DD202425A5

DD202425A5 - Neues verfahren zur herstellung von ketoaminen

Info

Publication number: DD202425A5
Application number: DD82240723A
Authority: DD
Inventors: Juergen Engel; Gerhard Oepen
Original assignee: Degussa
Priority date: 1981-06-16
Filing date: 1982-06-14
Publication date: 1983-09-14
Also published as: IE821426L; EG15814A; GB2101593A; PT75052B; ES8304918A1; FI822150A0; FI822150L; LU84202A1; HU194803B; DK269882A; ATA268081A; YU128782A; IE53345B1; GR76150B; ES513101A0; PT75052A; ZA824216B; AT372938B; CA1187490A; AR231970A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ketoaminen der Formel I durch Reduktion einer ungesaettigten Verbindung der Formel II.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Eetoaminen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Verbindungen der-Formel

_a₃

E₁-S-CH-CH₂-SH-CH(CH,)-CH(0H) P *\ I

=2

worin Σ die Gruppe ^CO oder "> CH(OH), E₂ Wasserstoff oder eine C.-Cg-Alkylgruppe und E^ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und IL den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten Co-C.g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C-,-C-g-Cyclo— alkylrest auch durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze sind aus der DE-OS 2 919 495 bekannt. In dieser Offenlegungsschrift werden auch- verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Eetoaminen, das einfacher und-besser durchführbar 'ist und bessere Ausbeuten liefert.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen für die Herstellung von Ketoaminen aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel E₁-OO-OH-CH₂-NH-OH(CHo)-OB(OE)-C *J

in der Weise hergestellt,daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel

E₁-CO-C=OE-HH-CH(CHj)-CH(OE) —$ s~*> II

worin E_x.., Rp und E- die angegebenen Bedeutungen haben, eine oder zwei nichtaromatische Doppelbindungen reduziert und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der Formel I, ^orin R_x, eine Doppelbindung enthält gegebenenfalls diese Doppelbindung reduziert.

Die gewonnenen Verfahrensprodukte können dann in ihre Säureadditionssalze überführt werden..

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Das erfindungsgemäße Verfahren Ist einfach durchführbar und liefert sehr gute Ausbeute an Ketoaminen. Auch die Herstellung der bei dem erfindungsgemäBen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II ist in vielen Fällen gegenüber der Herstellung der entsprechenden Ausgangsstoffe für die bekannten Verfahren einfacher und in weit besserer Ausbeute möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel mittels Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren oder mittels komplexer Metallhydride bei Temperaturen zwischen 20 bis 150 ⁰C durchgeführt·

Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere aliphatische gesättigte Alkohole mit 1 bis 6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, PropanoL, Butanol, Hexanol; gesättigte alicyclische Ether mit 2 bis 6 G-Atomen wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyäthan oder gesättigte cyclische Ether mit 4- C-Atomen wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Gemische dieser Mittel.

Als Metallkatalysatoren kommen die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren in Frage, zum Beispiel Raney-Eickel, elementares Hickel-, Palladiumkatalysatoren oder platinhaltige Katalysatoren wie Platin, Platinoxid,. Platin-Kohle. Als Lösungsmittel kommen hierbei vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Alkohole oder Alkohol-lasser-Mischungen in Betracht, wobei man vorzugsweise bei 50 bis 150 ⁰C, Insbesondere bei 90 bis 120 ⁰C und einem Druck' zwischen 30 und 150 bar arbeitet. Es wird solange hydriert, bis die zur Sättigung von einer oder zwei Doppelbindungen erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist. .

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Als komplexe Metallhydride kommen zum Beispiel in Betracht: Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxy-ethoxy)-aluminium-dihydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminium-hydrid, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise alicyclische und cyclische Ether verwendet werden bei Temperaturen von vorzugsweise 20 - 100° C.

. Bei Verwendung von komplexen Metallhydriden oder elementarem Nickel wird in der Ausgangssubstanz der

TO Formel II nur die exocyclische Doppelbindung reduziert, nicht jedoch eine Doppelbindung des Restes R₁. In einem solchen Fall kann eine Doppelbindung des Restes R₁ anschließend mit Raney-Nickel, platinhaltigen oder palladiumhaltigen Katalysatoren in der bereits angegebenen Weise oder auch unter schonenderen Bedingungen (zum Beispiel bei 20 - 50° C und 1-5 bar) selektiv reduziert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise durch umsetzung einer Verbindung

R₁-CO-C(R₂)H-CHO

beziehungsweise deren Alkalienolat 25

(-C(R₂)=CHO-Alkalimetali;

mit einer Verbindung

30 H₂N-CH(CH₃)-CH(OH)

in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Wasser, niedere Alkohole) zwischen 0 und 50° C erhalten werden. Die Vorstufe

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R₁-CO-C(R₂)H-CHO

kann durch übliche Esterkondensation einer Verbindung

R₁-CO-C(R₂)H₂

mit Ethylformiat in Gegenwart von Natrium erhalten werden. Eine vorhandene Doppelbindung in R kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise beispielsweise wie vorstehend angegeben reduziert werden.

Ausgangsstoffe der Formel II können außerdem durch '5 Friedel-Crafts-Acylierung von Acetylen oder einer Verbindung C(R_)=CH mit einer Verbindung

R₁COHaI (Hai = Chlor oder Brom)

^^u zur Verbindung

R₁CO-C(R₂)s

und anschließender Alkylierung mit einer Verbindung

H₂N-CH(CH₃)-CH(OH)

erhalten werden. Die Alkylierung erfolgt zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere aliphatische Äther, cycloaliphatische Äther wie D.ioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Acetonitril) zwischen 20 und 150° C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Stoffes (zum Beispiel K₂CO₃, tertiäres Amin). Eine Doppelbindung in dem Rest R₁ kann gegebenenfalls in üblicher Weise in Gegenwart von Raney-Nickel, palladium- oder platinhaltigen Katalysatoren hydriert werden.

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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I in freier Form oderin Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Satiren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise.genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel--, Vvein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-» Fumar-jHydros-ymalein- oder Brenztraubensäure· Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Eydrozy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Etnbonsäure, Methansulf on-, Ithansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure· Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-,.Naphthalinsuifonsäure oder SuIfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin..

Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diastesßDmere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende

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reine optisch aktive Form beziehungsweise diastereomere Konfiguration erhalten wird«, beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Eonfiguration. Es können auch dieastereomere Racemate auftreten, dasin den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, trennung ist auf üblichem ?ieg, zum Beispiel durch Umkristallisation möglich.

Die entsprechenden d-Isomere beziehungsweise das Hacemat erhält man, wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Iiorephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet wird.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

O / Π Γ?

14 O 7

Beispiel 1

Herstellung von ^-/_3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- (2j_/-/_"3-cyclohexyl-3-oxo-propyl7-amin

O CH, OH

Il I³I

C - CH₂CH₂ - NH - CH - CH

10 15 20 25

A) Zu einer Suspension aus 2,2'g (0,06 Mol) LiAlH₄ in 30 ml absolutem Ether werden 5,75 g (0,02 Mol) Tf-/_"3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2]_7 -^/S-cycröhexyl-S-oxo-propenyl./amin, gelöst in 50 ml absolutem Ether unter Rühren zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, nacheinander mit 10 ml Essigester, 10 ml Methanol und 10 ml H~O versetzt. Es wird von entstandenem Niederschlag abgetrennt. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Hydrochlorid mittels Zugabe von 3,5 ml 6N-isopropanolischer Salzsäure hergestellt

F. des Hydrochlorids 219 - 220° C; Ausbeute: 75 %.

B) 14,37 g (0,05 Mol) -β-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2^7-/3-CyClOhBXy1-3-oxo-propenyiy-amin werden in 250 ml Ethanol gelöst, mit 3 g Pd-C (10 %ig) versetzt und bei 100° C und 125 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (4 Stunden). Danach .wird der Katalysator abfilt'riert, das Lösungsmittel im Vakuum ab-

destilliert. Das anfallende Rohprodukt wird durch Zugabe von 9 ml öN-isopropanolischer Salzsäure bei Raumtemperatur in das Hydrochlorid überführt.

5 F. des Hydrochlorids 219 - 220° C; Ausbeute: 4 7 %.

Die Ausgangssubstanz -£-/_3-Hydroxy-3-phenyl-propyl - (2j_7- P-cyclohexyl-S-oxo-propenyl·) -amin wird

10 beispielsweise wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 15g (0,1 Mol) 3-Oxo-3-eyclohexyl-propanal (dargestellt durch Kondensation aus 7,4 g (0,1 Mol) Ethylformiat, 12,6 g (0,1 Mol) Acetylcyclohexan und 3g (0,1 Mol) 80 %iger NaH) in 150 ml Cyclohexan, werden 15g (0,1 Mol) ^-Norephedrin-Base bei 55° C zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml H₂Q versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase über Na_SO. getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Methylisobutylketon umkristallisiert. F. 98° C; Ausbeute: 48 %.

Die Tabelle 1 enthält eine Auflistung weiterer nach Beispiel 1 hergestellter Beispiele der allgemeinen Formel

CH, OH R^ R₁-CO- CH₂CH₂ - NH - CH - CH—''

Tabelle 1

Bei- R. spiel ' Nr*	R₃	F. des Hydro- Chlorids 0⁰O	Ausbeute %	Verfahrensvariante
2 Adamantyl	H	241	69	nach Beispiel 1 A aus 6,8 g (0,02 Mol) € -^3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)7~^5~ adamant yl-3-oxo-propenyl/-amin
3 Adamantyl	p-OH	193	56	nach Beispiel 1 A aus 7i1 g (0,02 Mol) d, £ -/3~Hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propyl- (2)/-(3-adamantyl-3-oxo-propenyl7-amin
-ti- 2-Methyl- cyclohexyl	H »	200	63	nach Beispiel 1 A aus 6,0 g (0,02 Mol) Q -^-Hydroxy-3-phenyl-propyl -(2)^-/3- (2-Methyl-cyclohexyl)-3-oxo-propenyl7-smin
5 Cyclopentyl	H	194	52	nach Beispiel 1 A aus ^_t3 g (0,02 Mol) t -/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)7-^3- cyclopentyl~3-oxo-propenyl/-amin

Fortsetzung Tabelle 1

Bei spiel Nr.	R^	4-OH	F. des Hydro- Chlorids O⁰O	Ausbeute %	Verfahrensvariante
6	Cyclohexyl	H	160-161	49	nach Beispiel 1 A aus 6,0 g (0,02 Mol) d, £ -/^-Hydroxy^- (4— hydroxy -phenyl) -propyl - (2 )/^-oyolone xyl-3-oxo-pr openyl 7-amin
7	Cycloheptyl	H	209-211	17	nach Beispiel 1 B aus 6,0 g (0,02 Mol ^ V5-Bydroxy-3~phenyl-propyl-(2)7- ₍/3~cycloheptfl-3-oxo-propenyl7-amin
8	Cyclooctyl	H	190	59	nach Beispiel 1 A aus 6,1 g (0,02 Mol) C -^3~Hydroxy~3~phenyl~pOT)pyl-(2)7- ₍/3~cyclooctyl-3-osro~propenyl7-aniin
9	Gyclododecy]	H	164	42	nach Beispiel 1 A aus 7.1 S (0,02 Mol) ζ -^3-Hpbx)^-3-phenyl-propyl-(2)7- ^3-cyclododecyl-3-oxo-propenyl7~amin
10	Cyclohexen- (DyI-(D	203-204	56	nach Beispiel 1 A aus 5,74 (0,02 Mol) C ~^3-Hydroxy~3-phenyl-propyl~(2)7- ^ ~cyclohexen-(1)-yl-(1)-3-oxo-propenyl7- amin

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] Beispiel 11

£-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2)J-{S-cyclohexyl-S-oxopropyl)-amin

/ \ CO-CH₀-CH₀-NH-CH (CH,)-CH (OH)—// V

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25 g €-/3-Hydroxy-.3-phenyi-rpropyl-(2J_7-/3-(1-cyclohexen-(1) -yl- (1) -3-oxo-propyl./-amin-HCl werden in 250 ml Methanol/Wasser (2:1) gelöst, mit 2,5-'g Pd-C (10 %ig) versetzt und bei 50° C und 5 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert

F. des Hydrochlorids 219-220° C Ausbeute: 85 %.

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Claims

Erfindungsanspruch

worin Ep Wasserstoff oder eine und E₀ Wasserstoff" oder eine Hydroxygruppe ist und E_x, den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C₀-C.g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser Co-C.g-Oycloalkylrest auch durch eine C^-C^-Alkylgrüppe oder ein Halogenatom substituiert sein ]£ann und deren Salzen, gekennzeichnet dadurch., daß man in Verbindungen der allgemeinen Fornel

^R3 E -CO-C=CH-HH-CH(CH₃) -CH(OH) ζ ^

worin E., S^ und E₀ die angegebenen Bedeutungen haben, eine oder zwei nichtaromatisehe Doppelbindungen reduziert und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R₁* eine Doppelbindung enthält gegebenenfalls diese Doppelbindung reduziert.

AP C 07 C/ 24-0 723/2 60 657 11

Verfahren nach Punkt 1» gekennzeichnet dadurch, daß man die Verfahrenspiodukte in ihre Säureadditionssalze überführt;.