HU189652B

HU189652B - Process for preparing 2-phenyl-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives

Info

Publication number: HU189652B
Application number: HU831504A
Authority: HU
Inventors: David W Robertson; James S Hayes
Original assignee: Eli Lilly And Co,Us
Priority date: 1982-05-03
Filing date: 1983-05-02
Publication date: 1986-07-28
Also published as: IL68495A0; DK194183D0; RO86850A; ZA832938B; EG16037A; KR840004748A; AU1410983A; PH19246A; FI831437L; RO86850B; PT76607A; JPS58203991A; DK194183A; GB8311819D0; GB2119377B; GR78253B; FI831437A0; EP0093593A3; EP0093593A2; DD210273A5

Description

Eljárás 2-fenil-imidazo[4,5-c}piridin származékok előállítására (57)KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (I) vagy (la) általános képletű és gyógyszerészetileg elfogadható sóik· előállítására, ahol

R² és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú, alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, halogénatom, danocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil amino-csoport vagy -helyzetben Z-O-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, ahol O jelentése lehet oxigénatom, kénatom vagy szulfinilcsoport,

Z jelentése lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport és

R⁴ jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxiesoport, feltéve, hogy

a) amennyiben R², R^s és R⁴ közül kettő jelentése hidrogénatom, akkor R², R³ valamint R⁴ közül a harmadik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, nitrocsoporttól vagy 1-2 szénatomszámú alkoxlcsoporttól eltérő,

b) amennyiben R², R³ és R⁴ közül az egyik jelentése hidrogénatom, és valamely másik jelentése 1-2 szénatomszámű alkoxiesoport, akkor R², R , és R⁴ közül a harmadik jelentése 1-2 szénatomszámú alkoxicsoporttal eltérő.

E vegyületek orálisan pozitív inotropíkus hatású anyagok és a vérnyomásra, valamint a szívverés sebességére minimális hatást gyakorolnak.

A találmány tárgya eljárás új 2-fenil-imidazof4,5-c]-pirí dinek előállítására, amelyek orálisan pozitív inotropikus hatású anyagok és a vérnyomásra, valamint a szívverés sebességére minimális hatást gyakorolnak. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok ezep túlmenően értágító, hörgőtágító és antikoaguláns hatással is rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás az (1) vagy (ía) általános képletű imidazo-piridin vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol R³ és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltlocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinilcsoport, 14 szénatomszámú alkil-amino-csoport, vagy ω-helyzetben Z«O-esoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ahol Ö jelentése lehet oxigénatom, kénatom vagy szulfmílcsoport,

Z jelentése lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport és

R⁴ jelentése hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport vagy 14 szénatomszámú alkoxicsoport, feltéve, hogy

a) amennyiben R², R³ és R⁴ közül kettő jelentése hidrogénatom, akkor R², R³ valamint R⁴ közül a harmadik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, nitrocsoporttól vagy 1-2 szénatomszámú alkoxicsoporttól eltérő,

b) amennyiben R², R³ és R⁴ közül az egyik jelentése hidrogénatom és valamely másik jelentése 1-2 szénatomszámú alkoxicsoport, akkor R², R³ és R⁴ közül harmadik jelentése 1-2 szénatomszámú alkoxicsoporttól eltérő,

Az (l) és (la) általános képletek tautomer szerkezeteket reprezentálnak. Az N-l nitrogénatomon hidrogénatomot és az 5-helyzetben piridin nitrogénatomot tartalmazó imidazol-piri dinek (az (I) általános képletű vegyületek, amelyek helyes elnevezése 2-fenU-lH-imidazo[4,5-c]piridin) olyan tautomer formával rendelkeznek, amelyben a hidrogénatom az N-3 nitrogénatomon található (az (la) általános képletű vegyületek, amelyek helyes elnevezése 2-fenil-3H-imídazo[4,5-c]-piridin).

Mint általában az N-szubsztítuált vegyületek esetében a két tautomer forma egyensúlyban van egymással és külön-külön nem Izolálható. A találmány szerinti eljárással a két formát együtt állítjuk elő és 2-fenil-l(3)H-imidazo[4,5-c]-piridin, 2-feuU-imidazo-f4,5-c]piridin, illetve (I) vagy (la) általános képletű vegyület névvel említjük.

Az emlősök kezelésében előnyösen alkalmazható és a találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (lat általános képletű vegyületek és gyógyszerészetilea elfogadható sóik, azok, amelyekben

R’ jelentése, hidrogénatom,

R¹ és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 14 szénatomszámú alkilcsoport, 14 szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, 14 szénatomszámú alkiltlocsoport, 14 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, 14 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, vagy ω-helyzetben Z-0 csoporttal szubsztituált 14 szénatomszámú alkoxicsoport.

Előnyösen alkalmazható* vegyületek azok, amelyekben R² és JR.³ a - és 4’ helyzetben, különösen előnyösen a 2 - és 4 -helyzetben szubsztituensként található a fenllgyűrűn.

Különösen előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyekben „14 szénatomszámú alkilcsoport ’ elnevezés alatt metilcsoportot, „14 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoprt ’ elnevezés alatt metil-szulfinil-rsopor(ot, „14 szénatomszámú alkil-szulfonilcsoport elnevezés alatt metil-szulfoijjl-csoportot és „1-4 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt metoxlcsoportot értünk. Előnyös Z-O-szubsztltuált- 1-4-szénatomszámú-alkoxí-csoportok, azok, amelyekben az 14 szénatomszámú alkoxicsoport etoxiesoport vagy propoxlcsoport. 0 jelentése oxigénatom, kénatom vagy szulflnllcsoport és Z jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, K úlönösen előnyösen alkalmazható vegyületek azok, amelyek a fenilgyűrű 2 -helyzetében 14 szénatomszámú alkoxicsoporttal, különösen metoxicsoporttal, vagy az előnyös Z-O-szpbsztituált-14-szénatomszámú-alkoxl-csoporttal, a 4 -helyzetben pedig 14 szénatomszámú alkoxicsoporttal, 14 szénatomszámú alkil-szulfinll-csoporttal vagy 14 szénatomszámú-aikíl-szulfonil-csoporttal szubsztituáltak, mint például a 2-(2,4-dimetoxí-fenil)-imidazo[4,5-c]pIridin, a 2-[2-metoxi4-(metil-szulfinil)-fenil/-Ímidazo(4,5-cl-piridin, a 2-[2-metoxl4-(metil-szuIfinil)-fenil/imldazo[4,5-c)plridln és a 2-[2-metoxl4-(metíl-szulflnil)-fenilí-imldazoí4,5-c/piridin.

Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek közül egyesek esetében kimutattuk, hogy a pozitív inotropikus és más hatásuk mellett csökkentik a vérnyomást, de ugyanakkor nem váltják ki a várt gyors szívverést, így ezek lassú szívverés aktivitásúak. Ezzel a farmakológiai tulajdonsággal olyan vegyületeknek kell rendelkeznie, melyeket magas vérnyomás és szív kimaradás kezelésében alkalmaznak. Ezek az olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ Jelentése hidrogénatom, R³ jelentése a fenilgyűrű 2-helyzetében található Z-O-szubsztituált-14-szénatomszámú-alkoxi-csoport, R³ jelentése a fenilgyűrű 4-helyzetében található 14 szénatomszámú alkoxicsoport, 14 szénatomszámú alkiltiocsoport, 14 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, vagy 14 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek azok, amelyek a fent megadott előnyös funkciós csoportokat tartalmazzák.

A leírásban alkalmazott elnevezések alatt az alábbi csoportokat é^yük:

A „halogénatom elnevezés fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot jelent. „

Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, telített 14 szénatomos alifás gyököt értünk, mint például metilcsoport, etilcsoport, propllcsoport, izopropil-csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butÜ-csoport és terc-butil-csoport. Az „1-2 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoportot és etilcsoportot értünk.________ . _______________ „ . .

Az „Í4 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó láncú 14 szénatomszámú telített alifás étergyököt értünk, mint metoxiesoport, etoxiesoport, propoxlcsoport, izopropoxicsoport, butoxiesoport, izobutoxiesoport, szekbutoxi-csoport és terc-butoxí-csoport.

Az „1-2 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt metoxlcsoportot és etoxicsoportot értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert számos módszerrel előállíthatók.

Előnyösen alkalmazható előállítási eljárás, amelyben a (III) képletű 3,4-diamino-piridint, a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol B jelentése karboxilcsoport,

R², R³ és R⁴ jelentése fent megadott.

A reakciót oldószer jelenléte nélkül is végrehajthatjuk, de általában alkalmas, nem reaktív oldószerben, mint benzolban, toluolban, xilolban, etilénglikolban, piridinben, benzolban, toluolban, xilolban, etiléngtikolban, piridinben, acetonban, foszforoxikloridban, foszforsavban és hasonlókban hajtják végre, kívánt esetben katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluol-szulfonsav vagy vfeelvonószer, mint foszforoxidklorid, foszforpentoxid vagy tionilklorid jelenlétében. A reakció hőmérséklete -20°C—250°C, előnyösen 50°-200°C közötti érték.

Mint hasonló eljárás szerint is előállíthatók a fenti vegyületek. A (IV) általános képletű karbonsavszármazékok a fent ismertetett reakcióban a reakciókörülmények megfelelő módosítása mellett ugyancsak felhasználhatók. Például a (IV) általános képletű savamid származék a kívánt benzoesav származékká szubsztituálható, amennyiben a (111) általános képletű diamino-piridinnel reagáltatjuk, vízelvonószer vagy bázis jelenlétében magas, 100—150°C közötti, hőmérsékleten. Amennyiben a (IV) általános képletben B jelentése cianocsoport, ennek reakcióját a diamino-piridinnel jellemzően katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluol-szulfonsav, jelenlétében, általában 120—180° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben B jelentése tioamid származék, a diamino-piridinnel történő kondenzációt legelőnyösebben például etilénglikol oldószerben, 100—150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben a (III) általános képletben A jelentése halogénatom, a reakciót a megfelelő (IV) általános képletű amidin származékkal hajtjuk végre. Az így előállított közbenső terméket izolálhatjuk, vagy in situ állíthatjuk elő, amit magas hőmérsékleten, előnyösen 100—200°C-on történő ciklizáció követ.

A fentiek közül előnyösen alkalmazható eljárás az, amelyben a (IV) általános képletű benzoesavat, ahol B jelentése karboxilcsoport, és amely nem reaktív szubsztituensekkel (mint alkilcsoport, halogénatom, stb.) szubsztituált vagy szubsztituenst nem tartalmazó diamino-piridinnel melegítjük poli-foszforsavban (PPA). Az eljárást Middleton és WibberIey leírták a I. Hét. Chem., 17, 1757 (1980) közleményükben, imidazo[4,5-b] és [4,5-cjpiridinek előállítására.

Amennyiben a (IV) általános képletű benzoesavak például alkoxicsoporttal szubsztítuáltak, a polifoszforsavas kezelés dealkilezést eredményezhet, és így az előnyösen alkalmazható reakciókörülmény a reagensek foszforoxikloridban vagy xilolban történő vlsszafolyatás mellett forralása, a víz azeotropként való eltávolításával.

Amennyiben a (IV) általános képletű benzoesav fenol vagy amino szubsztituenst tartalmaz az előállítására más eljárást kell alkalmazni. A (IV) általános képletű szubsztituált beftzaldehidet, ahol B jelentése aldehidcsoport, kénnel és morfolinnal reagáltatjuk és a megfelelő szubsztituált tiobenzoesav-morfolidot állítjuk elő, amit ezután metiljodiddal reagáltatva, S-metil-szubsztituált-tiobenzoesav-morfolid jodldot állítunk elő. Ennek a közbenső terméknek a megfelelő (III) általános képletű diamino-piridinnel, ahol A jelentése aminocsoport, történő reakciója oldószerben, mint például etilénglikolban, melegítés hatására a kívánt (I) vagy (la) általános képletű terméket szolgáltatja. Ezzel az eljárással a 2-metoxl-benzaldehidet első lépésben 2-metoxí-tiobenzoesavmorfoliddá, majd ezt követően S-metil-2-metoxltiobenzoesav-morfolid jodiddá, és végül etilénglikolban melegítve 3,4-diamino-piridtnnel az (I) vagy (la) általános képletű termékké alakítottuk, álról R² és R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése 2 -metoxi-csoport.

A 3,4-diamino-piridin kiindulási anyag kereskedelemben kapható vegyület. Az egyéb alkalmazott (III) általános képletű piridinnek vagy kereskedelemben kapható termékek, vagy rendelkezésre álló kiindulási anyagokból szokásosan alkalmazott módszerekkel, mint nitrálás, redukció, acilezés, hidrolízis, halogénezés és anrinálás, azok megfelelő sorrendben való alkalmazásával előállíthatók. A szükséges (IV) általános képletű benzoesav-származékok vagy kereskedelemben kapható vegyületek, vagy az irodalomban leírtak, illetve irodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók.

Ezen túlmenően néhány (I) vagy (la) általános képletű vegyület más (I) vagy (la) általános képletű vegyületek funkcionalizálásával is előállítható, amely reakciók az irodalomból ismertek. így például aminszármazékok a közbenső halogén-származékokból állíthatók elő, fenol-szubsztituensek szelektíven alkilezhetők, stb.

Szulfoxíd és szulfon-származékok előállítása

A találmány szerinti eljárással előállított (I) vagy (la) általános képletű szulfoxid vagy szulfon-származékok, ahol R² vagy R³ jelentése IÁ szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú allkil-szulfoníl-csoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ami Z-O-csoporttal szubsztituált, ahol O jelentése szulfinil-csoport a megfelelő (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek reakciójával is előállíthatók.

Más esetben az (I) vagy (la) általános képletű szulfid a megfelelő (I) vagy (la) általános képletű szulfoxiddá oxidálható az irodalomban leírt módszerek valamelyikével. lellemzően az oxidálószer valamilyen peroxisav származék, mint például m-klór-per-benzoesav, perdodekánsav, vagy nátriumpeq'odát, vagy pozitív halogénion fonás, mint például t-butil-hipoklorid, N-bróm-szukcinímid, N-klór-szukcinimid, vagy 1-klór-benztriazol vagy aktív mangándioxid fonás. Alkalmas oxidálószer például a nátrium-metapeqodát vizes metanolban, az m-klórperbenzosav szerves oldószeren, mint például kloroform, diklórmetán vagy etilacetát, a t-butil-hipoklorit, metanolban, és a hldrogénperoxid acetonban. A szulfonná történő túloxidálást * az oldószer által megengedett lehető legalacsonyabb hőmérséklet alkalmazásával lehet elkerülni. A szulfldra vonatkozóan egy ekvivalens oxidálószert kell a reakcióban alkalmazni. Az (I) vagy (la) általános képletű szulfon-31 származékok a megfelelő (I) vagy (la) általános képletű szulfid vagy szulfoxid származékok oxidációjával állíthatók elő. Amennyiben a megfelelő szulfídból szulfont állítunk elő, a megfelelő szulfoxid a reakció közbenső terméke. Ebben az esetben sem meghatározó jelentőségű az alkalmazott oxidálószer minősége. Alkalmazható oxidálószerek, hidrogénperoxld, az m-klór-perbenzosav, a káliumpermanganát, a nátriumdikromát és rt-butil-hipoklorit.

Különféle szerves oldószerek alkalmazhatók, mint például metanol vagy ecetsav. Amennyiben a megfelelő szulfidból szulfont állítunk elő legalább két ekvivalens oxidálószert kell alkalmaznunk egy ekvivalens szulfodra vonatkoztatva.

A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyszerészetileg, elfogadható aavaddiciós sók készülhetnek szervetlen savakkal, mint sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hídrogénbromid, hidrogénjodid, foszforossav és hasonlók, nem toxikus szerves savakkal, mint alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztítuált alifás karbonsavak, hidroxi-szubsztituált alifás karbonsavak, hidroxi-szubsztituált alifás dikarbonsavak, aromás karbonsavak, alifás és aromás szulfonsavak, stb. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók a szulfátok, piroszulfátok, hidrogénszulfátok, szulfitok, hidrogénszulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klórbenzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxí-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klórbenzol-szulfonátok, xilolszulfonátok, fenilacetátok, fenilpropionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, 0-hidroxi-butiiátok, glikolátok, malátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és hasonlók.

A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös savaddíciós sók szervetlen savakkal, legelőnyösebben sósavval készülnek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása több módon, orálisan, végbélen keresztül, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, vagy orron keresztül történhet, általában gyógyszerészeti készítmény formájában, azonban speciális jellemzőjük, hogy orális adagolás esetén hatásos értágító vagy hörgőtágító anyagoknak bizonyultak. A gyógyszerészeti készítményeket a gyógyszerészeti irodalomban jól ismert eljárások segítségével állítjuk elő és azok legalább egy aktív vegyületet tartalmaznak. A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddiciós sóit tartalmazza aktív hatóanyagként és emellett gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartajmaz.

A találmány szerinti hatóanyagot általában elkeverjük, hígítjuk vagy belefoglaljuk a hordozóanyagba, ami például kapszula lehet. Amennyiben a hordozóanyag hígítóként szolgál, #z lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, ami hordozóként, kötőanyagként vagy közegként funkcionál. A gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, labdacs, por, rombuszgyógyszer, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd anyag vagy folyékony hordozóban), kenőcs, ami 10 súly% aktív hatóanyagot is tartalmazhat, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injekció oldat és steril csomagolt por forma.

Az alkalmas hordozóanyagok néhány példáját az alábbiakban soroljuk fel:

laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, akácia-gumi, kálciumfoszfát, alginát, tra gakant, zselatin, kálciumsziltkát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz szirup, metil-cellulóz, hidroxi-benzoesav, metil- és propfiészterei, talkum, magnéziumsztearát, és ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőanyagokat, emulzifikáló anyagokat, szuszpenziós szereket, védőanyagokat, édesítőanyagokat vagy ízesítőanyagokat. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, mint az irodalomban is ismert, készíthetők úgy, hogy a betegnek történő adagolás után az aktív anyag hatását gyorsan, késéssel vagy hosszú Ideig fejtse ki.

A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó előnyös készítmények az aktív hatóanyagot 5-500 még általánosabban 25—300 mg mennyiségben tartalmazzák az · egységdózisú formában. Az egységdózisú forma elnevezés fizikailag elkülönülő egységeket jelöl, amelyek egyenként adagolhatok a kezelt embernek vagy állatoknak és valamennyi előre meghatározott mennyiségű aktív anyagot, ami a kívánt terápiás hatáshoz elegendő, és emelett kívánt gyógyszerészeti hordozóanyagokat tartalmaz.

Az aktív hatóanyag széles dózishatáron belül hatásos. Például a szokásos napi dózis 0,5-300 mg/kg közötti érték. Felnőtt emberek esetében 1-50 mg/kg dózis alkalmazható előnyösen, akár egyetlen, akár osztott dózisban. Azonban az adott konkrét esetben az alkalmazott hatóanyag dózisát az orvos szabja meg, figyelembe véve a körülményeket, a betegség súlyosságát, az alkalmazott hatóanyag minőségét, az alkalmazás formáját, a beteg korát, súlyát, és gyógyszer-érzékenységét, és így az alkalmazott dózis nem korlátozható a találmány szerinti eljárásban leírt dózishatárokra.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk:

1. példa

2-(3-fluor-fenil)-imidazo[4,5-c]plridin ég hidrokloridja

1,09 g (10 mmól) 3,4-diamino-piridin, 1,40 g (10 mmól) 3-fluor-benzoesav és 40 g polifoszforsav keverékét 200°C-ra melegítjük keverés közben és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután lassan vízre öntjük, majd 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. Izopropanol/viz oldószerelegyből történő átkristályosítással 1,72 g (81% termelés) 2-(3-fluor-ferfll)-imidazo(4,5-c)-piridln bázist kapunk, op.: kb. 290-291°C. Élemanalizis a C| jHgHNj képlet alapján: számított: C 67,60, H 3,78, N 19,71 F8.91 mért: C 67,44, H 3,97, N 19,$1, F 8,63.

A sósavval képzett savaddiciós sót a fenti bázis etanolos sósavval való kezelésével és a tennék etanol/ víz oldószerelegyből való átkristályosításával állítjuk elő, op.: kb. 269-272°.C.

Elemanalízis a Ci₂H₉ClFN₃ képlet alapján számított: C 57,73, H3,63,N16,83,F 7,61 Cl 14,20, mért: C 57,50, H3.58, N16.57,F7,80,Cl 13,98.

2. példa

2(3-metil-fenll-imidazo[4,5-c]pirldin Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva 3-metil-benzoesav és 3,4-diamino-piridin kiindulási anyagból 70% termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Metanol/víz oldószerelegyből való átkristályosítással világos sárgásbama*kristályokat kapunk, op.: kb. 202,5-204°C.

Elemanalízis a Cj ₃Hj jN₃ képlet alapján: számított: C 74,62, H 5,30, N 20,08, mért: C 74,39, H 5,00, N 19,88.

3. példa

2-(3,5-diklór-fenil)-imidazo[4,5-c]plridln-hidroklorid

3,5-díklór-benzoesav és 3,4-diamino-piridin 1. példában leírt eljárás szerint végrehajtott reakciójával a bázis formájú terméket állítjuk elő. Sósavas savaddiciós sóvá való alakítása és etanol/dimetilfgrmamid oldószerelegyből való átkristályosítása után 61% termeléssel tiszta 2-(3,5-diklór-fenll)-imidazoj 1,5-cjpiridin-hidrokloridot kapunk. Krémszínű tűs kristály, op.:> 320°C.

Elemanalízis a C,₂H₈C1₃N₃ képlet alapján: számított: C 47,59, H 2,68, N 13,98, Cl 35,39. mért: C47,7L, H 2,5L, N 13,78 Cl 35,37.

4. példa

2-/4-(metil-szulfonil)-fenil/-imidazo[4,5-c]piridin -hidroklorid

Az 1. példa eljárása szerint 4(metíl-szulfonil)-benzoesavat és 3,4-diamino-piridint reagáltatunk egymással és a kívánt anyagot állítjuk elő bázis formájában. Az anyagot sósavas sóvá alakítjuk és metanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk, és a cím szerinti terméket, pelyhes, tűs kristály formában kapjuk meg, op.: 320 C.

Elemanalízis a Cj ₃Hi₂C1N₃O₂S képlet alapján: számított: C 50,4L, H3.90, N 13,57, S 10,35

Cl 11,44, 0 10,33, mért: C 50,4L, H4,02, N 13,33, S 10,02,

Cl 11,24, 0 10,21

5. példa

2(4-fluor-fenil)-lmidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid

Az 1. példa eljárása szerint 4-fluor-benzoesavból és 3,4-dlamino-piridinből előállítjuk a cím szerinti vegyület szabad bázis formáját, majd sósavas savaddiciós sóvá alakítjuk, amely világos bamássárga szilárd anyag, op: kb. 32Ó°C, (bomlik).

Elemanalizis a C.₂H₉C1FN₃ képlet alapján: számított: C 57,73, H 3,63, N 16,83, stért: C 57,94, H 3,«7, N 16,42. .

6. példa

2-(2-fluor-fenil)-imidazo[4,5-cJpiridin-hldroklorid

A terméket 2-fluor-benzoesavból és 3,4-diamino-piridinből az 1. példa eljárása szerint állítjuk elő szabad bázis formában, majd sósavas sóvá alakítjuk, op.:kb. 243-245°C.

Elemanalízis a Cj ₂H₉aFN₃ képlet alapján: számított: C 57,04, H3.63, N 16,83, mért: C 56,65, H3.54, N 16,67.

7. példa

2-fenll-imidazo[4,5-c]piridin

A terméket Middleton és Wibberly, J. Hét. Chem., 17, 1757 (1980) közleményében leírt eljárása szerint állítjuk elő. Op.: kb. 225-226°C.

Elemanalízis a C_l2H₉N₃ képlet alapján: számított: C 73,83, H4.65, N 21,52, mért: C 73,72, H4.85, N 21,61.

8. példa

2(2,4-dinietoxi-fenil)-imidazo[4,5-cJpiridin-hidroklorid

10,90 g (100 mmól) 3,4-diamino-piridin és 18,20 g (100 mmól) 2,4-dimetoxl-benzoesav keverékét hozzáadjuk 400 ml foszforoxikloridhoz és a kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Miután lehűtjük, a felesleg foszforoxikloridot vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 200 ml In sósavval kezeljük. A kapott oldatot 50%-os vizes nátriumhidroxlddal semlegesítjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Gyors kromatográfiával szilikagélen (diklórmetán/metanol 15 : 1) tisztítjuk és sósavval telített etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. 16,54 g (57% termelés), világos sárgásbarna, tűs kristályokat kapunk, op: kb. 231 -234 v.

Elemanalízis a C₁₄H_J4C1N₃O₂ képlet alapján: számított: C 57,64, H4.84, N 14,40, Cl 12,15, mért: C 57,59, H 5,04, N 14,17, Cl 11,82,

9-23. példa

A 8. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő benzoesavból és 3,4-diamino-plridinből kiindulva:

9) 2(4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-cJpiridin-hidroklorid, sárga kristály, op.: kb. 307-209°C. Elemanalízis a Cj ₃Η, ₂QN₃S képlet alapján: számított: C 56,21, H4,35, N 15,13, S 11,54,

Cl 12,76, mért: C 55,97, H4.16, N 14,90, SÍ 1,37,

Cl 12,78.

10) 2(3,4,5-trimetoxi-fenil)-imidazo[4,S-c]piridin-hidroklorid, világos sárga kristályok, op.: kb.

248—250°C.

Elemanalízis a Cj _sHj ₆C1N₃O₃ képlet alapján: számított: C 55,99, H5.01, N 13,06, Cl 11,02. mért: C 55,73, H5.19, N 12,97 Cl 10,77.

11) 2-(2,3-dimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin-hidroklorid, világos sárga kristályok, op.: kb. 279-281°C. számított: C 57,64, H4.84, N 14,40, Cl 12,15. mért: C 57,40, H4.90, N 14,25, Cl 12,04.

12) 2-(3-nltro-fenil)-imidazo[4,5-c]-piridin-hldroklorid, fehér kristály, op.: kb. 265 c. (bomlik) Elemanalizis a Ci ₂H₉C1N₄O₂ képlet alapján: számított: C 52,09, H3.28, N 20,25, mért: C 52,3L, H3.37, N 19,98.

13) 2(4-etoxl-fenil)-lmldazo[4,5-c]piridln-hldroklo-51 rid, világos sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 284286°C.

Elemanalízis a Ci₄Hi₄C1N₃O képlet alapján: számított: C 59,66, H4,62, N 16,06, mért: C 60,01, H4 75, N 15,84.

14) 2-(4-cian o-fenll)-lmidazo [4^5-c }-piridin-hidroklorid, sárga szilárd anyag, op.: 320 C.

Elemanalízis a C₁₃H₉C1N4 képlet alapján: számított: C 60,83,· H3,53, N 21,83, mért: C 60,56, H3,71, N 21,64.

15) 2-{4-metoxl-fenil)-imldazo[4,5-c]piridin-hidrokloríd, világos sárgásbarna tűs kristályok, op.: kb. 271 — 273°C.

Elemanalízis a C\ ₃H₁₂C1N₃O képlet alapján: számított: C 59,66, H4,62, N 16,06, Cl 13,55.

mért: C 59,85, H 4-,45, N 15,97, Cl 13,11.

16) 2-(3-metoxi-fenil)-imidazof4,5-c]piridin-hldroklorid, világos sárgásbarna szilárd anyag, op.: 258260°C.

Elemanalízis a Ci ₃H₁₂C1N₃O képlet alapján: számított: C 59,66, H4,62, N 16,06, Cl 13,55.

mért: C 59,39, H4,72, NI 5,80, Cl 13,32.

17) 2-/4-(dimetil-amino)-fenil/-Ímidazo[4,5-c]piridinhidroklorid narancsszínű kristályok, op.: kb. 296— 297°C.

Elemanalízis a C14H1₅C1N₄ képlet alapján: számított: C 61,20, H 5,50, N 20,39, mért: C 60,19, H 5,73 N 19,98.

18) * 2-(2-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, sárgásbarna tűs, op.:kb. 173-175°C.

Elemanalízis a C, ₃Hj ₂C1N₃O képlet alapján: számított: C 59,66, H4,62, N 16,06, mért: C 59,32, H4.81, N 16,10.

19) 2-(4-butoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, világoszöld tűk, op.: kb. 246-248°C.

Elemanalízis a Cj ₆Hi ₈C1N₃O léplet alapján: számított: C 63,26, H 5,77, N 13,83, Cl 11,67, mért: C 63,45, H 5,98, N 13,92, Cl 11,93.

20) 2{4 klór-2-metoxi-fenÍl)-imidazo[4,5-cfpirÍdínhidroklorid, világos sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 227-228°C.

Elemanalízis a C₁₃Hj iC1N₃0 képlet alapján: számított: C 52,72, H3.74, N 14,19, Cl 23,94, mért: C 52,56, H3,83, N 13,98, Cl 23,83.

21) 2-(3,5-dlmetil-4-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hikroWorid, barna kristályok op.: 258-259°C. Elemanalízis a Ci_SH₁₆C1N₃0 képlet alapján: számított: C 62,18, H 5,57, N 14,50, Cl 12,24, mért: C 61,89, H 5,52, N 14,18, Cl 11,89.

22) 2-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, krémszínű szilárd anyag, op.: kb. 190°C. Elemanalízis a Cj 5!^ ₆ClN₃O₃ képlet alapján: számított: C 55,99, H5,01, N 13,06, Cl 11,02, mért: C 55,75, H4.82, N 12,94, Cl 11,28.

23) 2-{2-metoxl-4-metilmerkapto-fenil)-irnidazo[4,5-cjpiridin-hidroklorid, csillogó sárga kristályok, op.: kb( 218-221°C, (bomlik).

Elemanalízis a C_J4H₁₄QN₃OS képlet alapján:

számított:	C 54,63, a 11,52,	H4,58,	NI 3,65,	S 10,42,
mért:	C 54,39, a 11,23.	H4.42,	N 13,31,	S 10,22,
6

24. példa

2-(2,4-dimetil-fenil)-imidazo[4,5-cJpiridin-hidroklorid

Az 1 példa eljárása szerint 2,4-dímetil-benzoesa' és 3,4-diamIno-piridin felhasználásával előállítjuk k cím szerinti vegyületet, mint barnás zöld tűs kristályos anyagot, op.: kb. 295-296°C.

Elemanalízis a Cj₄H₁₄C1N₃ képlet alapján: számított: C 64,74, H 5,43, N 16,18, Cl 13,65, mért: C 64,96, H 5,27, N 15,97, Cl 13,69.

25. példa

2-(4-metil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid g (92 inmól) 3,4-diamíno-piridin, 12,5 g (92 mmól) p-metil-benzoesav és 150 ml foszforpentoxid/metánszulfonsav (1 : 10) elegy keverékét 3,5 órán át 100-120^dC-on melegítjük. Miután lehűtöttük az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük, a kapott homogén oldatot 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük. A kiváló csapadékot leszűqük, gyors kromatográfia segítségével szilikagélen, 9 : 1 metilénkiorid-metanol eluens elegyet alkalmazva kromatografáljuk, majd sósavval telített etanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 5,0 g (22% termelés) cím szerinti terméket kapunk, krémszínű pihés kristályként, op.: kb. 266 -267,5°C. Elemanalízis a C₁₃Hi₂C1N₃ képlet alapján: számított: C 63,55, H4.92, N 17,10, Cl 14,43, mért: C 63,40, H5.14, N 16,83, 0 14,20.

26. példa

2-(2-mettl-fenil)-imidazo[4,5-c]piridln-hidroklorid

A 25. példa eljárása szerint o-metil-benzoesavat alkalmazva kiindulási anyagként előállítjuk a cím szerinti terméket, mint világos sárgásbarna tűs kristályos anyagot, op: 262,5-263,5°C.

Elemanalízis a Ci₃H, ₂C1N₃ képlet alapján: számított: C 63,55, H4.92, N 17,10, Cl 14,43, mért: C63,25, H5,01, N 16,71, 0 14,23.

27. példa

2-(2-metoxl-4-/meti]-szulfínil/-fenil)-imldazo[4,5-clpiridin

911 mh (4,22 mmól) m-klór-perbenzoesav 50 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk cseppenként 0°C-on 1,15 g (4,23 mmól) 2-(2-metoxi-4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin 150 ml kloroformban készült oldatához és a reakcióelegyet éjszakán át 0°C-on keverjük. Ezután híg vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyors kromatográfia segítségével szilikagélen, diklórmetán-metanol (9:1) eluenst alkalmazva tisztítjuk. Így 620 mg (51% termelés) cím szerinti terméket kapunk, op.: kb. 143-146°C (bomlik),

Elemanalízis a Cj ₄Hj ₃Á₃O₂S képlet alapján: számított: C 58,31, H4,56, N 14,62, SÍ 1,16, mért: C 58,31, H4.72, N 14,27, S 11,03.

t

28—45. példa

A 8. példa eljárása szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő 3,4-diamino-piridin és a megfelelő benzoesav kiindulási anyagok felhasználásával:

189 652

28) 2-(2-etoxl-4-metoxl-fenll)-lmldazo[4,5-c]piri^n, krémszínű kristályos anyag, op.: kb. 157-158°C. Elemanalízis a C₁₅ ^ít15N₃O₂ képlet alapján: számított: C 66,90, H5,61, N 15,60, mért: C 67,12, H 5,53, N 15,47.

29) 2-(2-propoxi-4-metoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, krémszínű, szilárd anyag, op.: kb. 125-126°C. Elemanalízis a Cj ₆Hj ₇N₃O₂ képlet alapján: számított: C 67,83, H 6,05, N 14,83, mért: C 67,63, 115,47, N 14,54.

30) 2-(2-butoxi-4-metoxi-fenil)-imidazo[4₄5-c]piridin, krémszínű szilárd anyag, op: kb. 123—124°C. Elemanalízis a Cj₇Hj ₉N₃O₂ képlet alapján: számított: C 68,67, H 6,44, N 14,13, mért: C 68,88, H6,54, N 13,96.

31) 2-(2,5-dimetoxi-fenií)»imidazo[4,5-c]pirldin-hidroklorid, zöld szilárd anyag, op: kb. 257-259°C. Elemanalíis a Cj₄Hj₄C)A3O₂ képlet alapján: számított: C 57,64, H4,84, N 14,40, mért: . C 55,51, H4.85, N 13,70.

32) 2-(3,5-dímetoxi-fenil)-imídazo[4,5-cJpiridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 136—139 C. Elemanalízis aC₁₄H₎₃N₃O₂ képlet alapján: számított: C 65,87, H 5,13, N 16,46, mért: C 66,17, H 5,49, N 16,22.

33) 2-(2,6-dimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 175— 177°C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₄C1N₃O₂ képlet alapján: szállított: C 57,64, H4,84, N 14,40, mért: C 48,44, H 5,24, NI 1,67.

34) 2-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-imídazo[4,5-c]pirídin, piros szilárd anyag, op: kb, 132—133°C.

Elemanalízis a Cj ₅Hj ₅N₃O₃ képlet alapján: számított: C 63,15, H 5,30, N 14,73, mért: C 63,05, H 5,58, N 15,05,

35) 2-(2-pen toxi-4-me toxi-fenil)-imidazo [4,5-c ] piridin-hidroklorid, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 188—189°C.

Elemanalízis a C₁₈H₂₂C1N₃O₂ képlet alapján: számított: C 62,15, H6,38, N 12,08, mért: C 61,94, H6,51, N 11,79.

36) 2-(2-/7-metoxi-propoxi/-4-metoxi-fenil)-Ímidazo-[4,5-c]piridin, sárga kristályos anyag, op: kb. 123124°C.

Elemanalízis a C₁₇H₁₉N₃O₃ képlet alapján: számított: C65.16, H6,ll, N 13,41, mért: C 65,16, H 5,99, N 13,34,

37) 2-(2-/0-metoxi-etoxi/-4-metoxi-fenil)-imidazo-[4,5-cjpiridin, sárga szilárd anyag op.: kb. 137— 138,5°C.

’ Elemanalízis a C, ₆Hi₇N₃O₃ képlet alapján: számított: C 64,20, H 5,72, N 14,04, mért: C 63,99, H 5,47, N 13,90,

38) 2-[2-(|3-fenilmerkapto-etoxi)-4-metoxi-feni]]-imÍdazo[4,5,-c]piridin, sárga kristályos anyag, op.: kb. 122-123°C.

Elemanalízis a C₂jHj ₉N₃O₂S képlet alapján: számított: C 66,82, H 5,07, N 11,13, O 8,48,

S 8,49, mért: C 67,09, H 5,33, N 10,93, 0 8,61,

S 8,19.

39) 2-[2-(/3-metilmerkapto-etoxi)-4-metoxl-fenÍl]-imldazo[4,5-clpiridin, sárga kristályos anyag, op.: kb. 1140 142 C.

Elemanalízis a C_{1 6}Hj ₇N₃O₂S képlet alapján:

számított: C 60,93, H5.43, N 13,32, S 10,19, mért: C 61,17, H 5,45, N 13,55, S9,96.

40) 2-(2,4,5-trimetoxi-fenll)-hnidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, sárga szilárd anyag, op.: kb. 247248°C (bomlik).

Elemanalízis a C_1SH₁₆C1N₃O₃ képlet alapján: számított: C 55,99, H5,01, N 13,06, Cl 11,02. mért: C 55,65, H5.23, N 12 77, Cl 10,81.

1θ 41) 2-(2-metoxt-4-etilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c] piridin-hidroklorid, sárga szilárd anyag, op.: kb. 242—243°C.

Elemanalízis a Cj ₅Hj ₆C1N₃OS képlet alapján: számított C 55,98, H5,01, N 13,06, mért: C 55,61, H 4,82, N 13,15.

42) 2-(2-etoxi-4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c] -piridin, sárga kristályos anyag, op.: kb. 136-138°C. Elemanalízis aCi₅H₁₅N₃OS képlet alapján: számított: C 63,13, H 5,3Ö, N 14,73, mért: C 63,55 H5,4l, N 14,68.

43) 2-(2-propoxl-4-metilmerkapto-fcnil)-Ímidazo[4,5-cjpiridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 144145°C.

Elemanalízis a Cj₆H, ₇N₃OS képlet alapján: számított: C 64,19, H 5,72, N 14,04, „ mért; C 64,26, H 5,98, N 13,80.

44) 2-p-(7-metilmerkapto-propoxiÉ4-metoxi-fenil jimidazo|4₍5-cjpiridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 105-107 C.

Elemanalízis a C, ₇Hj ₉N₃O₂S képlet alapján: számított: C 61,98, H5.81, N 12,76, 0 9,71,

S 9,73, ^3U mért: C 61,89, H 5,57, N 12,59, 0 10,00,

S 9,46,

45) 2-[2-(0-etilmerkapto-etoxi)-4-metoxi-fenil]-imÍdazo[4,5-cj-piridin-hidroklorid, zöld szilárd anyag, op.: kb. 153—156°C.

Elemanalízis a Cj ₇H₂₀GN₃O₂S képlet alapján:

számított: C55,81, H5,51, N 11,48, 0 8,75,

S 8,76, Cl 9,69, mért: C 55,55 H 5,60, N 11,28, 0 8,93,

S 0,05, Cl 9,52.

46—49. példa

Az alábbi vegyületeket a megfelelő benzoesav származék és 3,4-diamlno-plridin kiindulási anyagok fel45 használásával az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő:

46) 2-(3,4-dimetil-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin-hidroklorid, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 286287°C.

e_n Elemanalízis a Cj₄Hj₄C1N₃ képlet alapján:

számított: C 64,74, H 5,43, N 16,18, Cl 13,65, mért: C 64,52, H 5,18, >4 15 89, Cl 13,37.

47) 2-(2,4-diklór-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 179-181 C.

Elemanalízis a C_I2H₇;C1₂N₃ képlet alapján:

számított: C 54,57, H 2,67, N 15,91, mért: C 54,27, H 2,93, N 15,67.

48) 2-(3-klór-fenil)-imidazo(4,5-c]plridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.: kb. 277-279°C.

Elemanalízis a Cj₂ H»C1N₃ képlet alapján: számított: C62,76, H3.51, N 18,30.

mért: C 62,37, H3,71, N 18,14.

49) 2-(4-klór-feni])-imidazo[4,5-c]piridin, sárgásbarna szilárd anyag, op.; kb. 293 — 295°C.

Elemanalizis a Ci₂H₈C1N₃ képlet alapján: számított: C 62,76, 113,51, N 18,30, mért: C 62,74, H 3,44, N 18,48.

50. példa

2-(2-metoxi-4-(nietil-szulfonil)-fenll]-imldazo[4,5-c jpiridin

21,7 g nátríuni-metaperjodát 200 ml vízben elkészült oldatát adagoljuk 25,0 g 2-(2-metoxi-4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c Jpiridin 750 ml metanolban készült oldatához, majd a keveréket 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 16,0 g káltumpermanganát 200 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá, majd további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet bepárol juk. A maradékot forró 50%-os kloroform (metanol eleggyel kezeljük 30 percig. Az anyagot leszűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot először forró diklórmetánnal, majd forró vízzel, végül forró etanollal eldolgozzuk. 19,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, mint sárga port. Op.: kb. 234—235°C.

Elemanalízis a Ci₄H, ₃N₃O₃S képiét alapján: számított: C 55,43, H4.32, N 13,85. mért: C 55,25, H4,51, N 13,57.

51. példa

2-[2-metoxi-4-(metil-szulfuiil)-feniiJ-imida/o[4,5-c]piridin-hidroklortd g 2(2-metoxi-4-metilmerkapto-fen!l)-iniidazo{4,-5-cjpiridint oldunk, 50 ml forró etanolban, majd lehűtjük az oldatot. Egy század milliliter kloroformot adunk hozzá és az oldatot 30—40°C-ra hűtjük külső hűtőfürdővel. Ezután 1,455 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 10 ml kloroformban készült oldatát adjuk hozzá egy óra alatt. Az, oldatot további három órán át -30—40°C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és vákuumban bepároljuk. A maradék habos anyagot 20 ml dimetilformamldban oldjuk és 1,3 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ezután a zavarosodásig dietilétert adunk az elegyhez és 30 percig keverjük. A szuszpenziót kifagyasztjuk és leszűrjük, 2,1 g cím szerinti terméket kapunk. Barna kristályos anyag, op.: kb. 201-212°C.

Elemanalízis a C^tl^ClNjOjS képlet alapján: számított: C 51,93, H4,36, N 12,98, €110,95, mért: C 51,68, N4,54, N 12,89, Cl 11,05.

52-54. példa

A 27. példa eljárása szerint a megfelelő merkapto vegyületekből az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

52) 2-{2-0?-/metil-szulfini]/-etoxi)-4-metoxi-fenll]-imidazo/4,5-c/piridin vflágossárga kristályos anyag, op.: kb. 195,5-197 C.

Elemanalízis a Cj ₆tlj ₇N₃O₃S képlet alapján: számított: C 57,99, H 5,17, N 12,68, S9.68, mért: C 57,75,- H4.99, N 12,41, S 9,45.

53) 2-‘2-((3-/fenil-szulflnű/etoxi)-4-metoxi-fenilJ-imidazo[4,5-cjpiridin, halványsárga szilárd anyag, op.: kb. 183-184,5°C.

Elemanalízis a C₂1 H_{( 9}N₃O₃S képlet alapján: számított C 614,11,H 4,87. N 10,68, 012,20,

S8.15, tiért: C64,31, H4.66, N 10,43, 012,05,

S8.55.

54) 2-f2-propoxi-4-(metil-szulfinil)-fenll}-imidazo[4,5-cjpiridin, világossárga szilárd anyag, op.: kb. 98<00°C,

Elemanalizis a Cj ₆Hj ₇N₃O₂S képiét alapján:

: zámított: C 60,93, H 5,43, N 13,32, mért: C 60,34, H5,72, N 12,21.

55-57. példa

A 8. példa szerinti eljárással a megfelelő benzoesavból és 3,4-dianiino-piridinből kiindulva az alábbi vegyületeket állítottuk elő:

55) 2-(3-metoxi~4 meíibnerkapto-fenil)-imidazo[4,5-cjpiridin-htdrokíoríd, sárga szilárd anyag, op.: kb. 287--288°C.

Elemanalizis a €j₄H₁₄QN₃OS képlet alapján: számított: C 54,63, H4,58, N 13,65, mért: € 54,36, H4.31, N 13,37.

56) 2-(3,4-dlmetoxl-fenll)-imidazo[4,5-clpiritHn-hidroklorid, sárga kristályos anyag, op.; kb. 263— 265°C.

Elemanalizis a C₁₄H₁₄C1N₃O₂ képlet alapján; számított: C 57,64, H4,84, N 14,40, mért. C 53,62, H4,86, N 13,57.

57) 2-(2-metoxi-4-bróm-fenil)-imidazo[4,5-c}-piridínhidroklorid, sárgásbarna színű szilárd anyag, op.: kb. 177-182°C.

Elemanalizis a C_t jH? _vBrClN₃O képlet alapján: számított: C45,84, H3,26, N 12,34, nrért: C 45,61, H3.29, N 1232.

58. példa

2-[3-metoxi-4-(metll-szulfinU)-fenilJ-imidazo(4,5-cjpiridin-hidroklorid

A vegyületet a megfelelő merkapto származékból állítottuk elő a 27. példa eljárása szerint. Sárgásbarna por, op.: kb, 252-259°C (bomlik).

Elemanalízis a C_I4H₁₄C1N₃O₂S képlet alapján: számított: C 51,93, H4.36, N 12,98, mért: C 51,78, H4,24, N 12,67

Az alábbi példákon bemutatjuk a találmány szerinti eljárással készült aktív hatóanyagok bármelyikéből készített gyógyszerészeti készítmények előállítását.

59. példa

A kemény zselatin kapszulák az alábbi alkotók felhasználásával készíthetők:

mennyiség (mg/kapszula) aktív hatóanyag 250 szárított keményítő 200 magnéziumsztearát 10

A fenti alkotóanyagokat összekeveijük és kemény zselatin kapszulába 460 mg mennyiséget töltünk a keverékből.

60. példa

Tabletta formulázás az alábbi alkotó anyagok felhasználásával készül:

mennyiség (mg/tabletta) aktfv hatóanyag 250 mikrokristályos cellulóz 400 sziliclumdioxid, párologtatott 10 sztearinsavt 5

Az alkotórészeket összekeveijük és 665 mg súlyú tablettákká préseljük.

61. példa

Az aeroszol készítmény az alábbi alkotókat tartalmazza:

sú]y% aktív hatóanyag 0,25 etanol 29,75 hajtóanyag (22) 79 (klór-difluor-metán)

Az aktív hatóanyagot összekeverjük az etanollal és egy rész hajtóanyagot adunk hozzá, majd -30°Cra hűtjük. Ezután töltő készülékbe helyezzük. Ebből a kívánt mennyiséget rozsdamentes acél tartóba töltjük, majd a további hajtóanyag mennyiséggel kiegészítjük. Ezután illesztjük a szelepegységet a tartóra.

62. példa

Az egyenként 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon készítjük:

aktív hatóanyag 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon 4 mg (mint 10%-os vizes oldat) nátrium-karboximetil-keményítö 4,5 mg magnéziumsztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen : 150 mg

Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a mikrokristályos cellulózt egy No. 14 mesh szövetsűrűségű szitán alaposan összekeverjük és átszitáljuk. A kapott porhoz hozzákeverünk a poHvínll-plrrolidon oldatot, majd ezután ismét átszitáljuk a 14 mesh szövetű szitán. Az így kapott granulátumot 50— 60°C-on megszárítjuk, majd 18 mesh szövetű szitán megszitáljuk. A nátrium-karboximetil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot előzetesen egy 60 mesh szövetű szitán átszitáljuk, majd a granulátumhoz adjuk. Az elegyet összekeverjük, majd tablettázógéppel tablettává préseljük úgy, hogy a tabletták súlya egyenként 150 mg legyen.

63. példa

Az egyenként 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi eljárással készítjük:

aktív hatóanyag 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium sztearát 2 mg összesen: 200 mg

Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és magnéziumsztearátot összeelegyítjük, 45 mesh szövetű szitán átszitáljuk és kemény zselatin kapszulákba töljtük úgy, hogy minden kapszulába 200 mg keverék jusson.

64. példa

225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpok készítése:

aktív hatóanyag 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg-ig

Az aktív hatóanyagot 60 mesh szövetű szitán átszitáljuk, majd előzetesen a szükséges minimális hő felhasználásával megolvasztott, telített zsírsav gliceridben szuszpendáljuk. A szuszpenziót ezután kúpöntő készülékbe öntjük, melynek névleges értéke 2 g, majd lehűtjük,

65. példa

Minden 5 ml-es dózisban 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziók készítése:

aktív hatóanyag 50 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,01 ml ízesítőanyag q. v.

színezőanyag q. v.

tisztított víz 5 ml-ig

Az aktív hatóanyagot 45 mesh szövetű szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és sziruppal és így sima pasztát kapunk. A benzoesav-oldatot, ízesítőanyagot és színezőanyagot kis vízzel hígítjuk és hozzáadjuk keverés közben az elegyhez. Végül a kívánt térfogat eléréséhez elegendő vizet adunk a keverékhez.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, hasznos gyógyszerkemiai sajátságokkal rendelkeznek, pozitív ínotropikus, (értágító és antikolaguláns hatásúak. Továbbá a vegyületek alkalmazhatók minden olyan tünet esetében, ami az anafilaxis (SRS-A) lassan reagáló anyagainak túlzott felszabadulásával jellemezhető, mint például a hirtelen típusú hiperérzékenységek, közöttük az asztma. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány vegyület esetében megvizsgáltuk azok farmakodinamikai sajátosságait az alábbi tesztek felhasználásával.

Pozitív ínotropikus aktivitás izolált macska papilla izmokon

Bármely nemű macskákat metofánnal (1,1-difluor-2,2-diklór-etil-metil-éter) érzéstelenítünk és szívüket azonnal eltávolítjuk, majd a papilla izmokat kivágjuk és egyedi szervfürdőbe helyezzük. Az izom egyik végét egy platina horog segítségével az edény aljára szerelt elektródhoz erősítjük és egy, az ínhez kötött selyemszálat a Statham izometrikus (egyenlő léptékű) jelátalakítóhoz kapcsolunk. A fürdők Krebs-EIenseleit oldatot tartalmaznak (36 C, 95% oxlgén-5% széndioxid eleggyel átbuborékoltatva) az alábbi millimólos összetételben: NaCl, 118, KCL, 4.5, CacL₂, 2.5, KH₂PO₄, 1.1, MgS0₄, 1.2, NaHCO₃ és glükóz, 11.

Minden izomra 1,5 r alaptenziót alkalmazunk. Négyzetes hullám pulzálást (5.0 mp tartamú, háromszoros küszöbfeszültség) hozunk létre a kampós elektród és az izom teteje közelében elhelyezett másik elektród segítségével úgy, hogy az izomban 12 kontrakció jöjjön létre percenként, amit Grass pollgráfon rögzítünk. Miután 60 percig hagytuk, hogy az Izom kiegyensúlyozott helyzetbe kerüljön, a kiíró szabályozóját úgy állítjuk be, hogy az írótoll 10 mm kitérését okozza. Ezután az oldathoz annyi hatóanyag oldatot adunk normál sóoldalban, hogy a hatóanyag végkoncentrációja benne 10 ^s vagy 10⁴mól legyen. A kontrakció növekedését az alap értékhez képest történő kitérési mm-ekben adjuk meg a táblázatban. Minden kísérletben a maximális kontrakciót mérjük. A teszt eredményeit az 1. Táblázatban foglaltuk össze és a kontroll százalékában fejeztük ki (a kontroll 100%).- Az értékek 2 8 izomnál mért értékek átlagai.

I Táblázat lmidazo[4,5-c]piridinek macska papilla izmok kontrakciójára kifejtett hatása_

Vegyület Papillaízom kontrakció példa száma · készsége* aktív hatóanyag koncentráció ___1Ώ2_IQ^-4

1.	112	157
2.	116	181
3.	117	146
4.	117	139
5.	105	163
6.	108	152
7.	107	192
8.	158	172
9.	113	205
10.	109	150
11.	102	90
12.	102	105
13.’	104	157
14.	112	164
15.	104	204
16.	114	213
17.	95	175
18.	115	163
19.	114	288
20.	147	146
21.	127	215
22.	117	221
23.	141	142
24.	87	94
25.	95	130
26.	106	188
27.	245	200
28.	108	130
29.	134	335
30.	100	140
31.	110	194
32.	115	179
33.	88	184
35.	105	81
36.	100 .	147
37.	109	116
38.	103	109
39.	118	140
40.	108	129
44.	118	129
45.	122	125
46.	133	225
47.	105	157
48.	107	176
49.	107	175
50.	176	. 221
52.	122	185
53.	107	96

-56-----------______ 162__252___ *Az adatok a jelzett aktív hatóanyag koncentráció melletti kitérés válaszok a kontroll százalékában kifejezve (a kontroll 100%).

Érzéstelenített kutyákkal végzett kísérletek

Bármely nemű, 7—14 kg-os korcs kutyákat használtunk. Az érzéstelenített nátrium pentobarbitállal (30 mg/kg) végeztük, illetve kívánt esetben annak további dózisaival tartottuk fenn. Egy pozitív nyomású pumpát használtunk a kutyák endotracheális csövön keresztüli levegőztetésére (18 löket/perc, 20 ml/kg, löket'¹), és melegítő alátétellel tartottuk a testhőmérsékletüket 37-38 C-on.

Combcsonti artériás vérnyomást mértünk heparin oldattal (16 egység/ml) töltött polietilén katéteren keresztül, ezt Statham nyomásátalakítóhoz kötöttük. Egy tenziómérő ivet varrtunk a jobb szívkamrához, atni a kardiatikus kontrakcióképességet mérte. A mérőn mért tenziót 50 g-ra állítottuk be és a kijelző vezérlését (Beckman dlnográf) úgy állítottuk be, hogy ez az 50 g 10 mm toli-kitérést okozzon, a kardiatikus kontrakciós feszültséget, mint toll-kitérés mm-t vagy g feszültséget határoztuk meg. 30-45 perc egyensúly beállítási periódus után az aktív hatóanyagot intravénásán (2-5 ml) normál sóoldatban adagoltuk. Kontroll kísérletben 50 ml 5% dextrán oldatot adagoltunk gyors intravénás injekció formájában és az aortát összenyomtuk. Azt tapasztaltuk, hogy a kontrakcióképesség mérések függetlenek voltak a terhelés előtti és utáni változásoktól. A szívverés sebességét egy szívműködés sebességmérővel mértük, amit az artériás vérnyomás pulzuséi kapcsolt be és pollgráfon rögzítettünk. A különböző dózisszlntek esetében a maximális kontrakcióképességre kifejtett hatást mértük és azt a dózisigényt, ami az 50%-os (ED_S0) kontrakcióképesség növekedéshez szükséges interpolálással számítottuk ki. A II. Táblázatban a vizsgált anyagok ED_SO értékeit adjuk meg.

Π. Táblázat

Imidazo[4,5-c]piridinek hatása a szrvkamra kontrakcióképességre érzéstelenített kutyák esetén

	1.0
4.	7.5
7.**	2.5
8.	0,27
9.	4.0
13.	2.5
15.	1.7
23.	0.21
24.	1.4
26.	2.2
27.	0.03
29.	1.3
39.	1.1
43.	2.2
45.	1.0
47.	0.67
50.	0.02
52.	5.2
54.	1.0
56.	0.38
*Az az intravénás	dózis, ami 50%-qs kontrakció-

-101 képesség növeléséhez szükséges ** Sósavas sóként tesztelt vegyület

Tengerimalac tüdejének SRS-A az anafilaxis lassan reagáló vegyülete inhibiálása

Hím, általában 1-2 hetes Hartley tengerimalacokat ovaltuminnal szemben érzékennyé tettünk 0,15 ml ovaltuminnal szemben aktívan érzékennyé tett tengerimalacokból nyert hiperimmun szérum Intraperltoneálls beadagolásával. Két vagy több nap múlva az állatokat lefejeztük, a tüdőt kivágtuk és a tüdő artérián keresztül Krebs bikarbónát oldattal, amelynek összetétele mól/l-ben: KC1, 4.6, CacL₂ . 2H₂O, 1.8, KH₂PO₄, 1.2, MgS0₄,7H₂0,1.2, NaCl, 118.2, NaHCO₃, 24.8, dextróz, 10.0, átmostuk. A rosszul átmosott és véres részeket, kivágtuk. A normális tüdőt 1 mm-es magas részekre vágtuk, Mcllwain szövetvágóval, Krebs oldattal mostuk és 400 mg-os egyenlő részekre osztottuk. A részekre osztott szövetet ezután 15 percig 37°C-on Krebs oldatban inkubáltuk úgy, hogy az oldat indometacint, ami SRS-A felszabadulást optimálta, valamint megfelelő kívánt külső aktív hatóanyagot tartalmazott.

Ezután annyi antigént (ovalbumint) adtunk az oldathoz, hogy a végkoncentrációja 1 x 1O'_S g/ml legyen. 15 perccel ezután az inkubációs közélet ledekantáltuk és centrifugáltuk 3,00 x g erővel, 4 C-on 5 percig. A felúszót összegyűjtöttük és SRS-A-val vizsgáltuk számítógépes biológiai kísérletben izolált ‘tengerimalac csípőből felhasználásával (Fleisch és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Tlier., 209, 238— 243, 1979). Az STS-A felszabadulást vizsgáltuk külső hatóanyag jelenlétében összehasonlítva a kontroll mintával és az eredményeket az SRS-A felszabadulás ínhibiálási százalékban adtuk meg.

A 2-(2,4-dimetoxi-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin hidroklorid lxlO’⁵ m koncentrációban 19.4%-kal, lxlO’⁴ m koncentrációban 45,1%-ban inhlbiálta az SRS-A felszabadulást.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) vagy (la) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomos alil-szulfonil-csoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, 1-4 szén atomszámú alkil-amino-csoport, vagy ω-helyzetben Z-O-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ahol

O jelentése lehet oxigénatom, kénatom, vagy szulfínilcsoport,

Z jelentése lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport és

R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, feltéve, hogy

1 amennyiben R₂, R₃ és R4 közül kettő jelentése hidrogénatom, altkor R₂, R₃ valamint R4 közül a harmadik jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, nitrocsoporttól vagy 1-2 szénatomszámú alkoxicsoporttól eltérő, ü amennyiben R₂, R₃ és R₄ közül az egyik jelentése hidrogénatom és valamely másik jelentése 1-2 szénatomszámú alkoxicsoport, akkor R₂, R₃és R4 közül a harmadik jelentése 1-2 szénatomszámú alkoxicsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy (a) a (III) képletű 3,4-diamlno-piridint inért oldószerben (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol B jelentése karboxilcsoport, karboxilcsoport-származék, cianocsoport, vagy tioamidcsoport, és R₂, R₃ és R₄ a fenti, vagy (b) az (I) vagy (a) általános képletű vegyületet, ahol R₂ vagy R₃ közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, vagy ZO csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ahol O jelentése kénatom, Z és R₄ a fenti, valamely peroxisawal. pozitív halogénforrással, vagy aktív MnO₂ forrással oxidáljuk olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ és R₃ közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport vagy Z-O-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, ahol O jelentése szulfinilcsoport R₄ és Z a tárgyi kör szerinti és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1983.05.02.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R₂, R₃, R₄ és O az 1. igénypontban megadott és Z fenilcsoport, azzal j e 11 e m ez v e, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1982. 05.03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₂ és R₃ közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulflnil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonilcsoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R₄ az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezv e, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületekből Indulunk ki, ahol R₂, R₃ és R₄ a fenti, illetve olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket oxidálunk, ahol R₂ és R₃ közül legalább az egyik 14 szénatomszámú alkiltiocsoport.

(Elsőbbsége: 1983.05.02.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-/2-metoxi4-(metil-szulfinil)-fenil/-imidazo[4,5-c]piridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-metoxi4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c]piridint m-klór-perbenzoesawal oxidálunk.

(Elsőbbsége: 1982.05.03.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-/2-metoxi4-(metil-szulfoníl)-fenIl/-lmidazoÍ4,5-clpiridln vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(2-metoxl4-metilmerkapto-fenil)-imidazo[4,5-c]pirfdint nátrium-metaperiodiddal oxidálunk.

(Elsőbbsége: 1982.05.03)
6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-/2-metoxl4-metilmerkapto-ienil/-imidazo[4,5-c]plridin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,4-diamino-piridlnt

-111

189 652

2-metoxl-4-mettlmerkapto-benzoesawal reagáltatunk. részetileg elfogadható sójának előállítására, azzal (Elsőbbsége: 1982.05.03.) _z jellemezve, hogy 3,4-dlamino-píridint és 2,47. Az 1. Igénypont szerinti a) eljárás 2-(2,4-di- 5 -dimetoxl-benzoesavat reagáltatunk.

metoxi-fenll)-lmidazo[4,5-c|pirídln vagy gyógysze- (Elsőbbsége: 1982.05,03.)

1 db rajz