CZ99599A3

CZ99599A3 - Perorální přípravek s opožděným pulsním uvolňováním a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ99599A3
Application number: CZ99995A
Authority: CZ
Inventors: Balken Paulus Maria Van; Jules Alex Cornelis Elbers; Henderik Willem Frijlink; Wienman Emerald Philips
Original assignee: Duphar International Research B. V.
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 1999-06-16
Also published as: JP2001500885A; UA72182C2; AU717711B2; EP0939623B1; AU4557097A; SK284263B6; HU226693B1; US6183780B1; IL128565A0; CZ294641B6; PL332245A1; KR20010029536A; HUP9904121A2; DE69710756T2; IL128565A; SK37699A3; ID22039A; JO2066B1; CA2263921A1; NO991385L

Description

Oblast techniky . _s

Vynález se týká perorálního přípravku s opožděným pulsním uvolněním, způsobu přípravy takového přípravku a kombinace ' přípravku s opožděným pulsním uvolněním s přípravkem s okamžitým pulsním uvolněním. '

Dosavadní stav techniky .

Obecně je cílem každého.léčebného ošetření dodat do těla určité množství aktivní látky na cílové místo a přitom udržet nezbytné terapeutické koncentrace aktivní látky v cílovém místě po určitou dobu a současně zabránit výskytu nebo akumulaci aktivní látky v místě jiném než cílovém. Koncentrace aktivní látky v cílovém místě jako funkce času může být menšího významu pokud je se dosáhne léčebné koncentrace a nikoliv toxické hladiny. V tomto případě může být použit pro podávání aktivní látky jeden přípravek. Někdy může být požadována relativně konstantní koncentrace aktivní látky, v tomto případě může být aktivní látka podávána ve formě příslušného přípravku s. prodlouženým uvolňováním. Má se ale za to, že ve velkém počtu situací může být dosaženo prospěšného léčebného účinku tehdy, když je podávána aktivní látka tak, že podávání léku je v souladu s odchylkami v těle v průběhu 24 hodin denně. Tohoto cíle může být jednoduše dosaženo podáváním normálního přípravku s okamžitým uvolňováním právě před okamžikem, kdy je požadována vysoká koncentrace aktivní látky, což vede k tzv. pulsnímu uvolnění aktivní látky. Avšak «I »·«· •« · * • « 0 «00 0 • · «0 0 0 » 0 0 ► . · ' « k 0 · « «0 00 · 0 » 0 · .0

I · · 0

0·0 000 • 0

0 ·0

-2-v některých případech,-.např' kdy uvedený okamžik jé. během noci nebo časně ráno, může být podávání uskutečněno poutě při nepříjemné zátěži pro pacienta,. V tomto případě/ ale také ve všech dalších případech, kdy je . žádoucí zlepšení kompliance (vůle a ochoty užívat· lék podle předpisu) pacienta, muže být aktivní , látka podávána prostřednictvím přípravku, .který uvolňuje- aktivnílátku po určitém předem určeném zpoždění, tj.

tardac;

kombinaci s přípravkem s pulsním uvolňováním, . jestliže je to žádoucí.

Je -známo několik' postupů formulace přípravku, -které .uvolňují aktivní látku po určité předem určené době zpoždění, t j . -retardací. ' EP 0210540 popisuje, tzv: . Time-Controlled | I

Explosion systém, tj aplikační systém, jehož základem' je bobtnavé .jádro a vnější membrána- z materiálu ve vodě nerozpustného.- V tomto systémů . je uvolňovací -mechanismus založen na faktu, že trávicí, šťávy 'pronikají -skrze obal a umožní 'bobtnavé' látce, nabobtnat. Toto nabobtnání vyústí v rupturu ' („explozi) obalu, což je následováno uvolněním .léčiva. V popisu a nárocích uvedené přihlášky _;se -tvrdí, že retardace systému může být řízena tlouštkou obalu. Hlavní nevýhoda tohoto' systému však je,', že není vhodný pro- dosažení pulsníno -uvolnění ,v kombinaci, s. delší- (6 až 14 hodin) < . tí veliké díkv vysoké’ j sou . r.etardací. -Výkyvy elastičnosti obalu a nereprodukovatelného nabobtnání použitých .-bob.tnavých látek. Kromě-toho bylo pozorováno, že uvolnění není' .skutečně puisní, -ale vyžaduje několik hodin (i- až. 3) . Pravé puisní ..uvolnění nastane pouze, . .když je použita krátká' retardace. . .

Patentová^přihláška WO 93/19741 také popisuje formulaci a lékovou- formu pro časově- řízené uvolňování aktivní látky. V tomto přípravku je uvolňovací '-mechanismus- založen na faktu., • ·· .·· ···» ·· · »· ··· ····♦ • Λ · ♦· · · · · φ Μ« · · · · · ·♦· ······· ·«··· 4· ·· · *

- 3 že jádro', obsahující aktivní látku, je pokryto rozpadavou (rozvoinitelnou) vrstvou nebo kombinaci., takových rozpadavýčh vrstev, přičemž alespoň jedna, z.rozpadavýčh vrstev obsahuje jako hlavní, složku derivát .'celulózy·' rozpustný ve vodě nebo směs derivátu celulózy ve vodě rozpustných. Nevýhoda tohoto přípravku je, že není snadné zabránit během retardace prosakování,, zejména je-li vyžadováno delší zpoždění. Mimoto je obtížné dosáhnout předem určené retardace, zejména .delší než. 7 hodin,, . která by byla spolehlivá a reprodukovatelná.'

Podstata vynálezu ' '

Účelem předkládaného vynálezu 'je poskytnout · lékovou formu,' která, uvolňuj-e aktivní látku okamžitě, t j . pul sním způsobem, ale po určité předem'' určené 'době zpoždění (retardaci), aniž by během retardace docházelo k podstatnému být řízena spolehlivě ožné tvořit ořiov3v?k předkládaného vynálezus opožděným 'pulsním uvolňováním, který se skládá z lisovaného- jádra obsahujícího jednu nebo více -aktivních látek obklopeného obalem,, kdy uvolnění aktivní- látky z. jádra je způsobeno prasknutím (řupturou) obalu po jisté přesné.době retardace, uvedené jádrq obsahuje jeden,-nebo více nosičů pro pulsní uvolnění a nemá žádné ' podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám... . .

V perorálním přípravku s opožděným pulsním. uvolňováním, podle předkládaného .vynálezu je uvolňovací mechanismus- založenna faktu, že. tloušťka obalu se postupně snižuje jako .výsledek prosakovaní. Mimoto oy retardace mela a reprodukovateině, a mělo by byť ' mrelativně' jednoduchým a levným způsobem.

Tento cíl může být dosažen podle formulací perorálního -přípravku

I··» ► * ·

Μ·» · ««

I · · · » »4 · »0949 · · · 449 9*4 · * 4 4 · · »9 49 44 4· · · působení vodných tekutin na materiál obalu, což nakonec vede k ruptuře obalu jako následek reziduálního tlaku v jádru tablety. Ve slisovaném jádře je tablety je vždy 'přítomný reziduální tlak a je způsobován tlakem ,použitým pro přípravu jádra. Rozdíl· od EP 0210540 je ten, že jádro . předkládaného vynálezu nemá bobtnavé vlastnosti. Retardace před uvolněním aktivní látky v předkládaném vynálezu je způsobena podstatnými vlastnostmi obalu ans podstatnými vlastnostmi jádra, jako je tomu v EP 0210540. Kromě toho uvolnění ' aktivní látky je způsobeno rupturou obalu a ne postupným rozpuštěním nebo rozrušením jedné z hlavních složek obalu, jako je tomu- vé .WO·93/19741. . ‘ .Čas uvolněníaktivní látky po ruptuře obalu závisí na ¹ 'složení jádra. Nosič je vybťán ze skupiny·, obecných plnideí a pojiv, např. celulózy,. laktózy,. manitu, škrobu a fosforečnanu ' vápenatého .· ?Joy se.zlepšilo 'rozvolňování jádra, po otevření obalu, přidává' se výhodně malé množství sloučeniny 'mající bobtnavé 'vlastnosti, 'jako je např. zesílená kárboxymětylcéiulóza. Celkové složení je, vybráno tak, . že se získá nosič pro okamžité uvolnění, který nemá podstatné bobtnavé' vlastnosti, což’ znamená, že .složení nosiče' nemá žádný vliv; na retardaci systému. Nosič pro okamžité uvolnění je definován jako, nosič způsobující pulsní uvolnění.

Perorální přípravek s opožděnýmipulsním ' uvolňováním' podle předkládaného vynálezu výhodně obsahuje slisované jádro f ' obsahující j.eden nebo více polymerních materiálů; -kde uvolnění aktivní látky!látek) z jádra je způsobeno rupturou obalů· po,· přesně definované retardaci, uvedené jádro'obsahuje jeden nebo více nosičů přo okamžité' uvolnění a nemá žádné podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám, a . uvedené'

9« et·*

- 5 * Μ»

9« ř 9 · 9

999 999 polymerní obalové materiályjsou v podstatě nerozpustné a/nebo nerozpadaVé'v trávicích šťávách.

Mejvýhodněji má .perorální. přípravek s opožděným pulsním uvolňováním bodle předkládaného vynálezu obal, který obsahuje také 2-20 % ve vodě rozpustného· změkčovacího· činidla (změkčovadla, plasticizéru) ' a účinné množství činidla zvyšujícího křehkost. . ...

V tomto provedení předkládaného' vynálezu' je uvolňovací mechanismus založen na faktu,.že ve vodě rozpustné, změkčovadlo prosakuje' z obalu'. poté, co' je tableta - umístěna ve vodné tekutině (jako jsou trávicí, šťávy) . .Jako výsledek .tohoto procesu je zvyšuje křehkost -obalové vrstvy a po určitém čase obal· praskne jako následek reziduáiníh.o tlaku .v jádru tablety.. Retardace tohoto -systému může být ovlivněna několika způsoby, a to '

když je použit, silněj	ísí obal,	zvyšuje se čas rozpuštěni
a prosáknutí ve vodě	rozpustně	ho 'změkčovadla, a -tím	čas,
kdy praskne obal,
když .se použije více	činidla	zvyšujícího křehkost,	obal
praskne dříve nebo
když se použij-e větší	množství	.změkčovadla,· zvýší se	doba
retardace.
Pokud se na tabletě	vyskytuj i	ostré, hrany,, práskání	začne

na hraně, což. má za' následek situaci připomínající otevření víčka krabičky (viz obr. 19) . Když; je·· -„vičko krabičky otevřeno, je okamžitě uvolněna aktivní látka.'. ...

Aby se získal přípravek ve formě se. spolehlivou retardací ;a opravdovým pulsním uvolňováním, je.· průměr výhodně více než 2 . mm a nejvýhodněji-více než 5-mm.

Obalový materiál může být vybrán z komerčně dostupných ve vodě nerozpustných obalových materiálů, j-ako je etylc.elulóza, · ···* * · ·· · • · · ·· • · ♦ · « 9 · · · <

♦ * » ·*·*·« ·* *» jiné ve vodě nerozpustné deriváty, celulózy a polymetakryláty. Výhodný .ve vodě nerozpustný obalový materiál je etylcelulóza (např. Aquacoat®). ¹

Jak již bylo .popsáno -výše, . retardace před uvolněním aktivní látky je definována elastičností . obalu jako funkcí času, -což je určeno rovnováhou mezi typem a’množstvím činidla vyvolávejícího_J křehkost a typem a množstvím změkčovadla pro 'určitý polymer.

Ve vodě rozpustné změkčovat! činidlo může být vybráno· z komerčně dostupných změkčovadel, jako jsou trietylcitrát, tributylčitrátř a laurylsulfát propylenglykol, polyetyienglykol, triaoetin. sodnv. Množství ve vodě rozpustného

Množství

I změkčovadla, -které je potřebné, je závislé na typu- sloučeniny, která je použita. Pro nyní komerčně, dostupná .farmaceutická změkčovadla účinné množství kolísá mezi 2 a 20 % celkové sušiny obalového , materiálu. Výhodné ve vodě . rozpustné, změkčovadlo je trietylcitrát (např. Citroflex®} v koncentraci mezi 10 % 20 % celkové sušiny obalového materiálu..

Činidlo vyvolávající křehkost je definováno jako dávkové činidlo, které snižuje elastičnost filmu,, který tvoří obal. Účinné množství činidla vyvolávajícího křehkost je závislé na typu činidla, které je použito. Účinné množství je 20-40 %, j-e-ii použit talek/. 3-25 % v případě aerosilu' a. 5-60 % .1 v případě stearátu horečnatého, přičemž - všechna množství jsouk celkové sušině obalového materiálu.. -Obal .je v z t a z ena připraven tak, že tloušťka obalu . zůstává, v podstatě konstantní, .když je přípravek vystaven trávicím šťávám. Z obalu prosakuje pouze změkčovadlo.

Když je -použit 'obal obsahující, příliš, „malé·.množství činidla vyvolávajícího křehkost, jako -je obal popsaný v Patentu USA č. 5 158 177, .nenastane žádné prasknutí- obalu

- 7 • * 99 9 · • 9 9 ♦ · 9 · 9 9 .♦ 9 9 · » · '· · 9 · 9

9 9 9 9 • 9 V · · 99 9· ·· • v · 9 9

9' · 9 9

9· 999 999

9 · ·* 9 >

a aktivní látka bude uvolňována pomalu jako · následek permeab-ility obalu, . jakmile- bylo vyluhováno dostatečné množství.- ve· vodě rozpustného změkčovadlá. '

Aby se zabránilo uvolnění aktivní , látky . z přípravku průnikem přes obal a.difúzí, obal by'neměl· obsahovat podstatné množství pólymerních materiálu, které jsou rozpustné a/nebo se rozpadají působením trávicích Šťáv. Takové .formy přípravků jsou popsány v Patentu USA-- č. 4 '798 724 -a obsahují ve' vodě 'rozpustný obalový materiál -Klucel®.. K rozpadu obalu u tě.chto přípravků dochází po té, co -'začnou působit trávicí 'šťávy. Přihláška EP-. 04-3Γ877 popisuje obal, který' je .rozpustný ve střevní šťávě pří hodnotě pH nad .5',5, což umožňuje uvolňování aktivní látky závislé na hodnotě pH namísto- časově závislého uvolňování.· Patentová přihláška EP 0655240 popsuje přípravek,· kde obal je. postupně rozrušován, - což vede ke zvyšování jeho propustnosti a v 'důsledku, toho zvyšování difúze aktivní látky obalem. . .. .

Propustné obaly je možné získat, když jsou přítomny' kvarterní amoniové skupiny . v pólymerních . ' materiálech specifického složení, což vede k prodlouženému uvolňování aktivní látky- místo pulsního uvolňování po jistém období retardace. Takové přípravky sprodlouženým uvolňováním jsou. popsány, v .patentové; přihlášce»-EP ..0502-642 . .....

Formulace podle- předkládaného vynálezu se může užít .jak 'pro humánní tak i veterinární .přípravky. .

Typickou indikací-, kde- bude výhodné' použití' přípravku ve formě podle předkládaného vynálezu, je taková indikace, kdy je' žádoucí ' maximum hladiny- aktivní látky v-časných ranních je '. tomu v případě ' antiastmatik ' (např.

hodinách,· jako bronchodilatans), přípravků proti antiemetik, závrati a

-kardiótonik, vasodilatans, Ménierově -syndromu (např.

«· ···* • * ♦ ·« *·· • ·' » » ·· ·· betahistin)’ a .přípravků' proti hypertenzi. Ale .také při jiných indikacích může použiti formy přípravku .podle předkládaného vynálezu zlepšit komplianci pacienta, např.. v případě sedativ jako je diažepam, .ántidepresiv jako j.e , fluvoxamin nebo flesinoxan, ' anxiclytik 'jako je alprazolam a flesinoxan, případně jiných látek ovlivňujících CNS. K dalším lékům, . které mohou být výhodně ve formě podle předkládaného vynálezu,patří protizápětlivé léky pro. gastrointestináiní použití pro iéčeňí poruch jako je Crohnova’ choroba, ulcerózní kolitidá,. dráždivý tračník (jako např. . mebeverm) ,'.protivředové a protiastmatické léky, kortikosteroidy'. jako prednison nebo jiné proti.zánětlivé léky, anaigetika, antirevmatika, . léky proti artritidám a proti angíně. . . · <

Další třídou aktivních látek, pro které -je. výhodná, formulace do přípravku s opožděnými pulsni.m uvolňováním podle předkládaného 'vynálezu, jsou bioakt-ivní proteiny,' peptidy, enzymy (napr. pankretam) , vakcínv (napr. prótichřipkova vakcíná) a olígonukleotidy. Velmi, často sloučeniny .tohoto typu nejsou dostatečně rezistentní vůči velmi kyselému prostředí .v žaludku. Kromě-toho může být žádoucí podávat látku uvedeného typu pulsním' způsobem, jak nedávno popsali. Cardomone et al. (j. Contr. Rel. 1997, ' 47, 205-219) pro aplikační systém, pro' imunizací proti' t-eLanovému toxinu. ' . ' '

Další zlepšení kompiiance pacienta je možné dotáhnout kombinací přípravku z různou ,dobou retardace v jednotkové lékové:formě. Takže předkládaný vynález se ,také. týká takového přípravku, kdy přípravek s opožděným pulsním uvolňováním, má. určitou dobu 'retardace a je .kombinován v jedené tobolce s přípravkem’ s '(okamžitým) , pulsním , .uvolňováním a/nebo s přípravkem s opožděným pulsním uvolňováním, nebo s několika takovými přípravky, s''odlišnou dobou retardace. Tobolka může

- 9 • ta ·· ·♦·· ·· ·* • * * · a· * a · · · a « a ·« « «·«« • a a a t * · ·. · · · ♦ · ♦ a a a a a a a a a a a a a a· * · · · · být 2 obvyklého materiálu jako je želatina nebo deriváty škrobu. 'V alternativní jednotkové lékové formě je přípravek podle předkládaného .vynálezu ' obklopen přípravkem, s pulshím uvolňováním. -Takže předkládaný vynález se 'týká také přípravku s opožděným pulsním uvolňováním·, kde přípravek s opožděným pulsním uvolňováním je obklopen přípravkem s (okamžitým), pulsním uvolňováním. ' ‘ .

Předkládaný vynález se dále' týká použití kombinace více aktivních látek, , látek Vytvářejících jádro- . nebo látek vytvářejících . obal, pro ^:výrobu .přípravku s opožděným-'pulsním uvolňováním,, který obsahuje' lisované jádro obklopené obalem, přičemž jádro obsahuje jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo více nosičů pro (okamžité) pulsní uvolňování, a kde -uvolněni aktivní· látky je způsobeno rupturou- vnějšího obalu (membrány) po určitém'čase zpoždění.

Předkládaný vynález se také týká' způsobu přípravy přípravku s opožděným pulshím '' uvolňováním popsaného předchozím textu, kterýžto způsob spočívá v .tom,

1)vylisuje jádro aktivních látek oulsní uvolňování a ze směsi obsahující jednu nebo několik i jeden.nebo několik nosičů pro (okamžité)

2)lisované jádro se potáhne 'směsí obalových materiálů, přičemž jádro i obal mají vlastnosti popsané, v předchozím textu. ·..·

Jak již bylo uvedeno, přípravek ' s opožděnými pulsním uvolňováním může být. kombinován, s přípravkem s. (okamžitým) pulsním uvolňováním . -nebo S přípravkem s opožděným pulsním uvolňováním s jinou dobou retardace v jednom'provedení.' Proto se také předkládaný vynález týká způsobu přípravy přípravku s opožděnými pulsním uvolňováním, který spočívá v tom, že *· ··*·

- 10 * > · * 4 ·· *· • 9 · * » . · · ·

I · · · «90 990 • · • · · ·

1) vylisuje se jádro ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro ' - (okamžité·) pulsní uvolňování ,·

2) lisované j.ádro se potáhne ' jedním..' nebo- několika obalovými materiály, . · ' 3) první přípravek s (okamžitým) pulsním uvolňováním

i) se kombinuje v jedné, tobolce s přípravkem..

s (okamžitým) pulsním .uvolňováním a/nebo jedním nebo' několika. přípravky ,s opožděným . pulsním uvolňováním s různou dobou retardace, nebo ý ' ii) je ' obklopen přípravkem. - s pulsním uvolňováním a směsí obalových materiálů, ..

přičemž- jádro i obal mají 'vlastnosti a/nebo složení popsané v předcházejícím textu.' .

Výhodou přípravku podle předkládaného' vynálezu je, že může 'být formulován použitím komerčně dostupných materiálů -a navíc poměrně jednoduchým a· finančně nenáročným způsobem.

. . Vynález 'je v následujícím textu· podrobněji popsán formou ' příkladů. ‘'

Příklady provedení vynálezu'

Příklad 1.-Bylo připraveno' několik. obalených, tablet s různým množstvím karboxymetyicelulóžy, aby se zjistil, vliv zésítěné karboxymetylceíulózy na tablety. s jádrem. Tablety 'byly. vyrobeny následujícím; způsobem: .

1) mikrokrystalická celulóza '' byla granulována' přídavkem vodného roztoku be.tahistin.2HC1 .vé vysokootáčkovém.-.mixéru,.

2) výtěžek kroku 1 byl usušen a proset • 999 ·····♦* ' 9 ' *9 9 9 9 9 ·9 9

999 999 · 9 99* 999 ,«9«β·>90 «II «9 99 99 9* 99

·.'·. - Η 3) výtěžek kroku 2 byl' smíchán' ' s tálkem · a případně; se zesítěnou karboxymetylcelulózou

4) výtěžek kroku 3 'byl lisován do tablet o průměru '5 mm a hmotnosti 100 mg'

Obalování tablet se'provedlo následujícím, způsobem:

.5) Obalovací suspenze se připravila smísením ětylcelulózy, . změkčoVadla a- činidla způsobujícího křehkost v popsaném poměru s vodou, dokud se nezískala suspenze' s obsahem sušiny 2 0' ·% . · · ' .

6) V dražovacím bubnu nebo flůidním zářízení ,- byl .výtěžek kroku 4 (jádra tablet) 'obalován výtěžkem -kroku 5, dokud nebylo dosazeno požadované hmotnosti.

Po obalení byly získány tablety, jejichž slož.ení' (v mg na jednu tabletu) j-e uvedeno v následující tabulce.

Excipient	. Pokus.
s	b	c	' d	e	L
Jádro '. '' . .
betahistin;2KC1	27,8	. 27/.8 .	27,8	27,,8	.27,8	27,3
mi krokrystalická celulóza	69, 2 '	67,2	65, 2	65, 2	64,.2	62,2
talek	3/0 '	3, 0	3, 0	3,0-	'. 3-, 0	3, 0
zesítěná . karboxymetylceluló za	. o, o.	2,0	.4,0'	4,-0,.	. .5,0	7,0
Obal ' . ... .·
etylcelulóza ' .	14,3	'14,1 '	14,5-	14,1	. 14,3.'	. 14,5
Citrořlex© 2'	'3,0	'3,0	'3,1	3,0	' 3,0	' 3,1 '
talek ' -	8, 6	8,5'	' '8/7	8,5	' 8, 6	8,7
celkem	125', 9,'	'125, 6	126, 3	125, 6	125, 9.	126, 3

• BB Β * « ·«' ΒΒ·β Μ • Β ·

Β Β ·· ΒΒ

Β ' · · Β

Β Β « Β

ΒΒ ΒΒ

ΒΒ ·Β «θ'· Β · · « « ΒΒΒ

Β Β

ΒΒ Β Β . Disoluční (rozpouštěcí} test byl·· proveden·, pomocí zařízeni USP II s poloviční výměnou média a,rotační rychlostí míchadia 50 rpm. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce'.

Tablety s -j ádrem	obal(%)	průměrný čas .. uvolnění (n=S)
pokus	množství zesítěné karboxymetylcelulózý (%)
1 a '	0’ · /	2Ό, 5'	7,2 hodiny
b-	.2	20, 4	6,0 hodiny
c	d	20, 8	7; 0' hodiny
- d	4. \	20,4	7,5 hodiny
o	5	20/5' .·	7,6 hodiny
L	' ·;⁷ . . .	20,3	7, '5 hodiny

Z uvedených pokusů lze dojít k závěru, že'přidánísilného rozvoiňovadia nemá žádný významný vliv na- dobu retardace.

i

Příklad 2 '

Byly připraveny tablety ‘stejně - jako v přikladu 1 v pokusu i postupem.popsaným v'příkladu 1, -ale byly obaleny silnější obalovou- vrstvou. Složení tablet (v . mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka: '

bxcipíent	: Příklad 2
'Jádro . ,
betahistin;2HC1	•27,8
,'mikrokrystalická celulóza	62,2 ' '
tale.k	3,0
zésítěná karboxymetylcelulóza	7,0

• 0 00*0 ·· • · · '1 ·· 00 » 0 0 · » 0 0 · ··* ·· ·

- «

0« 0 0

- 13.-

Obal
etylcelulóza	. 19, 6
.Citroflex© 2	4,1 ...
tálek . .	3,.9
'celkem ' ' '	12 /, 6 , ,j

.Disoluční test ' in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízeni' ÚSP II s vodou coby, rozpouštěcím médiem a rotační ryhlostí míchádla 50 rpm. Výsledky, taktéž.ukázané' na obr. 1, jsou uvedenyv tabulce. ,

c. kaná- iu	uvolněni (	.%) v odběpc	vém čase (v	hodinách)
7	3	g	1.0	11.	12 '	13	14	Ϊ 3	1S
1	' '^:o	0	0	⁰	.0	' 0	10 0' .	' 100	100
2	⁰	0	. 0	. 0	0 '	o	0	5 S	100
3	0	0	'0	0	o	0 '	0	0	0	o '
4	0 ,	0	0	o .	0	100	100	,100	..100
5	0	0	o	0.·	23	100·	100''	10.0	1-0 0-
' 5	0 .	0	0	'0	100 .	100	100	100	100

Závěr z těchto pokusů jé, že silnější obal kombinovaný •s nižším množstvím· -činidla' způsobujícího¹ křehkost vede k delšímu -času retardace.

Příklad 3 ' ' . ,

Byly připraveny tablety s jádrem stejně jako v příkladů'1 .v pokusu ·.f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí .obsahuj ící' ni žší množství tá-lku. Složení'.tablet (v mg na'jednu tabletu.) uvádí následující tabulka:

·. ·* «« ···« ·· ·«« « « · · · · · · • « · » · « .· · · . * « ·*« · · · « · *·· ··♦ • · « · · · · * ·«* ·· ««.«* »· «·

- '14- -

Excipiént	Příklad 3
jádro '
betanistin,2HC1 '	27,8
mikrokrystalická-.'celulóza	/62,2
talek	3, 0 . . .
zesítěné k.arboxymetylceluióza	7,0
Obal · .
etylcelulóza	' 17,6
Citroflex© 2	3,7 - '
talek -v.	5,3
-^--!-¹-- celkem .··'·.·	126,6

Disoluční test in vítr o s'e 5 obalenými ' tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou coby rozpouštěním médiem a rotační ryhlostí míchadla 50 rpm. Výsledky,' taktéž ukázané na obr. 2,. jsou uvedeny .v tabulce.'

č, kanálu .	uvolnění (%) v odběrovém čase (ν' hodinách)
' 7	8,	Q	10	11'	12	13	14	15	16'.
i	0	⁰	0^;	84..	.100 '
'2	0-	. ·. 0	0	' , 9	100
' 3'	' o .	0 '	0	.0	' 100 '
4.	0	0 .	0/	100-	100.
'5	0 ,	0 ..	'0.	0	100
δ ,	0 • I	.o	24	10.0	100

Závěr z těchto pokusů je, že nižším množství činidla způsobujícího křehkost vede k- delšímu času retardace.

• «ν «a «>· aa aa aa a a a a a a a a a a a « * · 9 aaaa a aaa a a · a a ··· aaa a- a a a a a a a aaa aa a· «a ·· aa .5 Příklad 4 ^f , · I ·· Byly připraveny .tablety s jádrem stejně jako v-příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným · v· přikladu 1, .ale byly obaleny.· suspenzi obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka: ,

Excípient-	Příklad 4 J
Jádro . - · ' ' '
betahístin.2HC1	r .27,8
mikrokrystaiická celulóza ·	62,2
talek	3,0-
zesítěné karboxymetylceiulóza	7,0
Obal
etylcelulóza	16,2
Citroflex® 2	3,4
talek ’	6, 5.
celkem	126,1.

Disoluční. test in ví.tro se 6 obalenými·· tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou coby rozpouštěcíra médiem .'a rotační ryhlostí. míchadla , 50 rpm. Výsledky·, taktéž '.ukázané.. 1 na obr'. 3, jsou uvedeny, v tabulce.

č. kaná- lu	uvolnění - (%) ,v·odběrovém 'čase (y hodinách).
; /	8	9	10	11	12	· 13	14	15	16
1	.· 0	.0	'59	100	100		/
'2	.⁰	0.	0	71	100
3	0	o '	; 12	100	100 .				1.
4	' 0	⁹⁷	100	' 100	100
. 5	0 '	. 0	0	58	100
6	⁰	⁷⁸	100	100	100

«* • 4 4 4 • 4 4 4' ·« α ο 4 :·. β · 4 ·

444 44 44

4' 4' «« ···· « • 4

4'

4· 44

4 4 4

4 4 4 • 44 -444 • 4 «4 4 4

Závěr z těchto pokusů a pokusů' uvedených v příkladech 1 a 3 je, 'že doba retardace před uvolněním' může. být ovlivněna množstvím činidla způsobujícíhokřehkost.

Příklad 5 '· Byly připraveny tablety s jádrem stejně jako'v příkladu 1 v pokusu ř postupem popsaným v.příkladu 1, .ale byly obaleny suspenzi obsahující větší'množství talku. Složení tablet (v-.mg. na jednu tabletu) . uvádí následující tabulka: . ' .

Excipient	Příklad 5
jádro
betahistin.2HC1,	2Ί-, 3
mikrokrystalická celulóza	' 62,,2
Lflc.k	3,0 .
zesílená, karboxymetylcelulóza	?; o . .
Obal , .
eťylcel.ulóza ' .	15,1'
Citroř.lex®	. 3/2
tulek	7,6
celkem	125,9

Disoluční test in vitro se 6.' proveden na- zařízení USP·. II s vodou a. rotační rychlostí míchadla 50 rpm, na obr. 4, <j,sou Uvedeny v tabulce.'..

obalenými''tabletami ; byl coby rozpouštěcím médiem Výsledky, taktéž ukázané

- 17 4 4' • 4 4. 4 • 4 · • 4·· ·

• 4 4 4 4

4

,. 4

4. 4 '-4

4

4 • 44*

44 4 4 4 4

4 4 4 4 • j 4.1 444 444

4 4

4·. *4 4 4

číslo kanálu	uvolnění (	%) v-odběrovém čase (v hodinách)
7 .	δ	9	. io	' 11	12	13	14	15	16
- ’ 1	0	o ;	. 100	100	100
2	0' .	0	' 87	100	100'	•
3	0	40	100	100	100
4	0	. o-	10	100	100
5	0	0	0	100	100
i'- 0	0	0	100	100	100

Závěr z těchto pokusů a z pokusů popsaných v příkladech 1, 3 a 4 .je, že doba retardace před uvolněním· může' být c-viívněna množstvím činidla způsobujícího křehkost.

Přiklad 6

Byly připraveny tablety s-jádrem, stejně jako v příkladu··!

' * v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzi obsahující větší množství talku. Složení tablet (v,mg na Jeanu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient ¹	Příklad '6
'Jádro , ,
betahistin.2HCl	27,8
mikrokryst.aiická celulóza	'62,2
tálek. '	3, 0
zesítěhá karboxymet.yldelulózá	7,0.
Obal ...
etylcělulóza “· ,	15,1
C-itroflex®	' 3,'2' ,
talek . ' .	7,6
celkem '	.12 5,9

• 9 «·»· « 4

I

- 18 4*

4 ·' 4 ·

4 4 4 4 ^- 4 4 4 4ι ·.? 4

4 4 ' 4 «4« 44 ·* ·ι <

« «

4' »4 4 . 4

4,

4

44 • • ·

Disoiuční- test ' ín vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení US? II s poloviční výměnou. média (pH = 1,2 a pak . při = . 6, 3) ' a rotační rychlostí míchadla ·50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr.. 5, jsou uvedeny v tabulce.

číslo . xánalu	uvolněni (	%) v c	odběrovém čase (v hodinách)
7	8 '	9 '	. ¹⁰	' 11 .	12	13	14	15	16
1	0	0	92	¹⁰⁰	100
2	0	0	8.2	100	. 100
³ '	0. -	0'	32	100	100
4'	0	0-	' 99	100 '	100					.
. . 5	0	0	100	,100	10 0'
6 .	0	0 .	25	100	100

Závěr z těchto pokusu- a z pokusů, popsaných v příkladu 5 je, že přípravek podle předkládaného 'vynálezu může být připraven .reprodukovatelným způsobem.

Příklad -7 .'

Byly .připraveny' tablety' s jádrem stejného složení jako v příkladu I v pokusu f postupem popsaným v' příkladu 1-, ale byly . obaleny .suspenzi 'obsahující stearát horečnatý 'j.akožto * . .

činiďnlo’ způsobující křehkost, namísto'' talku. - Složení '; tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 7
Jádro
betahistin.2HC1	27,8;
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek .	3,0. .'7
zesítěná karboxymetylcelulóza	7,0.

* ·« ··«. · ·♦ • ·· · · · · · ·· ♦ · · · « · a · · · a ««e « a * « a a »«» .»·♦ « ·«··· · · «·«·· · *' · *l · · a ·

- 1S -

Obal . ' '
etylcelulóza	13,1
Citrofie.x© 2 '	'2,8
Mg.stearát	3,9
-ee-l-k-em——— ' ,	119,8'

Disoluční. test in 'vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden - na zařízení, US? II s poloviční výměnou média .'(ort = i, 2 .a pak pH = 6,8). a rotační rychlosti mícnadla 50.' 'rpm.

’ Výsledky, ^: taktéž ukázané, na obr. 6, jsou uvedeny .v tab.ulce.

číslo kanálu	. uvolnění ('	%) v odběrovém čí	ise .(v	hodinách) .,
1,0	1,5'	'2,0.	2,5	3,0	.2,5	' 4-,0/	4,5	' 5,0	5/5
. .1	0	0	.0	0'	100'	100 .	100
2 '	0	0 .	0	0	0	0	. 100 .
3-	0 '	0	0	0- .·	99	100	100			‘ ‘P.
d	0	0.'	o	0	33	100	100
5 .	0	0.	0	⁰ '	'100	100	1.00
,5	. 0	0	16	30'	,94	íob.	1Ό0

Závěr z'těchto pokusů je,' že typ,činidla způsobujícího - křehkost v obalu, má; značný vliv na dobu retardace před uvolněním léčiva. , '

Příklad 8

Byly připraveny tablety s jádrem stejného složení jako' v příkladu .1 v pokusu f. postupem popsaným v příkladu 1, ale.·' byly. · obaleny , suspenzí obsahující triacetyl.glycerol jakožto • 0

- 20 0 00 00 0000 00 000 0 0 0 0 · 00 0

010 00 0 0000

9 0 9 0 0-0 00 0 0 · 000

0 0 0 0 0 * · 000 0· 00 0« 00 0* změkčovadlo namísto C.itrof lexu©.. 'Složení tablet (v mg na jednu tabletu.) uvádí následující tabulka·;

Excipient	Příklad 8
Jádro .
betéhístin.2HC1	27,8 .
mikrokrystalická, celulóza	62,2
zatek . '	3,0
zesílená karboxymetylcelulóza	7,0
Obal
etyiceluióza	14, 1
trlácetylglycerol	3,0'
talek '	8,5'
celkem	125,S

Disoluční test in. vitro 'se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení US? -ΊΙ. s poloviční výměnou. média (p.H = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané- na obr. 7, jsou uvedeny v tabulce.

číslo kanálu	uvolnění (	%) v Odběrovém čase (v hodinách)
1,0	1,5'	o.	2,5	3,0	3, 5	4,0	4,5 .	5, 0	5,5
* ' i·'	0,	0	100 '	10-0
.2	0	0	100	100
	o-	0'	100	100
4	0	Ό'	100 '	100
„ 5 ' ;	' 0 ,	0	100	100·
6	0	' 0	98	100

Závěr z těchto pokusů a pokusů v příkladu 1 je,' že typ změkčovadla v obalu má značný, vliv na dobu retardace před uvolněním'léčiva .· .

- 21 • ·· »» ··♦· ·· · ♦ » » » · * « » * » * « · · ♦ ···· • ··· · ·; · · · ',··* *·· • ·· ·*· « « >»«·· · · ·· · « * »

Příklad 9

Pyly připraveny tablety s jádrem stejného složení' jako v příkladu 1 v'.pokusu a 'postupem popsaným v .příkladu 1, včetně obalení. Složení . tablet (ν' mg na jednu tabletu) uvadl” následující tabulka: '· '

Excipient	'.Příklad 9· .
Jádro !
betahistin ,'2HC1	28,8
míkrokrystalická celulóza	68,3
talek	' 2,9
zesítěná karboxymety.icelulóza. .	0
Obal.
etylcelulóza. ·	1-4,1 ...
triacetylglycerol	3,0
L 3 Σ Θ	8,5. '
celkem	125,6 I

. Disoluční test in vitro se. 6 obalenými tabletami, byl proveden 'na zařízení .USP- .II s poloviční -výměnou média (pH = 1,2 a pak pK = 6,S) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 8, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (	%) v	odběrovém čáse (v hodinách)
7,0'	7,5	8,0	8,5	5,0	9,5	10,.0	10,5	11, 0	11, 5	12,0	12,5	13, 0
1	0	0	. 0	o;	1.6	57.	80	9.2.	. 99	100
.2	.0	'Ό.	' 0	0	. ¹⁹	57	. ,79	.90	97	100
3	0'	64 .	91	100	100	100	100	100'	100	100
, ⁴	o ·'	'0	0.	35	35'	83	93	98	100	100
.5	o	'0	' 0 .	0	0	70	87	94	'1:00	100
6	0	0	0'	. 30	' 30 '	84	94	'99	100	i 0.0

• *9 9« «999 9* «9

9 9 · ¹ * 9- 9 99 9 '9 99 99 9 9999 «94 999 99 *99 99*

99999 9 9

99**99 99 99 99 9«

- 22 Závěr z těchto pokusů je, že nepřítomnost i malého množství činidla,· které bobtná,· vede ,k pozvolnějšímu postupnému uvolňování léčiva po retardaci.

‘Přrktad^-íů

Byly' připraveny ' tablety stejného složení jako v'příkladu 1 v pokusu d postupem, popsaným v příkladu I, , včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet .(v mg na jednu tabletu) uvádí následující' tabulka: ’

Excipienť	Příklad 10
Jádro ' . ¹ .·.
betahistin.2HC1 . .	27,3
mikrokrystalická celulóza	' 65, 7
talek . '	2,8 ,
zesítěná karboxymetylcelulóza	3,7
Obal . ' '
etvlcelulóza	14,2
Citroflex© 2	.-3,0
talek'·	8,6
celkem·'	12 5,9

Disoluční test ·. in -vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na . zařízení USP .II 5'poloviční ' výměnou média (pH = 1,2' a. pák pH. = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm: Výsledky, taktéž ukázané na ob.r. 9, jsou uvedeny v tabulce.

- 23 • « • 9

999 · 9 .

. ·» ··«· · 9

9 9

9 9 9

99 ·· * · · >

• · · · • 9

99

č. ka- nálu	uvolnění (	%) v	odběrovém čase (v hodinách)
7,0	7^5	3,0,	8,5	9,0	9,5	10·, 0	10,5	11,0	11,5	12, 0	12,5	13,0
1	'0	0	' 0	0	69	100	100	100

2	0	0	0	sd	ICO	110	10Ό	Γ0Ό
	ó	'0	0	o,	c	32	100	100
. 4	0	0	0	0	0	' 0	72	100					•
5	0	27	100 ’	100 '	100	' 100	100'.	100 ‘
6	0	'' 0 '	' 0	0	33	93	100.	100-

Příklad 11 ' Byly 'připraveny tablety přibližně stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v přikladu. 1, včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet (v mg ría jednu tabletu) uvádí následující tabulka: ' ’ ’

Excípient	Příklad 11
Jádro ·
betahistiň.2HC1	27,8
mikrokrystaiická celulóza	62,2
talek ..·..	3,0
zesítěné karboxymetylceiulóza	.
Obal '
etylcelulóza _;	14,5
Citroflex® 2 .	' 3, 0
talek	- ⁸'^{7 :} ·.
celkem	,126,2

Disbluční t.est in vitro se ·6 obalenými tabletami byl proveden .na zařízení USP ,.ΊΪ s poloviční výměnou média

AA

II A A·A

- 24 AAA AAA A A A A A A *

A AAA·

AAA AA A A «Α

AAA ···

A «

AA AA (pH =.1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí · míchadla 50'rpm, Výsledky, taktéž ukázané na obr. 10, jsou uvedeny v tabulce.'

č. kanálu	uvolnění (	%) V	odbě	rovem čase (v	hodo	.nách)
-1,-0		8.,.CL	8.-,5	9.0	9,5	10,0'	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5	13, 0

1			0	29	93	100	.1-00
2			0	•0	95	100	100
3			0	0	83	100	100				1
4			.0	0	0	80 '	100
5			0	0	0	100	100
6			0	70	100 '	100	100 ·

Příklad 12 . ' . ’ '

Byly připraveny 'tablety stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným, v příkladu 1, ale' s větším množstvím obalového materiálu stejného složení jako v pokusu f z příkladu 1.. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

.Excicient	Příklad 12
Jádro
bet5.histin.2HCl _:	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2 - ..
talek	3,0
zesítěná karbóxymety.lcelulóza	o.
Obal . ' '
etylčelulóza .	'21,2 .
Cítroflex® 2	4,5
talek-	12,7
celkem	138,4 .

- 25 • ·« · • »· • · · 9 · * · 9 9 9 · • · · 9 9 . · 9 · 9 9 • ·9 · 9 · * · · · · · · 9 · • 999·· · · ··· «· «· «· · · ·9

... Disóiuční test in vitro se' ' 6 obalenými tabletami byl proveden na .zařičení USP II s poloviční výměnou, média (pH„= 1,2 a'pak pH =6,8) a rotační rychlostí míchadla' -50 rpm; Vý-sTe/ďkyj^- tffktÉ-ž-rrkérsrr^-rta—obrn—R-r-j-s-o-u—u-v-ede-n-v—v— babu-tee-i-

č. ka- nálu.	uvolnění (%	v'odběrovém čase'(v hodinách)
.9,0	3,5	.10, 0	.10,5	1.1, o.	11,5	12,.0	12,.5.	1.3,0.	13, 5	'14,0	.14,5
1							o	0	0	9	7 3.	100
2							0	14	100'	'100 .	100	100
.3		-					0	5 6 '	100	100	100	100'
4'							. o .	0	0 J	7 4	100.	100
5							0'	0	29	100'	100	100.
d							0	0	,1 0 Ί U	' 82	. 100	100

Závěr z těchto pokusů je, že' silnější obal. stejného relativního složení jako v příkladu - 1 vede k delšímu času. retardace.

Příklad 13 ' , 'Byly připraveny .jádra tablet se -složením jako v, příkladu 1 ' v ρο-kusu c . postupem. ..popsaným . v_.příkladu , 1, s.’menším množstvím-· obalového materiálu, jak je. . popsáno v pokusu c .příkladu 1, a sice v množství .100 000 (10 kg) obalovaných tablet.. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) ί

uvádí'následujicl tabulka:

• φ» 4 · 4 444 44 44

4' 44 44 4 4 4 4 4

4 4 44 4 4·44 *44 44 4- 44 444 4*4

4*444 4 4

44444 4· 44 44 44

Excipient	'Příklad 13
Jádro
betahistin .'2HC1	27, 8
t
mikrokrystalická celulóza	6572
talek	3,0
zesítěná karboxymetylcelulóza	4,0
- Obal
etylcelulóza	- 9,0.
Citroflex© 2 '	.1,-9
talek	6,8.
celkem	117,7

Disoluční' test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média (pH = 1,2 a pák pH = 6,.8), a'rotační'rychlostí míchadla 50 rpm. výsledky, taktéž ukázané na obr. 12, jsou.uvedeny v tabulce.

čAa- nálu	uvolnění (%)	v odběrovém čase (v_thodinách).
7,0	7,5	3,0	9,5	9,0	3,5	10,0	10,'5	11,0	11,5	12,0	12,5
1	0	0	83	100	100	100 '	100	100	100
' 2	0	.0	0	0	91	ido	100	100	100
3	o	0	0	' 79	100	10Ό	100'	_t 100	100
. 4 '	90	100	100	100	100	100	100	'100	100
5	0	0	0	0	40	. 70	³⁷	94	100
6	O ⁰	' 0	51	100	100	100	100	100.	100

Závěr z těchto pokusů , je, ' že přípravek podle předkládaného vynálezu je možné připravit v množství 100 00Ό (10 kg) obalovaných- tablet.

Β ΒΒ

ΒΒΒ Β Β

ΒΒΒ Β

Β Β ΒΒ Β Β

Β Β Β β Β Β * · • Β BBBB

ΒΒ ΒΒ Β Β Β · « Β

Β Β . Β Β Β Β Β Β Β ΒΒΒ ΒΒΒ

ΒΒΒ Β Β

Β Β Β * Β Β *

- 27Příklad 14

Byly připraveny jádra tablet .se složením jako v příkladu 1 v pokusu, c postupem popsaným -v příkladu, 1, s menším 'miTbÝšLvím obndčovaTttÍYO íTYtnTráTiiT^jnrk jg popsáno Vpokusu c příkladu 1, a sice¹ v množství 500 000 (50 . kg) obalovaných tablet. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka,: ·' . ^j ,

Excipient	Příklad 14
uádro '
betahistin. 2HC.1	'27,8
mikrokřystalická celulóza	65,2
tálek	.3,0
zesítěhá karboxýmetylcelulóza	4,0
' ' Obal .
etylcelulóza	10,3,.
Citroflex® 2	2,2
o a 1 e k · , ,	^Ί,Ί '
celkem	120,2 .

Disóluční test ín vatro se 6 obalenými tabletami’ byl .proveden na zařízení USP ' II s poloviční výměnou 'média .. (pH = 1,2 a.pak pH = 6,8}' a rotační rychlostí míchadia 50.rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr.' 13,' jsou uvedeny v tabulce.

č. ka-. nálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7,0'	7,5	8„ 0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11, 0	11,5	'12_r.O
1	0	77	100	100	100	100
2	.0-	0	0	61	100	100.
3	0 ,	0	39	J00	100	100
4	0	0	0	81	100'	100
5 -	0	0	0	- 0	0	100
' ⁶	0	21	100	100	1Ό0	100

«4 *·*4

Závěr z těchto pokusů je, že- přípravek . podle předkládaného vynálezu je možné připravit' v množství 500 000 -(50' kg) obalovaných- -tablet. ,

Příklad 15

Byl;

oroveaena výzkumná třícestná křížová. studie biologické dostupnosti, jejímž cílem bylo zkoumat rychlost a,rozsah , absorpce- , betahistdnu po perorálním podání v konvenčním přípravku nebo v perorálním přípravku s opožděným pulsním uvolňováním .(TS.R) . Kromě toho byla vyhodnocována také bezpečnost a ''tolerance ' přípravků s betahistinem.. TSR .byly ve formě želatiňové tobolky obsahující

Přípravky přípravek í rl í s okamžitým' .pulsním uvolňováním a -přípravek s opožděným pulsním uvolňováním podle příkladu'11 (TSR(0/8)) nebo příkladu 12 (TSR,( 0/12) ) .

·. Skupina subjektů sestávala z 8' zdravých mužů stáří' mezi

- »· i'r roky s hmotností od 60 do 95 k-g. Vhodnost subjektů byla hodnocena na základě klinického' laboratorního vyšetření, anamnézy, vitálních znaků, ECG 'a testu na'návykové.drogy.

Byly provedeny čtyři typy ošetření: ' ^{: 1}

I. konvenční 24 mg přípravek v čase t = 0 .h' a -ť ~ 8h

- — --II, konvenční 24 mg-přípravek ť'='0'h ' a t12 h ' '' '

III. přípravek TSR (0/8) C '48 mg v čase t =' 0 h

IV. přípravekTSR(0/12)D 48 mg v čase l = ‘0 h.

Ošetření byla provedena tak, že 4 subjekty byly podrobeny ošetření I a III a 4.subjekty ošetření II a IV. '

Vymývací- perioda mezi· ošetřeními (ranní podávání dávek) byla 48 hodin. Celková doba trvání studie byla. 8 dnů. Vzorky, moče byly Odebírány 'před podáním každé 'dávky a pak 'byly sbírány ' frakce po 2 hodinách -až do 18 hodin, a' 18-24/ 24-36

4 4444

4

4·4 4

4 4 4 4 4 • 444*4 * 4.4 · 4 4 4 «

444 44 44 44

- 29 a 36-43 hodin po každé dávce. Vyhodnocení bezpečnosti bylo provedeno jednou 'během studie a jednou po jejím ukončení.

Vzorky moče- byly analyzovány na koncentraci 2-PAA, hlavní metabolit betahistinu, Pro. každý typ ,· ošetření' byly vypočteny hodnoty kumulativní exkrece 2-PAA. Výsledky ukázaly, že přípravek C (ošetření III) vedl k uvolnění jedné dávky právě po podání a k uvolnění dru-hé ' dávky 12 hodin .po první dávce.

„Obr.'14 ukazuje, že profil urinární exkrece po ošetření typu ¹ ‘ _r . , > III je srovnatelný ,s profilem'po ošetření typu II, při kterém byly podávány konvenční.'tablety 2x denně. Údaje- o bezpečnosti a toleranci .ukázaly, že 'všechny typy ošetření byly. dobře snášeny.· Všechny ‘ subjekty ukončily studii. . Z'hlediska 'bezpečnosti se' neobjeviiy žádné klinicky významné zvláštnosti.

Příklad 16.

Pro ověření možnosti podávat prednison .ve formě podle předkládaného vynálezu byly připraveny:jádra tablet obsahující prednison' postupem popsaným v příkladu'-l, a- byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení, tablet· (v . mg ná ' jednu tabletu) uvádí následující tabulka:'

Excipient	Příklad.16
.; Jádro .
prednison	4,2
raikrokrystalická celulóza	132,'4
talek '	4,1
zesitěná karboxymetylcelulóza	5,4

ί»,

·> «» ·· ·

Obal
etylcelulóza	23,4 '
Citroflex© 2	4,9
talek '	14,1'

celkem ' ' .	188,5

. Disoluční test -in vitro se 6 proveden na zařízení USP ..II s vodou a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. na. obr. .15, jsou uvedeny v tabulce.

obalenými tabletami'., byl jako rozpouštěcím médiem Výsledky, taktéž . ukázané

řredni son	uvolnění-'. (	%) v	odběrovém čase	(v hodinách)
5	5,5	6	c, 5	7	7,5	3	'3,5	9 ;·	9,5	10· ·	10,5.	11
1	. '0	0	0	0	0	.' 0.	0	0	0	• 0·	0	0	0
2 '	0	0	0	0	87	98	100	100	100	100	100	100	100
3	0	0	' 0	0	0	99	-100 .	100	100	100	100	100	100
. Δ	0 '	0	0	0	0	100	100	100	100	100	' 100	100	100
5	0	0	0	. 0	' 4 9	100	100	100'	100	100	1-00	100	100
6	' 0	0	0'	50	97	100	100	100	100	100	100'	. .100	100'

.Závěr z těchto pokusů je, .že je možné připravit .přednísonov.ý perorální přípravek s opožděným· pulsním uvolněním podle předkládaného vynálezu.'·

Příklad 17 , '

Pro ověření možnosti podávat flesinoxan ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahuj ící’ fexínoxan postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny- jak

i	- Gl	• 44 4 4 4 4 • · fl 4 . β β Β· • 4 • · 4 4 4	4 » 44» »4 44 • · · 4 4 4 4 4 · · · · · »4 4 44 4 4 4 4 a 4 4 « * 4 4 « 44 44 44 44
je popsáno v příkladu 1	Složení	tablet (v	mg na jednu
f tabletu)' uvádí následující	.tabulka:

Excíplent	Příklad 17
Jádro
flesinoxan	19,9
mikrokrystalická celulóza	70,4
tale.k	.4,5 . '
zesítěná'karboxymetylcelulóza	3', 5 .
Obal-
étvlcelulóza . ''	20,2
Citroflex© 2	4,2·
talek	12,1
celkem .	134,8

Disoi.uční test in vitro. se, 6 obalenými 'tabletami byl proveden nazařízení USP II s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr; .16, jsou uvedeny v tabulce.

e lesí noxan	uvolnění {%) v odběrovém čase	(v hodinách'}
i	2	3	4	5'	6	7	S	9	10	11	12	13
1	0	0	Q	o;	0	0	56	89 .	94	96	97	99	100
2	0	0 '	0	0	0	0	0	75	93	95	93	97	97
3	. 0	0	0	0'	0	0	0	94	99	97	97	93	93
4 '	0 .	0 -	0	0	0	0	0	82	105	107	107	108	108
5	0	0	0	0	0	0	0	90	96	95	97	93	93
6	0	0'	0	0'	0'	0	0 ;	92	23	⁹⁸	100	. 102	102'

• 0 0 • * · · • Mt

0 • 00 · · .

··· ·

0«

0· 0· «» 0

0 0

00« »00 • 0

0 0 0

- '32 Závěr 'z těchto pokusů .je, že' je možné. ' připravit f lesinoxanový perorélní přípravek s opožděným pulsním uvolněním podle předkládaného vynálezu.

Příklad 1'8

Pro ověření možnosti podávat diazepam ve formě podle předkládaného vynálezu byla. připravena jádra tablet'obsahujíeí diazepam postupem popsaným v příkladu 1, a bylý obaleny jak je popsáno' v příkladu 1. Složení tablet (.v mg na' jednu tabletu) uvádí 'následující tabulka:

Excipient	.Příklad 18
- Jádro '
diazepam.	3„ 6 .
mikrokrystalická,'celulóza	10 3,0
talek	3, 5
zesítěná karboxýmetylcelulóza	4,7
.Obal ' , ' '
etylcelulóza ' ' ' '	1.4, 8
Citroflex® 2	'3,1 ’·' '
talek ’ . '	8,9
celkem .	141,6 .

Disoluční t.est in vitro se 6 obalenými' tabletami ' byl proveden na zařízení. USP II s poloviční výměnou média (pH = 1,2 a'pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 'rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 17, jsou uvedeny v tabulce.

. 99 • 9 9999

99

9 9 · 9

9 9 9 9 '9 99 9 9 9

9 · 9 9

999 99 99

9

9 · 9 9

9 9 9

9* «99 999

9 #

99

Diaze		uvolnění.(	%) .v	-odbě	rovém čase (v	hodinách)
pam .	5.	5 i 5	s	6, 5	7	7,5	0 u	8,5	c	9,5	10	10,5	11
1	0	0 '	0	. 0 .	61 '	' 85	39	90	90	- 90	90	90'	9.0
2	,0	0 ..	0	0	53 '	73	83	’ 84	8 4	34	34'	. 84	84
. ·3- -	'o -	0	JJ	0	0	0	. 81	99	100	100	ioo	100	100
4	0 .	.' 0-	. 0	Ó	0	0	64	73	33	90	91	91	91
5'.	o	0	o	0	' 0	0	0	0	42	86	87	87	. 37
6	0	0-	0 -	0	. 0 '	0-	0	73	91	97	37	97	97'

Závěr z těchto pokusů.· je’, že je mocné ' připravit diazepamový- perorální přípravek s opožděným pulsním uvolněním ¹ ' . I podle předkládaného vynálezu.· .

Příklad 19 . ..

Pro ověření možnosti podávat ,;mebeverin 've formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra-tablet obsahující mebeveriri -postupem popsaným v příkladu 1, . a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1.' Složení tablet (v mg ’ na jednu tabletu) uvádí následující tabulka;.

Extipient -	Př.í-klad 19
Jádro^-'
mebeverin·	38,6
• mi-kr© krystalická celulóza	- 3 6,0 -
talek '	4 / 7 ’ '
zesíteňá karboxymetylcelulóza	co -r
Obal
etylcelu.lóza	12/b’
Cit-roflex© 2	2,6-
talek	. 9-, 4 . -
celkem /	128,7

• ·* ·Φ • · · 0 . · » * · 0 · · 0

900 «· 9

0-000 0000· 00

0000 00 00 0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 000 990

0· 00 00 00

- 34 Dísoluční test in vitro se , 6 obalenými tabletami ' byl proveden na zařízení USP II ' s poloviční' výměnou média (pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 18, jsou uvedeny v tabulce.

Nebeve. ΓΪ.Γ1	uvolnění (¾	v odběrovém čase (v hodinách)
7,0	S, 0	9, 0	10,0	11,0	12,0	13,0	14,0	15, 0	16,0
1	0	0	0 ,	0	0	33	63	69 .	74	'7 3
2 '	0	' 0	0	0	0	0	6	70	78	.82
3	. .0	0	0 '	0.	o	0	'40	69	77	81
d '	0·	0 '	' 0	0	0	0	0	' 59	91	98
5	0	0	0'	0	0	0 .	57	63	63,	73
6 .	0	0	^; 0	' 0	0'	0	7 59	70	74	73

.v.

Závěr 'z těchto· pokusu -je, že je možné připravit mebeverinový perorální přípravek s opožděným pulsnim uvolněním podle předkládaného vynálezu.

Příklad.20

Pro ověření možnosti podávat vakcínu ve formě podle předkládaného vynálezu, byla připravena jádra tablet .obsahující protichřipkovou vakcínu postupem popsaným v příkladu 1, a byly obalený jak j'e. popsáno v'příkladu ' 1'. - Složení tablet '(v mg 'ná jednu tabletu) uvádínásledující tabulka:

Excipient ''	Příklad 20
Jádro '
proťřchřipková vakcí.na (bioaktivní protein)	0,325
mikrokrystalická celulóza	105,1
talek	0,6.'
zesítěná karboxymetylcelulóza	.6,7 .

«9

9 9 «

9* ' « 99

9

99 9 9

9999 99 «9

9 9 9 9 9 9

9 99 99· 04«

9 9 9 9 9

99 99 9»

Obal
etylcelulóza		9,-6 .
Cítroflex® 2		2,3 ,- ·
talek·	* .	7,2-
f- 1		1 34 g-

Vzhledem k' tomu, že neexistují, žádné vhodné metody jak' měřit uvolňování' bioaktivníhoproteinu v· závislosti na čase, čas zpoždění (retardace) byl určován vizuálně podle vzhledu obalených tablet .('jako otevření víčka.krabičky).

·. Disoluční test ' in vitro provedený se 6.· obalenými tabletami na zařízení USP II ,s poloviční výměnou 'média (pH = 1,2 a pak cíl = 6,8) a rotační rychlostí, míchadla·50.rpm poskytl časy zpoždění jak uvádí následující, tabulka. '

tableta	č.. 1	č. 2	č. 3	č. 4 '	č.. 5	č. '-6
čas zpoždění (minuty) ’	231-	' ' 201 . .	22S	22'3	223	'218·'

Po uvolnění obsahu jádra byl měřen obsah bioaktivního proteinu. Ukázalo se, že bylo dostupné množství. přibližně 25% (tj . 7.5 .gg na jednu tabletu) bioaktivního-proteinu. - · .· Závěr z těchto pokusů je, že je možné .připravit perorální přípravek s opožděným pulsním uvolněním .podle předkládaného vynálezu obsahující· bioaktivní protein. ' ·

I* »·*» «4 I* ··*» »* «4

4 4· 4 49*4

4* 44 * 4944

4994» 9 94 4 9 4 049

4 4 4 4 ♦ 4

944 44 4* 44 44

7/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorální přípravek s opožděným pulsním' . uvolňováním -v—y—z— n—a—ě—a—j—í—c—í s—e ^-fe—í—že—obs-a-huj-e—L-ts-o-v-a-néjádro obsahující, j.ednu nebo., několik . aktivních látek, obklopené obalem, přičemž uvolnění aktivní látky z'jádra je způsobeno' rupturou obalu ,po jisté přesné době zpoždění, a.uvedené· jádro obsahuje jeden nebo 'několik nosičů pro (okámžiťélpulsní uvolnění, a přitom nemá.podstatné bobtnavé vlastnosti, jestliže je vystaveno působení trávicích., šťáv. \
2.Perorální přípravek v y z. n a č u j' í c í s opožděným pulsním uvolňováním se·· ti m, že obsahuje lisovanéjádro obsahující' jednu 'nebo několik aktivních látek,' obklopené obalem obsahujícím·jeden nebo několik polymernícn obalových materiálů,.přičemž uvolnění aktivní látky z jádra jc .zpusoceno rupturou obalu po jisté přesné době zpozóem, a uvedené jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro (okamžité) pulsní . uvolnění, a., přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, 'jestliže je vystaveno působení trávících šťáv, a uvedené polymerní obalové materiály jsou v podstatě^, .nerozpustné ..a/nebo. ... nerozpadá vé· ., působením trávicích šťáv.' ... . . '
3, Perorální přípravek s opožděným pulsním uvolňováním podle nároku 2 v y z n a č u j í c í se' t í m, . že 'obal obsahuje 2 až 20 % ve vodě rozpustného změkčovacího činidla

- a účinné množství činidla způsobujícího křehkost..

• «· ·· ···> ·· ·· •« « · * · « · · « • · - · · · · · · · · β ¢43 β 9 5 β β ·5β ®ββ ··»··· · * «·· · ·· ·· ·· ··

- 37
4. Perorální přípravek s opožděným pul.sním uvolňováním podle nároku 3 v · y z. n a č u j í c í se -tím, že ve vodě rozpustné změkčovačí činidlo je · vybráno ze -skupiny obsahující trietylcítrát, tributylcitrát, propylenglykol, ,_. polyetylenglykol, tracetin a laurylsulfát sodný·. _’ · .3 . _r
5. Perorální přípravek s opožděným puisňím uvolňováním podle nároku 3 a 4, y y. z. n a č u · j. 1 c 1 se t í m, že ve vodě rozpustné změkčovací činidlo je trietylcítrát. . _:
6. Perorální přípravek s opožděným pulsnlm uvolňováním podle nároků ^:3 až 5 v y z n a -Č u j .1' c í s e 'tím, , že činidlo způsobující křehkost je přidáno v množství 3' a.ž

60 %.
7) Perorální přípravek s^L.opožděným 'pulsním uvolňováním podle nároku 6 vyznačující -se t í.m, že činidlo způsobující křehkost je vybráno ze skupiny obsahující 20 až 40 % talku, 3 až 25· % áerosilu a '5 .až 60 % stearátu horečnatého. .

Perorální přípravek ‘s opožděným. pulsním uvolňováním podle nároku 7 vy z n- a č u’ j í c í s ,e. t í' m> že činidlo způsobující křehkost je -20 až 4 0 % -talku. t' Perorální přípravek sopožděným • pulsním .Uvolňováním podle nároků 2 až 8 v y z. n a č u j í-.c' 1 s e t·· í m, že polymerní obalový . materiál se v podstatě- skládá·. z etvlcelulózy.

• toto» toto ···· «· ·» to · -· to · to to to to to to *· toto to *·· to ·« * a· ·>

• to ··

38 10. Perorální přípravek s opožděným pulsním uvolňováním podle nároků -1 až 9 v y z n a,. č u j 1 c í -s e .· ti. m, že přípravek je ve formě s průměrem větším než 2 mm,· výhodně . větším než 5 mm. ' - · ^roráíní přípravek ,s opožděným pulsním uvolňováním podle v y z n a č u j. í c í se· ti m,. že aktivní látka ‘ je farmaceutický, .přípravek .vybraný ze skupiny obsahující 'antias tmatika,' kardictonika, vasodilatans, · přípravky ' proti nároků 1 antismetikat a Méníerově ' anťidepresiva, zavrati sedativa, obecně syndromu, antihypertonika, anxiolytika, kortikosteroidy, protizáně.tiivé .přípravky,'. prótizánětlivé. přípravky prd gastrointestináiní ' použití, protivředové přípravky, .anaigetika, antiarytmika, antire.vma.tika, -.přípravky proti artritidě a proti angíně. ' '1,2. Perorální přípravek s opožděným pulsním uvolňováním podle nároku až 10 .vyznačující t í m, aktivní' látka je biologicky aktivní sloučenina vybraná ze skupiny .obsahující proteiny, peptidy, enzymy, a olígonukleotidy. ' , vakcínv.

13. Perorální přípravek s. opožděným pulsním uvolňováním podle nároku 12 v y. ž. n a č u j i c i ' .se tím,¹ že biologicky aktivní · látka'j e vakcina. ' <, 14. Perorální přípravek, s opožděným pulsním uvolňováním podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedená vakcina je protichřipková vakcina.
9« Ι| ΙΜ· 99 99 • 9 9> 999 9

99 99 9 9· '9 9

99999 9 09 9*9 «99

9 9 9 9 9 9 9 «9 99 99 _r 99 99

15... Perorální přípravek s opožděným pulsním uvolňováním'podle nároků 1' áž 14 v y z n a č u' j í' c í se tím, že uvedený' perorální přípravek ' s. opožděným pulsním • uvolňováním mé jistý čas zpoždění a je kombinován v jedné _,_tobc-bce-_s_p-e.r-o.r.áln:ím_Lp.ř.íp.r.a-vkem_:s^_(-o.kamě±tým.)__p.ubs.n.ím, f ' uvolňováním a/nebo jedním nebo 'několika -peroréíními . přípravky s opožděným pulsním uvolňováním‘s odlišným časemzpoždění. . '

16. Perorální přípravek, s. opožděným· pulsním 'uvolňováním pod'1

..nároků i uvedený až 14 ' -v

Derorální uvolňováním je .přípravek' s opožděným obklopen . perorálním o , i m, za pulsním přípravkem s (okamžitým) pulsním uvolňováním.

17·. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulsním. uvolňováním podle nároků 1 až Ί4 v y z n- a Č u j í' c í s e^r t í m, že

a) jádro, se . vylisuje ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek, a jeden nebo několik nosičů pro (okamžité) puísní uvolňování a

b) lisované jádro se' potáhne obalem že směsi obalových materiálů, přičemž .uvedené jádro, -a uvedený obal mají vlastnosti, a/nebo složení podle nároků laž 14. ' «0.0 0 0 0 0 0 * 0 0 • 00 00 0 0000 0 ·0· 000 00 000 000 0 00000 0 0

000 00 00 0* 00 ··

- 40 18. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulsnímuvolňováním podle nároků 15. až 15 vyznačuj ící S2’CÍ.m_řZG

a) jádro se vylisuje ze směsí, obsahující jednu nebo několik aktivních .látek a jeden-· nebo několik nosičů pro (okamžité) pulsní uvolňování, ·

b) lisované jádro 'se potáhne obalem ze. směsi obalových ma.teriálů a c) první perorální ¹ - přípravek' s (okamžitým) pulsním uvolňováním se ' -i) kombinuj e -: v tobolce s pérorélním . přípravkem

s. (okamžitým) pulsním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika ' perorálními přípravky s opožděnými pulsním uvolňováním s· různými časy zpoždění', 'nebo .

íi)obklopí přípravkem s (okamžitým). pulsním uvolňováním a směsí obalových materiálů,přičemž uvedené jádro a uvedený' obal . mají vlastnosti a/nebo složení 'podle nároků 15 až 16. . .