DD210273A5

DD210273A5 - Verfahren zur herstellung von 2-phenylimidazo (4,5-c) pyridinen

Info

Publication number: DD210273A5
Application number: DD83250552A
Authority: DD
Inventors: Robertson; Hayes
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1982-05-03
Filing date: 1983-05-03
Publication date: 1984-06-06
Also published as: MY8700792A; JPS58203991A; AU1410983A; KR840004748A; IL68495A0; PH19246A; GB8311819D0; FI831437A0; PT76607B; EP0093593A3; RO86850B; PL241757A1; ZA832938B; EP0093593A2; GR78253B; RO86850A; PT76607A; NZ204022A; FI831437L; EG16037A

Abstract

Herstellung von 2-Phenylimidazo(4,5-c)pyridinen der aus dem Formelblatt hervorgehenden allgemeinen Formel (I) und (Ia), worin R tief1 fuer Wasserstoff, C tief1-C tief4-Alkyl oder Chlor steht, R tief2 und R tief3jeweils unabhaengigWasserstoff, C tief1-C tief4-Alkyl, Ctief1-C tief4-Alkoxy, Allyloxy, C tief1-C tief4-Alkylthio, Ctief1-Ctief4-Alkylsulfinyl, C tief1-C tief4-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono-oder Di-(C tief1-C tief4-alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C tief1-C tief4-Alkoxy bedeuten, worin Q Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder eine Bindung ist und Z fuer C tief1-C tief4-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten Halogen, C tief1-C tief4-Alkyl, Ctief1-C tief4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C tief1-C tief4-Alkylthio, C tief1- C tief4-Alkylsulfinyl oder C tef1-C tief4-Alkylsulfonyl sind, und R tief4 Wasserstoff, Ctief1-C tief4-Alkyl oder C tief1-C tief4-Alkoxy ist und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon unter Anwendung an sich bekannter Methoden.Diese neuen 2-Phenylimidazo-(4,5-c)pyridine stellen wertvolle Heilmittel dar, die besonders wirksame positive inotrope Mittel sind und den Blutdruck sowie die Herzgeschwindigkeit nur minimal beeinflussen. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht. Ferner sind diese Verbindungen auch als Vasodilatoren, bronchodilatoren und Antikoagulantien wirkam. Einebevorzugte erfindungsgemaess erhaeltliche Verbindung ist 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo(4,5-c)pyridin, das vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids angewandt wird.

Description

Z5C 5SZ 3

Anwendungsgebiet der Erfindung:

™ Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Phenylimidazo[4,5-c]-pyridine, die sich als oral wirksame positive inotrope Mittel eignen und den Blutdruck sowie die Herzgeschwindigkeit nur minimal beeinflussen. Ferner verfügen diese Verbindungen auch über vasodilatorische, bronchodilato-

rische und antikoagulierende Wirksamkeiten. Darlegung des Wesens, der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf pharmazeutisch

brauchbare Imidazopyridinverbindungen der Formeln (I)

oder (Ia)

	7	•f	\	j!	1	Λ	6'
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1
χ ,
"a ·'

	L/ Γ=-

κ (Ia) ^Α

10 und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,

worin E. für Wasserstoff, C -C.-Alkyl oder Chlor steht,

R₂ und R jeweils unabhängig Wasserstoff, C -C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Allyloxy, C₁ -C^Alkylthio, C₁-C^Alkylsulfinyl, C.-C-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di- (C₁-C ,-alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C₁-C₄-AIkOXy bedeuten, worin Q Sauerstoff, Schwefel, Sufinyl, Sulfonyl oder eine Bindung ist und Z für C₁-C.-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten Halogen, C₁-C.-Alkyl, C₁-C-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino, Cj-C.-Alkylthio, C.-C.-Alkylsulfinyl oder C -C.-illkylsulfonyl sind, und " .

R. Wasserstoff, C.-C^-Alkyl oder C₁-C₄-AIkOXy ist.

Die Formeln (I) und (Ia) sind tautomer.e Strukturen. Die Imidazöpyridine, die am Stickstoffatom in Stellung 1 ein

. Wasserstoff atom aufweisen und deren Pyridinstickstoffatom sich in Stellung 5 befindet (genau werden die Verbindungen der Formel I als 2-Phenyl-1H-imidazo['4, 5-c] pyridine bezeichnet), haben entsprechende tautomere Formen, bei denen sich das Wasserstoffatom am Stickstoffatom in Stellung 3 befindet (Verbindungen der Formel (Ia) mit der Bezeichnung . 2-Phenyl-3H-imidazo[4,5-c3pyridine). Als N-unsubstituierte Verbindungen kommt jede tautomere Form im Gleichgewicht mit der anderen vor und kann nicht ohne Anwesenheit der

anderen hergestellt oder isoliert werden- Vorliegend werden daher beide Formen zusammen betrachtet und als 2-Phenyl-1(3)H-imidazo[4,5-c]pyridine, 2-Phenylimidazo-[4,5-c]pyridine oder Verbindungen der Formeln (I) oder

5 (Ia) bezeichnet.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen zur Behandlung von Säugetieren sind die Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia), worin R₁ und R. jeweils Wasserstoff sind und R und R_ jeweils unabhängig Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Halogen, C -C.-Alkylthio, C -C -Alkylsulfinyl, C.-C.-Alkylsulfonyl oder Z-Q-substituiertes C -C.-Alkoxy bedeuten, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon.

Bevorzugte Verbindungsgruppen sind die Verbindungen, worin R2 und R3 an den Stellungen 3' und 4' oder insbesondere den Stellungen 2' und 4' des Phenylrings substituiert

sind. 20

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Art sind diejenigen, bei denen C^C.-Älkyl Methyl ist, C.-C.-Alkylsulfinyl Methylsulfinyl ist, C₁-C,-Alkylsulfonyl Methylsulf onyl ist und C₁-C₄-AIkOXy Methoxy bedeutet. Bevorzugte

nc I 4

Z-Q-substituierte C.-^-Azoxyverbindungen sind diejenigen, bei denen C-C₄-AIkOXy Ethoxy oder n-Propoxy ist, Q Sauerstoff, Schwefel, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet und Z für C -C₄-AZyI, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten Halogen, C₁-C.-Alkoxy oder

Hydroxy sind. Verbindungen, die in Stellung 2' des Phenylrings durch C -C -Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder durch die bevorzugten Z-Q-substituierten C-C₄-AIkOXysubstituenten substituiert sind und in Stellung 4' des Phenylrings durch C₁-C -Alkoxy, C₁-C,-Alkylsulfinyl oder 14 14

C..-C₄-Alkylsulfonyl substituiert sind, sind besonders bevorzugt, wobei 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo [4,5-c]-pyridin, 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-[4,5-c]pyridin und 2-(2-Methoxy-4-methylsulfony!phenyl)-

-A-

] imidazo [4, 5-c] pyridin die am meisten bevorzugten Verbindungen darstellen.

Zusätzlich zu den inotropen und sonstigen Wirksamkeiten, c über die die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen, hat sich gezeigt, daß bestimmte Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) den Blutdruck erniedrigen, ohne jedoch die erwartete Reflextachykardie hervorzurufen, so daß sie über eine bradikardische Wirksamkeit zu verfügen scheinen.

IQ Dieses pharmakologische Profil kann für eine Verbindung wünschenswert sein, die zur Behandlung von Hypertension und Herzversagen verwendet wird. Hierbei handelt es sich allgemein um solche Verbindungen aus den Formeln (I) oder (Ia), worin R₁ und R. jeweils Wasserstoff sind,' Rj für Z-Q-substituiertes Alkoxy in Stellung 2' des Phenylrings steht und R3 für C₁-C₄-AIkOXy, C^C.-Alkylthio, C-C₄-Alkylsulfinyl oder C.-C.-Alkylsulfonyl in Stellung 4' steht. Bevorzugt sind die Verbindungen, die die oben angegebenen bevorzugten Funktionen enthalten.

Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen vorliegend verwendeten Ausdrücke.

Die Angabe Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Die Angabe C₁-C.-Alkyl bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigtkettigen aliphatischen Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen unter Einschluß von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl und t-Butyl. Die Angabe C -C^-Alkyl bezieht sich auf Methyl und Ethyl.

Die Angabe C₁-C₄-AIkOXy bezieht sich auf die geradkettigen und verzweigten aliphatischen Etherreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy und t-Butoxy· Die Abgabe C.-Cj-Alkoxy bezieht sich, auf Methoxy und Ethoxy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) können nach irgendeinem von mehreren an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Ein bevorzugtes Verfahren zu ihrer Herstellung besteht in einer Umsetzung eines Pyridins der Formel (III)

10 R -4— il III

worin A für Amino steht und R. die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (IV)

β—«γ /y iv

^X-J worin B für -COOH und R^, r sowie R ^^e °^^en angegebenen Bedeutungen haben.

Diese Umsetzung kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wird im allgemeinen jedoch in einem

geeigneten nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel vorgenommen, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykol, Pyridin, Aceton, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure und dergleichen,, wobei gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, oder gegebenenfalls in

' ··- . - - .

Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxid oder Thionylchlorid, gearbeitet wird.

-S-

Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von -20⁰C _x bis 250⁰C durchgeführt werden, wobei der Temperaturbereich von 50 bis 200⁰C bevorzugt ist.

Es gibt auch andere ähnliche Verfahren, durch die sich die vorliegenden Verbindungen herstellen lassen.. So können bei der obigen Reaktionsfolge unter geeigneter Abwandlung der Reaktionsbedingungen auch Carbonsäurederivate der Formel (IV) eingesetzt werden. So kann man beispielsweise anstelle der Benzoesäure ein Amidderivat der Formel (IV) verwenden, wenn man mit dem Diaminopyridin der Formel (III) kondensiert, wobei dann vorzugsweise in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels oder einer Base bei erhöhten Temperaturen, insbesondere im Temperaturbereich von 100 bis 150⁰C, gearbeitet wird. Steht der Substituent B bei der.Formel (IV) für Cyano, dann wird die Umsetzung mit dem Pyridindiamin am besten in Anwesenheit einer katalytisehen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und normalerweise bei Temperaturen von 120 bis 180⁰C durch geführt. Bedeutet B ein Thioamidderivat, dann wird die Kondensation mit dem Aminopyridin am besten in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, bei Temperaturen von 100 bis. 150⁰C durchgeführt. Bedeutet in der Formel (III) der Substituent A ein Halogen, dann wird die Umsetzung .5 mit dem entsprechenden Amidinderivat der Formel (IV) durchgeführt. Das hierbei gebildete Zwischenprodukt kann entweder zuerst isoliert oder im Reaktionsgemisch erzeugt werden, worauf sich dann eine Cyclisierung bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich von 100 bis 200⁰C,

^ou anschließt.

. Beim bevorzugten obigen Reaktionsschema, nämlich, falls die Benzoesäure der Formel (IV), worin 3 für -COOH steht unsubstituiert oder durch nichtreaktionsfähige Funktionen,

wie Alkyl, Halogen und dergleichen, substituiert ist, wird das jeweilige Imidazopyridin am einfachsten und vorzugsweise durch Erhitzen des Diaminopyridins in PoIyphosphorsäure (PPA) hergestellt. Dieses Verfahren wird in

J. Het. Chem 17,' 1757 (1980) für die Herstellung von Imidazo [4,5-blpyridinen und Imidazo [4,5-c]pyridinen beschrieben.

. 5 Sind die Benzoesäuren der Formel (IV) durch Gruppen substituiert, wie Alkoxy, dann kann eine Behandlung mit PPA zu einer Dealkylierung führen und diese Umsetzung wird daher vorzugsweise unter Rückflußsieden der Raaktanten in Phosphoroxychlorid oder Xylol und azeotroper

10 Entfernung von Wasser durchgeführt.

Enthalten die Benzoesäuren der Formel (IV) Phenol- oder Aminosubstituenten, dann wendet man am besten ein anderes Herstellungsverfahren an. Dieses Verfahren besteht in

'5 einer Behandlung eines substituierten Benzaldehyds der Formel (IV), worin B für -CHO steht, mit Schwefel und Morpholin unter Bildung des jeweiligen substituierten Thiobenzoesäuremorpholids, durch dessen Weiterbehandlung mit Methyliodid das S-Methyl-substituierte-thiobenzoe-

säuremorpholidiodidderivat gebildet wird. Durch Behandlung dieses Zwischenprodukts mit dem jeweiligen Diaminopyridin der Formel (III), worin A für Amino steht, in einem Lösungsmittel, wie Ethylenglykol, unter Erhitzen

gelangt man zum gewünschten Produkt der Formeln (I) oder nc

(Ia). Hiernach überführt man beispielsweise 2-Methoxybenzaldehyd zuerst in 2-Methoxythiobenzoesäuremorpholid und dann in S-Methyl-2-methoxythiobenzoesäuremorpholidiodid, welches nach Erhitzen in Ethylenglykol mit 3,4-Diaminopyridin ein Produkt der Formeln (I) oder (Ia) ergibt, worin

R₁, R- und R_ jeweils Wasserstoff sind und R. für 2'-Meth-

oxy steht.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,4-Diaminopyridin ist im Handel erhältlich. Andere benötigte Pyridine der

Formel (III) sind entweder ebenfalls im Handel erhältlich oder können in üblicher Weise aus zugänglichen Ausgangsmaterialien durch eine geeignete Folge aus Nitrierungen, Reduktionen, Acylierungen, Hydrolysen, Halogenierungen

und Aminierungen hergestellt werden. Die benötigten Benzoesäuren und Derivate der Formel (IV) sind entweder im Handel erhältlich, oder in der Literatur bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. . .

Darüberhinaus lassen sich einige der Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) auch herstellen, indem man andere Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) unter Anwendung an sich bekannter Methoden in entsprechende Derivate überführt. So kann man beispielsweise Aminderivate herstellen, indem man entsprechende Halogenderivate als Zwischenprodukte verwendet, Phenolsubstituenten selektiv alkyliert und dergleichen.

Herstellung von Sulfoxid- und Sulfonderivaten

Die erfindungsgemäßen Sulfoxid- und Sulfoderivate, nämlich die Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia), worin R oder R₃ für C -C.-Alkylsulfinyl, C -C^-Alkylsulfonyl oder C.-C^-Alkoxy stehen,- das mit einer Gruppe Z-Q-substituiert ist,- wobei Q Sulfinyl oder Sulfonyl bedeutet und Z für durch C.-C^-Älkylsulfinyl oder C. -C^-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl steht, können durch Umsetzung

^ZJ der entsprechenden Zwischenprodukte der Formeln (III) und (IV) hergestellt werden.

Wahlweise kann man ein Sulfid der Formel (I) oder (Ia) unter Anwendung irgendeines aus einer Reihe an sich be-

kannter Verfahren zum entsprechenden Sulfoxid der Formeln

, (I) oder (Ia) oxidieren. Das hierzu zu verwendende Oxidationsmittel ist nicht kritisch. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Peroxysäurederivate, wie m-Chlorbenzoe-

säure oder Peroxydodecansäure, Natriumperiodat, positive 35

Halogenquellen, wie t-Butylhypochlorit, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder 1-Chlorbenzotriazol, oder Quellen für aktives Mn0~ · Zu Beispielen für brauchbare Oxidationsmittel gehören Natriummetaperiodat in wässrigem Methanol,

] m-Chlorperoxybenzoesäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat, t-Butylhypochlorid in Methanol oder Wasserstoffperoxid in Aceton. Zur Vermeidung einer Überoxidation zum Sulfon empfiehlt c sich häufig ein Arbeiten bei der niedrigsten Temperatur, die vom jeweiligen Lösungsmittel zugelassen wird. Pro " Äquivalent Sulfoxid wird ein Äquivalent Oxidationsmittel verwendet. Die Sulfonderivate der Formeln (I) oder (Ia) lassen sich herstellen durch Oxidation der Sulfide und

IQ Sulfoxide der Formeln (I) oder (Ia). Stellt man das Sulfon aus dem entsprechenden Sulfid her, dann ist das Sulfoxid ein Zwischenprodukt. Auch hier ist das zu verwendende Oxidationsmittel wiederum nicht kritisch. Zu brauchbaren Oxidationsmitteln gehören beispielsweise Wasserstoffperoxid, m-Chlorperoxybenzoesäure, Kaliumpermanganat,

Natriumdichromat und t-Butylhypochlorid.

Es können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, wie Methanol oder Essigsäure. Wird das Sulfon durch Oxidation des entsprechenden Sulfids hergestellt, dann werden wenigstens zwei Äquivalent Oxidationsmittel pro Äquivalent Sulfid angewandt.

Zur Erfindung gehört daher.auch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimidazo[4,5-cjpyridinen der Formeln (I) oder (Ia)

2'

(Ia)

5' R

worin R₁ für Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl oder Chlor steht,

R₂ und R_ jeweils unabhängig Wasserstoff, C -C.-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Allyloxy, C.-C.-Alkylthio, C -C.-Alkylsulfinyl, C -C^j-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C₁-C₄-AIkOXy bedeuten, . worin Q Sauerstoff, Schwefel, Sufinyl, Sulfonyl oder eine 2Q Bindung ist und Z für C-C -Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten Halogen, C^-C_a~ Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino,.C₁-C.-Alkylthio, C.-C.-Alkylsulfinyl oder C.-C .-Alkylsulfonvl sind, und . "

R Wasserstoff, C₁-C₄-AlJCyI oder C₁-C₄-AIkOXy ist,

mit den Maßgaben, daß

(a)

falls R₁ und zwei der Substituenten R₃, R₃ und R₄ alle Wasserstoff sind, der andere der Substituenten R₉, R, und R₄ dann nicht Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Dibedeutet,

,-C -alkyl) amino, oder

(b) falls R und einer der Substituenten R , R- und R

jeweils Wasserstoff sind und einer der Substituenten R_, R_ und R. für C -C₂-Alkoxy steht, der andere der Substituenten R„ , R und R. dann nicht Hydroxy oder bedeutet, . .

(c) falls R Chlor ist und zwei der Substituenten R„ , R, und R. jeweils Wasserstoff sind, der andere der Substituenten R_ , R-. und R. dann nicht Wasserstoff, Halogen, Cj-C^-Alkyl oder Nitro bedeutet und

(d) falls R₁ Chlor, ist und R. Wasserstoff bedeutet, die Substitu

sein können,

die Substituenten R„ und R dann nicht beide Nitro

ώ «J

oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon,

dadurch gekennzeichnet, daß man

20 (a) ein Diaminopyridin der Formel (III)

\ ,NHs

Ri- _t

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (IV)

Ay

B-f Λ <^IV>

worin B für Carboxyl, ein Carboxylderivat, Cyano

oder Thioamid steht, in einem nichtreaktionsfähigen

Lösungsmittel umsetzt oder

(b) eine Verbindung der Formeln (I) oder (Ia), worin wenigstens einer der Substituenten R_ und R-. für C.-C.-Alkylthio oder C.-C.-Alkoxy steht, das mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Z Schwefel 5. bedeutet oder Q Phenyl ist, das durch C. -C.-Alkylthio substituiert ist, zu einer Verbindung der Formeln (I) oder (Ia) oxidiert, worin wenigstens einer der Substituenten R_ und R-. für C.-C .-Alkylsulf inyl, C.-C^Alkylsulfonyl oder C -C₄~Alkoxy steht, das durch eine Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet oder Z Phenyl ist, das durch C -C -Alkylsulfinyl oder C -C.-Alkylsulfonyl substituiert ist,

"!5 (_c) eine Verbindung der Formeln (I) oder (Ia) , worin wenigstens einer der Substituenten R₉ und R für C -C.-Alkylsulfinyl oder C.-C.-Alkoxy steht, das mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q SuIfinyl ist oder Z für Phenyl steht, das mit C₁-C₄-..14

^zu Alkylsulfinyl substituiert ist, zu einer Verbindung

der Formeln (I) oder (Ia) oxidiert, worin wenigstens einer der Substituenten R„ und R, für C^C^-Alkylsulfonyl oder C₁-C₄-AIkOXy steht, das mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q Sulfonyl ^£-^J bedeutet oder Z für Phenyl steht, das mit C₁-C₄-Alkylsulfonyl substituiert ist, oder

(d) ein Diaminopyridin der in Stufe (a) angegebenen Formel (III) mit einem 3-Methyl-substituierten-

thiobenzoesäuremorpholidiodidderivat der Formel (IVa)

⁷\ (IVa)

³⁵ \—^ ΐ^θ

S /

worin R_, R-. und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

5 _

2-[2-(ß-Methylsulfinylethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazole ,5-c]pyridin,

2- {2->lethoxy-5-methylsulf onylphenyl) imidazo [ 4 ,5-c] pyridin, 10

2-[2-Methoxy-4-(γ-methylmercaptopropoxy)phenyl]imidazo-. [4,5™c]pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(ß-ethylsulfinylethoxy)phenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2-Butoxy-4-methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(γ-Methylsulfinylpropoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo-[4,5-cjpyridin,

2-[2-(0-Methy lsulfinylethoxy)-4-chlorphenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methoxy-4-methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(ß-Methylmercaptoethoxy)-5-methylmercaptophenyl]-imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-{ß-EthyIsulfinylethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methoxy-4-hydroxyphenyl)imidazo ί 4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-7-methylimidazo[4,5-c]pyridin.

- 14 "j 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(ß-Methylsulfinylethoxy)-4-methylphenyl]imidazo-[4,5-c3pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(ß-methylmercaptoethoxy)phenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2,5-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2- (2-Fluor-5-methylsulf inylphenyl) imidazo [ 4 ,5-c] pyridin, 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-methylimidazo[4,5-c]pyridin,

2-{2-Ethoxy—4-propyIsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(ß-Methoxyethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo[4,5-c]-pyridin,

2-(2-Ethoxy-4-ethylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Iropropoxyphenyl)-7-butylimidazo[4,5-c]pyridin, 25

2- (2-ß-Phenylsulf inylethoxy-4-methoxyphenyl) imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-[2-(0-Methylmercaptoethoxy)-4-methylmercaptophenyl]-imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2,4-Bis{methy!mercapto)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin, 35

2-(2,4-Diethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(β-Ethylmercaptoethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazole , 5-c] pyridin,

2-(2-Methoxy-4-propylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy-5-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Aminophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, ]0 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy~4-ethylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2,4 _r 6-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy-4-butylsulfiny!phenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2-Methoxy-5-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2,6-Dichlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy-4-butylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, .

2-[2-β-{4-Hydroxyphenylsulfinyl)ethoxy-4-methoxyphenyl]-imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 30

2-(2-Methylaminophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2- (4-Methylinercaptophenyl) imidazo [4,5-c3 pyridin, 2-(2-Allyloxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(0-ethylmercaptoethoxy)phenyl]irnidazo-[4,5-c]pyridin,

- 16 "I 2- (2 , 4-Dimethoxyphenyl) -β-chlorimidazo [4 , 5-c] pyridin , 2-(2-Methoxyphenyl)-7-butylimidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2-Fluor-4-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(3-Butylr4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 10

2-(2-Chlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy-4-butylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2-Fluor-5-methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(4-Hydroxyphenyl)imidazo[4,5-cIpyridin,

2-(2-Ethoxy-4-methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2—[2-Methoxy-4-(0-methylsulfinylethoxy)phenyl]imidazole , 5-c ] pyridin ,

2-[2-γ-(3,4-Dichlorphenoxy)propoxyphenyl]imidazo[4,5-c] pyridin,

2-[2-(3-Methylsulfinylethoxy)-4-methylmercaptophenyl]-

imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dimethoxy-3-hydroxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 35

2-(2-Ethoxy-4-propylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, ' 2-(2-Fluor-5-methylsulfony!phenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

- 17 2-(2-Methoxy-4-butylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(γ-Ethylsulfinylpropoxy)-4-methoxyphenyl]-imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-[2-(ß-Methylsulfinylethoxy)-4-methylsulfinylphenyl]imidazo [4, 5-c] pyridin,

' 2-(2-Methoxy-4-propylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 10

2-(3,5-Dimethoxyphenyl) imidazo [4 ,5-c] pyridin.,

2- [2- (ß-Methylinercaptoethoxy) -4-methoxyphenyl] imidazole , 5-c]pyridin, 15

2-(2,6-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2-Methoxy-4-ethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, ^ 2-{2-Methoxy-4-dimethylaminophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(4-Nitro-2-hydroxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(3-Cyanophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Isopropylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-ß-Phenylethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-ethylimidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dihydroxyphenyl)imidazo[4,5-c3 pyridin,

2-(2-Methoxy-4-methvlsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 35

2-(2-Methoxy-4-propylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(γ-ethylsulfinylpropoxy)phenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(Y-Ethylmercaptopropoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo-

[4,5-c]pyridin, · . 2-(4-Methylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2- (2-Hexyloxy-4-methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2- (^-Octyloxy-^-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2-Methoxy-4-ethylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(4-Dimethylaminophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-Methoxy-4-{γ-ethylmercaptopropoxy)phenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dimethy!phenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 25

2- [2- (ß-n-Butylsulf inylethoxy) -5-methylmercaptophenyl] imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2,4-Dimethöxyphenyl)-5-methylimidazo[4,5-c]pyridin, 30

2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, ^ 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 2- (2-Methoxy-4-ethyls.ulf iny!phenyl) imidazo [4 , 5-c] pyridin,

2-[2-(ß-Methylsulfinylethoxy)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-(ö-Methylmercaptobutoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo- [4,5-c]pyridin, .

2-(4-Iodphenyl)-6-chlorimidazo[4,5-c]pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(ß-butylsulfinylethoxy)phenyl]imidazo-[4,5-c]pyridin, 10

2-[2-{0-Methoxyethoxy)phenyl]imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(2-Fluorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin, 15 2-(3-Isopropoxyphenyl)imidazo C4,5-c]pyridin,

2-(2-Ethoxy-4-ethylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)imidazo[4,5-cj pyridin, 20

2-- (2-"Methoxy-5-methylmercaptophenyl) imidazo L 4 , 5-c] pyridin,

2- (2-Fluor-4-methylinercaptophenyl) imidazo [4, 5-c] pyridin,

2-[2-Methoxy-4-(γ-methylsulfinylpropoxy)phenyl]imidazo-

[4,5-c]pyridin,

2-(2-Methylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

^ou 2-(4-Butoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin,

2-(4-Methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin

und 35

2-(2-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin.

] Zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Erfindung gehören sowohl Salze von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, Phosphorige Säure und dergleichen als auch Salze von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbon-.säuren, Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate., Maleate, Mandelate, Butin-1 ,4-dioate,. Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Ilethylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Salze sind die von anorganischen Säuren, insbesondere von Chlorwasserstoff säure, abgeleiteten Salze.

^ou Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intranasal, wobei sie gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung angewandt werden, obwohl ein besonderes Merkmal dieser Erfindung darin besteht, daß sie nach . oraler Verabreichung wirksame positive inotrope Mittel, Vasodilatoren oder Bronchodilatoren darstellen. Solche Zusammensetzungen werden in üblicher Weise hergestellt

und enthalten wenigstens eine wirksame Verbindung. Zur Erfindung gehört daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Verbindung der Formeln (I) (Ia) oder einem Säureadditionssalz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff normalerweise mit einem Träger vermischt, durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses vorliegen kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich hierbei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Trägersubstanz, Hilfsstoff oder

"15 Medium für den Wirkstoff dient. Eine solche Zusammensetzung kann daher in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern Pastillen, Sachets, Cachets, Elixiren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit beispiels- .

weise bis zu 10 Gewichtsprozent Wirkstoff, Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen . Injektionslösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.

Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziegummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesium-

stearat oder Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe oder Aromastoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich in üblicher Weise so formulieren, daß sich nach

Verabreichung an den jeweiligen Patienten eine rasche, verschobene oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs ergibt.

Die Zusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsforin formuliert, wobei jede Dosis im allgemeinen 5 bis 500 mg, und normalerweise 25 bis 300 mg, Wirkstoff enthält. Unter einer Einheitsdosierungsform werden physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die sich als einheitliche Dosen für Mensch und Tier eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet ist, daß sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Träger enthält. ' .

Die Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Entsprechende Tagesdosen fallen beispielsweise normalerweise in den Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg. Für die Behandlung erwachsener Menschen ist ein Dosierungsbereich von etwa 1 bis 50 mg/kg in Form einer Einzeldosis oder unterteilter Dosen bevorzugt. _Die tatsächlich zu verabreichende Wirkstoffmenge wird jedoch selbstverständlich vom Arzt' bestimmt und richtet sich nach den jeweiligen Umständen unter^ Einschluß des zu behandelnden Zustandes, der Wahl der jeweils zu verabreichenden Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten sowei der Strenge der Krankheitssymptome beim Patienten, so daß die obigen Dosierungsbereiche keinesfalls als Beschränkung der Erfindung aufzufassen sind.

Zur Erfindung gehört weiter auch eine pharmazeutische Formulierung aus einer Verbindung der oben angegebenen Formeln (I) oder (Ia) als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger hierfür.

1 Ausfuhrungsbeispiele

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Formulierungen zeigen.

Beispiel 1 ]0 2-(3-Fluorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 3,4-Diaminopyridin (1,09 g, 10 mMol), 3-Fluorbenzoesäure (1,40 g, 10 mMol) und Polyphosphorsäure (PPA, 40 g) wird unter Rühren 3,5 Stunden auf etwa 200⁰C erhitzt. Sodann wird die Lösung langsam zu Wasser gegeben. Die Lösung wird hierauf durch Zugabe von 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und der erhaltenen Niederschlag durch Filtration gesammelt. Durch ümkristallisation aus einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser gelangt man zu 1,72 g (Ausbeute = 81 %) 2-(3-Fluorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin (Base) mit einem Schmelzpunkt von etwa 2 90 bis 291⁰C.

Analyse für C₁^H₀FN₀:

I Z ο J

Berechnet: C 67,60, H 3,78, N 19,71, F 8,91, Gefunden: C 67,44, H 3,97, N 19,51, F.8,63.

Zur Herstellung des im Titel genannten Hydrochloridsalzes behandelt man die obige Base mit.ethanolischem Chlorwasserstoff und kristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser um. Dieses Hydrochlorid schmilzt dann bei etwa 269 bis 272°C.

η λ -Τι

- 24 1 Analyse für C₁₂H₉ClFN₃:

Berechnet: C 57,73, H 3,63, N 16,83, F 7,61, Cl 14,20, Gefunden: C 57,50, H 3,85, N 16,57, F 7,80, Cl 13,98. 5

Beispiel 2

2- (3-Methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin

Ausgehend von 3-Methy!benzoesäure und 3,4-Diaminopyridin stellt man nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung her, die dabei in einer Ausbeute von 70 % anfällt. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser gelangt man zu hellohfarbenen Kristallen, die bei etwa 202, 5 bis 204⁰C schmelzen.

Analyse für C₁₃H .N,:

20 Berechnet: C 7 4,62, H 5,30, N 20,08, Gefunden: c'74,39, H 5,00, N 19,88.

Beispiel 3 25

2-(3,5-Dichlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 3,4-Dichlorbenzoesäure und 3,4-Diaminopyridin um, wodurch man zur Titelverbindung (Base) gelangt. Nach Umwandlung zum Hydrochloridsalz und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol, Dimethylformamid und Wasser erhält man reines 2-(3,5-Dichlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid in 61%-iger Ausbeute in Form cremefarbener

Nadeln, die bei über 32 0⁰C schmelzen.

- 25 1 Analyse für C₁₉HgCl₃N₃:

Berechnet: C 47,95, H 2,68, N 13,98, Cl 35,39, Gefunden: C 47,71, H 2,51, N 13,78, Cl 35,37. 5

Beispiel 4

2-(4-Methylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydro-Chlorid

Man setzt 4-Methylsulfony!benzoesäure und. 3,4-Di aminopyridin nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zur Titelverbindung in Form der freien Base gelangt. Durch Umwandlung zum Hydrochloridsalz und Umkristallisation. aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser erhält man das gewünschte Produkt in Form kleiner flockiger Nadeln, die bei über 32O⁰C schmelzen.

20 Analyse für C₁₃H₁₂ClN₃O₉S:

Berechnet: C 50,41, H 3,90, N 13,57, S 10,35, Cl 11,44,

O 10,33,

Gefunden: C 50,41, H 4,02, N 13,33, S 10,20, Cl 11,24, , O 10,21.

Beispiel 5

2- (4-Fluorphenyl)imidazo[ 4,5-c]pyridinhydrochlorid

Man setzt 4-Fluorbenzoesäure und 3,4-Diaminopyridin nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren um, wodurch man zur freien Base der Titelvarbindung gelangt. Das Hydrochloridsalz fällt in Form eines hellohfarbenen Feststoffes an, der bei etwa 320⁰C unter Zersetzung schmilzt.

- 26 Analyse für C₁₂H₉ClFN₃:

Berechnet: C 57,73, H 3,63, N 16,83, Gefunden: C 57,94, H 3,87, N 16,42. 5

Beispiel. 6

2-(2-Fluorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Man setzt 2-Fluorbenzoesäure und 3,4-Diaminopyridin gemäß Beispiel 1 um, wodurch man zur freien Base der Titelverbindung gelangt, bei der es sich um einen hellgrünen Feststoff handelt. Das Hydrochloridsälz dieser

Verbindung schmilzt bei etwa 243 bis 245⁰C.

Analyse für C₁₂H₉ClFN₃:

Berechnet: C 57,04, H 3,63, N 16,83, Gefunden: C 56,65, H 3,54, N 16,67.

Beispiel 7 ' 2-Phenylimidazo [4 ,.5-c] pyridin

Die Titelverbindung wird unter Anwendung des in J. Het. Chem. 17, 1757 (1980) beschriebenen Verfahrens hergestellt,

und sie schmilzt bei etwa 225.bis 226°C, 30

Analyse für C ₂H N :

Berechnet: C 73,83, H 4,65, N 21,52, Gefunden: C 73,72, H 4,85, N 21,61.

- 27 1 Beispiel 8

2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Man gibt ein Gemisch aus 3,4-Diaminopyridin (10,90 g, 100 mMol) und 2,4-Dimethoxybenzoesäure (18,20 g, 100 mMol) zu 400 ml Phosphoroxychlorid und erwärmt das erhaltene Gemisch etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit 200 ml 1n Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wird mit 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt. Durch BlitzChromatographie- über Siliciumdioxidgel (Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol, 15 : 1) und Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gelangt man zum Titelprodukt (16,54 g, Ausbeute = 57 %) in Form hell-' lohfarbener Nadeln, die bei etwa 231 bis 234⁰C schmelzen.

Analyse für' C, ₄H 4ClN₃O₃:

Berechnet: C 57,64, H 4,84, N 14,40, Cl 12,15, Gefunden: C 57,59, H 5,04, N 14,17, Cl 11,82. 25

Beispiele 9 bis 23

Unter Anwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens werden ausgehend von der jeweiligen Benzoesäure und dem entsprechenden 3,4-Diaminopyridin folgende weitere Verbindungen hergestellt:

9. 2-(4-Methylmercaptophenyl)imidazof4,5-c]pyridinhydrochlorid:

hellgelbe Kristalle, die bei etwa 307 bis 309⁰C schmelzen.

1 Analyse für C ₃H ClN S:

Berechnet: C 56,21, H 4,35, N 15,13, S 11,54,

Cl 12,76,

Gefunden: C 55,97, H 4,16, N 14,90, S 11,37,

Cl 12,78.

.10. 2- (3 , 4 , 5-Trimethoxyphenyl) imidazo [4 , 5-c] pyridin-

hydrochlorid:

hellgelbe Kristalle, die bei etwa 248 bis 250⁰C schmelzen.

Analyse für C₁₅H₁₆ClN₃O₃:

Berechnet: C 55,99, H 5,01, N 13,06, Cl 11,02, Gefunden: C 55,7 3, H 5,19, N 12,97, Cl 10,77.

11. 2-{2,3-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid:

hellgelbe Kristalle, die bei etwa 279 bis 281 ⁰C

schmelzen.^

Analyse für C₁₄H₁₄ClN₃O₂:

Berechnet: C 57,64, H 4,84, N 14,40, Cl 12,15, Gefunden: C 57,40, H 4,90, N 14,25, Cl 12,04.

12. 2-(3-Nitrophenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid: weiße Kristalle, die bei etwa 265⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für C.-H ClN.O :

.Berechnet: C 52,09, H 3,28, N 20,25, ³⁵ Gefunden: C 52,31, H 3,37, N 19,98.

13. 2-(4-Sthoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid: hellohfarbener Feststoff, der bei etwa 284 bis 286°C schmilzt.

Analyse für

Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06, Gefunden: C 60,01, H 4,75, N 15,84.

14. 2-(4-Cyanophenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von über 320

⁰C.

Analyse für C₁₃H₉ClN₄: 15

Berechnet: C 60,83, H 3,53, N 21,83, Gefunden: C 60,56, H 3,71, N 21,64.

15. 2-(4-Methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid; hellohfarbene Nadeln mit einem Schmelzpunkt von

etwa 271 bis 273⁰C.

Analyse für C₁₃H-ClN₃O:

Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06, Cl 13,55, Gefunden: C 59,85, H 4,45, N 15,97, Cl 13,11.

16. 2-(3-Methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid: hellohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von

³⁰ etwa 258 bis 260⁰C.

Analyse für C₁₃H ₂C1N 0:

Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06, Cl 13,55, Gefunden: C 59,39, H 4,72, N 15,80, Cl 13,32.,

' 17. 2-(4-Dimethylaminophenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid:

orange Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 296 bis 297°C

5

Analyse für C₁₄H ClN.:

• . Berechnet: C 61,20, H 5,50, N 20,39,

Gefunden: C 60,19, H 5,73, N 19,98. 10

18. 2-(2-Methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

lohfarbene Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa . 173 bis 175⁰C.

¹⁵ Analyse, für C₁₃H₁

Berechnet: C 59,66, H 4,62, N 16,06, Gefunden: C 59,32, H 4,81, N 16,10.

19. 2-(4-n-Butoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid; hellgrüne Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa bis 248°C.

Analyse für C₁ .H₁ „ClN.,0: nc . IbIo J

Berechnet: C 63,26, H 5,77, N 13,83, Cl 11,67, Gefunden: C 63,45, H 5,98, N 13,92, Cl 11,93.

•20. 2-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid :

hellohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 227 bis 228°C.·

Analyse für C₁-,H

35 13 1 ι j

Berechnet: C 52,72, H 3,74, N 14,19, Cl 23,94,

Gefunden: C 52,56, H 3,83, N 13,98, Cl 23,83.

21. 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]-

pyridinhydrochlorid:

braune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa

258 bis 259°C. 5

Analyse für C₁₅HgClN₃O:

Berechnet: C 62,18, H 5,57, N 14,50, Cl 12,24, Gefunden: C 61,89, H 5,52, N 14,18, Cl 11,98. 10

22. 2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin™ hydrochlorid:

cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 19O⁰C.

Analyse für C ₅H^ClN₃O :

Berechnet: C 55,99, H 5,01, N 13,06, Cl 11,02, Gefunden: C 55,75, H 4,82, N 12,94, Cl 11,28.

23. 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptcphenyl)imidazo[4,5-c]-pyridinhydrochlorid:

hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 218 bis 221°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₄H .ClN-OS:

Berechnet: C 54,63, H 4,58, 'ν- Ί3,65, S 10,42, Cl 11 ,52,

Gefunden: C 54,39, H 4,42, N 13,31, S 10,22, Cl Ί1 ,23.

- 32 1 Beispiel 24

2-(2,4-Dimethylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 2,4-Diaminobenzoesäure mit 3,4-Diaminopyridin um, wodurch man zur Titelverbindung in Form braungrüner Nadeln gelangt, die bei etwa 295 bis 296°C schmelzen.

10 Analyse für C₁₄H₁₄ClN :

Berechnet: C 64,74, H 5,43, N 16,18, Cl 13,65, Gefunden; C 64,96, H 5,27, N 15,97, Cl 13,69.

Beispiel 25

2-(4-Methy!phenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Ein Gemisch aus 3,4-Diaminopyridin (10 g, 92 mMol), p-Toluolsäure (12,5 g, 92 mMol) und 150 ml Phosphorpentoxid/Methansulfonsäure (1:10) wird 3,5 Stunden auf 100 bis 120⁰C erhitzt. Nach Abkühlen wird das.Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Die erhaltene homogene Lösung

wird mit 50%-igem Natriumhydroxid neutralisiert und der angefallene Niederschlag durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird über Siliciumdioxidgel unter Eluierung mit einem 9:1-Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol . blitzchromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus

einem Gemisch aus Ethanol und Wasser, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist kristallisiert und dann aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 5,0 g (Ausbeute = 22 %) des Titelprodukts in Form cremefarbener flockiger Kristalle gelangt, die bei etwa 266 bis 267,5⁰C schmelzen.

- 33 1 Analyse für C -H ClN :

Berechnet: C 63,55, H 4,92, N 17,10, Cl 14,43, Gefunden: C 63,40, H 5,14, N 16,83, Cl 14,20, 5

Beispiel 26

2-(2-Methylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid

Unter Anwendung des im Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens und Einsatz von o-Toluolsäure gelangt man zum Titelprodukt in Form hellohfarbener Nadeln mit einem Schmelzpunkt von etwa 2 62,5 bis 263,5⁰C. 15

Analyse für C₁₃H ₂C1N:

Berechnet: C 63,55, H 4,92, N 17,10, Cl 14,43, Gefunden: C 63,25, H 5,01, N 16,71, Cl 14,23. 20

Beispiel 27

2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin 25

Eine Lösung von 911 mg (4,22 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 50 ml Chloroform wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,15 g (4,23 mMol) 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin in 150 ml Chloroform bei 0⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 0⁰C gerührt und mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, worauf man das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Siliciumdioxidgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Dichlormethan und Methanol

^O>J (9:1) blitzchromatographiert, wodurch man zu 620 mg (Ausbeute =51 %) des Titelprodukts mit einem Schmelzpunkt von etwa 143 bis 146⁰C (Zersetzung) gelangt.

- 34 - . Analyse für C₃₄H₁₃N₃O₂S:

Berechnet: C 58,52., H .4,56, N 14,62, S 11,16, Gefunden: C 58,31, H 4,72, N 14,27, S 11,03. 5

Beispiele 28 bis 45

Unter Anwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens stellt man durch Umsetzung von 3,4-Diaminopyridin mit der jeweiligen Bezoesäure die. folgenden weiteren Verbindungen her:

28. 2-{2-Ethoxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin: '5 cremefarbene Kristalle mi± einem Schmelzpunkt von

etwa 157 bis 158°C.

Analyse für C₁ c-H^N-CL·:

Berechnet: C 66,90, H 5,61, N 15,60, Gefunden: C 67,12, H 5,53, N 15,47.

29. 2-(2-n-Propoxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin: cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von

J ²⁵ etwa 125 bis 126⁰C.

Analyse für C₁₆H₇N₃O.:

Berechnet: C 67,83., H 6,05, N 14,33,

30

Gefunden: C 67,63, H 5,74, H 14,54.

30. 2-{2-n-Butoxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin: cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 123 bis 124°C.

35 ; .

Analyse für C₁₇H _gN O :

Berechnet: C 68,67, H 6,44, N 14,13, Gefunden: C 68,88, H 6,54, N 13,96.

31. 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydro 5 chlorid:

grüner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 257 bis 259°C.

Analyse für C₁₄H₁₄₃₂ 10

Berechnet: C 57,64, H 4,84, N 14,40, Gefunden: C 55,51, H 4,85, N 13,70.

32. 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin:

15 lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 136 bis 139°C.

Analyse für C ₄H 3N₃O :

Berechnet: C 65,87, H 5,13, N 16,46, Gefunden: C 66,17, H 5,49, N 16,22.

33. 2-{2,6-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid:

25 lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 175 bis 177°C.

Analyse für

Berechnet: C 57 , 64, H 4,84 , N 14 , 40, Gefunden: C 48,44, H 5,24, N 11,67.

34. 2-(2,4-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin: roter Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 132 bis 133°C.

- 36 Analyse für C₁₅H₁₅N₃O₃:

Berechnet: C 63,15, H 5,30, N 14,73,·. Gefunden: C 63,05, H 5,58, N 15,05. 5

35. 2-(2-n-Pentoxy-4-methoxyphenyl)imidazo[4,5-C] pyridinhydrochlorid:

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 188 bis 189°C.

Analyse für

₁₀H₀₀ClN-O₀:

Berechnet: C 62,15, E 6,38, N 12,08,

Gefunden: C 61,94, H 6,51, N 11,79.. 15

36. 2-[2-(γ-Methoxypropoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo [4,5-c]pyridin: gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa.

123 bis 124,5°C. 20

Analyse für.C. ₇H

Berechnet: C 65,16, H 6,11, N 13,41,

Gefunden: C 65,16, H 5,99, N 13,34. 25

37. 2- [2- (ß-Methoxyethoxy.)-4-methoxyphenyl) imidazo [4 ,5-c] pyridin: . gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa

137 bis 138,5⁰C. 30

Analyse für C.. _gH N 0 ·

Berechnet:. C 64,20, H 5,72, N 14,04, Gefunden: C 63,99, H 5,47, N 13,90.

38. 2-[2-(ß-Phenylmercaptoethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazole 4 , 5-c] pyridine

gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa bis 123°C.

Analyse für C„ H N₃O₃S:

Berechnet: C 66,82, H 5,07, N 11,13, O 8,48,

.. S 8,49,

Gefunden: C 67,09, H 5,33, N 10,93, O 8,61,

S 8,19.

39. 2-[2-(ß-Methylmercaptoethoxy)-4-methoxyphenyl]- .

imidazo [ 4 ,5-c] py-ridin:

T5 gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa bis 142⁰C.

Analyse für CgH₇N₃O₂S:

Berechnet: C 60,93, H 5,43, N 13,32, S. 10,19, Gefunden: C 61,17, H 5,45, N 13,35, S 9,96.

. 2-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-

hydrochlorid:

gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 247 bis 248°C unter Zersetzung.

Analyse für C₁₅H₁₆ClN O :

Berechnet: C 55,99, H 5,01, N 13,06, Cl 11,02, Gefunden: C 55,65, H 5,23, ^N 12,77, Cl 10,81.

.41. 2-(2-Methoxy-4-ethyImercaptopheny1)imidazo[4,5-c]

pyridinhydrochlorid:

gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 242 bis 243°C.

- 38 ] Analyse für C_{1 C}H . _rClN-,OS:

I D I b J

Berechnet: C 55,98, & 5,01, N 13,06, Gefunden: C 55,61, H 4,82, N 13,15.

42. 2- (2-Ethoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c] -

pyridin:

gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa

136 bis 138°C.

Analyse für C.' H -N₃OS:

Berechnet: C 63,13, H 5,30, N 14,73, Gefunden: C 63,35, H 5,41, N 14,86. 15

43. 2- ^-n-Propoxy-^-methylmercaptophenyl)imidazole 4 , 5-c] pyridin:

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 144 bis 145°C

20

Analyse für C gH_N OS:

Berechnet: C 64,19, H 5,72, N 14,04, Gefunden: C 64,26, H 5,98, N 13,80. 25

44. 2-[2-(γ-Methylmercaptopropoxy)-4-methoxyphenyl]-imidazo[4,5-c]pyridin: ". . lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 105 bis 107⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₉N₃O₂S:

Berechnet: C 61,98, H 5,81, N 12,76, 0 9,71,

S 9,73,

³⁵ Gefunden: C 61,89, H 5,57, N 12,59, O 10,00,

S 9,46.

45. .2-[2-(ß-Ethylmercaptoethoxy)-4-methoxyphenyl]imidazo-

[4,5-c]pyridinhydrochlorid: . . . grüner Feststoff mit einem Schmelzpunkt, von etwa

153 bis 156°C.

Analyse für

Berechnet: C 55,81, H 5,51, N 11,48, 0 8,75,

. S 8,76, Cl 9,69,

Gefunden:· C 55,55, H 5,60, N 11,28, O 8,93', . S 9,05, Cl 9,52.

Beispiele 46 bis 49 15

Unter Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens setzt man 3,4-Diaminopyridin mit dem jeweiligen Benzoesäurederivat zu folgenden weiteren Verbindungen um:

46. 2-(3,4-Dimethylphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid :

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 286 bis 287°C.

^ΑΏ Analyse für C₁₄H₁₄ClN-:

Berechnet: C 64,74, H 5,43, N 16,18, Cl 13,65, Gefunden: C 64,52, H 5,18, N 15,89, Cl 13,37.

47. 2-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin:

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 179 bis .181⁰C.

Analyse für C H^Cl N : 35 ^ό

Berechnet: C 54,57, H 2,67, N 15,91, Gefunden: C 54,27, H 2,93, N 15,67.

1 48. 2-(3-Chlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin:

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 277 bis 279°C.

5 Analyse für C₁₀H₀ClN.:

I Δ O J

Berechnet: C 62,76, H 3,51, N 18,30, Gefunden: C 62,37, H 3,71, N 18,14.

10 49. 2-(4-Chlorphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin:

lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt vo| etwa 293 bis.295°C.

Analayse für C₀H₀ClN.-,:

: I λ O J

Berechnet: C 62,76, H 3,51, N 18,30, Gefunden: C 62,74, H 3,44, N 18,48.

20 Beispiel 50

2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c] pyridin

Man gibt eine Lösung von 21,7 g Natriummetaperiodat in 200 ml Wässer zu einer Lösung von 25,0 g 2-{2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]pyridin in 750 ml Methanol. Nach etwa 2,5 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatür wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16g Kaliumpermanganat in 200 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird, eingedampft und der Rückstand 30 Minuten mit siedendem 50%-igem Chloroform/Methanol behandelt. Das Material wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird zuerst mit siedendem Methylenchlorid, dann mit siedendem Wasser und schließlich mit siedendem Ethanol behandelt, wodurch man zu 19,8 g des Titelprodukts in Form eines gelben Pulvers

- 41 - . 1 gelangt, das bei etwa 234 bis 235⁰C schmilzt.

Analyse für C₁₄H₁₃N₃O₃S:

5 Berechnet: C 55,43, H 4,32, N 13,85, Gefunden: C 55,25, H 4,51, N 13,57.

Beispiel 51 ' 2-(2-Methoxy-4-methylsulfiny!phenyl)imidazo[4 ,5-c]pyridinhydrochlorid

Man löst 2 g 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo-[4,5-c]pyridin in 50 ml heißem Ethanol und kühlt das Ganze dann ab. Die Lösung wird mit 100 ml Chloroform versetzt und dann über ein äußeres Kühlbad auf -30 bis -40⁰C gekühlt. Hierauf wird die Lösung über eine Zeitdauer von 1 Stunde mit einer Lösung von 1,455 g 85%-iger m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wird weitere 3 Stunden bei -30 bis -40⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und unter Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Schaum wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst, worauf man 1,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugibt. Sodann wird Diethylether bis zum Trübungspunkt zugesetzt und die Lösung 30 Minuten gerührt. Hierauf wird die Suspension gekühlt und gerührt, wodurch man zu 2,1 g des Titelprodukts in Form brauner Kristalle gelangt, die bei etwa 210 bis 212⁰C

™ schmelzen.

Analyse für C ^₁₄₃₂

Berechnet: C 51,93, H 4,3β, Ν 12,98,, Cl 10,95, Gefunden: C 51,68, H 4,54, N 12,89, Cl 11,95.

- 42 1 Beispiele 52 bis 54

Unter Anwendung des im Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens stellt man aus den entsprechenden Mercaptoderivaten folgende weitere Verbindungen her:

.5.2. 2- [2- (ß-Methylsulf inylethoxy) -4-methoxyphenylj imidazo [4,5-c]pyridin:

hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 195,5 bis 197°C.

Analyse für C _gH _N O S:

Berechnet: C 57,99, H.5,17, N 12,68, S 9,68, Gefunden: C 57,75, H 4,99, N .12,41, S 9,45.

53. 2-[2-(ß-Phenylsulfinylethoxy)-4-methoxyphenyl] imidazo[4,5-c]pyridin:

fahlgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 183 bis 184,5°C.

Analyse für C₂₁H gN O₃S:

Berechnet: C 64,11, H 4,87, N 10,68, O 12,20, S 8,15, Gefunden: C 64,31, H 4,66, N 10,43, O 12,05, S 8,55.

54. 2-(2-n-Propoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo-[4,5-c]pyridin:

hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 98 bis 100⁰C.

Analyse für C,_rH₁_N_O_S:

Berechnet: C 60,93, H 5,43, N 13,32, ³⁵ Gefunden; C 60,34, H 5,72, N 12,21.

- 43 ,Beispiele 55 bis 57

Unter Anwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens stellt man ausgehend von der jeweiligen Benzoesäure und 5 dem entsprechenden 3,4-Diaminopyridin folgende weitere Verbindungen her.:

55. 2-(3-Methoxy-4-methylmercaptopheny1)imidazo[4,5-c]-

pyridinhydrochldrid:

10 gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von etwa 287 bis 288°C.

Analyse für C₁₄H₁₄ClN₃OS:

Berechnet: C 54,63, H 4,58, N 13,65, Gefunden: C 54,36, H 4,31, N 13,37.

. 56. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)imidazo C4,5-c]pyridinhydro-

chlorid:

20 gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 263 bis 265°C.

Analyse für C₁₄H₁₄ClN₃O₂:

Berechnet: C 57,64, H 4,84, N 14,40, Gefunden: C 53,62, H 4,86, N 13,57.

57. 2-(2-methoxy-4-bromphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin-

hydrochlorid: .

on ⁰ lohfarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von

etwa 177 bis 182°C.

Analyse für C₁₃H ..BrClN-O:

Berechnet: C 45,84, H 3,26, N 12,34, Gefunden: C 45,61, H 3,29, N 12,32.

- 44 1 Beispiel 58

2- (3-Methoxy-4-rnethylsulfinylphenyl) imidazo [ 4 ,5-c] pyridin-

hydrochlorid 5

Unter Anwendung des im Beispiel 27 beschriebenen Verfahrens stellt man ausgehend vom entsprechenden Mercaptoderivat die im Titel genannte Verbindung her. Diese Verbindung ist ein lohfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von etwa 252 bis 259°C unter Zersetzung.

Analyse für C₁,H ,ClN 0-S:

Berechnet: C 51,93, H 4,36, N 1.2,98, Gefunden: C 51,78, H 4,24, N 12,67,

Bei den folgenden Formulierungsbeispielen kann man als Wirkstoffe irgendwelche erfindungsgemäße pharmazeutische

Verbindungen verwenden. 20

Beispiel 59

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Hartgelatinekapseln hergestellt:

Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff · 250

' Getrocknete Stärke . . 200

Magnesiumstearat 10

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

- 45 1 Beispiel 60

Ausgehend von folgenden Bestandteilen wird eine Tablettenformulierung hergestellt:

Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff . 250

IQ Mikrokristalline Cellulose. . 400

Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10

Stearinsäure 5

Die Bestandteile werden miteinander vermischt und dann zu ic Tabletten verpreßt, die jeweils 6 65 mg wiegen.

Beispiel 61

2Q. Ausgehend von folgenden Bestandteilen wird eine Aerosollösung hergestellt:

Gewichtsprozent

25 Wirkstoff Ethanol Chlordifluormethan (Propellant 22)

Der Wirkstoff wird mit Ethanol vermischt und das Gemisch zu einem Anteil des Treibmittels Chlordifluormethan (Propellant 22) gegeben, worauf man das Ganze auf -30⁰C abkühlt und in eine Füllanlage überträgt. Darin wird die erforderliche Menge in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt und mit dem Rest des Treibmittels weiter ver-„-dünnt. Auf die Behälter werden dann die jeweiligen Ventile aufgesetzt.

0	,25
29	,75
70

	60	mg
	45	mg
	35	mg
	4	mg
4	,5	mg
O	,5	mg
	1	mg

- 46 ] Beispiel 62

Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Tabletten hergestellt, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten:

Wirkstoff Stärke

Mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon "IO (als 10%-ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magne s iums te arat Talkum

Gesamt 150 mg

Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb mit 0,34 mm lichter.Maschenweite gesiebt und gründlich ver-

2Q mischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den erhaltenen Pulvern vermischt und das Ganze dann durch ein Sieb mit 0,64 mm lichter Maschenweite geführt. Die so gebildeten Granulate werden bei 50 bis 60⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit 0,91 mm lichter Maschenweite geleitet.

λ·/- Das Granulat wird mit Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiums tear at und Talkum, welche man vorher durch ein Sieb mit 0,18m lichter Maschenweite geführt hat, versetzt und dann nach Vermischen auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 150 mg wiegen.

30

Beispiel 63 .

Ausgehend von folgenden Bestandteilen werden Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 80 mg hergestellt:

1 Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline .Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

5

Gesamt 200 mg

Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, worauf man das Gemisch durch ein Sieb mit 0,3 4 mm lichter Maschenweite führt und in Mengen von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln abfüllt.

Beispiel 64 15

Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Suppositorien mit jeweils 225 mg Wirkstoffgehalt hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

20 Gesättigte Fettsäureglyceride

auf 200 0 mg

Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit 0,18 μ lichter Maschenweite geführt und dann in den gesättigten Fett- . säureglyceriden suspendiert, die man vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärme geschmolzen hat. Sodann gießt man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem Nominalfassungsvermögen von 2 g und läßt es

abkühlen

30

Beispiel 65

Ausgehend von folgender Zusammensetzung werden Suspensionen

35 '

mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 mg auf eine

Dosis von 5 ml hergestellt:

1 Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

5 Aroma q.ν.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf 5 ml

Der Wirkstoff wird durch-ein Sieb mit 0,34 mm lichter Maschenweite geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Sodann verdünnt man die Benzoesäurelösung, das Aroma und den Farbstoff in einer gewissen Menge des Wassers und setzt das Ganze unter Rühren zu. Anschließend wird soviel Wasser zugegeben,'daß sich das erforderliche.. Volumen ergibt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus, wie beispielsweise eine positive Inotropie,eine Vasodilation und eine Antikoagulation. Weiter eignen sich diese Verbindungen aus zur Behandlung irgendwelcher Zustände, die sich durch eine übermäßige Freisetzung langsam reagierender Substanzen einer Anaphylaxie (slow reacting substances of anaphylaxis = SRS-A), wozu Reaktionen vom Typus einer sofortigen Hypersensibilität gehören, wie Asthma. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind bezüglich ihrer pharmako-

dynamischen. Wirkungen unter Anwendung der folgenden-Unteren

suchungssysteme untersucht worden.

Positive inotrope Wirksamkeit an isolierten Papillarmuskeln der Katze

Man anesthesiert Katzen beiderlei Geschlechts mit Metofan (1,1-Difluor-2,2-dichlorethylmethylether, Pittman-Moore), entnimmt ihnen unmittelbar darauf die Herzen und schneidet dann die Papillarmuskeln heraus, die man in einzelnen

1 Organbädern suspendiert. Mit einem Platinhaken wird ein Ende des Muskels an einer Elektrode gesichert, die am Boden des Bades angeordnet ist, während ein an der Sehne befestigter Seidenfaden mit einem isometrischen Umsetzer von Statham verbunden ist. Die Bäder enthalten eine Krebs-Henseleit-Lösung (36°C, in die ein Gemisch aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid eingeleitet wird), welche folgende Zusammensetzung in mMol aufweist:

118 mMol NaCl, 4,5 mMol KCl, 2,5 mMol CaCl₃, 1,1 mMol KH₂PO₄, 1,2 mMol MgSO., 25 mMol NaHCO₃ und 11 mMol Glucose.

An jeden Muskel wird eine Grundlinienspannung von 1,5 g angelegt. Quadratwellenstöße (5 Millisekunden Dauer, dreifache Schwellenspannung), die von der Hakenelektrode und einer zweiten Elektrode erzeugt werden, welche nahe an der Spitze des Muskels angeordnet ist, rufen 12 Kontraktionen pro Minute hervor, die man auf einem Polygraph von Grass aufzeichnet. Nach 60 Minuten langer Gleichgewichtseinstellung der Muskeln wird die Anzeigeverstärkung so eingestellt, daß die Nadel 10 mm abweicht. Der Wirkstoff wird einer normalen Kochsalzlösung in solcher Menge zugesetzt, daß sich darin eine Endkonzentration für den Wirkstoff von

-5-4 10 oder 10 Mol ergibt. Die Erhöhungen der Kontraktilitat werden in mm Nadelabweichung über dem Grundlinienwert aufgezeichnet. Bei jedem Versuch wird das Maximum an Kontraktilität gemessen. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt und als Prozentwerte .gegenüber der Kontrolle (Kontrolle = 100 %) ausgedrückt. Die Werte stellen Mittelwerte von 2 bis 8 Muskeln dar. . .

- 50 Tabelle I

Einfluß von Imidazo[4,5-c]pyridinen auf die .Kontraktilität von Papillarmuskeln von Katzen

Verbindung von Beispiel Nr.

ίο — ^:—

1 2 3

4 5

10 11. 12 13. 14

15 16 17 13 . · :

' ¹⁹ 20

21 22 23 ²⁴

25

Kontraktilität von Papillarmuskeln*

Konzentration	des Wirkstoffs
10~⁵ Mol	10~⁴ Mol
112	157
116	181
117	146
117	139
105	163
108	152
107	192
158	172
113	205
109	150
102	90
102	105
104	157
112	164
104	204- ·
114	213
95	175
115	163
114	288
147	146
127	215
117	221
141	142
87	9 4
95	130

Tabelle I (Fortsetzung)

Kontraktilität von Papillarmuskeln*

Verbindung von Beispiel Nr.

26

27

23 29 30 31 32

33 35 36 37

33 20

39

40 44 45 ⁴⁶

47

4S 49 50

52

53 56

Konzentration des	Wirkstoffs
10"⁵ Mol	10~⁴ Mol
106.	188
245	200
108	130
13 4	335
100	140
110	194
115	179
88	184
105	.81.
100	147
109	. 116
103	109
118 ·	140.
108	129: ..:
118	129
122	125
133	225
105	157
107	176
107	175
176	221
122	. 185
107	96
163	252

* Die angegebenen Versuchswerte sind Maxiinalsignale bei den angeführten Wirkstoffkonzentrationen und als Prozentwerte gegenüber der Kontrolle {Kontrolle = 100 %) ausgedrückt.

Untersuchungen an anesthesierten Hunden

Für diese Untersuchungen werden Bastardhunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis 14 kg verwendet. Die Anethesie wird unter Verwendung von Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v„) eingeleitet und dem Bedarf entsprechend durch ergänzende Dosen aufrechterhalten. Die Hunde werden mit einem Endotrachealtubus über eine Pumpe

]5 mit positivem Druck beatmet (18 Hübe/Minute/ 20 ml/kg χ Hub ) und mit einem Heiz von 37 bis 38°C gehalten.

Hub ) und mit einem Heizkissen auf der Körpertemperatur

Der Blutdruck der Femoralarterie wird mit einem Polyethylenkatheter gemessen, der mit Heparinlösung (16 Einheiten/ml) gefüllt ist und mit einem Druckumsetzer von Statham in Verbindung steht. Über eine Zugspannungslehre, die an der rechten Herzkammer befestigt ist, wird die Herzkontraktilität gemessen. Die Spannung der Zugspannungslehre wird auf 50 g eingestellt, und die Verstärkung des Aufzeichnungsgerätes (Dynograph von Beckman) wird so einreguliert, daß eine Spannung von 50 g eine Nadelabweichung von 10 mm ergibt. Die Herzkontraktilitätsspannung wird in mm Nadelabweichung oder g Spannung, gemessen. Nach einer Äquilibrierungszeit von 30 bis 45 Minuten wird der Wirkstoff als intravenöser Bolus (2 bis 5 ml) in einem Träger aus normaler Kochsalzlösung verabreicht. Bei einem Kontrollversuch zeigt eine rasche intravenöse Injektion von 50 ml 5%-igem 'Dextran und eine mechanische Kompression der Aorta, daß die Kontraktilitätsmessungen unabhängig sind von Veränderungen der Vorlast oder der Nachlast. Die Herzgeschwindigkeit wird mittels einer Kardiospange ermittelt, die . über das Stößsignal des Arteriendruckes getriggert und

j auf dem Polygraph angezeigt wird. Die maximalen Einflüsse auf die Kontraktilität bei verschiedenen Wirkstoffdcsen werden ermittelt und aufgetragen, wobei die Dosis, die zur Bildung einer 50%-igen Zunahme der Kontraktilität

c (EDc-.-Wert) erforderlich ist, durch Interpolation bestimmt wird. Die für jede untersuchte Verbindung erhaltenen Εϋ,-Q-Werte gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.

Tabelle II

Einfluß von Imidazo[4,5-c]pyridinen auf die Ventrikularkontraktilität bei anesthesierten Hunden

Verbindung von Beispiel Nr.

ED_5Q-Werte (mg/kg)*

4 7**

23

24

26

27

50

52

54

56

7,5

2,5

0,27

4,0

2,5

1,7

0,21

1,4

2,2

0,03

1,3

1,1 2,2

1,0

0,67

0,02

5,2

1,0

0,38

] * Intravenöse Dosis, die zur Bildung einer maximalen Erhöhung der Kontraktilität von 50 % benötigt wird.

** Untersucht in Form des Hydrochloridsalzes. 5

Hemmung der SRS-A (Langsamreagierende Substanz von Anaphylaxie) bei der Lunge von Meerschweinchen

Man sensibilisiert männliche Meerschweinchen (Hartley) mit einem Alter von gewöhnlich 1 bis 2 Wochen gegenüber Eialbumin durch intraperitoneale Verabreichung von 0,15 ml Hyperiinmunserum, das von Meerschweinchen stammt, die gegenüber Eialbumin aktiv sensibilisiert sind. Nach 2 oder mehr Tagen schneidet man den Tieren die Köpfe ab, schneidet die Lungen heraus und durchspült diese durch die Pulmonararterie mit einer Bicarbonatlösung nach Krebs mit folgender Zusammensetzung in mMol/1: 4,6 mMol.KCl, 1,8 mMol CaCl₂-2H₂O, 1,2 mMol KH₂PO₄, 1,2 mMol MgSO₄-TH₂O, 118,2

mMol NaCl, 24,8 mMol NaHCO₃ und 10,0 mMol Dextrose.

Schlecht durchspülte und blutige Bereiche werden verworfen. Normale Lungen schneidet man mit einem Gewebehackmesser (Mcllwain) in 1 mm große Würfel auf, wäscht sie mit Krebs-Lösung und teilt sie in Mengen von jeweils 400 mg auf. Das zerkleinerte Gewebe inkubiert man dann bei 37⁰C über eine Zeitdauer von 15 Minuten in einer Krebs-Lösung, die zur optimalen Freisetzung von SRS-A-Indomethacin und eine geeignte Konzentration des jeweils zu untersuchenden Wirkstoffs enthält. Anschließend wird Antigen (Eialbumin) in einer Menge zugesetzt, daß sich eine Endkonzentration von 1 χ 10 g/ml ergibt. 15 Minuten später dekantiert man das Inkubationsmedium und zentrifugiert das Ganze unter einer Geschwindigkeit von 3000 g bei 4⁰C über eine Zeitdauer von 5 Minuten. Die überstehende Lösung wird

gesammelt und bezüglich ihres Gehalts an SRS-A unter Einsatz eines cumputerisierten Bioversuchs untersucht, für den das isolierte Ileum von Meerschweinchen verwendet wird (J. Parhmacol. Exp. Ther. 209, 238 bis 243 (1979)).

Die Freisetzung von SRS-A in Anwesenheit des zu untersuchenden Wirkstoffs wird mit einer Kontrollprobe verglichen, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Freisetzung von SRS-A ausgedrückt, 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridinhydrochlorid hemmt demnach die Freisetzung von SRS-A in einem Ausmaß von 19,4 % bei 1x10 Mol und in einem Ausmaß von 45,1 -. bei 1 χ 10 Mol.

Claims

1 Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimidazo[4,5-c] pyridinen der Formel (I) oder (Ia)

SM;

(D

5' ,R

(la)

/ 3

worin R₁ für Wasserstoff, C.-C.-Alkyl oder Chlor steht,

R_ und R_ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C C₁-C₄-AIkOXy, Allyloxy, Cj-C^Alkylthio, C^C^j finyl, C -C^-Alkylsulfonyl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, 'Amino, Mono- oder Di-(C -C^-alkyl)amino, Trifluormethyl oder Z-Q-substituiertes C₁-C₄-AIkOXy bedeuten, worin Q Sauerstoff, Schwefel, Sufinyl, Sulfonyl oder eine Bindung ist und Z für C -C^Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, dessen Substituenten Halogen, C₁-C-Alkyl, C.-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Nitro, Amino, Cj-C.-Alkylthio, C.-C.-Alkylsulfinyl oder C.-C.-Alkylsulfonyl sind, und ' .

ff,

oder C₁-C₄-AIkOXy ist,

mit den Maßgaben, daß

.(a) falls

und zwei der Substituenten R

R- und R₄

alle Wasserstoff sind, der andere der Substituenten R_, R und R. dann nicht Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Di-(C.-C- -alkyl)amino oder bedeutet,

(b)

(c)

{d)

falls R₁ und einer der Substituenten R„ , R-. und R₄ jeweils Wasserstoff sind und einer der Substituenten R-, R und R₄ für C-C--Alkoxy steht, der andere der Substituenten R-, R und R₄ dann nicht Hydroxy oder bedeutet,

falls R Chlor ist und zwei der Substituenten R-, und R, jeweils Wasserstoff sind, der andere: der Substituenten R₂, R- und R₄ dann nicht Wasserst Halogen, C -C--Alkyl oder Nitro bedeutet und

falls R₁ Chlor ist und R₄ Wasserstoff bedeutet, die Substitu
sein können,

die Substituenten R und R dann nicht beide Nitro

oder der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon,

dadurch gekennzeichnet, daß man

35

(a) ein Diaminopyridin der Formel (III)

(III)

Rs

worin B für Carboxyl, ein Carboxylderivat, Cyano oder Thioamid steht, in einem nichtreaktionsfähigen Lösungsmittel umsetzt oder

20 Ib)

eine Verbindung der Formeln (I) oder (Ia), worin wenigstens einer der Substituenten R_ und R-. für C.-G.-Alkylthio oder C -C.-Alkoxy steht, das mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Z Schwefel bedeutet oder Q Phenyl ist-, das durch C -C^-Alkylthio substituiert ist, zu einer Verbindung der Formeln (I) oder (Ia) oxidiert, worin wenigstens einer der Substituenten R- und R_ für C.-C.-Alkylsulfinyl^ Cj-C.-Alkylsulfonyl oder C -C.-Alkoxy steht, das durch eine Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet oder Z Phenyl ist, das durch C₁-C.-Alkylsulfinyl oder C -C -Alkylsulfonyl substituiert ist,

(c) eine Verbindung der Formeln (I) oder (Ia), worin wenigstens einer der Substituenten R- und R für C.-C.-Alkylsulfinyl oder C₁-C₄-AIkOXy steht, das

mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q SuIfinyl ist oder Z für Phenyl steht, das mit C₁-C₄-Alkylsulfinyl substituiert ist, zu einer Verbindung der Formeln (I) oder (Ia) oxidiert, worin wenigstens einer der Substituenten R₀ und R_ für C, -C.-Alkvl-2 3 14

sulfonyl oder C₁-C₄-AIkOXy steht, das mit einer Gruppe Z-Q- substituiert ist, worin Q Sulfonyl bedeutet oder Z für Phenyl steht, das mit C₁-C₄-Alkylsulfonyl substituiert ist, oder

(d) ein Diaminopyridin der in Stufe (a) angegebenen

Formel (III) mit einem 3-Methyl-substituiertenthiobenzoesäuremorpholidiodidderivat der Formel (IVa)

B₂

(IVa)

worin R₃, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch' gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Substituenten R~ und R_

für C-C₄-AIkOXy, C -C.-Alkylsulfinyl, C -C.-Alkylsulfonyl oder C.-C₄-Alkyl steht.

4. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia)

7 H . ρ

ι! >—

³ (I)

(la)

oder Chlorwasserstoffsalze hiervon herstellt, wobei diese Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe von Verbindungen, für die jeweils zur Identifizierung die Beispiels-Nummerη zusammen mit den Bedeutungen und Stellungen für ^ou die-Reste R ,.R , R_ und R angegeben sind, wie sie aus folgender Aufstellung hervorgehen:

CTl U)

5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinylphenyl)imidazo[4,5-c]-pyridin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Methoxy-4-methylmercaptophenyl)imidazo[4,5-c]-pyridin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

7. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2-Methoxy-4-methylsulfonylphenyl)imidazo[4,5-c]-. pyridin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.

8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon herstellt.