부터 선택한 헤테로원자로 대치함으로써 얻은 헤테로고리방향족 화합물로부터 유도된다.
여기서 헤테로고리 화합물은방향족 특성을 가지며 상기 2권 703페이지에서 언급한 바와같은 5원환을 가지는 헤테로고리 화합물도 포함한다.
임의 치환기로는원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자를 포함하며 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(각각은 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있으며, 또는 페녹시, 페닐, 벤질 또는 벤조일 및 동등한 종류의 치환제로 임의로 치환될수 있다.)을 포함한다.
바람직하게는 다음 일반식의방향족 알데히드가 사용된다.
Figure kpo00011
상기식에서 각각의 A는 독립적으로 수소 : 원자번호 9 내지 35를 가지는 할로겐 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(이들 각각은 원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다)이며 B는 수소 : 원자번호 9 내지 35를 가지는 할로겐 : 또는 탄소수 1내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(이들 각각은원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다.) : 또는 다음의 그룹이다.
Figure kpo00012
상기식에서 Y는 O, CH2또는 C(O) : m은 0 또는 1이며 D 및 E는 각각 독립적으로 수소 : 원자번호 9 내지 35를 가지는 할로겐 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알케닐 또는 알콕시그룹(여기서 각각은원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있다.)이다.
알데히드는 앞에 정의한 α-히드록시니트릴에 상응하여 사용되며 따라서 다음의 일반식을 가진다.
Figure kpo00013
상기식에서 A,D,E및 Y 는 상기 일반식에서 주어진 것과 동일한 의미를 가진다.
위의 일반식의 적합한 알데히드로는 3-페녹시벤즈알데히드, 4-플루오로-3-페녹시벤즈알데히등을 들수 있다.
시아나이드 이온의 방출원으로서는 시안화수소 또는 아세톤시아노히드린과 같은 α-히드록시니트릴과 같은, 시안화수소를 방출하는 약품을 들수있다.
알데히드 또는 케톤 1몰당 시안화수소의 몰비는 약 1.0 내지 3.0, 바람직하게는 약 1.1 내지 2.0이다.
시아노메틸에스테르의 제조는 비대칭 케텐을 α-히드록시트틸이나 알데히드 또는 케톤 및 시아나이드 이온 방출원에 가함으로써 수행된다.
반응은 촉매를 함유한 용매에 반응물을 용해하고 혼합물을 교반하며 광학적 활성인 에스테르의 형성이 이루어질만큼의 시간동안 반응조건을 유지하는 것이 좋다.
광학적 활성인 에스테르생성물의 분리 및 회수는 추출등을 포함하여 종래의 기술로 달성된다.
촉매의 양은 변할수 있다. 예를들면 사용된 3급 비키랄성 아만에 따라 존재하는α-히드록시니트릴, 알데히드 또는 케톤의 중량을 근거로하여 약 1 내지 100%, 바람직하게는 약 1 내지 10몰%의 범위내에서 촉매의 양은 변할수 있다.
촉매가 키랄성 3급 아민인 경우에는 존재하는α-히드록시니트릴, 알데히드 또는 케톤의 중량을 근거로하여 약 0.1 내지 10몰%, 바람직하게는 0.1 내지 약 5몰%, 특히 약 1.5 내지 5몰%의 범위내에서 촉매가 사용된다.
비대칭 케텐 및 α-히드록시니트릴, 알데히드 또는 케톤과 같은 출발물질의 몰비는 변할 수 있다.
예를들면 케텐 대 α-히드록시니트릴의 몰비는 약 5 : 1 내지 1 : 5, 바람직하게는 약 2 : 1 내지 1 : 2이다.
그러나, 케텐 대 α-히드록시니트릴, 알데히드 또는 케텐의 몰비는 1 : 1.1 내지 1 : 1.5의 과량이 좋다.
시아노메틸에스테르를 제조함에 있어서 반응온도 뿐만아니라 압력도 변할 수 있다. 정상압력하에서는 온도는 -10℃ 재지 50℃정도이다.
0℃ 내지 35℃의 주위온도가 편리하며 특히 0°내지 15℃가 바람직하다.
α-히드록시니트릴 및 그의 상응하는 알데히드 또는 케톤은 문헌에 알려져 있다. 그것들은 화학적으로 직접 합성할수도 있고 또는 효소를 사용하여 합성할수도 있으며, 미합중국특허 3,649,457 및 4,273,724호 Okuet al., J.C.S Chem. Comm., 229-230F페이지(1981) 및 Becker et al., J. Amer. Chem. Soc., 88 4299-4300 페이지(1966)등을 포함하여 당기술분야에서 종래부터 공지된 방법을 사용하여 분할 할수도 있다.
광학적으로 활성이고, 임의로 치환된 S-α-시나노-3-페놀시벤질알코올은 상응하는 알데히드 또는 케톤을 실질적으로 비수용성, 비양자성 용매중에서, 시클로(D-페닐-알리닐-D-히스티딘)디펩타이드 촉매하에서 시안화 수소로 처리함으로써 제조할 수 있다.
그러한 임의로 치환된 S-α-시아노-3-페녹시 벤질 알코올의 제법은 본 명세서에서 기술되고 청구되어 있다.
촉매는 Green stein, J. P. and M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1961에서처럼 종래의 펩타이드 합성법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 실질적으로 비수용성, 비양자성 용매는 물에서 용해도가 5%v 이하인 비양자성 용매로 정의된다.
예를들면 그러한 용매로는 탄화수소, 또는 비환상, 알리시클릭 또는 방향족물질을 포함한 용매의 하는를 들수 있다.
반음온도에서 비등점이 150℃이하(그리고 반응을 방해하지 않는)인 용매가 바람직하다.
예를들면, 적합한 용매로는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸 및 그들의 이성체와 같은 탄소수 5 내지 10을 가지는 알칸을 들수 있다.
알칸을 많이 함유한 석유유분도 또한 적당하다. 예를들면 대기압하에서 40°내지 65℃, 60°내지 80℃ 또는 80°내지 110℃의 비등점을 가지는 휘발유가 좋다.
탄소수 6 내지 8의 유용한 시클로알칸의 예로는 시클로헥산 및 메틸시클로 헥산을 들수 있다.
방향족 탄화수소 용매는 6 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다.
예를들면 벤젠, 톨루엔, 오르토, 메타-및 파라크실렌, 트리메틸벤젠, P-에틸톨루엔 등이다.
바림직하게는 방향족탄화수소, 특히 톨루엔 : 디이소프로필 에테르 또는 디에틸에테르 또는 그들의 혼합물(예 : 디에틸에테르/톨루엔의 비가 25/75)이 용매로 좋다.
광학적 활성인 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올을 제조하기 위한 반응은 알데히드 및 용매를 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘) 촉매에 가하고, 분산시키고(혼합물을 기계적 분쇄 또는 교반), 시안화 수소를 가하고, 광학적 활성인 α-히드록시-니트릴의 형성이 이루어질만큼의 시간동안 반응조건을 유지함으로써 적절히 수행된다.
즉 바람직하게는, 시안화 수소를 용매 및/또는 알데히드와 병류시키든가, 용매 및/또는 알데히드의 다음에 또는 바로 다음에 도입함으로써 전환율 및 입체선택성을 증가시킬수 있다.
시아나이드이온의 존재는 본반응에 있어서의 촉매에 역효과를 미치며 촉매를 시아나이디이온으로부터 보호함으로써 경쟁적인 라세미화를 줄일 수 있다.
잘분산된(그러나 반드시 균일 상일 필요는 없는) 반응혼합물의 형성 및 유지는 유용하다.
광학적 활성인 알코올 생성물의 분리 및 회수는 추출등과 같은 종래의 기술로 성취할 수 있다.
압력뿐만 아니라 반응온도도 변할 수 있다. 정상압력하에서는 온도는 약 -10°내지 80℃정도이다. 약 5°내지 35℃도의 주위온도가 수율, 반응속도 및 요구하는 광학적 활성인 생성물의 거울상이성질체 초과 생성에 좋은 결과를 주기에 편리한 온도이다.
5℃의 더 낮은 온도가 좋은 결과를 준다.
광학활성인 α-히드록시니트릴, 예를들면 S-α-히드록시니트릴을 제조할때 사용하는 촉매의 양은 변할수 있다.
예를들면, 존재하는 알데히드의 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 10몰%, 특히 바람직하게는 약 1.5 내지 7.5몰%의 범위내에서 촉매를 사용할 수 있다.
촉매는 반응혼합물에 잘 분산시키는 것이 좋다.
용매(예 : 물)의 존재하에 종래의 방법으로 촉매를 제조하는 경우에는 그 촉매는, 고체라면, 결정용매(예 : 결정수)를 함유할 수 있다. 따라서 본 발명의 광학적 활성인 시클로(D-페닐알리닐-D-히스티딘)디펩타이드촉매는 고체일때 결정요매(예 : 결정수)를 가질 수도 있고 가지지 않을수도 있다.
시아노메틸에스테르를 제조하는대 사용되는 비대칭 케텐은 당기술분야에서 알려져 있다. 본 발명에 사용되는 케텐은 상응하는 산할라이드를 3급아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
적함한 3급 아민으로는 알킬 : 아릴 : 또는 모노-또는 폴리아민등을 포함한 헤테로고리 3급 질소기저 화합물을 들수 있다.
3급 아민으로는, 어떠한 알킬그룹이라도 1 내지 10개의 탄소를 함유하며 : 어떠한 아릴 또는 아르알킬 그룹이라도 6 내지 20개의 탄소 및 1 내지 2개의 히드로카르빌환을 함유하며 : 또 어떠한 헤테로고리아민이라도 임의로 유황 또는 산소원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로고리환에 적어도 한개의 환질소원자를 함유하든가, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 피리딘등과 같은 다른 질소원자를 함유하는, 그러한 치환체를 가진 아민을 말한다.
바람직한 3급 아민은 탄소수 1 내지 4의 3개의 알킬그룹, 예를들면 : 트리메틸아민, 트리-n-프로필아민, 특히 트리에틸아민 또는 트리메틸아민이다.
비태칭 케텐을 제조하기 위한 반응은 용매의 존재하 또는 부존재하에 수행된다. 용매를 사용하는 경우에는 그 용매로는 탄호수소, 염소화탄화수소, 에테르등과 같은 OH기가 없는 용매가 좋다.
예를들면, 적합한 용매로는 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸 및 그들의 이성체와 같은 탄소수 5 내지 10의 알칸을 들수 있다. 알칸을 많이 함유한 석유유분도 또한 적합하다.
예를들면, 대기압하에서의 비등점이 40°내지 65℃, 60°내지 80℃ 또는 110℃인 휘발유가 좋다.
석유에테르도 또한 적합하다. 시클로헥산 및 메틸시클로헥산은 탄소수 6 내지 8의 유용한 시클로알칸의 예이다.
방향족 탄화수소용매는 6 내지 10개의 탄소원자를 가질수 있다.
예를들면 벤젠, 톨루엔, 오로토-, 메타- 및 파라-키실렌, 트리메틸벤젠, P-에틸톨루엔 등이다.
적합한 염소화탄화수소는 탄소수 1 내지 4의 알칸사슬이나 벤젠고리에 1 내지 4개의 염소원자를 가지는 염소화탄화수소를 말한다. 예를들면, 4염화탄소, 클로로포름, 2염화메탄, 1·2-디클로로에탄, 트리클로에탄, 과염화 에탄, 클로로벤젠, 및 1·2-또는 1·3-디클로로벤젠등이다.
에테르는 일반적으로 디에틸에테르, 메틸 3급 부틸에테르 및 디이소프로필에테르등과 같은 탄소수 4 내지 6의 에테르를 말한다.
테트라히드로푸란 및 디옥산도 또한 유용하다.
용매로는, 사용한다면, 방향족 용매가 좋으며 톨루엔이 특히 좋다.
비대칭 케텐을 제조함에 있어서 출발물질의 몰비는 크게 변할 수 있다. 예를들면, 산할라이드 대 염기의 몰비는 약 10 : 1 내지 1 : 10이며 바람직하게는 약 5 : 1 내지 1 : 5이다.
그러나 염기 대 산할라이드의 몰비는 과량인 것이 바람직하다.
그러므로 산할라이드 대 염기의 몰비는 약 1 : 1.2 내지 1 : 2가 편리하며 바람직하기는 약 1 : 1 내지 1 : 5가 좋다.
비대칭 케텐을 제조함에 있어서 온도도 크게 변할수 있다.
정상압력하에서, 예를들면 반응돈도를 변화시킬 수 있고 비록 75°내지 95℃의 고온이 매우 유용한 것을 발견하였지만 약 10°내지 40℃ 정도로 적당하게 할수 있다.
생성물인 비대칭 케텐의 분리 및 회수는 결정등을 포함한 종래의 방법으로 성취할 수 있다.
본 발명의 방법은 염기와 반응하는 치환제를 함유하지 않는 어떠한 산할라이드로부터도 비대칭 케텐을 제조하는데 유용하다.
예를들면 살할라이드로는 비환식, 알리시클린, 방향족 또는 헤테로 방향족산의 할라이드를 들수 있다.
바람직한 산할라이드는 다음 일반식(V)을 가진다.
Figure kpo00014
상기식에서 X는 염소 또는 브롬같은 할로겐이며 R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 또는 아릴술포닐그룹 : 또는 환탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 그룹이며 ; 또는 인접한 탄소원자와 결합하여 환탄소수 3 내지 7의 비대칭 시클로알킬그룹을 형성한다.
R2는 또한 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐 : 또는 나프틸그룹 : 페닐그룹 : 5 또는 6환원자를 함유하는 헤테로고리그룹(그중 하나는 산소, 유황, 또는 질소이고 나머지는 탄소원자이며 : 또는 탄소수 10개까지의 아실 또는 알킬 또는 페닐그룹으로 디치환된 아미노그룹이다.)
R1및 R2는 원자번호 9 내지 35의 할로겐 : 탄소수 7개까지의 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬그룹 : 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 할로알케닐그룹 : 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시, 또는 알콕시그룹 : 탄소수 1 내지 4의 할로알킬티오 또는 알킬티오그룹 : 또는 동등한 종류의 치환제의 1개 또는 2이상으로 임의로 치환될 수 있다.
산할라이드의 한종류는 미합중국 특허 4,062,968 및 4,199,595호를 포함하며, 피레트로이드산의 할라이드이다.
그러한 산할라이드로는 일반식(V)를 가지는 산할라이드를 포함한다. (여기서 R1은 이소프로필 또는 시클로프로필이고 : R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹 : 탄소수 2 내지 6의 알케닐그룹 : 나트릴그룹, 페닐그룹 또는(벤질옥시카르보닐) 페닐아미노그룹, 여기서 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시의 1개 또는 2이상에 의하여 임의로 환이치환될수 있다. (여기서 할로겐이란 브롬, 염소 또는 불소를 말하며 알킬그룹은 1개 또는 4개의 탄소를 포함한다.)
산할라이드로는 이소프로필(4-클로로페닐)아세틸클로라이드, 이소프로필(4-(디플루오로메톡시)페닌)아세틸클로라이드, 이소프로필(4-(트리플루오로메틸)-3-클로로페닐)(벤질옥시카르보닐)아미노) 아세틸클로라이드등을 들수 있다.
일반식(V)에서 R1이 이소프로필이고 R3가 페닐그룹인 것이 바람직하다. 여기서 각각은 할로겐 : 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 할로알킬그룹 : 탄솟 1내지 4의 알콕시 또는 할로알콕시그룹으로 임의로 치환될 수 있다.
치환위치는 파라위치가 바람직하다.
특히 유용한 치환제로는 4-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시페닐), 4-메틸페닌, 4-3급-부틸페닐그룹등을 들수 있다.
본 발명의 많은 비대칭 케텐은 선행기술에서 공지되어 있다.
그예로는 미합중국 특허 4,199,527호에서처럼 (4-클로로페닐)이소프로필케덴을 들수 있다.
기타 비대칭 케텐의 얼마는 일반적으로 알려진 것으로 믿을 수 있지만 특수한 종류는 신규할 수 있다. 그예로 (4-(디플루오로메톡시)페닐)이소프로필 케덴을 들수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 광학적 활성인 시아노메틸에스테르 또는 농축된 그 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 제조방법은 α-키랄(광학적 활성인) 카르복길산의 할로겐 화물 또는 그 반응성유도예, 또는 농축된 그 혼합물을 광학적으로 활성이고, 임의로 치환된 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올 또는 위에서 기술한 것과 같이 제조된 농축된 그 혼합물을 처리하는 것으로 구성된다.
본 발명의 이러한 방법은 어떠한 광학적 활성인 산할라이드(염기가 존재하는 경우, 염기와 반응하는 치환그룹을 가지고 있지 않는 산할라이드)로부터도 에스테르를 제조하는데 유용하다. 그러한 산할라이드로는 비환식, 알리시클릭, 방향족 또는 헤테로방향족산의 할라이드를 들수 있다.
반응은 유기용매의 존재하에 또는 용매의 부존재하에 수행된다. (이들 유기용매는 비대칭 케텐을 처리하여 에스테르를 제조하는 방법에서 상술한 동일한 종류의, 애기를 함유하지 않은 용매로부터 적당히 선택할 수 있다.)
바람직한 용매로는 톨루엔과 같은 방향족 용매를 들수 있다.
산할라이드를 가진 반응은 할로산수용체의 존재하에서 교반을 하면서 보통 다른 반응물이 잘혼합된후에 천천히 가하면서 수행하는 것이 좋다. 할로산 수용체로는 티리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민이 적당하다.
S-알코올 및 α-키랄카르복실산의 할라이드 또는 그 반응성 유도체로부터 광학적 활성인 시아노메틸에스테르를 제조하는 반응은 상전이 촉매의 존재하에서 상전이 조건으로 수행하는 것이 적당하다. 상전이 촉매는 불균일계에서처럼 이온, 또는 여타 반응성 또는 관능성 화학종을 상경계로의 전달을 효과적으로 용이하게 한다.
상전이 촉매의 한정적이 아닌예로는 질소, 인, 네소, 안티모니 및 비스무트와 같은 주기율표 VA족원소의 유기 4급염을 들수 있다.
바람직한 상전이 촉매로는 테트라-n-부틸포스포늄클로라이드, 트리-n-부틸-n-옥틸포스포늄브로마이드, 헥사데실트리부틸, 포스포늄브로마이드, 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 트리옥틸에틸암모늄브로마이드, 테트라헵틸, 암모늄요다이드, 트리페닐데실, 포스포늄요다이드, 트리벤질데실암모늄클로라이드, 테트라노닐암모늄 하이드록사이드, 트리카프릴릴메틸 암모늄클로라이드 및 디메틸디코코 암모늄 클로라이드를 들수 있다.
마지막 2개의 촉매는 General Mills Company, Chemical Division, Kankakee, 111., 에 의하여 제조되며 각각 "Aliquat 336(R)" 및 " Aliquat 221(R)" 로 이름이 붙여져 있다.
에스테르의 제조에 있어서 출발물질의 몰비는 광범위하게 변할수 있다. 예를들면 산할라이드 대 알코올의 몰비는 약 10 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 약 5 : 1 내지 1 : 5이다.
그러한 산할라이드 대 알코올의 몰비는 과량인 것이 바람직하다.
따라서 산할라이드 대 알코올의 몰비는 약 1 : 1 내지 1 : 5가 편리하게는 약 1 : 1 내지 1 : 1.2가 바람직하다.
에스테르를 제조함에 있어서 온도는 광범위하게 변할 수 있다.
정상압력하에서, 예를들면, 반응온도는 10℃ 내지 70℃ 바람직하게는 약 10℃ 내지 40℃ 정도가 바람직하다.
생성에스테르의 분리 및 회수는 결정법등과 같은 종류의 방법으로 성취될 수 있다.
이러한 본 발명의 방법의 구체예는 염기와 반응하는 치환그룹을 갖지 않은 어떠한 산할라이드 또는 그 반응성유도체로부터도 에스테를 제조하는데 유용하다.
예를들면, 산할라이드 또는 그 반응성유도체는 종래부터 당기술분야에서 알려져 있었으며 비환식, 알리시클릭, 방향족 또는 헤테로방향족산의 할라이드 및 그 반응성유도체를 포함한다. 특히 다음 일반식(VI)이 좋다.
Figure kpo00015
상기식에서 X는 상응하는 카르복실산의 반응성유도체이고 : R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬, 아르알킬 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴티오, 또는 아릴술포닐그룹이며, 또한 환탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 그룹 : 또는 인접한 탄소원자와 결합하여 환탄소수 3 내지 7의 비대칭 시클로알킬그룹을 형성한다.
R2는 또한 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐그룹 : 나프틸그룹 : 페닐그룹 : 5 또는 6의 환원자를 가지는 헤테로고리그룹(그중 하나는 산소, 유황, 또는 질소이고 나머지는 탄소이며 또는 탄소수 10개까지의 아실 또는 알킬, 또는 페닐그룹에 의하여 디치환된 아미노그룹이다.)이다.
R1및 R2는 원자번호 9 내지 35의 할로겐 : 탄소수 7개까지의 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬그룹 : 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 할로알케닐 : 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시 또는 알콕시 : 탄소수 1 내지 4의 할로알킬티오 또는 알킬티오그룹 : 또는 동등한 종류의 치환제의 1개 또는 2이상에 의하여 임의로 치환될 수 있다.
반응성유도체로서는 할라이드가 바람직하다.
예를들면 일반식(VI)에서 X가 염소 또는 브롬인 경우, 산할라이드의 한종류로서 미합중국 특허 4,024,163, 4,062,968. 4,220,591. 3,835,176. 4243,819, 4,316,913 및 4,199,595호의 것을 포함하는 페레트로이드산의 할라이드가 있다.
그러나 산할라이드 또는 그 반응성유도체는 R1이 이소프로필 또는 시클로프로필 : R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬 : 탄소수 2 내지 6의 알케닐 : 나프틸, 페닐 또는(벤질옥시 카르보닐) 페닐아미노그룹, 각각은 할로겐 : 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시의 1개 또는 2이상에 의하여 임의로 환-치환될수 있다. (여기서 할로겐이란 브롬, 염소 또는 불소를 말하여 알킬그룹은 1 또는 4개의 탄소를 포함한다.) : 또는 R1및 R2는 인접한 탄소원자와 결합하여 다음 일반식의 시클로프로필그룹을 형성한다.
Figure kpo00016
상기식에서 W,X,Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소 : 원자번호 9 내지 35의 할로겐 : 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 : 또는 Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다.
W는 수소 : X는 펜타할로에틸, 디할로비닐, 이소부테닐, 피할로메틸비닐, 2-페닐-2-할로비닐, 2-페닐-1,2,2-트리할로에틸그룹 : 또는 알콕시 이미노메틸 : 또는 탄소수 1내지 10((시클로알킬)-알콕시) 이미노메틸이다.
산할라이드로서 이소프로필(4-클로로페닐) 아세틸클로라이드 이소프로필(4-(디-플루오로메톡시)페닐)아세틸클로라이드, 이소프로필((4-트리플루오로메틸-3-클로로페닐)(벤질옥시카르보닐)아미노) 아세틸클로라이드, 2.2-디메틸-3-(2,2-디클로로비닐) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 2.2-디메틸-3-(2.2-디보로모비닐) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 2.2-디메틸-3-(1.2-디브로모-2.2-디클로로에틸) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 1-(4-에톡시페닐)-2.2-디클로로시클로프로판카르보닐클로라이드, 2.2-디메틸-3-(2(트리플루오로메틸)-2-클로로비닐) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 2.2-디메틸-3-((이소부톡시이미노)메틸) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 2.2-디메틸-3-(네오펜톡시이미노)메틸) 시클로프로판카르보닐클로라이드, 또는 크리산테밀클로라이드등을 들수 있다.
일반식(VI)에서 R1이 이소프로필이고 R2가 페닐그룹인 경우가 바람직하다. 여기서 각각은 할로겐 : 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 할로알킬그룹 : 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로알콕시그룹에 의하여 임의로 치환될 수 있으며 치환위치는 파라위치가 좋다.
특히 유용한 치환제로는 4-클로로페닐, 4-(디플루오로메톡시페닐), 4-메틸페닐, 4-3급-부틸 페닐등을 들수 있다.
본 발명의 한 구체예로서는, S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올 또는 그 농축된 혼합물을 S-α-이소프로필페닐아세트산클로로라이드 또는 광학적 활성인 키랄시클로프로판카르복실산클로라이드로 처리하여 광학적 활성인 시아노 메틸 에스테르 또는 그 농축된 혼합물을 얻는 것이다.
본 발명의 방법은 1개 또는 2이상의 구체예로서 제조되는 광학적 활성인 형태의 시아노메틸에스테르, 즉, 일반식( I )의 화합물을 당기술분야에서 일반적으로 알려져 있다.
예를들면, Francis et al., J. Chem. Sec., 95, 1403-1409 페이지(1909)등에, 광학형태로서는 미합중국 특허 4,151,195,4,239,737, 4,328,167 및 4,133,826.
그리고 영국특허 2,014,137호등에 기술되어 있다.
Figure kpo00017
어떠한 α-시아노메틸에스테르도 당분야에서 알려진 종래의 가수분해법으로 가수분해하여 그 상응하는 산을 만들수 있다.
생성물인 광학적 활성인 에스테르로는 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-α-이소프로필(P-클로로페닐)아세테이트, S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-α-이소프로필(P-(디플루오로메톡시)페닐) 아세테이트, S-α-시아노-3-페녹시-벤질(IR,
Figure kpo00018
)-3-(2.2-디클로로비닐)-2.2-디메틸시클로프로판카르복실레이트, S-α-시아노-3-페녹시벤질(IＲ，
Figure kpo00019
)-３-(2.2-디브로비닐) 2.2-디메틸시클로프로판카르복실레이트 S-α-시아노-3-페녹시-벤질(Iｒ,
Figure kpo00020
-3-(1.2-디브로모-2.2-디클로로에틸)-2.2-디메틸시클로프로판카르복실레이트, S-α-시아노-3-페녹시벤질(Iｒ,
Figure kpo00021
)-2.2-디메틸-３-(네오펜톡시이미노메틸)시클로프로판카르복시레이트등을　들수　있다.
［실시예１］
-Ｎ-(벤질옥시카르보닐)Ｄ-페닐알라닌
15.0g D-페닐알라닌시료를 45ml의　수용액(50% 가성소다를 7.26g 함유)에　녹였다．
이 용액에다　16.3ｇ의　벤질클로로포르메이트를 조금씩 급히 첨가하면서 ０°-10℃에서 교반하였다．
반응은 온화한 발열반응이었다. 첨가후 즉시 고체가 침전했다.
추가로 45ml의 물과 3.63ｇ의 50% 가성소다 를가했더니 대부분의 고체가 재용해하였다.
반응혼합물을 2０분간 교반한후 ６Ｎ 염산으로 산성화하였다．
얻어진 고체를 여과한후 물로 세척한 다음 헥산으로 세척하였다, 다음 흡입 및　진공으로 건조시켜 47g의 백색고체를 얻었다．
이 고체를 에테르에 용해시킨후 １Ｎ 염산으로 ２회 세척한 다음 물로 세척하였다. 다음 MgSo４상에서 건조시킨후 35℃에서 2.5mmHg에서 스트립핑하여 27.7g의 원하는 생성물을 무색 오일상으로 얻었다.
［실시예 2］
-Ｎ-(벤질옥시카르보닐)-Ｄ-페닐알라닌, Ｐ-４ 니트로페닐에스테르
교반기 및 적하깔대기가 붙은 3４개의 목을 가진 300ml들이 플라스크에 질소분위기하에 135ml의 피리딘중의, 실시예 １의 산 27g을 충전한 다음 13.2g의 Ｐ-니트로페놀을 충전하였다．얻어진 용액을 14.6g의 포스포터스옥시클로라이드를 가하면서 ０° 내지 10℃로 냉각시켰다.
얻어진 혼합물을 25℃로 가온한다면 15분간 교반하였다.
다음 300ml의 얼음물에 부었다．얻어진 고체를 여과한 다음 물로 세촉하고 흡입건조시켜 33ｇ의 생성물을 얻었다．
이 생성물을 340ml의 뜨거운 에틸알코올로부터 -5℃로 냉각시켜 결정시켰다.
생성물을 여과 세척한후 에틸알코올로 차게 한 다음 헥산으로 차게 하였다. 다음 흡입건조시켜 28.7ｇ의 원하는 생성물을 얻었다． m.p122.5-124.5℃
Figure kpo00022
＋24.7(c 2.0, 디메틸포름 아미드)
［실시예 3]
-Ｎ-(벤질옥시카르보닐)-Ｄ-페닐알라닐-Ｄ-히스티딘메틸에스테르
40ml의 메틸렌 클로라이드중 3.0g의 Ｄ-히스티딘메틸에스테르염산염의 교반된　용액에 4.18g의 트리에탈아민을 가한다음 8.27ｇ의 실시예 2에서 제조한 니트로 페닐에스테르를 가했다.
반응혼합물은 즉시 밝은 황색으로 되었으며 교체가 침전하기 시작했다. 반응혼합물을 ２시간 동안 교반한후 -10℃에서 철야 방치하였다．
반응혼합물을 실온으로 재가온하고 0.6ml의 트리에틸아민을 가했다.
다음 490ml의 Ｄ-히스티딘 메틸에스테르염산염을 가한다음 2시간동안 계속하여 교반하였다.
그 반응혼합물을 20ml의 물로 세척한 다음 20ml의 10% 수산화암모늄으로 2회,다음 20ml의 물로 ２회 세척하였다．모든 세척물질을 20ml의 메틸렌클로라이드로 차례로 역 추출을 하였다． 유기상을 합하여 MgSO４상에서 건조시킨 다음 100ml로 스트립핑한후 실리카를 통하여 여과하였다.
다음 에틸아세테이트중의 20％ 메탄올 25ml을 가하였다．
얻어진 용리액을 40ml로 스트립핑한후 디에틸에테르로 120ml까지 희석하였다.
침전된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척한 다음 흡입 건조시켜 5.66ｇ의　원하는 생성물을 백색고체로서 얻었다．
m.p114.-117℃
Figure kpo00023
-55.5(Ｃ2 in CHCl３）
［실시예 4]
-시클로(Ｄ-페닐알라닐-Ｄ-히스티딘）
실시예3의 메틸에스테르 5.60ｇ을 교반하였다．
그리고 대기압하에서 탄소담지 10％ 팔라듐 220mg상에서, 100mg의 메탄올중에서 수소화하였다．
3시간후 고체가 침전하기 시작하였다. 교반을 용이하게 하기 위하여 2.5ml의 메탄올을 추가로 가하였다.
7시간후 혼합물이 가열되어 환류함에 따라 280ml의 메탄올을 추가로 가하였다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과한 다음 렐상(gel-mush)이 될때까지 스트립핑하였다.
그것을 100ml의 디에틸 에테르와 혼합하였다.
얻어진 고체를 여과한후 디에틸에테르로 세척하고 흡입건조 및 35℃에서 고진공으로 건조시켜 3.29g의 원하는 생성물을 누르스름한 백색 분말로서 얻었다.
Figure kpo00024
=+68.5(C2.0 in CH3COOH)
[실시예 5]
-(4-클로로페닐) 이소프로필케텐
2.31g의 이소프로필(4-클로로페닐)아세틸클로라이드를 10의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 1.5ml의 트리에틸아민을 한몫에 가하였다.
18시간후 이혼합물에 15ml의 헵탄을 가하였다.
다음 트리에틸아민염산염을 여과로 제거하였다.
여액을 스트립핑하고 10ml의 힙탄을 가하였다.
얻어진 혼합물을 여과하고 스트립핑하여 황색의 잔사를 얻었다. 그 황색 잔사를 GLC 분석을 위하여 5ml의 헵탄에 용해시켰다. 얻어진 용액을 유욕(油浴)으로부터 반탐-웨어쇼트-렉헤드(Baotam-ware short-neck head)를 통하여 증류하여 0.95g의 증류액과 0.81g의 검(gum)을 얻었다.
이 증류는 압력 0.2-0.55mm에서 유욕의 온도 125-150°정부(頂部)의 온도 110-100℃로 수행하였다.
증류액을 -80℃에서 2용량의 헥산으로 2회 결정시켰다.
고체를 용융시키고 0.55mm 압력하에서 약 40℃에서 스트립핑하여 0.42g의 원하는 생성물을 황색액체로 얻었다.
[실시예 6]
-(4-클로페닐) 이소프로필케텐
53.2g의 이소프로필(4-클로로페닐)아세트산 시료를 500ml 플라스틱속에서 21.5ml의 티오닐클로라이드로 처리한 다음 80℃까지 서서히 가열한후 20분간 80℃를 유지하였다.
반응혼합물을 실온에서 2일간 방치하였다.
휘발분을 0.5mmHg의 압력하에서 75℃까지 스트립핑하였다.
얻어진 황색액체를 250ml의 메틸렌클로라이드로 희석한 다음 38.0g의 트리에틸아민을 가하였다. 그 혼합물을 트리에틸아민염산염이 침전하기 시작할때까지 30분간 교반하였다. 16시간후 반응혼합물을 여과하고 고체 트리에틸아민염산염을 헵탄으로 세척하였다. 대부분의 용매를 50℃에서 회전 증발로 여액으로부터 스트립핑하였다.
잔류물을 75ml의 헵탄으로 희석한 다음 추가로 가한 트리에틸아민염산염을 위에서처럼 여과로서 제거하였다.
여액을 재차 스트립핑하고 75ml의 헵탄으로 재차 희석하였다. 다음 25ml의 헵탄의 도움으로 재차 여과하였다. 여액을 드라이아이스속에서 냉각시킨 다음 종(Seed)을 가하여 결정시켰다. 얻어진 결정을 여과봉(Filter Stick)으로 여과한 다음 찬 헵탄으로 세척하였다. 여과한 고체를 용융시킨 다음 1/2용량의 헵탄으로 희석시킨후 -80℃에서 결정시키고, 수집한 고체를 용융시키고 -80℃에서 저장하였다. 여액을 가온한 다음 대부분의 용매를 스트립핑 한 후 90°-120℃에서 유욕으로부터 0.05 내지 0.06mmHg의 압력하에서 반탐 웨어쇼트파트헤드(Bantam Ware Shprt Part Head)를 통하여 증류하였다. 전 증류액 14.5g을 60°-85°의 정부온도에서 받은 황등색(黃燈色)액체로서 얻었다. 이 증류액은 -80℃에서 등용량의 헵탄으로부터 결정시킨 다음 여과한 후 위에서 처럼 헵탄으로 2회 세척하였다. 다음 가온하여 2번째의 용융물을 얻었다. 스트립핑한 전(全)여액 5.79g을 6인치 시험관에서 위에서처럼 결정시킨 다음 용융물을 위에서 처럼 즉시 재결시켜 3번째의 용융물을 얻었다. 이 세개의 용융물을 합한 다음 5mmHg의 압력하에서 50℃까지 스트립핑하여 29.4g의 원하는 케텐을 황색액체로 얻었다.
[실시예 7]
-(4-클로로페닐)이소프로필 케텐
57.75g의 이소프로필(4-클로로페닐)아세틸클로라이드에 69.4ml의 트리에틸아민을 가하였다. 그 혼합물을 20℃에서 철야 방치하였다. 얻어진 허물허물한 고체를 으깬 다음 300ml의 재증류한 헥산으로 희석한 후 여과 하였다. 그 고체를 75ml의 헥산으로 3회 세척한 다음 여과하고 염화칼슘으로 건조시킨 공기로 흡입건조시켜 32g의 트리에틸아민 염산염을 얻었다. 합한, 케텐의 헥산용액은 천천히 추가의 고체를 침전시켰다. 그 혼합물을 알루미늄박으로 싼 플라스크로 실온에서 철야 방치 한 다음 또 다시 여과하여 0.75g의 고체를 추가로 얻었다. 용액을 회전증발로 여액으로부터 제거한 다음 1mmHg의 압력하에 두었다. 그 혼합물에 500ml의 헥산을 가한 다음 여과하였다. 여액을 스트립핑하여 황색오일을 얻었다. 이 오일을 0.5mmHg에서 반탐웨어쇼트파드헤드를 통하여 증류하여 28.61g의 원하는 케텐을 황색액체로 얻었다. d201.10.
[실시예 8]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
100ml들이 목이 세개 달린 반탐웨어 플라스크에 43mg의 시클로(D-페닐알라닐- D-히스티딘)을 넣고 질소분위기하에 두었다. 다음, 3.5ml의 시안화수소를 시린지(Syringe)를 가하여 촉매를 팽윤시켜 겔상이 되게 하였다. 5분 후에 30ml의 톨루엔을 가하여 추가의 촉매를 침전시켰다. 5.95g의 3-페녹시벤즈알데히드를 갑자기 가하였다. 반응혼합물을 4.75시간동안 교반한 후 10방울의 농염산을 함유한 물 20ml로 급냉시켰다. 툴루엔용액을 분리한 다음 물로 2회 세척한 후 분석을 위하여 톨루엔으로 50ml까지 희석하였다. 분석결과 80% S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올 이성체가 생성된 것을 보여 주었다.
[실시예 9]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
171mg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 사용하여 실시예 8의 반응을 반복하였다. 인터발을 두어 0.25ml시료를 체취, 기체액체 크로마토그라피로 시험한 바 다음과 같았다.
시간 %알데히드 전환율
35분 20
2시간 76
6.5시간 95
7시간 후 반응혼합물을 1N 염산 10ml를 가하여 급냉시켰다. 유기상을 분리하고 물로 2회 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하여 -10℃에서 저장하였다. 여액을 톨루엔으로 50ml까지 희석하였다. 광회전은 1dm cell에서 21℃에서 -1.54였다. 생성물 시료를 p-니트로페닐아세트산 무수물로 아세틸화 하였다. 입체 이성체비율을 키랄퍼클칼럼(chiral Pirkle column)상에서 HPLC로 측정한 바 70%의S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올과 29%의 R-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올이었다.
[실시예 10]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
자석교반기 및 격막덮개를 가진 2개의 작은, 둥근바닥 플라스크에 22.5mg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 각각 충전시킨 다음 질소하에서 두었다. 0.98ml의 시안화 수소를 톨루엔으로 25ml까지 희석한 다음 그 용액 5ml를 각각의 플라스크에 시린지를 통하여 가하였다. 약 5분후 0.87ml의 3-페녹시벤즈 알데히드(POAL)을 각각의 플라스크에 가하였다. 1번 플라스크를 유욕중에서 35℃에서 교반하였고 2번 플라스크를 수욕중에서 24-26℃에서 교반하였다. 이 실험결과를 아래와 같다.
Figure kpo00025
[실시예 11]
S-α-시아노-3-페녹시벨질 알코올
0.0099m/Kg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 0.99m/Kg의 3-페녹시벤즈알데히드와 다음 2.2m/Kg의 시안화수소 및 190ppm의 물과 접촉시킴으로 반응을 수행하였다. 그 반응은 25℃에서 톨루엔속에서 수행하였다. 93%의 알데히드 전환율로 얻어진 생성물은 88%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올 이성체였다.
[실시예 12]
S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
25℃인, 15ml의 디에틸에테르중의 0.2933g의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)에 2.907g의 3-페녹기벤즈 알데히드를 가하고 다음 0.940g의 시안화수소를 가하였다. 2시간후 3-페녹시벤즈 알데히드가 94%전환되었다. 생성물은 84%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올을 거울상이성체를 함유하고 있었다. 4 내지 20시간 후에 3-페녹시벤즈 알데히드가 99.4% 전환되었고 생성물은 67-68%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올 거울상이성체를 함유하고 있었다.
[실시예 13]
S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
0.0200g의 시클로(D-페닐-알라닐-D-히스티딘)을 25℃, 질소하에서 촉매로 분산시키기 위하여 1.4037g의 3-페녹시-벤즈알데히드로 처리한 다음 13.65W%의 시안화수소를 함유한 2.1812g의 톨루엔을 주입하여 반응을 수행하였다. 2.7시간 후 3-페녹시벤즈 알데히드의 93%가 전환되었고 생성물은 77%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올 거울상이성체를 함유하고 있다.
[실시예 14]
S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올
9.32ml의 디에틸에테르 중에 있는 0.0519g의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 1.811g의 3-페녹시벤즈 알데히드를 접촉시키고 다음 0.617g의 시산화수소를 접촉시킴으로써 25℃에서 반응을 수행하였다. 3.6시간 후 99.4%의 3-페녹시벤즈알데히드가 전환되었고 생성물은 72% S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올 거울이성체를 함유하고 있었다.
[실시예 15]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질·S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트
톨루엔을 가진 2개의 1드램들이 바이알을 0.135g의 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올을 함유하는 1ml의 용액을 충전시킨 다음 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세틸클로라이드의 톨루엔 용액 0.504ml을 충전시켰다. 첫째, 바이알에 0.07ml의 2.6-류티딘을 교반하면서 가하였다. 얻어진 혼합물은 즉시 가온되어 고체를 침전하였다. 변화가 없을때까지 10분간 교반을 계속하였다. 혼합물을 물, 물은 염산 및 물로 계속적으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 얻어진 오일은 75.5%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)-아세테이트 이성체를 함유하고 있었다. 2번째 바이알에는 0.083ml의 트리에틸아민을 교반하면서 가하였다. 반응은 즉시 일어났다. 생성물을 위에 기술한 바와같이 회수한 바 72.0%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트 이성체를 함유환 오일을 얻었다.
[실시예 16]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질(IR, Cis)-2, 2-디메틸-3-(2, 2-디클로로비닐)시클로프로판카르복실레이트
1g의 (IR, Cis)-2, 2-디메틸-3-(2, 2-디클로로베닐)시클로프로판 카르복실산의 25ml의 메틸렌클로라이드 용액에 0.5g의 티오닐 클로라이드를 가한 다음 2-3방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응 혼합물을 철야환류하고 용매를 40℃, 압력하에서 제거하였다. 잔사를 20ml의 벤젠에 용해시키고 2ml벤젠중의 0.4gdml S-α-시아노-3-페녹시벤질 알코올(S이성체)가 90%인 거울상 이성체를 가한 다음 20ml 벤젠중의 0.5ml의 피티딘을 가하였다. 반응혼합물을 1.5시간 교반하였다. 얻어진 용액을 물에 부은 다음 에테르로 추출하였다. 에테르층을 묽은 염산으로 세척한 다음 중탄산나트륨용액으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 응축시켜 황색오일을 얻었다. 황색오일을 크로마토그라피한 바 0.53g의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure kpo00026
=26.55°(CH2Cl20.558g/ml）
[실시예 17]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
1드램들이 바이알을1ml의 R/S비 Ca 72/28인 α-시아노-3-페녹시벤질알코올용액과 0.12mg의 (4-클로로페닐)이소프로필 케텐으로 충전한 다음 7.5mg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 가하였다. 반응혼합물을 주변온도에서 24시간 동안 교반하여 백색의 불용성 플록(floc)을 함유하는 무색의 생성물을 얻었다. 반응혼합물을 원심분리하여 고체를 제거하고 액상은 경사한 다음 1N 염산으로 세척한 후 물로 2회 세척하였다. 다음 MgSO4로 건조한 후 여과한 다음 분석을 위하여 용매로 2ml까지 희석하였다. 퍼클칼럼으로 분석한 바원하는 생성물을 55.1%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트와 16.6%의 R-α-시아노-3-페녹시벤질 R-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트의 비율을 가지고 있었다.
[실시예 18]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
1드램들의 바이알을 실시예 17에 기술한 바와같이 1ml의 α-시아노-3-페녹시-벤질알코올 용액으로 충전한 다음 0.12ml의 (4-클로로페닐)이소프로필 케텐을 가하였다. 다음 7.5mg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 주변온도에서 20시간 교반하여 백색 플록을 함유하는 무색의 액체 생성물을 얻었다. 이 반응 생성물 혼합물을 원심분리한 다음 겔상의 불용성 케이트를 세척한 후 1ml분량의 헥산으로 4회 원심분리하였다. 합한 유기추출물을 묽은 염산화 물로 세척한 다음 건조한 후 1ml미만까지 스트립핑하고 톨루엔으로 2ml까지 희석하였다. 원하는 생성물을 더클칼럼으로 분석한 바 63.0%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트와 12.5%의 R-α-시아노-3-페녹시벤질 R-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트의 비율을 가지고 있었다.
[실시예 19]
-S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
실시예 18로 부터 회수한 겔상의 촉매를 1.5ml의 헥산으로 세척한 다음 1드램들이 바이알에 충전하였다. 또 바이알을 실시예 14에서 기술한 바와같이 1ml의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 할코올과 0.121ml의(4-클로로페닐)이소프로필케텐으로 충전하였다. 반응혼합물을 16시간 교반한 다음 1ml의 헥산으로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 스트립핑한 다음 분석을 위하여 톨루엔으로 2ml까지 희석하였다. 원하는 생성물을 퍼틀칼럼으로 분석한 바 62.4%의 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트와 14.1%의 -R-α-시아노-3-페녹시벤질 R-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트의 비율을 가지고 있었다.
[실시예 20]
S-α-시아노-3-페녹시벤질 2S-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
자석교반봉과 4mg의 시클로(D-페닐알라닐-D-히스티딘)을 함유하는 0.5드램들이 바이알을 질소로 충전하고 격막캡(Septum cap)으로 캡핑(capping)하였다. 이 바이알(속으로 0.74ml의 3-페녹시-벤즈알데히드를 주입한 다음 0.044ml의 시안화수소를 주입하였다. 5분교반후 0.18ml의 (4-클로로페닐)이소프로필케텐을 가하였다. 2일 후 반응혼합물을 톨루엔으로 희석하고 1N 염산, 물로 세척한 다음 MgSO4로 건조한 후 여과하였다. 그 고체를 1ml톨루엔에 녹인 용액을 분석하여 원하는 물질로 농축된 것을 측정하였다.
[실시예 21-109]
바이알을 0.6M의 톨루엔중 13.5%W/V라세미 α-시아노-3-페녹시벤질알코올 용액으로 충전한 다음 5% W/V잉여의 (4-클로로페닐)이소프로필 케텐과 4m%의 촉매로 충전하였다. 얻어진 혼합물을 반응이 실질적으로 완료되거나 종료될 때 까지 25℃에서 교반하였다. 사용된 촉매와 우세한 이성체를 이래표에 기술하였다. 촉매를 기술하기 위하여 사용한 심볼(Symbol)은 펩타이드 화학에서 사용되는 표준심볼이다. 예를들면 Schroder and Lubke, "The Peptide", Vol, II XI-XXVI페이지(1966)에 기술함과 같다. 또 이성체 표시로서 Aα=S-acid S-akohol이성체 Aβ=S-acid R-alcohol이성체, Bα=R-acid S-alcohol이성체 및 Bβ=γ-acid R-alcohol이성체를 말한다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
본 발명의 범위내에서 반응조건을 다르게 선택하면 반응속도 및 우세한 이성체의 양을 변경시킬 수 있다. 물론 실시예 21-109에서 광학적 활성인 R- 또는 -S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올을 순수한 것을 사용하거나 고농축된 그 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 따라서 우세한 이성체 생성물의 양을 증가시킬 수 있다.
[실시예 110]
-α-시아노-3-페녹시벤질 α-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
2.31g의 α-이소프로필-4-클로로 아세틸 클로라이드 혼합물을 실시예 5-7에 기술된 방법과 유사하게 2.78ml의 건조한 트리에틸아민으로 처리하여 8ml의 톨루엔중의 이소프로필(4-클로로-페닐)이소프로필케텐을 얻었다. 8ml의 톨루엔중 2.00g의 3-페녹시벤즈 알데히드와 0.55g의 나트륨시아나이드와 혼합물을 질소하에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 0.5ml으이 물을 가한 다음 0.86ml의 진한 염산을 천천히 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음 0.2ml의 진한 염산을 방울 방울씩 가하였다. 유기상을 피페르로 분리하고 3ml의 톨루엔을 추가로 사용하여 3g의 황산마그네슘을 통하여 여과하였다. 합한 여과액을 -50℃로 미리 냉각한, 위에서 제조한 케텐용액(트리에틸아민을 포함)에 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 가온한 다음, 10분간 방치하고, 다음 물, 5%탄산나트륨용액, 물, 및 묽은 염산으로 차례로 세척한 후 실리카겔 칼럼상에 부었다. 다음 36%의 톨루엔중의 디에틸에테르로 용리하였다. 용리액을 MgSO4로 건조한 다음 용매를 스트립핑하여 3.98g의갈색오일을 얻었다. 그 용액은 65%의 거울상 이성질체(enantiomer)쌍인 S-α-시아노-3-페녹시벤질 R-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트 및 R-α-시아노-3-페녹시벤질 S-이소프로필(4-클로로페닐)아세테이트와 35%의 R, R 및 S, S거울상이성질체 쌍의 이성체 비율을 가지고 있었다.
[실시예 111]
-α-시아노-3-페녹시벤질 이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
1드램들이 바이알을 0.6몰의 -α-시아노-3-테녹시벤질 알코올의 톨루엔용액 16k로 충전하였다. 이 벤질알코올은 실시예 9에서처럼 제조되고 R/S=72/28의 이성체 비율을 가지고 있다. 여기에 1.121ML의 (4-클로로페닐)이소프로필 케텐을 가한다음 0.0084ml의 트리에틸아민을 가하였다. 반응혼합물은 가온되었고 반응은 1분 미만에서 완료되었다. 혼합물을 1N 염산, 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 톨루엔으로 2ml까지 희석시켰다. 키랄퍼클칼럼상에서 액체크로마토그라피로 분석한 결과 S-α-시아노-3-페녹시벤질 R-이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트/-R,S-이성체/S,S-이성체/R,R-이성체=13.6/42.2/30.6/13.6인 이성체비율을 보여주었다.
[실시예 112-121]
S-α-시아노-3-페녹시벤질 이소프로필(4-클로로-페닐)아세테이트
실시예 110 및 111에서 기술한 것과 유사한 방법으로 비키랄성 3급아민, (4-클로로페닐(이소프로필케텐 및 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올을 동몰량으로 0℃에서 반응시켰다. 이 실험결과는 표 1에 기재하였다. 대문자 A 및 B는 에스테르생성물의 산 부위에서 S 또는 R절대입체배열을 각각 표시하고 α는 에스테르생성물의 알코올부위에서 S절대입체배열을 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00031
모든 반응은 약 86%의 S-이성체인 -시아노-3-페녹시-벤질알코올의 동일시료의 분취량을 사용하였다. 본 발명의 범위내에서 반응조건을 다르게 선택하여 반응속도 및 우세한 이성체의 양을 변경시킬 수 있다. 물론 실시예 110-121에서 광학적 활성인 R- 또는 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올을 순수한 것을 사용하거나 고농도의 그 농축된 혼합물을 사용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 그리고 R 또는 S이성체생성물의 양을 각각 증가시킬 수 있다.

Claims (37)

  1. 알데하이드를 물불용성인 비양자용매의 존재하에 시클로(디-페닐알라닐-디-히스티딘)디펩타이드를 촉매로 하여 시안화수소로 처리함을 특징으로 하는 S-알파-시아노-3-페녹시벤질 알콕유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매가 방향족 탄화수소, 에테르, 또는 그 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매로 톨루엔 또는 디에틸에테르 또는 그 혼합물 사용함을 특징으로 방법.
  4. 제1항에 있어서, 알데히드 1몰당 시안화수소 약 1 내지 3몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 시안화수소를 용매 및 알데히드와 병류로 또는 용매 및 알데히드 다음에 또는 용매 및 알데히드 다음에 급속히 도입함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 알데히드가 3-페녹시벤즐알데히드임을 특징으로 하는 방법.
  7. 알파-키랄(광학적활성인)카르복실산할라이드 또는 그 반응성 유도체를 광학적 활성인 S-알파-시아노-3-페녹시벤질알코올로 처리함을 특징으로 하는 광학적활성인 시아노메틸에스테르의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 용매 및 할로겐화수소 수용체의 존재하에 산할라이드를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상전인 조건하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 산할라이드가 치환된 S-알파-이소프로필벤젠 아세트산 염화물임을 특징으로 하는 방법.
  11. 비대칭케텐을 광학적활성인 3급아민 촉매의 존재하에 알파-히드록시니트릴, 또는 알대히드 또는 케톤 및 시아나이드이온방출원으로 처리함을 특징으로 하는 알파-키랄카르복실산의 시아노메틸 에스테르를 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 케텐을 광학적 활성인 α-히드록시니트릴로 처리함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 아민이 광학적 활성인 히스티딘 함유 펩타이드 촉매임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, OH기를 가지지 않은 용매의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비대칭 케텐을 S-입체배열을 가지는 알파-히드록시니트릴로 처리함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 촉매가 히스티디닐-유리-N-H 및 유리 COOH그룹의 적어도 하나가 보호그룹으로 임의로 변형되어 각각 아미드, 또는 그 산 부가염, 및 에스테르 그룹의 형태로된 히스티딘 또는 히스티딘 함유 디- 또는 폴리펩타이드거나 : 몰의 히스티딘 또는 히스티딘 함유 디- 또는 폴리펩타이드와 약 1몰의 케텐과의 반응생성물임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 촉매의 히스티딘부의 (MOIETY)가 히스티딘, 3-메틸-히스티딘, 1-메틸-히스티딘, 1-에틸-히스티딘, 1-프로필-히스티딘 또는 1-벤질-히스티딘임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 촉매가 히스티딘 부위와 알라닐 부위를 함유하는 시클릭디펩타이드임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 촉매가 광학적 활성이고, 히스티딘, α-메틸 히스티딘, 1-메틸-히스티딘, 3-메틸히스티딘, 시클로(히스티딜-히스트딘), (벤질옥시카르보닐알라닐) 히스티딘메틸에스테르, 시클로(알라닐-히스티딘), 시클로(β-페닐알라닐-히스티딘), 시클로(β-페닐알라닐-1-메틸-히스티딘), 시클로(β-페닐알라닐-3-메틸-히스티딘), 히스티딘 메틸에스테르 염산염, 히스티딘 에틸에스테르 2염산염, 아세틴, 시클로(발릴-히스티딘), 글리실-히스티딘, 시클로(페닐-알라닐-글리실-히스티딘), 시클로(뷰실-히스티딘), 시클로(호모페닐-알라닐-히스티딘), 시클로(페닐알라닐-메틸히스티딘), N-α-(β-니트로임)히스티딘, 히스티딜-알라닐, 히스티딜-페닐알라닌아미드 염산염. 히스티딜-β-페닐알라닌, 시클로(히스디딜-플롤린) 또는 시클로(글리실-히스트딘)의 유리 또는 보호된 형태, 또는 케텐과의그 반응생성물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제11항에 있어서 α-히드록시-니트릴이 다음 일반식을 가지는 S-α-시아노알코올임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서 Y는 P : A, D 및 E는 각각 독립적으로 수소 : 원자번호 9 내지 35를 가지는 할로겐원자 : 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시그룹이며 각각은 원자번호 9 내지 35를 가지는 1개 또는 2이상의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
  21. 제 1항에 있어서, S-α-시아노알코올이 S-α-시아노-3-페녹시벤질알코올임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, S-α-시아노알코올이 S-α-시아노-4-플루오로-3-페녹시벤질알코올임을 또는 S-α-시아노-3-(4-플루오로페녹시)벤질알코올임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제16항에 있어서 광학적으로 활성인 에스테르 생성물이 S-α-시아노-3-페녹시벤질 S-α-이소프로필-4-클로로페닐아세테이트 또는 그 농축된 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제11항에 있어서 비대칭 케텐의 다음의 일반식의 화합물임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서 R1은 이소프로필 또는 시클로프리필 : R2는 R1과는 다르며 탄소수 1 내지 6의 알킬그룹 : 탄소수 2 내지 6의 알케닐그룹 : 나트릴그룹, 페닐그룹 또는 (벤질옥시 카르보닐)페닐아미노그룹이며 이들 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시의 1개 2이상으ㅔ 의하여 임의로 환 치환될 수 있는데 여기서 할로겐이란 브롬, 염소 또는 불소를 말하며 알킬그룹은 1 또는 4개의 탄소를 가진다.
  25. 제16항에 있어서, R1이 이소프로필 : R가 할로겐 알킬 또는 할로알콕시에 의하여 파라 위치에 치환된 페닐그룹(여기서 알킬은 1 내지 4개의 탄소를 가진다)인 비대칭 케텐임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제18항에 있어서, 비대칭 케텐이(4-클로페닐)이소프로필케텐임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제11항에 있어서, 산할라이드를 3급아민으로 처리함으로써 케텐을 제조함을 특징으로 하는 방법.
  28. 제11항에 있어서 광학적 활성인 α-히드록시니트릴을 물-불용성이 비양자성인 용매중에서 시클로(D-페닐-알라닐-D-히스티딘)디 펩타이드 촉매 존재하에서 상응하는 알데히드 또는 케톤을 시아나이드이온 방출원으로 처리함을 특징으로 하여 광하ㅈ겆활성인 α-히드록시 니트릴을 제조하는 방법.
  29. 광학적 활성인 질소, 기저(base)치환된 아미노산, 또는 그의 디-또는 폴리펩타이드와 질소-기저치환된 아미도산 1몰당 약 1몰 또는 3몰의 케텐과 구성됨을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 히스티디닐-유리 N-H 및 유리 COOH그룹의 적어도 하나가 보호그룹으로 임의로 변형되어 각각 아미드, 또는 그 산 부가염, 또는 에스테르그룹의 형태로된 히스티딘, 또는 히스티딘 함유 디- 또는 폴리펩타이드와 히스티딘그룹 1몰당 약 1몰의 케텐과의 반응생성물임을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30항에 있어서 시클로(알라닐-히스티딘) 또는 시클로(페닐-알라닐-히스티딘)과 약 1몰의 비대칭케텐과의 반응생성물임을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제29항에 있어서 비대칭 케텐의 다음의 일반식을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
    Figure kpo00034
    상기식에서 R1은 이소프로필이고 R2은 할로겐, 알킬 할로알콕시 또는 할로알킬에 의하여 파라위치에 치환된 페닐그룹이다.
  33. 제30항에 있어서 케텐이 (4-클로로페닐)이소프로필 케텐임을 특징으로 하는 조성물.
  34. 광학적 활성인 질소기저 치환된 아미노산 또는 그의 디- 또는 폴리펩타이드와 질소기저 치환된 아미노산 1몰당 약 1몰 내지 3몰의 케텐과의 반응생성물로 구성됨을 특징으로 하는 촉매조성물.
  35. 제34항에 있어서 히스티디닐-유리 N-H 및 유리 COOH그룹의 적어도 하나가 보호그룹으로 변형되어 각각 아미드, 또는 그 산 부가염, 또는 에스테르그룹의 형태로된 히스티딘 또는 히스티딘함유 디펩타이드와 디펩타이드 1몰당 약 1몰의 케텐의 비율로 비대칭 케텐과의 반응생성물로 구성됨을 특징으로 하는 촉매조성물.
  36. 제1항에 있어서, 시안화수소를 용매나 알데히드와 병류로, 또는 용매나 알데히드 다음에, 또는 용매나 알데히드 다음에 급속히 도입함을 특징으로 하는 방법.
  37. 제7항에 있어서, 산할라이드가 치환된 키랄시클로 프로탄 카르복실산 염화물임을 특징으로 하는 방법.
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