CZ294641B6 - Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

Popisuje se přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, který obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu po jisté přesné době zpoždění. Jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro pulzní uvolnění a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, je-li vystaveno působení trávicích šťáv, dále přípravek kombinovaný v jedné tobolce s perorálním přípravkem s /okamžitým/ pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s odlišným časem zpoždění, a způsob přípravy takových přípravků. Přípravek je vhodný v případě antiastmatik, antiemetik, kardiotonik, vasodilatans, přípravků proti závrati a ménierově syndromu, proti hypertenzi, sedativ a antidepresiv, anxiolytik, kortikosteroidů, obecných nebo gastrointestinálních protizánětlivých přípravků, analgetik, protivředových přípravků, antiarytmik, antirevmatik a přípravků proti artritidě a proti angině a může se také použít pro podávání biologicky aktivních sloučenin jako jsou např. proteiny, peptidy, enzymy, vakcíny a oligonukleotidy.ŕ

Description

Vynález se týká perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolněním, způsobu přípravy takového přípravku a kombinace přípravku s opožděným pulzním uvolněním s přípravkem s okamžitým pulzním uvolněním.

Dosavadní stav techniky

Obecně je cílem každého léčebného ošetření dodat do těla určité množství aktivní látky na cílové místo a přitom udržet nezbytné terapeutické aktivní látky v cílovém místě po určitou dobu a současně zabránit výskytu nebo akumulaci aktivní látky v místě jiném než cílovém. Koncentrace aktivní látky v cílovém místě jako funkce času může být menšího významu pokud se dosáhne léčebné koncentrace a nikoliv toxické hladiny. V tomto případě může být použit pro podávání aktivní látky jeden přípravek. Někdy může být požadovaná relativně konstantní koncentrace aktivní látky, v tomto případě může být aktivní látka podávána ve formě příslušného přípravku s prodlouženým uvolňováním. Má se ale za to, že ve velkém počtu může být dosaženo prospěšného léčebného účinku tehdy, když je podávána aktivní látka tak, že podávání léku jev souladu s odchylkami v těle v průběhu 24 hodin denně. Tohoto cíle může být jednoduše dosaženo podáváním normálního přípravku s okamžitým uvolňováním právě před okamžikem, kdy je požadována vysoká koncentrace aktivní látky, což vede k tzv. pulznímu uvolnění aktivní látky. Avšak v některých případech, např. kdy uvedený okamžik je během noci nebo časně ráno, může být podávání uskutečněno pouze při nepříjemné zátěži pro pacienta. V tomto případě, ale také ve všech dalších případech, kdy je žádoucí zlepšení komplikace (vůle a ochoty užívat lék podle předpisu) pacienta, může být aktivní látka podávána prostřednictvím přípravku, který uvolňuje aktivní látku po určitém předem určeném zpoždění, tj. retardaci, v kombinaci s přípravkem s pulzním uvolňováním, jestliže je to žádoucí.

Je známo několik postupů formulace přípravků, které uvolňují aktivní látku po určité předem určené době zpoždění, tj. retardaci. EP 0 210 540 popisuje tzv. „Time-Controlled Explosion“ systém, tj. aplikační systém, jehož základem je bobtnavé jádro a vnější membrána z materiálu ve vodě nerozpustného. V tomto systému je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že trávicí šťávy pronikají skrze obal a umožní bobtnavé látce nabobtnat. Toto nabobtnání vyústí v rupturu („explozi“) obalu, což je následováno uvolněním léčiva. V popisu a nárocích uvedené přihlášky se tvrdí, že retardace systému může být řízena tloušťkou obalu. Hlavní nevýhoda tohoto systému však je, že není vhodný pro dosažení pulzního uvolnění v kombinaci s delší (6 až 14 hodin) retardací. Výkyvy retardace jsou veliké díky vysoké elastičnosti obalu a nereprodukovatelného nabobtnání použitých bobtnavých látek. Kromě toho bylo pozorováno, že uvolnění není skutečně pulzní, ale vyžaduje několik hodin (1 až 3). Pravé pulzní uvolnění nastane pouze, když je použita krátká retardace.

Patentová přihláška WO 93/19741 také popisuje formulaci a lékovou formu pro časově řízené uvolňování aktivní látky. V tomto přípravku je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že jádro, obsahující aktivní látku, je pokryto rozpadavou (rozvolnitelnou) vrstvou nebo kombinací takových rozpadavých vrstev, přičemž alespoň jedna z rozpadavých vrstev obsahuje jako hlavní složku derivát celulózy rozpustný ve vodě nebo směs derivátů celulózy ve vodě rozpustných. Nevýhoda tohoto přípravku je, že není snadné zabránit během retardace prosakování, zejména je-li vyžadováno delší zpoždění. Mimoto je obtížné dosáhnout předem určené retardace, zejména delší než 7 hodin, která by byla spolehlivá a reprodukovatelná.

-1 CZ 294641 B6

Podstata vynálezu

Účelem předkládaného vynálezu je poskytnout lékovou formu, která uvolňuje aktivní látku okamžitě, tj. pulzním způsobem, ale po určité předem určené době zpoždění (retardaci), aniž by během retardace docházelo k podstatnému prosakování. Mimoto by retardace měla být řízena spolehlivě a reprodukovatelně, a mělo by být možné tvořit přípravek relativně jednoduchým způsobem.

Tento cíl může být dosažen podle předkládaného vynálezu formulací perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který se skládá z lisovaného jádra obsahujícího jednu nebo více aktivních látek obklopeného obalem, kdy uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno prasknutím (rupturou) obalu pojistě přesné době retardace, uvedené jádro obsahuje jeden nebo více nosičů pro pulzní uvolnění a nemá žádné podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám.

V perorálním přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že tloušťka obalu se postupně snižuje jako výsledek působení vodných tekutin na materiál obalu, což nakonec vede k ruptuře obalu jako následek reziduálního tlaku v jádru tablety. Veš slisovaném jádře tablety je vždy přítomný reziduální tlak a je způsobován tlakem použitým pro přípravu jádra. Rozdíl od EP 0 210 540 je ten, že jádro předkládaného vynálezu nemá bobtnavé vlastnosti. Retardace před uvolněním aktivní látky v předkládaném vynálezu je způsobena podstatnými vlastnostmi obalu a ne podstatnými vlastnostmi jádra, jako je tomu v EP 0 210 540. Kromě toho uvolnění aktivní látky je způsobeno rupturou obalu a ne postupným rozpouštěním nebo rozrušením jedné z hlavních složek obalu, jako je tomu ve WO 93/19741.

Čas uvolnění aktivní látky po ruptuře obalu závisí na složení jádra. Nosič je vybrán ze skupiny obecných plnidel a pojiv, např. celulózy, laktózy, manitu, škrobu a fosforečnanu vápenatého. Aby se zlepšilo rozvolňování jádra po otevření obalu, přidává se výhodně malé množství sloučeniny mající bobtnavé vlastnosti, jako je např. zesítěná karboxymethylcelulóza. Celkové složení je vybráno tak, že se získá nosič pro okamžité uvolnění, který nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, což znamená, že složení nosiče nemá žádný vliv na retardaci systému. Nosič pro okamžité uvolnění je definován jako nosič způsobující pulzní uvolnění.

Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu výhodně obsahuje slisované jádro obsahující jeden nebo více polymerních materiálů, kde uvolnění aktivní látky (látek) z jádra je způsobeno rupturou obalu po přesně definované retardaci, uvedené jádro obsahuje jeden nebo více nosičů pro okamžité uvolnění a nemá žádné podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám, a uvedené polymerní obalové materiály jsou v podstatě nerozpustné a/nebo nerozpadavé v trávicích šťávách.

Nejvýhodněji má perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu obal, který obsahuje také 2-20 % ve vodě rozpustného změkčovacího činidla (změkčovadla, plasticizéru) a účinné množství činidla zvyšujícího křehkost.

V tomto provedení předkládaného vynálezu je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že ve vodě rozpustné změkčovadlo prosakuje z obalu poté, co je tableta umístěna ve vodné tekutině (jako jsou trávicí šťávy). Jako výsledek tohoto procesu se zvyšuje křehkost vrstvy a po určitém čase obal praskne jako následek reziduálního tlaku v jádru tablety. Retardace tohoto systému může být ovlivněna několika způsoby, a to

- když je použit silnější obal, zvyšuje se čas rozpouštění a prosáknutí ve vodě rozpustného změkčovadla, a tím čas kdy praskne obal,

- když se použije více činidla zvyšujícího křehkost, obal praskne dříve nebo

-2CZ 294641 B6

- když se použije větší množství změkčovadla, zvýší se doba retardace.

Pokud se na tabletě vyskytují ostré hrany, praskání začne na hraně, což má za následek situaci připomínající otevření víčka krabičky (viz obr. 19). Když je „víčko krabičky“ otevřeno, je okamžitě uvolněna aktivní látka.

Aby se získal příspěvek ve formě se spolehlivou retardací a opravdovým pulzním uvolňováním, je průměr výhodně více než 2 mm a nejvýhodněji více než 5 mm.

Obalový materiál může být vybrán z komerčně dostupných ve vodě nerozpustných obalových materiálů, jako je ethylcelulóza, jiné ve vodě nerozpustné deriváty celulózy a polymetakryláty. Výhodný ve vodě nerozpustný obalový materiál je ethylcelulóza (např. Aquacoat®).

Jak již bylo popsáno výše, retardace před uvolněním aktivní látky je definována elastičností obalu jako funkcí času, což je určeno rovnováhou mezi typem a množstvím činidla vyvolávajícího křehkost a typem a množstvím změkčovadla pro určitý polymer.

Ve vodě rozpustné změkčovací činidlo může být vybráno z komerčně dostupných změkčovadel, jako jsou triethylcitrát, tributylcitrát, propylenglykol, polyethylenglykol, triacetin a laurylsulfát sodný. Množství ve vodě rozpustného změkčovadla, které je potřebné, je závislé na typu sloučeniny, která je použita. Pro nyní komerčně dostupná farmaceutická změkčovadla účinné množství kolísá mezi 2 a 20 % celkové sušiny obalového materiálu. Výhodné ve vodě rozpustné změkčovadlo je triethylcitrát (např. Citroflex®) v koncentraci mezi 10 % 20 % celkové sušiny obalového materiálu.

Činidlo vyvolávající křehkost je definováno jako dávkové činidlo, které snižuje elastičnost filmu, který tvoří obal. Účinné množství vyvolávajícího křehkost je závislé na typu činidla, které je použito. Účinné množství je 20 až 40 %, je-li použit talek, 3 až 25 % v případě aerosilu a 5 až 60 % v případě stearátu hořečnatého, přičemž všechna množství jsou vztažena k celkové sušině obalového materiálu. Obal je připraven tak, že tloušťka obalu zůstává v podstatě konstantní, když je přípravek vystaven trávicím šťávám. Z obalu prosakuje pouze změkčovadlo.

Když je použit obal obsahující příliš malé množství činidla vyvolávajícího křehkost, jako je obal popsaný v patentu US 5 158 177, nenastane žádné prasknutí obalu a aktivní látka bude uvolňována pomalu jako následek parmeability obalu, jakmile bylo vyluhováno dostatečné množství ve vodě rozpustného změkčovadla.

Aby se zabránilo uvolnění aktivní látky z přípravku průnikem přes obal a difúzí, obal by neměl obsahovat podstatné množství polymemích materiálů, které jsou rozpustné a/nebo se rozpadají působením trávicích šťáv. Takové formy přípravků jsou popsány v patentu US 4 798 724 a obsahují ve vodě rozpustný obalový materiál Klucel®. K rozpadu obalu u těchto přípravků dochází po té, co začnou působit trávicí šťávy. Přihláška EP 0 431 877 popisuje obal, který je rozpustný ve střevní šťávě přim hodnotě pH nad 5,5, což umožňuje uvolňování aktivní látky závislé na hodnotě pH namísto časově závislého uvolňování. Patentová přihláška EP 0 655 240 popisuje přípravek, kde obal je postupně rozrušován, což vede ke zvyšování jeho propustnosti a v důsledku toho zvyšování difúze aktivní látky obalem.

Propustné obaly je možné získat, když jsou přítomny kvartérní amoniové skupiny v polymerních materiálech specifického složení, což vede k prodlouženému uvolňování aktivní látky místo pulzního uvolňování po jistém období retardace. Takové přípravky s prodlouženým uvolňováním jsou popsány v patentové přihlášce EP 0 502 642.

Formulace podle předkládaného vynálezu se může užít jak pro humánní tak i veterinární přípravky.

-3CZ 294641 B6

Typickou indikací, kde bude výhodné použití přípravku ve formě podle předkládaného vynálezu, jak taková indikace, kdy je žádoucí maximum hladiny aktivní látky v časných ranních hodinách, jako je tomu v případě antiasmatik (např. bronchodilatans); antiemetik, kardiotonik, vasodilatans, přípravků proti závrati a Ménierově syndromu (např. betahistin) a přípravků proti hypertenzi. Ale také při jiných indikacích může použití formy přípravku podle předkládaného vynálezu zlepšit komplikaci pacienta, např. v případě sedativ jako je diazepam, antidepresiv jako je fluvoxamin nebo flexinoxan, anxiolytik jako je alprazolam a flesinoxan, případně jiných látek ovlivňujících CNS. K dalším lékům, které mohou být výhodně ve formě podle předkládaného vynálezu, patří protizánětlivé léky pro gastrointestinální použití pro léčení poruch jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, dráždivý tračník (jako např. mebeverin), protivředové a protiasmatické léky, kortikosteroidy jako prednison nebo jiné protizánětlivé léky, analgetika, antirevmatika, léky proti artritidám a proti angíně.

Další třídou aktivních látek, pro které je výhodná formulace do přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu, jsou bioaktivní proteiny, peptidy, enzymy (např. pankretain), vakcíny (např. protichřipková vakcína) a oligonukleotidy. Velmi často sloučeniny tohoto typu nejsou dostatečně rezistentní vůči velmi kyselému prostředí v žaludku. Kromě toho může být žádoucí podávat látku uvedeného typu pulzním způsobem, jak nedávno popsali Cardomone et al. (J. Contr. Rel. 1997, 47, 205-219) pro aplikační systém pro imunizaci proti tetanovému toxinu.

Další zlepšení komplikace pacienta je možné dosáhnout kombinací přípravku z různou dobou retardace v jednotkové lékové formě. Takže předkládaný vynález se týká takového přípravku, kdy přípravek s opožděným pulzním uvolňováním má určitou dobu retardace a je kombinován v jedné tobolce s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo s přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním, nebo s několika takovými přípravky, s odlišnou dobou retardace. Tobolka může být z obvyklého materiálu jako je želatina nebo deriváty škrobu. V alternativní jednotkové lékové formě je přípravek podle předkládaného vynálezu obklopen přípravkem s pulzním uvolňováním. Takže předkládaný vynález se týká také přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, kde přípravek s opožděným uvolňováním je obklopen přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním.

Předkládaný vynález se dále týká použití kombinace více aktivních látek, látek vytvářejících jádro nebo látek vytvářejících obal, pro výrobu přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který obsahuje lisované jádro obklopené obalem, přičemž jádro obsahuje jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo více nosičů pro okamžité pulzní uvolňování, a kde uvolnění aktivní látky je způsobeno rupturou vnějšího obalu (membrány) po určitém čase zpoždění.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy přípravku s opožděným pulzním uvolňováním popsaného v předchozím textu, kterýžto způsob spočívá v tom, že se

1) vylisuje jádro ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a

2) lisované jádro se potáhne směsí obalových materiálů, přičemž jádro i obal mají vlastnosti popsané v předchozím textu.

Jak již bylo uvedeno, přípravek s opožděným pulzním uvolňováním může být kombinován s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním nebo s přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním s jinou dobou retardace v jednom provedení. Proto se také předkládaný vynález týká způsobu přípravy přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který spočívá v tom, že

1) vylisuje jádro ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a

-4CZ 294641 B6

2) lisované jádro se potáhne jedním nebo několika obalovými materiály,

3) první přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním

i) se kombinuje v jedné tobolce s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s různou dobou retardace, nebo ii) je obklopen přípravkem s pulzním uvolňováním a směsí obalových materiálů, přičemž jádro i obal mají vlastnosti a/nebo složení popsané v předcházejícím textu.

Výhodou přípravku podle předkládaného vynálezu je, že může být formulován použitím komerčně dostupných materiálů a navíc poměrně jednoduchým a finančně nenáročným způsobem.

Vynález je v následujícím textu podrobněji popsán formou příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Bylo připraveno několik obalových tablet s různým množstvím karboxymethylcelulózy, aby se zjistil vliv zesítěné karboxymethylcelulózy na tablety s jádrem. Tablety byly vyrobeny následujícím způsobem:

1) mikrokrystalická celulóza byla granulována přídavkem vodného roztoku betahistin.2HCl ve vysokootáčkovém mixéru

2) výtěžek kroku 1 byl usušen a proset

3) výtěžek kroku 2 byl smíchán s talkem a případně se zesítěnou karboxymethylcelulózou

4) výtěžek kroku 3 byl lisován do tablet o průměru 5 mm a hmotnosti 100 mg

Obalování tablet se provedlo následujícím způsobem:

5) obalovací suspenze se připravila smísením ethylcelulózy, změkčovadla a činidla způsobujícího křehkost v popsaném poměru s vodou, dokud se nezískala suspenze s obsahem sušiny 20%

6) v dražovacím bubnu nebo fluidním zařízení byl výtěžek kroku 4 (jádra tablet) obalován výtěžkem kroku 5, dokud nebylo dosaženo požadované hmotnosti.

Po obalení byly získány tablety, jejichž složení (v mg na jednu tabletu) je uvedeno v následující tabulce.

-5 CZ 294641 B6

Excipient	Pokus
a	b	c	d	e	f
Jádro
betahistin.2HCl	27,8	27,8	27,8	27,8	27,8	27,8
mikrokrystalická celulóza	69,2	67,2	65,2	65,2	64,2	62,2
talek	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	0,0	2,0	4,0	4,0	5,0	7,0
Obal
ethylcelulóza	14,3	14,1	14,5	14,1	14,3	14,5
Citroflex® 2	3,0	3,0	3,1	3,0	3,0	3,1
talek	8,6	8,5	8,7	8,5	8,6	8,7
celkem	125,9	125,6	126,3	125,6	125,9	126,3

Disoluční (rozpouštěcí) test byl proveden pomocí zařízení USPII s poloviční výměnou média a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky jsou zahrnuty v následující tabulce.

Tablety s jádrem	obal (%)	průměrný čas uvolnění (n = 6)
pokus	množství zesítěné karboxymethylcelulózy (%)
a	0	20,5	7,2 hodiny
b	2	20,4	6,0 hodiny
c	4	20,8	7,0 hodiny
d	4	20,4	7,5 hodiny
e	5	20,6	7,6 hodiny
f	7	20,8	7,5 hodiny

Z uvedených pokusů lze dojít k závěru, že přidání silného rozvolňovadla nemá žádný významný vliv na dobu retardace.

Příklad 2

Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny silnější obalovou vrstvou. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující 15 tabulka:

Excipient	Příklad 2
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	19,6
Citroflex® 2	4,1
talek	3,9
celkem	127,6

-6CZ 294641 B6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 1, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
1	0	0	0	0	0	0	100	100	100
2	0	0	0	0	0	0	0	56	100
3	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
4	0	0	0	0	0	100	100	100	100
5	0	0	0	0	28	100	100	100	100
6	0	0	0	0	100	100	100	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že silnější obal kombinovaný s nižším množstvím činidla způsobujícího křehkost vede k delšímu času retardace.

Příklad 3

Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující nižší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 3
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	17,6
Citroflex® 2	3,7
talek	5,3
celkem	126,6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 2, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
1	0	0	0	84	100
2	0	0	0	9	100
3	0	0	0	0	100
4	0	0	0	100	100
5	0	0	0	0	100
6	0	0	24	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že nižší množství činidla způsobujícího křehkost vede k delšímu času retardace.

Příklad 4

Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 4
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	16,2
Citroflex® 2	3,4
talek	6,5
celkem	126,1

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou coby rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 3, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
1	0	0	59	100	100
2	0	0	0	71	100
3	0	0	12	100	100
4	0	97	100	100	100
5	0	0	0	58	100
6	0	78	100	100	100

Závěr z těchto pokusů a pokusů uvedených v příkladech 1 a 3 je, že doba retardace před uvolněním může být ovlivněna množstvím činidla způsobujícího křehkost.

Příklad 5

Byly připraveny tablety s jádrem stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 5
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	15,1
Citroflex® 2	3,2
talek	7,6
celkem	125,9

-8CZ 294641 B6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou coby rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 4, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
1	0	0	100	100	100
2	0	0	87	100	100
3	0	40	100	100	100
4	0	0	10	100	100
5	0	0	0	100	100
6	0	0	100	100	100

Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladech 1, 3 a 4 je, že doba retardace před uvolněním může být ovlivněna množstvím činidla způsobujícího křehkost.

Příklad 6

Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 6
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	15,1
Citroflex® 2	3,2
talek	7,6
celkem	125,9

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 5, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
1	0	0	92	100	100
2	0	0	82	100	100
3	0	0	32	100	100
4	0	0	99	100	100
5	0	0	100	100	100
6	0	0	25	100	100

Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladu 5 je, že přípravek podle předkládaného vynálezu může být připraven reprodukovatelným způsobem.

-9CZ 294641 B6

Příklad 7

Byly připraveny tablety s jádrem stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující stearát hořečnatý jakožto činidlo 5 způsobující křehkost namísto talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 7
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	13,1
Citroflex® 2	2,8
Mg stearát	3,9
celkem	119,8

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 6, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
1,0	1,5	2,0	2,5	3,0	3,5	4,0	4,5	5,0	5,5
1	0	0	0	0	100	100	100
2	0	0	0	0	0	0	100
3	0	0	0	0	99	100	100
4	0	0	0	0	33	100	100
5	0	0	0	0	100	100	100
6	0	0	16	30	94	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že typ činidla způsobujícího křehkost v obalu má značný vliv na dobu 15 retardace před uvolněním léčiva.

Příklad 8

Byly připraveny tablety s jádrem jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující triacetylglycerol jakožto změkčovadlo namísto Citroflexu®. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 8
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	14,1
triacetylglycerol	3,0
talek	8,5
celkem	125,6

-10CZ 294641 B6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 7, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
1,0	1,5	2,0	2,5	3,0	3,5	4,0	4,5	5,0	5,5
1	0	0	100	100
2	0	0	100	100
3	0	0	100	100
4	0	0	100	100
5	0	0	100	100
6	0	0	98	100

Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladu 1 je, že typ změkčovadla v obalu má značný vliv na dobu retardace před uvolněním léčiva.

Příklad 9

Byly připraveny tablety s jádrem stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu a postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 9
Jádro
betahistin.2HCl	28,8
mikrokrystalická celulóza	68,3
talek	2,9
zesítěná karboxymethylcelulóza	0
Obal
ethylcelulóza	14,1
triacetylglycerol	3,0
talek	8,5
celkem	125,6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 8, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvo	nění (%) v odběrovém čase i	v hodinách)
7,0	7,5	8,0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5	13,0
1	0	0	0	0	16	57	80	92	99	100
2	0	0	0	0	19	57	79	90	97	100
3	0	64	91	100	100	100	100	100	100	100
4	0	0	0	35	35	83	93	98	100	100
5	0	0	0	0	0	70	87	94	100	100
6	0	0	0	30	30	84	94	99	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že nepřítomnost i malého množství činidla, které bobtná, vede k pozvolnějšímu postupnému uvolňování léčiva po retardaci.

-11 CZ 294641 B6

Příklad 10

Byly připraveny tablety stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu d postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 10
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	65,7
talek	2,8
zesítěná karboxymethylcelulóza	3,7
Obal
ethylcelulóza	14,2
Citroflex® 2	3,0
talek	8,6
celkem	125,9

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 9, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v oc	běrovém čase (v hodinách)
7,0	7,5	8,0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5	13,0
1	0	0	0	0	69	100	100	100
2	0	0	0	69	100	100	100	100
3	0	0	0	0	9	82	100	100
4	0	0	0	0	0	0	72	100
5	0	27	100	100	100	100	100	100
6	0	0	0	0	33	98	100	100

Příklad 11

Byly připraveny tablety přibližně stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 11
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	14,5
Citroflex® 2	3,0
talek	8,7
celkem	126,2

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 10, jsou uvedeny v tabulce.

- 12CZ 294641 B6

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7,0	7,5	8,0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5	13,0
1			0	29	98	100	100
2			0	0	95	100	100
3			0	0	83	100	100
4			0	0	0	80	100
5			0	0	0	100	100
6			0	70	100	100	100

Příklad 12

Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale s větším množstvím obalového materiálu stejného složení jako v pokusu f z příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 12
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	62,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	7,0
Obal
ethylcelulóza	21,2
Citroflex® 2	4,5
talek	12,7
celkem	138,4

Disoluění test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 11, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5	13,0	13,5	14,0	14,5
1							0	0	0	9	78	100
2							0	14	100	100	100	100
3							0	56	100	100	100	100
4							0	0	3	74	100	100
5							0	0	29	100	100	100
6							0	0	48	82	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že silnější obal stejného relativního složení jako v příkladu 1 vede k delšímu času retardace.

Příklad 13

Byly připraveny jádra tablet se složením jako v příkladu 1 v pokusu c postupem popsaným v příkladu 1, s menším k množstvím obalového materiálu, jak je popsáno v pokusu c příkladu 1, a sice v množství 100 000 (10 kg) obalovaných tablet. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

-13 CZ 294641 B6

Excipient	Příklad 13
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	65,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	4,0
Obal
ethylcelulóza	9,0
Citroflex® 2	1,9
talek	6,8
celkem	117,7

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 12, jsou uvedeny v tabulce.

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7,0	7,5	8,0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0	12,5
1	0	0	83	100	100	100	100	100	100
2	0	0	0	0	91	100	100	100	100
3	0	0	0	79	100	100	100	100	100
4	90	100	100	100	100	100	100	100	100
5	0	0	0	0	40	70	87	94	100
6	0	0	51	100	100	100	100	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že přípravek podle předkládaného vynálezu je možné připravit v množství 100 000 (10 kg) obalovaných tablet.

Příklad 14

Byly připraveny jádra tablet se složením jako v příkladu 1 v pokusu c postupem popsaným v příkladu 1, s menším množstvím obalovacího materiálu, jak je popsáno v pokusu c příkladu 1, a sice v množství 500 000 (50 kg) obalovaných tablet. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 14
Jádro
betahistin.2HCl	27,8
mikrokrystalická celulóza	65,2
talek	3,0
zesítěná karboxymethylcelulóza	4,0
Obal
ethylcelulóza	10,3
Citroflex® 2	2,2
talek	7,7
celkem	120,2

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 13, jsou uvedeny v tabulce.

- 14CZ 294641 B6

č. kanálu	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7,0	7,5	8,0	8,5	9,0	9,5	10,0	10,5	11,0	11,5	12,0
1	0	77	100	100	100	100
2	0	0	0	61	100	100
3	0	0	39	100	100	100
4	0	0	0	81	100	100
5	0	0	0	0	0	100
6	0	21	100	100	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že přípravek podle předkládaného vynálezu je možné připravit v množství 500 000 (50 kg) obalovaných tablet.

Příklad 15

Byla provedena výzkumná třícestná křížová studie biologické dostupnosti, jejímž cílem bylo zkoumat rychlost a rozsah absorpce betahistaminu po perorálním podání v konvenčním přípravku nebo v perorálním přípravku s opožděným pulzním uvolňováním (TSR). Kromě toho byla vyhodnocována také bezpečnost a tolerance přípravků s betahistaminem. Přípravky TSR byly ve formě želatinové tobolky obsahující přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním a přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním podle příkladu 11 (TSR (0/8)) nebo příkladu 12 (TSR (0/12)).

Skupina subjektů sestávala z 8 zdravých mužů stáří mezi 18 až 45 roky s hmotností od 60 do 95 kg. Vhodnost subjektů byla hodnocena na základě klinického laboratorního vyšetření, anamnézy, vitálních znaků, ECG a testu na návykové drogy.

Byly provedeny čtyři typy ošetření:

I. konvenční 24 mg přípravek v čase t = 0hat = 8h

II. konvenční 24 mg přípravek t = 0hat=12h

III. přípravek TSR (0/8)C 48 mg v čase t = 0 h

IV. přípravek TSR (0/12) D 48 mg v čase T = 0 h.

Ošetření byla provedena tak, že 4 subjekty byly podrobeny ošetření I a III a 4 subjekty ošetření a IV.

Vymývací perioda mezi ošetřeními (ranní podávání dávek) byla 48 hodin. Celková doba trvání studie byla 8 dnů. Vzorky moče byly odebírány před podáním každé dávky a pak byly sbírány frakce po 2 hodinách až do 18 hodin, a 18-24, 24-36 a 36-48 hodin po každé dávce. Vyhodnocení bezpečnosti bylo provedeno jednou během studie a jednou po jejím ukončení.

Vzorky moče byly analyzovány na koncentraci 2-PAA, hlavní metabolit betahistinu. Pro každý typ ošetření byly vypočteny hodnoty kumulativní exkrece 2-PAA. Výsledky ukázaly, že přípravek C (ošetření III) vedl k uvolnění jedné dávky právě po podání a k uvolnění druhé dávky hodin po první dávce. Obr. 14 ukazuje, že profil urinámí exkrece po ošetření typu III je srovnatelný s profilem po ošetření typu II, při kterém byly podávány konvenční tablety 2x denně. Údaje o bezpečnosti a toleranci ukázaly, že všechny typy ošetření byly dobře snášeny. Všechny subjekty ukončily studii. Z hlediska bezpečnosti se neobjevily žádné klinicky významné zvláštnosti.

- 15CZ 294641 B6

Příklad 16

Pro ověření možnosti podávat prednison ve formě podle předkládaného vynálezu byly připraveny jádra tablet obsahující prednison postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 16
Jádro
prednison	4,2
mikrokrystalická celulóza	132,4
talek	4,1
zesítěná karboxymethylcelulóza	5,4
Obal
ethylcelulóza	23,4
Citroflex® 2	4,9
talek	14,1
celkem	188,5

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 15, jsou uvedeny v tabulce.

prednison	uvolnění (%'	i v odběrovém čase (v hodinách)
5	5,5 Ί	6	6,5	7	7,5	8	8,5	9	9,5	10	10,5	11
1	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
2	0	0	0	0	87	98	100	100	100	100	100	100	100
3	0	0	0	0	0	99	100	100	100	100	100	100	100
4	0	0	0	0	0	100	100	100	100	100	100	100	100
5	0	0	0	0	49	100	100	100	100	100	100	100	100
6	0	0	0	50	97	100	100	100	100	100	100	100	100

Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit prednisonový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.

Příklad 17

Pro ověření podávat flesinoxan ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující fexinoxan postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 17
Jádro
flesinoxan	19,9
mikrokrystalická celulóza	70,4
talek	4,5
zesítěná karboxymethylcelulóza	3,5
Obal
ethylcelulóza	20,2
Citroflex® 2	4,2
talek	12,1
celkem	134,8

-16CZ 294641 B6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 16, jsou uvedeny v tabulce.

flesinoxan	uvolnění (%	i v odběrovém čase (v hoc	inách)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
1	0	0	0	0	0	0	56	89	94	96	97	99	100
2	0	0	0	0	0	0	0	75	93	95	93	97	97
3	0	0	0	0	0	0	0	94	99	97	97	98	98
4	0	0	0	0	0	0	0	82	105	107	107	108	108
5	0	0	0	0	0	0	0	90	96	95	97	98	98
6	0	0	0	0	0	0	0	92	98	98	100	102	102

Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit flesinoxanový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.

Příklad 18

Pro ověření možnosti podávat diazepam ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující diazepam postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipient	Příklad 18
Jádro
diazepam	3,6
mikrokrystalická celulóza	103,0
talek	3,5
zesítěná karboxymethylcelulóza	4,7
Obal
ethylcelulóza	14,8
Citroflex® 2	3,1
talek	8,9
celkem	141,6

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 17, jsou uvedeny v tabulce.

diazepam	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hoc	inách)
5	5,5	6	6,5	7	7,5	8	8,5	9	9,5	10	10,5	11
1	0	0	0	0	61	85	89	90	90	90	90	90	90
2	0	0	0	0	53	78	83	84	84	84	84	84	84
3	0	0	0	0	0	0	81	99	100	100	100	100	100
4	0	0	0	0	0	0	64	78	88	90	91	91	91
5	0	0	0	0	0	0	0	0	42	86	87	87	87
6	0	0	0	0	0	0	0	73	91	97	97	97	97

Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit diazepamový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.

- 17CZ 294641 B6

Příklad 19

Pro ověření možnosti podávat mebeverin ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující mebeverin postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipíent	Příklad 19
Jádro
mebeverin	38,6
mikrokrystalická celulóza	56,0
talek	4,7
zesítěná karboxymethylcelulóza	4,8
Obal
ethylcelulóza	12,6
Citroflex® 2	2,6
talek	9,4
celkem	128,7

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 18, jsou uvedeny v tabulce.

mebeverin	uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách)
7,0	8,0 n	9,0	10,0	11,0	12,0	13,0	14,0	15,0	16,0
1	0	0	0	0	0	33	63	69	74	78
2	0	0	0	0	0	0	6	70	78	82
3	0	0	0	0	0	0	40	69	77	81
4	0	0	0	0	0	0	0	59	91	98
5	0	0	0	0	0	0	57	63	68	73
6	0	0	0	0	0	0	59	70	74	78

Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit mebeverinový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.

Příklad 20

Pro ověření možnosti podávat vakcínu ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující protichřipkovou vakcínu postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:

Excipíent	Příklad 20
Jádro
protichřipková vakcína (bioaktivní protein)	0,325
mikrokrystalická celulóza	105,1
talek	0,6
zesítěná karboxymethylcelulóza	6,7
Obal
ethylcelulóza	9,6
Citroflex® 2	2,3
talek	7,2
celkem	131,8

-18CZ 294641 B6

Vzhledem k tomu, že neexistují žádné vhodné metody jak měřit uvolňování bioaktivního proteinu v závislosti na čase, čas zpoždění (retardace) byl určován vizuálně podle vzhledu obalených tablet (jako otevření „víčka krabičky“).

Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH= 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm poskytl časy zpoždění jak uvádí následující tabulka.

tableta	č. 1	č. 2	č. 3	č. 4	č. 5	č. 6
čas zpoždění (minuty)	231	201	228	223	223	218

Po uvolnění obsahu jádra byl měřen obsah bioaktivního proteinu. Ukázalo se, že bylo dostupné množství přibližně 25 % (tj. 75 pg na jednu tabletu) bioaktivního proteinu.

Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu obsahující bioaktivní protein.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu pojistě přesné době zpoždění, a uvedené jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolnění, a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, jestliže je vystaveno působení trávicích šťáv.

2. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem obsahujícím jeden nebo několik polymerních obalových materiálů, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu po jisté přesné době zpoždění, a uvedené jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolnění, a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, jestliže je vystaveno působení trávicích šťáv, a uvedené polymerní obalové materiály jsou v podstatě nerozpustné a/nebo nerozpadavé působením trávicích šťáv.

3. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se t í m , že obal obsahuje 2 až20 % ve vodě rozpustného změkčovacího činidla a účinné množství činidla způsobujícího křehkost.

4. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku3, vyznačující se t í m , že ve vodě rozpustné činidlo je vybráno ze skupiny obsahující triethylcitrát, tributylcitrát, propylenglykol, polyethylenglykol, tracetin a laurylsulfát sodný.

5. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 3a4, vyznačující se t í m , že ve vodě rozpustné změkčovací činidlo je triethylcitrát.

6. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že činidlo způsobující křehkost je přidáno v množství 3 až 60 %.

-19CZ 294641 B6

7. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku6, vyznačující se t í m , že činidlo způsobující křehkost je vybráno ze skupiny obsahující 20 až 40 % talku, 3 až 25 % aerosilu a 5 až 60 % stearátu hořečnatého.

8. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 7, vyznačující se t í m , že činidlo způsobující křehkost je 20 až 40 % talku.

9. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že polymemí obalový materiál se v podstatě skládá z ethylcelulózy.

10. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až9, vyznačující se tím, že přípravek je ve formě s průměrem větším než 2 mm, výhodně větším než 5 mm.

11. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že aktivní látka je farmaceutický přípravek vybraný ze skupiny obsahující antiastmatika, antiemetika, kardiotonika, vasodilatans, přípravky proti závrati aMénierově syndromu, antihypertonika, sedativa, antidepresiva, anxiolytika, kortikosteroidy, obecně protizánětlivé přípravky, protizánětlivé přípravky pro gastrointestinální použití, protivředové přípravky, analgetika, antirevmatika, antiarytmika, přípravky proti artritidě a proti angíně.

12. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že aktivní látka je biologicky aktivní sloučenina vybraná ze skupiny obsahující proteiny, peptidy, enzymy, vakcíny a oligonukleotidy.

13. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 12, vyznačující se t í m , že biologicky aktivní látka je vakcína.

14. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tí m , že uvedenávakcínajeprotichřipkovávakcína.

15. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedený perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním má jistý čas zpoždění a je kombinován v jedné tobolce s perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s odlišným časem zpoždění.

16. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedený perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním je obklopen perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním.

17. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že

a) jádro se vylisuje ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a

b) lisované jádro se potáhne obalem ze směsi obalových materiálů, přičemž uvedené jádro a uvedený obal mají vlastnosti a/nebo složení podle nároků 1 až 14.

-20CZ 294641 B6

18. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 15 až 16, vyznačující se tím, že

a) jádro se vylisuje ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a

b) lisované jádro se potáhne obalem ze směsi obalových materiálů a

c) první perorální přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním se

i) kombinuje v tobolce s perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s různými časy zpoždění, nebo ii) obklopí přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a směsí obalových materiálů, přičemž uvedené jádro a uvedený obal mají vlastnosti a/nebo složení podle nároků 15 až 16.