LU84202A1 - Neues verfahren zur herstellung von ketoaminen - Google Patents

Description

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10.06.1981 1 Degussa Aktiengesellschaft

Weißfrauenstraße 9, 6000 Frankfurt am Main 5

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Neues Verfahren zur Herstellung von Ketoaminen 10

Verbindungen der Formel R3 15 R1-X-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH) *2 worin X die Gruppe > CO oder >CH(OH), R2 Wasserstoff 20 oder eine -Cg-Alkylgruppe und Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist und R^ den Adamantylrest oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten C^-C^g-Cycloalkylrest bedeutet, wobei dieser C^-C^g-Cyclo-alkylrest auch durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder ein 25 Halogenatom substituiert sein kann und deren Salze sind aus der Deutschen Offenlegungssclirift 2 919 495 bekannt. In dieser Offenlegungsschrift werden auch verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben.

30 ·

Es wurde nun ein weiterer Weg zur Herstellung solcher Verbindungen gemäß dem Patentanspruch gefunden. Gegenüber den bekannten Herstellungsverfahren besitzt das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es bessere 35 • » · - 4 - 1 Ausbeuten liefert und/oder einfacher und besser durchführbar ist. Auch die Herstellung der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten AusgangsStoffe der Formel II ist in vielen Fällen gegenüber der Her-5 Stellung der entsprechenden Ausgangsstoffe für die bekannten Verfahren einfacher und in weit besserer Ausbeute möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organi-10 sehen Lösungsmittel mittels Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren oder mittels komplexer Metallhydride bei Temperaturen zwischen 20 - 150° C durchgeführt.

15 Als Lösungsmittel kommen in Betracht: Wasser, niedere aliphatische gesättigte Alkohole mit 1-6 C-Atomen wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Hexanol; gesättigte alicyclische Ether mit 2-6 C-Atomen wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyäthan 20 oder gesättigte cyclische Ether mit 4 C-Atomen wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Gemische dieser Mittel.

Als Metallkatalysatoren kommen die üblichen metallischen 25 Hydrierungskatalysatoren in Frage, zum Beispiel

Raney-Nickel, elementares Nickel, Palladiumkatalysatoren oder platinhaltige Katalysatoren wie Platin, Platinoxid, Platin-Kohle. Als Lösungsmittel kommen hierbei vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Alkohole oder • qn

Alkohol-Wasser-Mischungen in Betracht, wobei man vorzugsweise bei 50 - 150° C, insbesondere bei 90 - 120° C und einem Druck zwischen 30 und 150 bar arbeitet. Es wird solange hydriert, bis die zur Sättigung von einer oder zwei Doppelbindungen erforderliche Menge Wasser-35 • ’ stoff aufgenommen ist.

« « · Î f ç - 5 - 1 Als komplexe Metallhyâride kommen zum Beispiel in Betracht: Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxy-ethoxy) -aluminium-dihydrid, Lithium-tri-tert. -butoxy-aluminium-hydrid, wobei als Lösungsmittel vor-5 zugsweise alicyclische und cyclische Ether verwendet werden bei Temperaturen von vorzugsweise 20 - 100° C.

Bei Verwendung von komplexen Metallhydriden oder elementarem Nickel wird in der Ausgangssubstanz der 10 Formel II nur die exocyclische Doppelbindung reduziert, nicht jedoch eine Doppelbindung des Restes R^. In einem solchen Fall kann eine Doppelbindung des Restes R^ anschließend mit Raney-Nickel, platinhaltigen oder palladiumhaltigen Katalysatoren in 15 der bereits angegebenen Weise oder auch unter schonenderen Bedingungen (zum Beispiel bei 20 - 50° C und 1-5 bar) selektiv reduziert werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispiels-20 weise durch Umsetzung einer Verbindung r1-co-c(r2)h-cho beziehungsweise deren Alkalienolat 25 (-C(R2)=CHO-Alkalimetall) mit einer Verbindung _r3 30 H2N-CH(CH3)-CH(OH)-^ in einem hierfür üblichen Lösungsmittel (Wasser, niedere Alkohole) zwischen 0 und 50° C erhalten wer-den. Die Vorstufe .35 /_ t r - 6 -

R^-CO-C (R-2) H-CHO

kann durch Übliche Esterkondensation einer Ver-5 bindung r1-co-cîr2)h2 mit Ethylformiat in Gegenwart von Natrium erhalten 10 werden- Eine vorhandene. Doppelbindung in R^ kann dann gegebenenfalls in üblicher Weise beispielsweise wie vorstehend angegeben reduziert werden.

Ausgangsstoffe der Formel II können außerdem durch 15 Friedel-Crafts-Acylierung von Acetylen oder einer

Verbindung C(R2)=CH mit einer Verbindung R^COHal (Hai = Chlor oder Brom).

20 zur Verbindung R1CO-C(R2)=CHHal und anschließender Alkylierung mit einer Verbindung 25 R3

H2N-CH(CH3)-CH(OH} W

j erhalten werden.. Die Alkylierung erfolgt zum Bei- !. · · .· 2o spiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel I ' (niedere aliphatische Äther, cycloaliphatische Äther wie Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Acetonitril) zwischen 20 und 150° C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Stoffes (zum Beispiel | 35 K2C03, tertiäres Amin). Eine Doppelbindung in dem ; Rest R. kann gegebenenfalls in üblicher Weise in

Gegenwart von Raney-Nickel, palladium- oder platinhaltigen Katalysatoren "hydriert'werden.' - 7 - 1 Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe der Formel I1 in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit ; 5 Alkali oder Ionenaustauschern, wieder in die Basen Übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, TO Salze gewinnen'. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, organische' Mono-, Di- oder Tricarbonsäuren der ali-* phatischen, alicyclischen, aromatischen oder hetero- 15 cyclischen Reihe sowie Sulfonsäuren. Beispiele hierfür sind: Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-, Hydroxymalein- oder Çreaztrauben-säure;' Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-,' 20 Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder auch 8-Chlor-theophyllin.

25

Diejenigen Verbindungen, die asymmetrische Kohlen- . Stoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Säure in die 30 optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive beziehungsweise auch diasteromere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form beziehungs-35 · · - 8 - 1 weise diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Beispielsweise handelt es sich um Verbindungen der Norephedrin- und der Pseudonorephedrin-Konfiguration. Es können auch diastereomere Racemate auftreten, da 5 in den hergestellten Verbindungen zwei oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind. Trennung ist auf üblichem Weg, zum Beispiel durch Umkristallisieren möglich.

Die entsprechenden d-Isomere beziehungsweise das 10 Racemat erhält man, wenn beispielsweise anstelle der linksdrehenden Norephedrin-Ausgangsverbindung die entsprechende rechtsdrehende Form beziehungsweise das Racemat verwendet wird.

15 , u 20 25 30 35 - 9 - 1 Beispiel 1

Herstellung von-£-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2^7** £ 3-cy clohexy 1 - 3-oxo-pr opy l7-amin 5

0 CH, OH

/~X_ Il I I _jF\ ( H V-— C - CH2CH2 - NH - CH - CH -V y 10 A) Zu einer Suspension aus 2,2 g (0,06 Mol)

LiAlH^ in 30 ml absolutem Ether werden 5,75 g (0,02 Mol) £-/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl- ( 2j\J -/3-cyclohexyl-3-oxo-propenyl7amin, gelöst in U 50 ml absolutem Ether unter Rühren zugetropft.

Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, nacheinander mit 10 ml Essigester, 10 ml Methanol und 10 ml H20 versetzt. Es wird von entstandenem Nieder- 2q schlag abgetrennt. Die Etherphase wird über

Natriumsulfat getrocknet und das Hydrochlorid mittels Zugabe von 3,5 ml 6N-isopropanolischer Salzsäure hergestellt.

F. des Hydrochlorids 219 - 220° C; 25 Ausbeute: 75 %.

B) 14,37 g (0,05 Mol) -/3-Hydroxy-3-phenyl-propyl-(2l7-/3-cyclohexyl-3-ox°-propenyl7-amin werden in 30 250 ml Ethanol gelöst, mit 3 g Pd-C (10 %ig) versetzt und bei 100° C und 125 bar bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert (4 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum ab-35 • · · f -ιοί destilliert. Das anfallende Rohprodukt, wird durch—Zugabe~-von -9 *ml--6N-isopro.panolischer._Salz-____ säure bei Raumtemperatur in das Hydrochlorid überführt.

5 F. des Hydrochlorids 219 - 220° C;

Ausbeute: 47 %.

Die Ausgangssubstanz /3-Hydroxy-3—phenyl—propyl — (227-<3-cyclohexyl—3-oxo-propenyl).TaiQiH-Wird. _.

10 beispielsweise wie folgt hergesteilt:

Zu einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) 3—Oxo-3—cyclo- hexyl-propanal (dargesteilt durch Kondensation aus 7r4 g.(0,1 Mol) Ethylformiat, 12,6 g (0,1 Mol)

Acetylcyclohexan und 3 g (0,1 Mol) 80 %iger NaH) 1^ in. 150 ml Cyclohexan, werden 15 g (0,1 Mol) ^-Norephedrin-Base bei 55° C zugegeben. Das Gemisc) wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml B2O versetzt, : die Phasen getrennt, dië organische Phase über 7Ω w Na^SO^ getrocknet, abfiltriert und km Vakuum ein geengt. Das Rohprodukt wird aus Methylisobutyl-* keton umkristallisiert. F. 98° C? Ausbeute: 48 %.

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25

Die Tabelle 1 enthält eine Auflistung weiterer nach Beispiel 1 hergestellter Beispiele der allgemeinen Formel on CH-. OH Ro . 30 I I /rx R1 - CO - CH2CH2 - NH - CB - CH—(' 'y 35 / * · · / - 11 - k , fr: V μ- kl··: SI X ^ 5 . v i VA V£ i| Il if II ; £} ^ N g NI Np 0 >i ° ο o tN os, ° g ο α π o,i o,i 1 - “il --¾ .. -¾ ίο ",f “§bi °-à'l -1«'

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^ y-CO-CH2-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH) -O

» 25 g~ €-/3-Hydroxy-3-pheny 1-propy 1 -{ 2\J-/3- {1 -cycl-o—.....— ]0 hexen-(1)-y l-(1)-3-oxo-propyl7-arain-HCl werden in 250 ml Methanol/Wasser (2:1) gelöst,· mit 2,5 g Pd-C (10 %ig) versetzt und bei 50° C und 5 bar bis zur · m

Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Danach < wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel 15 im Vakuum abdestilliert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.

F. des Hydrochlorids 219-220° C Ausbeute: 85 %.

20 * · ♦ 25 30 35

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R3 R1-CO-CH-CH2-NH-CH(CH3)-CH(OH) -er ·* r9 · 20 2 1. i * i ί worin R2 Wasserstoff oder eine -Cg-Alkylgruppe j * und R, Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe ist i 25 und R-j clen Adamantylrest oder einen gesättigten \ oder einfach ungesättigten C^-C^g-Cycloalkylrest I bedeutet, wobei dieser C^-C^g-Cycloalkylrest auch [ durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder ein Halogen- | atom substituiert sein kann und deren Salzen, \ · ' 30 dadurch gekennzeichnet, j daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel B I R.-CO-C=CH-NH-CH(CH-)-CH(OH)—II i 35 I 3 \=/ : r2 i Ir 5 - 2 - 1 worin R^, R2 und die angegebenen Bedeutungen haben, eine oder zwei nichtaromatische Doppelbindungen reduziert und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R^ 5 eine·Doppelbindung enthält gegebenenfalls diese Doppelbindung reduziert. *

1 Degussa Aktiengesellschaft Weißfrauenstraße 9, 6000 Frankfurt am fein 5 Neues Verfahren zur Herstellung von Ketoaminen » io

2. Verfahren nach Anspruch 1, 10 dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensprodukte in ihre Säureadditionssalze überführt. Λ S \ f r 15 \ \ \ \ \ \ ... "’v ' \ % * V \ ' ' V 20' A 25 ‘ '30 35