CZ294641B6 - Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním a způsob jeho přípravy - Google Patents
Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294641B6 CZ294641B6 CZ1999995A CZ99599A CZ294641B6 CZ 294641 B6 CZ294641 B6 CZ 294641B6 CZ 1999995 A CZ1999995 A CZ 1999995A CZ 99599 A CZ99599 A CZ 99599A CZ 294641 B6 CZ294641 B6 CZ 294641B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- align
- release
- core
- delayed
- pulse release
- Prior art date
Links
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 54
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 anti-vertigo Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 46
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 46
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 23
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 14
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 5
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 2
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001362 anti-vertigo Effects 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 79
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 35
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 20
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 16
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 16
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N flesinoxan Chemical compound C([C@@H](O1)CO)OC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NYSDRDDQELAVKP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- 229950003678 flesinoxan Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101001026869 Mus musculus F-box/LRR-repeat protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008028 pharmaceutical plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Popisuje se přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, který obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu po jisté přesné době zpoždění. Jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro pulzní uvolnění a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, je-li vystaveno působení trávicích šťáv, dále přípravek kombinovaný v jedné tobolce s perorálním přípravkem s /okamžitým/ pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s odlišným časem zpoždění, a způsob přípravy takových přípravků. Přípravek je vhodný v případě antiastmatik, antiemetik, kardiotonik, vasodilatans, přípravků proti závrati a ménierově syndromu, proti hypertenzi, sedativ a antidepresiv, anxiolytik, kortikosteroidů, obecných nebo gastrointestinálních protizánětlivých přípravků, analgetik, protivředových přípravků, antiarytmik, antirevmatik a přípravků proti artritidě a proti angině a může se také použít pro podávání biologicky aktivních sloučenin jako jsou např. proteiny, peptidy, enzymy, vakcíny a oligonukleotidy.ŕ
Description
Vynález se týká perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolněním, způsobu přípravy takového přípravku a kombinace přípravku s opožděným pulzním uvolněním s přípravkem s okamžitým pulzním uvolněním.
Dosavadní stav techniky
Obecně je cílem každého léčebného ošetření dodat do těla určité množství aktivní látky na cílové místo a přitom udržet nezbytné terapeutické aktivní látky v cílovém místě po určitou dobu a současně zabránit výskytu nebo akumulaci aktivní látky v místě jiném než cílovém. Koncentrace aktivní látky v cílovém místě jako funkce času může být menšího významu pokud se dosáhne léčebné koncentrace a nikoliv toxické hladiny. V tomto případě může být použit pro podávání aktivní látky jeden přípravek. Někdy může být požadovaná relativně konstantní koncentrace aktivní látky, v tomto případě může být aktivní látka podávána ve formě příslušného přípravku s prodlouženým uvolňováním. Má se ale za to, že ve velkém počtu může být dosaženo prospěšného léčebného účinku tehdy, když je podávána aktivní látka tak, že podávání léku jev souladu s odchylkami v těle v průběhu 24 hodin denně. Tohoto cíle může být jednoduše dosaženo podáváním normálního přípravku s okamžitým uvolňováním právě před okamžikem, kdy je požadována vysoká koncentrace aktivní látky, což vede k tzv. pulznímu uvolnění aktivní látky. Avšak v některých případech, např. kdy uvedený okamžik je během noci nebo časně ráno, může být podávání uskutečněno pouze při nepříjemné zátěži pro pacienta. V tomto případě, ale také ve všech dalších případech, kdy je žádoucí zlepšení komplikace (vůle a ochoty užívat lék podle předpisu) pacienta, může být aktivní látka podávána prostřednictvím přípravku, který uvolňuje aktivní látku po určitém předem určeném zpoždění, tj. retardaci, v kombinaci s přípravkem s pulzním uvolňováním, jestliže je to žádoucí.
Je známo několik postupů formulace přípravků, které uvolňují aktivní látku po určité předem určené době zpoždění, tj. retardaci. EP 0 210 540 popisuje tzv. „Time-Controlled Explosion“ systém, tj. aplikační systém, jehož základem je bobtnavé jádro a vnější membrána z materiálu ve vodě nerozpustného. V tomto systému je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že trávicí šťávy pronikají skrze obal a umožní bobtnavé látce nabobtnat. Toto nabobtnání vyústí v rupturu („explozi“) obalu, což je následováno uvolněním léčiva. V popisu a nárocích uvedené přihlášky se tvrdí, že retardace systému může být řízena tloušťkou obalu. Hlavní nevýhoda tohoto systému však je, že není vhodný pro dosažení pulzního uvolnění v kombinaci s delší (6 až 14 hodin) retardací. Výkyvy retardace jsou veliké díky vysoké elastičnosti obalu a nereprodukovatelného nabobtnání použitých bobtnavých látek. Kromě toho bylo pozorováno, že uvolnění není skutečně pulzní, ale vyžaduje několik hodin (1 až 3). Pravé pulzní uvolnění nastane pouze, když je použita krátká retardace.
Patentová přihláška WO 93/19741 také popisuje formulaci a lékovou formu pro časově řízené uvolňování aktivní látky. V tomto přípravku je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že jádro, obsahující aktivní látku, je pokryto rozpadavou (rozvolnitelnou) vrstvou nebo kombinací takových rozpadavých vrstev, přičemž alespoň jedna z rozpadavých vrstev obsahuje jako hlavní složku derivát celulózy rozpustný ve vodě nebo směs derivátů celulózy ve vodě rozpustných. Nevýhoda tohoto přípravku je, že není snadné zabránit během retardace prosakování, zejména je-li vyžadováno delší zpoždění. Mimoto je obtížné dosáhnout předem určené retardace, zejména delší než 7 hodin, která by byla spolehlivá a reprodukovatelná.
-1 CZ 294641 B6
Podstata vynálezu
Účelem předkládaného vynálezu je poskytnout lékovou formu, která uvolňuje aktivní látku okamžitě, tj. pulzním způsobem, ale po určité předem určené době zpoždění (retardaci), aniž by během retardace docházelo k podstatnému prosakování. Mimoto by retardace měla být řízena spolehlivě a reprodukovatelně, a mělo by být možné tvořit přípravek relativně jednoduchým způsobem.
Tento cíl může být dosažen podle předkládaného vynálezu formulací perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který se skládá z lisovaného jádra obsahujícího jednu nebo více aktivních látek obklopeného obalem, kdy uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno prasknutím (rupturou) obalu pojistě přesné době retardace, uvedené jádro obsahuje jeden nebo více nosičů pro pulzní uvolnění a nemá žádné podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám.
V perorálním přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že tloušťka obalu se postupně snižuje jako výsledek působení vodných tekutin na materiál obalu, což nakonec vede k ruptuře obalu jako následek reziduálního tlaku v jádru tablety. Veš slisovaném jádře tablety je vždy přítomný reziduální tlak a je způsobován tlakem použitým pro přípravu jádra. Rozdíl od EP 0 210 540 je ten, že jádro předkládaného vynálezu nemá bobtnavé vlastnosti. Retardace před uvolněním aktivní látky v předkládaném vynálezu je způsobena podstatnými vlastnostmi obalu a ne podstatnými vlastnostmi jádra, jako je tomu v EP 0 210 540. Kromě toho uvolnění aktivní látky je způsobeno rupturou obalu a ne postupným rozpouštěním nebo rozrušením jedné z hlavních složek obalu, jako je tomu ve WO 93/19741.
Čas uvolnění aktivní látky po ruptuře obalu závisí na složení jádra. Nosič je vybrán ze skupiny obecných plnidel a pojiv, např. celulózy, laktózy, manitu, škrobu a fosforečnanu vápenatého. Aby se zlepšilo rozvolňování jádra po otevření obalu, přidává se výhodně malé množství sloučeniny mající bobtnavé vlastnosti, jako je např. zesítěná karboxymethylcelulóza. Celkové složení je vybráno tak, že se získá nosič pro okamžité uvolnění, který nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, což znamená, že složení nosiče nemá žádný vliv na retardaci systému. Nosič pro okamžité uvolnění je definován jako nosič způsobující pulzní uvolnění.
Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu výhodně obsahuje slisované jádro obsahující jeden nebo více polymerních materiálů, kde uvolnění aktivní látky (látek) z jádra je způsobeno rupturou obalu po přesně definované retardaci, uvedené jádro obsahuje jeden nebo více nosičů pro okamžité uvolnění a nemá žádné podstatné bobtnavé vlastnosti při expozici trávicím šťávám, a uvedené polymerní obalové materiály jsou v podstatě nerozpustné a/nebo nerozpadavé v trávicích šťávách.
Nejvýhodněji má perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu obal, který obsahuje také 2-20 % ve vodě rozpustného změkčovacího činidla (změkčovadla, plasticizéru) a účinné množství činidla zvyšujícího křehkost.
V tomto provedení předkládaného vynálezu je uvolňovací mechanismus založen na faktu, že ve vodě rozpustné změkčovadlo prosakuje z obalu poté, co je tableta umístěna ve vodné tekutině (jako jsou trávicí šťávy). Jako výsledek tohoto procesu se zvyšuje křehkost vrstvy a po určitém čase obal praskne jako následek reziduálního tlaku v jádru tablety. Retardace tohoto systému může být ovlivněna několika způsoby, a to
- když je použit silnější obal, zvyšuje se čas rozpouštění a prosáknutí ve vodě rozpustného změkčovadla, a tím čas kdy praskne obal,
- když se použije více činidla zvyšujícího křehkost, obal praskne dříve nebo
-2CZ 294641 B6
- když se použije větší množství změkčovadla, zvýší se doba retardace.
Pokud se na tabletě vyskytují ostré hrany, praskání začne na hraně, což má za následek situaci připomínající otevření víčka krabičky (viz obr. 19). Když je „víčko krabičky“ otevřeno, je okamžitě uvolněna aktivní látka.
Aby se získal příspěvek ve formě se spolehlivou retardací a opravdovým pulzním uvolňováním, je průměr výhodně více než 2 mm a nejvýhodněji více než 5 mm.
Obalový materiál může být vybrán z komerčně dostupných ve vodě nerozpustných obalových materiálů, jako je ethylcelulóza, jiné ve vodě nerozpustné deriváty celulózy a polymetakryláty. Výhodný ve vodě nerozpustný obalový materiál je ethylcelulóza (např. Aquacoat®).
Jak již bylo popsáno výše, retardace před uvolněním aktivní látky je definována elastičností obalu jako funkcí času, což je určeno rovnováhou mezi typem a množstvím činidla vyvolávajícího křehkost a typem a množstvím změkčovadla pro určitý polymer.
Ve vodě rozpustné změkčovací činidlo může být vybráno z komerčně dostupných změkčovadel, jako jsou triethylcitrát, tributylcitrát, propylenglykol, polyethylenglykol, triacetin a laurylsulfát sodný. Množství ve vodě rozpustného změkčovadla, které je potřebné, je závislé na typu sloučeniny, která je použita. Pro nyní komerčně dostupná farmaceutická změkčovadla účinné množství kolísá mezi 2 a 20 % celkové sušiny obalového materiálu. Výhodné ve vodě rozpustné změkčovadlo je triethylcitrát (např. Citroflex®) v koncentraci mezi 10 % 20 % celkové sušiny obalového materiálu.
Činidlo vyvolávající křehkost je definováno jako dávkové činidlo, které snižuje elastičnost filmu, který tvoří obal. Účinné množství vyvolávajícího křehkost je závislé na typu činidla, které je použito. Účinné množství je 20 až 40 %, je-li použit talek, 3 až 25 % v případě aerosilu a 5 až 60 % v případě stearátu hořečnatého, přičemž všechna množství jsou vztažena k celkové sušině obalového materiálu. Obal je připraven tak, že tloušťka obalu zůstává v podstatě konstantní, když je přípravek vystaven trávicím šťávám. Z obalu prosakuje pouze změkčovadlo.
Když je použit obal obsahující příliš malé množství činidla vyvolávajícího křehkost, jako je obal popsaný v patentu US 5 158 177, nenastane žádné prasknutí obalu a aktivní látka bude uvolňována pomalu jako následek parmeability obalu, jakmile bylo vyluhováno dostatečné množství ve vodě rozpustného změkčovadla.
Aby se zabránilo uvolnění aktivní látky z přípravku průnikem přes obal a difúzí, obal by neměl obsahovat podstatné množství polymemích materiálů, které jsou rozpustné a/nebo se rozpadají působením trávicích šťáv. Takové formy přípravků jsou popsány v patentu US 4 798 724 a obsahují ve vodě rozpustný obalový materiál Klucel®. K rozpadu obalu u těchto přípravků dochází po té, co začnou působit trávicí šťávy. Přihláška EP 0 431 877 popisuje obal, který je rozpustný ve střevní šťávě přim hodnotě pH nad 5,5, což umožňuje uvolňování aktivní látky závislé na hodnotě pH namísto časově závislého uvolňování. Patentová přihláška EP 0 655 240 popisuje přípravek, kde obal je postupně rozrušován, což vede ke zvyšování jeho propustnosti a v důsledku toho zvyšování difúze aktivní látky obalem.
Propustné obaly je možné získat, když jsou přítomny kvartérní amoniové skupiny v polymerních materiálech specifického složení, což vede k prodlouženému uvolňování aktivní látky místo pulzního uvolňování po jistém období retardace. Takové přípravky s prodlouženým uvolňováním jsou popsány v patentové přihlášce EP 0 502 642.
Formulace podle předkládaného vynálezu se může užít jak pro humánní tak i veterinární přípravky.
-3CZ 294641 B6
Typickou indikací, kde bude výhodné použití přípravku ve formě podle předkládaného vynálezu, jak taková indikace, kdy je žádoucí maximum hladiny aktivní látky v časných ranních hodinách, jako je tomu v případě antiasmatik (např. bronchodilatans); antiemetik, kardiotonik, vasodilatans, přípravků proti závrati a Ménierově syndromu (např. betahistin) a přípravků proti hypertenzi. Ale také při jiných indikacích může použití formy přípravku podle předkládaného vynálezu zlepšit komplikaci pacienta, např. v případě sedativ jako je diazepam, antidepresiv jako je fluvoxamin nebo flexinoxan, anxiolytik jako je alprazolam a flesinoxan, případně jiných látek ovlivňujících CNS. K dalším lékům, které mohou být výhodně ve formě podle předkládaného vynálezu, patří protizánětlivé léky pro gastrointestinální použití pro léčení poruch jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, dráždivý tračník (jako např. mebeverin), protivředové a protiasmatické léky, kortikosteroidy jako prednison nebo jiné protizánětlivé léky, analgetika, antirevmatika, léky proti artritidám a proti angíně.
Další třídou aktivních látek, pro které je výhodná formulace do přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle předkládaného vynálezu, jsou bioaktivní proteiny, peptidy, enzymy (např. pankretain), vakcíny (např. protichřipková vakcína) a oligonukleotidy. Velmi často sloučeniny tohoto typu nejsou dostatečně rezistentní vůči velmi kyselému prostředí v žaludku. Kromě toho může být žádoucí podávat látku uvedeného typu pulzním způsobem, jak nedávno popsali Cardomone et al. (J. Contr. Rel. 1997, 47, 205-219) pro aplikační systém pro imunizaci proti tetanovému toxinu.
Další zlepšení komplikace pacienta je možné dosáhnout kombinací přípravku z různou dobou retardace v jednotkové lékové formě. Takže předkládaný vynález se týká takového přípravku, kdy přípravek s opožděným pulzním uvolňováním má určitou dobu retardace a je kombinován v jedné tobolce s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo s přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním, nebo s několika takovými přípravky, s odlišnou dobou retardace. Tobolka může být z obvyklého materiálu jako je želatina nebo deriváty škrobu. V alternativní jednotkové lékové formě je přípravek podle předkládaného vynálezu obklopen přípravkem s pulzním uvolňováním. Takže předkládaný vynález se týká také přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, kde přípravek s opožděným uvolňováním je obklopen přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním.
Předkládaný vynález se dále týká použití kombinace více aktivních látek, látek vytvářejících jádro nebo látek vytvářejících obal, pro výrobu přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který obsahuje lisované jádro obklopené obalem, přičemž jádro obsahuje jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo více nosičů pro okamžité pulzní uvolňování, a kde uvolnění aktivní látky je způsobeno rupturou vnějšího obalu (membrány) po určitém čase zpoždění.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy přípravku s opožděným pulzním uvolňováním popsaného v předchozím textu, kterýžto způsob spočívá v tom, že se
1) vylisuje jádro ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a
2) lisované jádro se potáhne směsí obalových materiálů, přičemž jádro i obal mají vlastnosti popsané v předchozím textu.
Jak již bylo uvedeno, přípravek s opožděným pulzním uvolňováním může být kombinován s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním nebo s přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním s jinou dobou retardace v jednom provedení. Proto se také předkládaný vynález týká způsobu přípravy přípravku s opožděným pulzním uvolňováním, který spočívá v tom, že
1) vylisuje jádro ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a
-4CZ 294641 B6
2) lisované jádro se potáhne jedním nebo několika obalovými materiály,
3) první přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním
i) se kombinuje v jedné tobolce s přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s různou dobou retardace, nebo ii) je obklopen přípravkem s pulzním uvolňováním a směsí obalových materiálů, přičemž jádro i obal mají vlastnosti a/nebo složení popsané v předcházejícím textu.
Výhodou přípravku podle předkládaného vynálezu je, že může být formulován použitím komerčně dostupných materiálů a navíc poměrně jednoduchým a finančně nenáročným způsobem.
Vynález je v následujícím textu podrobněji popsán formou příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bylo připraveno několik obalových tablet s různým množstvím karboxymethylcelulózy, aby se zjistil vliv zesítěné karboxymethylcelulózy na tablety s jádrem. Tablety byly vyrobeny následujícím způsobem:
1) mikrokrystalická celulóza byla granulována přídavkem vodného roztoku betahistin.2HCl ve vysokootáčkovém mixéru
2) výtěžek kroku 1 byl usušen a proset
3) výtěžek kroku 2 byl smíchán s talkem a případně se zesítěnou karboxymethylcelulózou
4) výtěžek kroku 3 byl lisován do tablet o průměru 5 mm a hmotnosti 100 mg
Obalování tablet se provedlo následujícím způsobem:
5) obalovací suspenze se připravila smísením ethylcelulózy, změkčovadla a činidla způsobujícího křehkost v popsaném poměru s vodou, dokud se nezískala suspenze s obsahem sušiny 20%
6) v dražovacím bubnu nebo fluidním zařízení byl výtěžek kroku 4 (jádra tablet) obalován výtěžkem kroku 5, dokud nebylo dosaženo požadované hmotnosti.
Po obalení byly získány tablety, jejichž složení (v mg na jednu tabletu) je uvedeno v následující tabulce.
-5 CZ 294641 B6
| Excipient | Pokus | |||||
| a | b | c | d | e | f | |
| Jádro | ||||||
| betahistin.2HCl | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 69,2 | 67,2 | 65,2 | 65,2 | 64,2 | 62,2 |
| talek | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 0,0 | 2,0 | 4,0 | 4,0 | 5,0 | 7,0 |
| Obal | ||||||
| ethylcelulóza | 14,3 | 14,1 | 14,5 | 14,1 | 14,3 | 14,5 |
| Citroflex® 2 | 3,0 | 3,0 | 3,1 | 3,0 | 3,0 | 3,1 |
| talek | 8,6 | 8,5 | 8,7 | 8,5 | 8,6 | 8,7 |
| celkem | 125,9 | 125,6 | 126,3 | 125,6 | 125,9 | 126,3 |
Disoluční (rozpouštěcí) test byl proveden pomocí zařízení USPII s poloviční výměnou média a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky jsou zahrnuty v následující tabulce.
| Tablety s jádrem | obal (%) | průměrný čas uvolnění (n = 6) | |
| pokus | množství zesítěné karboxymethylcelulózy (%) | ||
| a | 0 | 20,5 | 7,2 hodiny |
| b | 2 | 20,4 | 6,0 hodiny |
| c | 4 | 20,8 | 7,0 hodiny |
| d | 4 | 20,4 | 7,5 hodiny |
| e | 5 | 20,6 | 7,6 hodiny |
| f | 7 | 20,8 | 7,5 hodiny |
Z uvedených pokusů lze dojít k závěru, že přidání silného rozvolňovadla nemá žádný významný vliv na dobu retardace.
Příklad 2
Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny silnější obalovou vrstvou. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující 15 tabulka:
| Excipient | Příklad 2 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 19,6 |
| Citroflex® 2 | 4,1 |
| talek | 3,9 |
| celkem | 127,6 |
-6CZ 294641 B6
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 1, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 100 | |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 28 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že silnější obal kombinovaný s nižším množstvím činidla způsobujícího křehkost vede k delšímu času retardace.
Příklad 3
Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující nižší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 3 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 17,6 |
| Citroflex® 2 | 3,7 |
| talek | 5,3 |
| celkem | 126,6 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 2, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 84 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 9 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 0 | 24 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že nižší množství činidla způsobujícího křehkost vede k delšímu času retardace.
Příklad 4
Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 4 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 16,2 |
| Citroflex® 2 | 3,4 |
| talek | 6,5 |
| celkem | 126,1 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou coby rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 3, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 1 | 0 | 0 | 59 | 100 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 71 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 0 | 12 | 100 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 97 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 58 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 78 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů a pokusů uvedených v příkladech 1 a 3 je, že doba retardace před uvolněním může být ovlivněna množstvím činidla způsobujícího křehkost.
Příklad 5
Byly připraveny tablety s jádrem stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 5 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 15,1 |
| Citroflex® 2 | 3,2 |
| talek | 7,6 |
| celkem | 125,9 |
-8CZ 294641 B6
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou coby rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 4, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 87 | 100 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 40 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 0 | 10 | 100 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladech 1, 3 a 4 je, že doba retardace před uvolněním může být ovlivněna množstvím činidla způsobujícího křehkost.
Příklad 6
Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující větší množství talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 6 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 15,1 |
| Citroflex® 2 | 3,2 |
| talek | 7,6 |
| celkem | 125,9 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 5, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
| 1 | 0 | 0 | 92 | 100 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 82 | 100 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 0 | 32 | 100 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 0 | 25 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladu 5 je, že přípravek podle předkládaného vynálezu může být připraven reprodukovatelným způsobem.
-9CZ 294641 B6
Příklad 7
Byly připraveny tablety s jádrem stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující stearát hořečnatý jakožto činidlo 5 způsobující křehkost namísto talku. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 7 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 13,1 |
| Citroflex® 2 | 2,8 |
| Mg stearát | 3,9 |
| celkem | 119,8 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 6, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 100 | 100 | |||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||
| 6 | 0 | 0 | 16 | 30 | 94 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že typ činidla způsobujícího křehkost v obalu má značný vliv na dobu 15 retardace před uvolněním léčiva.
Příklad 8
Byly připraveny tablety s jádrem jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale byly obaleny suspenzí obsahující triacetylglycerol jakožto změkčovadlo namísto Citroflexu®. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 8 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 14,1 |
| triacetylglycerol | 3,0 |
| talek | 8,5 |
| celkem | 125,6 |
-10CZ 294641 B6
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 7, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | |
| 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 2 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 3 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 4 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 6 | 0 | 0 | 98 | 100 |
Závěr z těchto pokusů a pokusů popsaných v příkladu 1 je, že typ změkčovadla v obalu má značný vliv na dobu retardace před uvolněním léčiva.
Příklad 9
Byly připraveny tablety s jádrem stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu a postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 9 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 28,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 68,3 |
| talek | 2,9 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 14,1 |
| triacetylglycerol | 3,0 |
| talek | 8,5 |
| celkem | 125,6 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 8, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvo | nění (%) v odběrovém čase i | v hodinách) | ||||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | 13,0 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 16 | 57 | 80 | 92 | 99 | 100 | |||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 19 | 57 | 79 | 90 | 97 | 100 | |||
| 3 | 0 | 64 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 35 | 35 | 83 | 93 | 98 | 100 | 100 | |||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 70 | 87 | 94 | 100 | 100 | |||
| 6 | 0 | 0 | 0 | 30 | 30 | 84 | 94 | 99 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že nepřítomnost i malého množství činidla, které bobtná, vede k pozvolnějšímu postupnému uvolňování léčiva po retardaci.
-11 CZ 294641 B6
Příklad 10
Byly připraveny tablety stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu d postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 10 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 65,7 |
| talek | 2,8 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 3,7 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 14,2 |
| Citroflex® 2 | 3,0 |
| talek | 8,6 |
| celkem | 125,9 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 9, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v oc | běrovém čase (v hodinách) | |||||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | 13,0 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 | 82 | 100 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 72 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 27 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 98 | 100 | 100 |
Příklad 11
Byly připraveny tablety přibližně stejného složení jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, včetně obalení dle příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 11 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 14,5 |
| Citroflex® 2 | 3,0 |
| talek | 8,7 |
| celkem | 126,2 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 10, jsou uvedeny v tabulce.
- 12CZ 294641 B6
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | ||||||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | 13,0 | |
| 1 | 0 | 29 | 98 | 100 | 100 | ||||||||
| 2 | 0 | 0 | 95 | 100 | 100 | ||||||||
| 3 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | ||||||||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 80 | 100 | ||||||||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||||
| 6 | 0 | 70 | 100 | 100 | 100 |
Příklad 12
Byly připraveny tablety stejně jako v příkladu 1 v pokusu f postupem popsaným v příkladu 1, ale s větším množstvím obalového materiálu stejného složení jako v pokusu f z příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 12 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 62,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 7,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 21,2 |
| Citroflex® 2 | 4,5 |
| talek | 12,7 |
| celkem | 138,4 |
Disoluění test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 11, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||||
| 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | 13,0 | 13,5 | 14,0 | 14,5 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 9 | 78 | 100 | ||||||
| 2 | 0 | 14 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 3 | 0 | 56 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 4 | 0 | 0 | 3 | 74 | 100 | 100 | ||||||
| 5 | 0 | 0 | 29 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 6 | 0 | 0 | 48 | 82 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že silnější obal stejného relativního složení jako v příkladu 1 vede k delšímu času retardace.
Příklad 13
Byly připraveny jádra tablet se složením jako v příkladu 1 v pokusu c postupem popsaným v příkladu 1, s menším k množstvím obalového materiálu, jak je popsáno v pokusu c příkladu 1, a sice v množství 100 000 (10 kg) obalovaných tablet. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
-13 CZ 294641 B6
| Excipient | Příklad 13 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 65,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 4,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 9,0 |
| Citroflex® 2 | 1,9 |
| talek | 6,8 |
| celkem | 117,7 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 12, jsou uvedeny v tabulce.
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | |
| 1 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 3 | 0 | 0 | 0 | 79 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 4 | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 87 | 94 | 100 | |||
| 6 | 0 | 0 | 51 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že přípravek podle předkládaného vynálezu je možné připravit v množství 100 000 (10 kg) obalovaných tablet.
Příklad 14
Byly připraveny jádra tablet se složením jako v příkladu 1 v pokusu c postupem popsaným v příkladu 1, s menším množstvím obalovacího materiálu, jak je popsáno v pokusu c příkladu 1, a sice v množství 500 000 (50 kg) obalovaných tablet. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 14 |
| Jádro | |
| betahistin.2HCl | 27,8 |
| mikrokrystalická celulóza | 65,2 |
| talek | 3,0 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 4,0 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 10,3 |
| Citroflex® 2 | 2,2 |
| talek | 7,7 |
| celkem | 120,2 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 13, jsou uvedeny v tabulce.
- 14CZ 294641 B6
| č. kanálu | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | ||||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | |
| 1 | 0 | 77 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 2 | 0 | 0 | 0 | 61 | 100 | 100 | |||||
| 3 | 0 | 0 | 39 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 4 | 0 | 0 | 0 | 81 | 100 | 100 | |||||
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 6 | 0 | 21 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že přípravek podle předkládaného vynálezu je možné připravit v množství 500 000 (50 kg) obalovaných tablet.
Příklad 15
Byla provedena výzkumná třícestná křížová studie biologické dostupnosti, jejímž cílem bylo zkoumat rychlost a rozsah absorpce betahistaminu po perorálním podání v konvenčním přípravku nebo v perorálním přípravku s opožděným pulzním uvolňováním (TSR). Kromě toho byla vyhodnocována také bezpečnost a tolerance přípravků s betahistaminem. Přípravky TSR byly ve formě želatinové tobolky obsahující přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním a přípravkem s opožděným pulzním uvolňováním podle příkladu 11 (TSR (0/8)) nebo příkladu 12 (TSR (0/12)).
Skupina subjektů sestávala z 8 zdravých mužů stáří mezi 18 až 45 roky s hmotností od 60 do 95 kg. Vhodnost subjektů byla hodnocena na základě klinického laboratorního vyšetření, anamnézy, vitálních znaků, ECG a testu na návykové drogy.
Byly provedeny čtyři typy ošetření:
I. konvenční 24 mg přípravek v čase t = 0hat = 8h
II. konvenční 24 mg přípravek t = 0hat=12h
III. přípravek TSR (0/8)C 48 mg v čase t = 0 h
IV. přípravek TSR (0/12) D 48 mg v čase T = 0 h.
Ošetření byla provedena tak, že 4 subjekty byly podrobeny ošetření I a III a 4 subjekty ošetření a IV.
Vymývací perioda mezi ošetřeními (ranní podávání dávek) byla 48 hodin. Celková doba trvání studie byla 8 dnů. Vzorky moče byly odebírány před podáním každé dávky a pak byly sbírány frakce po 2 hodinách až do 18 hodin, a 18-24, 24-36 a 36-48 hodin po každé dávce. Vyhodnocení bezpečnosti bylo provedeno jednou během studie a jednou po jejím ukončení.
Vzorky moče byly analyzovány na koncentraci 2-PAA, hlavní metabolit betahistinu. Pro každý typ ošetření byly vypočteny hodnoty kumulativní exkrece 2-PAA. Výsledky ukázaly, že přípravek C (ošetření III) vedl k uvolnění jedné dávky právě po podání a k uvolnění druhé dávky hodin po první dávce. Obr. 14 ukazuje, že profil urinámí exkrece po ošetření typu III je srovnatelný s profilem po ošetření typu II, při kterém byly podávány konvenční tablety 2x denně. Údaje o bezpečnosti a toleranci ukázaly, že všechny typy ošetření byly dobře snášeny. Všechny subjekty ukončily studii. Z hlediska bezpečnosti se neobjevily žádné klinicky významné zvláštnosti.
- 15CZ 294641 B6
Příklad 16
Pro ověření možnosti podávat prednison ve formě podle předkládaného vynálezu byly připraveny jádra tablet obsahující prednison postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 16 |
| Jádro | |
| prednison | 4,2 |
| mikrokrystalická celulóza | 132,4 |
| talek | 4,1 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 5,4 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 23,4 |
| Citroflex® 2 | 4,9 |
| talek | 14,1 |
| celkem | 188,5 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 15, jsou uvedeny v tabulce.
| prednison | uvolnění (%' | i v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||||
| 5 | 5,5 Ί | 6 | 6,5 | 7 | 7,5 | 8 | 8,5 | 9 | 9,5 | 10 | 10,5 | 11 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 49 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 50 | 97 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit prednisonový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.
Příklad 17
Pro ověření podávat flesinoxan ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující fexinoxan postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 17 |
| Jádro | |
| flesinoxan | 19,9 |
| mikrokrystalická celulóza | 70,4 |
| talek | 4,5 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 3,5 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 20,2 |
| Citroflex® 2 | 4,2 |
| talek | 12,1 |
| celkem | 134,8 |
-16CZ 294641 B6
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s vodou jako rozpouštěcím médiem a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 16, jsou uvedeny v tabulce.
| flesinoxan | uvolnění (% | i v odběrovém čase (v hoc | inách) | ||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 89 | 94 | 96 | 97 | 99 | 100 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 75 | 93 | 95 | 93 | 97 | 97 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 94 | 99 | 97 | 97 | 98 | 98 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 82 | 105 | 107 | 107 | 108 | 108 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90 | 96 | 95 | 97 | 98 | 98 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 | 98 | 98 | 100 | 102 | 102 |
Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit flesinoxanový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.
Příklad 18
Pro ověření možnosti podávat diazepam ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující diazepam postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipient | Příklad 18 |
| Jádro | |
| diazepam | 3,6 |
| mikrokrystalická celulóza | 103,0 |
| talek | 3,5 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 4,7 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 14,8 |
| Citroflex® 2 | 3,1 |
| talek | 8,9 |
| celkem | 141,6 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USP II s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 17, jsou uvedeny v tabulce.
| diazepam | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hoc | inách) | |||||||||||
| 5 | 5,5 | 6 | 6,5 | 7 | 7,5 | 8 | 8,5 | 9 | 9,5 | 10 | 10,5 | 11 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 61 | 85 | 89 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53 | 78 | 83 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 81 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 64 | 78 | 88 | 90 | 91 | 91 | 91 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 42 | 86 | 87 | 87 | 87 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 73 | 91 | 97 | 97 | 97 | 97 |
Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit diazepamový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.
- 17CZ 294641 B6
Příklad 19
Pro ověření možnosti podávat mebeverin ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující mebeverin postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipíent | Příklad 19 |
| Jádro | |
| mebeverin | 38,6 |
| mikrokrystalická celulóza | 56,0 |
| talek | 4,7 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 4,8 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 12,6 |
| Citroflex® 2 | 2,6 |
| talek | 9,4 |
| celkem | 128,7 |
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH = 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm. Výsledky, taktéž ukázané na obr. 18, jsou uvedeny v tabulce.
| mebeverin | uvolnění (%) v odběrovém čase (v hodinách) | |||||||||
| 7,0 | 8,0 n | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | 16,0 | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 63 | 69 | 74 | 78 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 | 70 | 78 | 82 |
| 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 69 | 77 | 81 |
| 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 91 | 98 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 57 | 63 | 68 | 73 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 70 | 74 | 78 |
Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit mebeverinový perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu.
Příklad 20
Pro ověření možnosti podávat vakcínu ve formě podle předkládaného vynálezu byla připravena jádra tablet obsahující protichřipkovou vakcínu postupem popsaným v příkladu 1, a byly obaleny jak je popsáno v příkladu 1. Složení tablet (v mg na jednu tabletu) uvádí následující tabulka:
| Excipíent | Příklad 20 |
| Jádro | |
| protichřipková vakcína (bioaktivní protein) | 0,325 |
| mikrokrystalická celulóza | 105,1 |
| talek | 0,6 |
| zesítěná karboxymethylcelulóza | 6,7 |
| Obal | |
| ethylcelulóza | 9,6 |
| Citroflex® 2 | 2,3 |
| talek | 7,2 |
| celkem | 131,8 |
-18CZ 294641 B6
Vzhledem k tomu, že neexistují žádné vhodné metody jak měřit uvolňování bioaktivního proteinu v závislosti na čase, čas zpoždění (retardace) byl určován vizuálně podle vzhledu obalených tablet (jako otevření „víčka krabičky“).
Disoluční test in vitro se 6 obalenými tabletami byl proveden na zařízení USPII s poloviční výměnou média ( pH= 1,2 a pak pH = 6,8) a rotační rychlostí míchadla 50 rpm poskytl časy zpoždění jak uvádí následující tabulka.
| tableta | č. 1 | č. 2 | č. 3 | č. 4 | č. 5 | č. 6 |
| čas zpoždění (minuty) | 231 | 201 | 228 | 223 | 223 | 218 |
Po uvolnění obsahu jádra byl měřen obsah bioaktivního proteinu. Ukázalo se, že bylo dostupné množství přibližně 25 % (tj. 75 pg na jednu tabletu) bioaktivního proteinu.
Závěr z těchto pokusů je, že je možné připravit perorální přípravek s opožděným pulzním uvolněním podle předkládaného vynálezu obsahující bioaktivní protein.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (18)
1. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu pojistě přesné době zpoždění, a uvedené jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolnění, a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, jestliže je vystaveno působení trávicích šťáv.
2. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje lisované jádro obsahující jednu nebo několik aktivních látek, obklopené obalem obsahujícím jeden nebo několik polymerních obalových materiálů, přičemž uvolnění aktivní látky z jádra je způsobeno rupturou obalu po jisté přesné době zpoždění, a uvedené jádro obsahuje jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolnění, a přitom nemá podstatné bobtnavé vlastnosti, jestliže je vystaveno působení trávicích šťáv, a uvedené polymerní obalové materiály jsou v podstatě nerozpustné a/nebo nerozpadavé působením trávicích šťáv.
3. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 2, vyznačující se t í m , že obal obsahuje 2 až20 % ve vodě rozpustného změkčovacího činidla a účinné množství činidla způsobujícího křehkost.
4. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku3, vyznačující se t í m , že ve vodě rozpustné činidlo je vybráno ze skupiny obsahující triethylcitrát, tributylcitrát, propylenglykol, polyethylenglykol, tracetin a laurylsulfát sodný.
5. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 3a4, vyznačující se t í m , že ve vodě rozpustné změkčovací činidlo je triethylcitrát.
6. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že činidlo způsobující křehkost je přidáno v množství 3 až 60 %.
-19CZ 294641 B6
7. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku6, vyznačující se t í m , že činidlo způsobující křehkost je vybráno ze skupiny obsahující 20 až 40 % talku, 3 až 25 % aerosilu a 5 až 60 % stearátu hořečnatého.
8. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 7, vyznačující se t í m , že činidlo způsobující křehkost je 20 až 40 % talku.
9. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že polymemí obalový materiál se v podstatě skládá z ethylcelulózy.
10. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až9, vyznačující se tím, že přípravek je ve formě s průměrem větším než 2 mm, výhodně větším než 5 mm.
11. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že aktivní látka je farmaceutický přípravek vybraný ze skupiny obsahující antiastmatika, antiemetika, kardiotonika, vasodilatans, přípravky proti závrati aMénierově syndromu, antihypertonika, sedativa, antidepresiva, anxiolytika, kortikosteroidy, obecně protizánětlivé přípravky, protizánětlivé přípravky pro gastrointestinální použití, protivředové přípravky, analgetika, antirevmatika, antiarytmika, přípravky proti artritidě a proti angíně.
12. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že aktivní látka je biologicky aktivní sloučenina vybraná ze skupiny obsahující proteiny, peptidy, enzymy, vakcíny a oligonukleotidy.
13. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 12, vyznačující se t í m , že biologicky aktivní látka je vakcína.
14. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároku 13, vyznačující se tí m , že uvedenávakcínajeprotichřipkovávakcína.
15. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedený perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním má jistý čas zpoždění a je kombinován v jedné tobolce s perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s odlišným časem zpoždění.
16. Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že uvedený perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním je obklopen perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním.
17. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že
a) jádro se vylisuje ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a
b) lisované jádro se potáhne obalem ze směsi obalových materiálů, přičemž uvedené jádro a uvedený obal mají vlastnosti a/nebo složení podle nároků 1 až 14.
-20CZ 294641 B6
18. Způsob přípravy perorálního přípravku s opožděným pulzním uvolňováním podle nároků 15 až 16, vyznačující se tím, že
a) jádro se vylisuje ze směsi obsahující jednu nebo několik aktivních látek a jeden nebo několik nosičů pro okamžité pulzní uvolňování a
b) lisované jádro se potáhne obalem ze směsi obalových materiálů a
c) první perorální přípravek s okamžitým pulzním uvolňováním se
i) kombinuje v tobolce s perorálním přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a/nebo jedním nebo několika perorálními přípravky s opožděným pulzním uvolňováním s různými časy zpoždění, nebo ii) obklopí přípravkem s okamžitým pulzním uvolňováním a směsí obalových materiálů, přičemž uvedené jádro a uvedený obal mají vlastnosti a/nebo složení podle nároků 15 až 16.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96202651 | 1996-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ99599A3 CZ99599A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ294641B6 true CZ294641B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=8224414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1999995A CZ294641B6 (cs) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním a způsob jeho přípravy |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6183780B1 (cs) |
| EP (1) | EP0939623B1 (cs) |
| JP (1) | JP4947824B2 (cs) |
| KR (1) | KR100501966B1 (cs) |
| CN (1) | CN1161110C (cs) |
| AT (1) | ATE213627T1 (cs) |
| AU (1) | AU717711B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711303A (cs) |
| CA (1) | CA2263921C (cs) |
| CZ (1) | CZ294641B6 (cs) |
| DE (1) | DE69710756T2 (cs) |
| DK (1) | DK0939623T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2314A1 (cs) |
| ES (1) | ES2172003T3 (cs) |
| HK (1) | HK1019852A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970493A2 (cs) |
| HU (1) | HU226693B1 (cs) |
| ID (1) | ID22039A (cs) |
| IL (1) | IL128565A (cs) |
| JO (1) | JO2066B1 (cs) |
| NO (1) | NO325763B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334463A (cs) |
| PL (1) | PL189016B1 (cs) |
| PT (1) | PT939623E (cs) |
| RU (1) | RU2193395C2 (cs) |
| SK (1) | SK284263B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900641T2 (cs) |
| UA (1) | UA72182C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998013029A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978431B (cs) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
| WO1999059550A1 (en) | 1998-05-20 | 1999-11-25 | The Liposome Company, Inc. | Novel particulate formulations |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
| CA2348871C (en) * | 1998-11-02 | 2009-04-14 | John G. Devane | Multiparticulate modified release composition |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| IE990406A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| EP1074249A1 (en) * | 1999-07-27 | 2001-02-07 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system for releasing at least one active substance during a release period subsequent to a no-release period |
| US6592869B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| PT1212045T (pt) | 1999-08-24 | 2016-11-22 | Abic Biological Laboratories Ltd | Composição de vacina e método de utilização da mesma |
| EP1352647A1 (en) * | 1999-08-26 | 2003-10-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative hypnotic compositions and method related thereto |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| DE10012555A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Glucocorticoide in einer Modified Release-Formulierung |
| US6720005B1 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP1615626B1 (en) * | 2003-04-24 | 2009-10-14 | Jagotec Ag | Tablet with coloured core |
| RU2391093C2 (ru) * | 2003-04-24 | 2010-06-10 | Джаготек Аг | Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра |
| RS51934B (en) * | 2003-08-08 | 2012-02-29 | Biovail Laboratories International Srl. | BUPROPION HYDROCHLORIDE TABLE WITH MODIFIED RELEASE |
| EP1682537B1 (en) | 2003-11-05 | 2012-03-28 | SARcode Bioscience Inc. | Modulators of cellular adhesion |
| JP4880591B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-02-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イルベサルタンを含む医薬組成物 |
| DE102004043863A1 (de) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Nitec Pharma Ag | Tabletten mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum |
| GB0423964D0 (en) * | 2004-10-28 | 2004-12-01 | Jagotec Ag | Dosage form |
| US20060121112A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceutical composition |
| KR20080007586A (ko) * | 2005-04-12 | 2008-01-22 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 세균감염증의 치료를 위한 세팔로스포린 함유 조절 방출조성물 |
| ES2614080T3 (es) | 2005-05-17 | 2017-05-29 | Sarcode Bioscience Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares |
| US20100136106A1 (en) * | 2005-06-08 | 2010-06-03 | Gary Liversidge | Modified Release Famciclovir Compositions |
| AU2005334837B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-07-19 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | PH-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| TWI274889B (en) * | 2005-10-06 | 2007-03-01 | Elan Microelectronics Corp | Resistive touch screen measurement system |
| EP1945189A4 (en) * | 2005-11-03 | 2012-08-15 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | COATED TABLETS WITH EXTENDED MAGNETIC RETENTION |
| MY149863A (en) | 2006-08-03 | 2013-10-31 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2009021127A2 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Neurogen Corporation | Controlled released compositions |
| EP3797775A1 (en) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2010207740B2 (en) * | 2009-01-26 | 2016-06-16 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
| NZ582836A (en) * | 2009-01-30 | 2011-06-30 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage |
| WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| EP2314296A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally Disintegrating Tablets of Betahistine |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012071220A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for once-daily administration of a trilayer osmotic tablet |
| RU2453308C1 (ru) * | 2010-12-20 | 2012-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта |
| KR102258769B1 (ko) * | 2011-10-14 | 2021-06-01 | 지엘팜텍주식회사 | 장용소화효소제 및 그 제조방법 |
| DE102012105528A1 (de) | 2012-06-25 | 2014-01-02 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Arzneiform zur Freisetzung von Wirkstoffen |
| CN104797574B (zh) | 2012-07-25 | 2019-11-22 | 原生质生物科学股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
| EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MY176976A (en) | 2013-10-10 | 2020-08-28 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| WO2017003822A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same |
| WO2017123634A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| CN108836948B (zh) * | 2018-06-11 | 2024-04-12 | 宁波西敦医药包衣科技有限公司 | 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品 |
| RU2695135C1 (ru) * | 2018-07-11 | 2019-07-22 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | Двухуровневая микрогранулированная форма терапевтического пептида для перорального применения и способ ее получения |
| CN110403912A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-05 | 西安科力康医药科技有限公司 | 缓控释包衣粉 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH666405A5 (de) * | 1985-06-24 | 1988-07-29 | Ciba Geigy Ag | Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug. |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5032405A (en) * | 1989-09-27 | 1991-07-16 | Warner-Lambert Company | Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents |
| FR2655266B1 (fr) * | 1989-12-05 | 1992-04-03 | Smith Kline French Lab | Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine. |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| GB9104854D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| AU3949093A (en) * | 1992-03-31 | 1993-11-08 | Benzon Pharma A/S | A pharmaceutical formulation |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| KR100232297B1 (ko) * | 1994-05-06 | 1999-12-01 | 디. 제이. 우드 | 아지트로마이신의 제어된 방출 투여형 제제 |
-
1997
- 1997-09-16 HR HR96202651,4A patent/HRP970493A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 RU RU99108461/14A patent/RU2193395C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 ID IDW990114A patent/ID22039A/id unknown
- 1997-09-18 TR TR1999/00641T patent/TR199900641T2/xx unknown
- 1997-09-18 HU HU9904121A patent/HU226693B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 DE DE69710756T patent/DE69710756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 AU AU45570/97A patent/AU717711B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 CZ CZ1999995A patent/CZ294641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CA CA002263921A patent/CA2263921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 PT PT97943895T patent/PT939623E/pt unknown
- 1997-09-18 SK SK376-99A patent/SK284263B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 BR BR9711303A patent/BR9711303A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 AT AT97943895T patent/ATE213627T1/de active
- 1997-09-18 ZA ZA9708431A patent/ZA978431B/xx unknown
- 1997-09-18 UA UA99042314A patent/UA72182C2/uk unknown
- 1997-09-18 JP JP51526398A patent/JP4947824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 PL PL97332245A patent/PL189016B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 KR KR10-1999-7002380A patent/KR100501966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 NZ NZ334463A patent/NZ334463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 IL IL12856597A patent/IL128565A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 DK DK97943895T patent/DK0939623T3/da active
- 1997-09-18 ES ES97943895T patent/ES2172003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 CN CNB971981671A patent/CN1161110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 WO PCT/EP1997/005234 patent/WO1998013029A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-18 EP EP97943895A patent/EP0939623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-19 US US08/934,196 patent/US6183780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-21 JO JO19972066A patent/JO2066B1/en active
- 1997-09-22 DZ DZ970164A patent/DZ2314A1/xx active
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991385A patent/NO325763B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 HK HK99104576A patent/HK1019852A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294641B6 (cs) | Perorální přípravek s opožděným pulzním uvolňováním a způsob jeho přípravy | |
| FI113336B (fi) | Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen | |
| KR101432116B1 (ko) | 새로운 라세카도트릴의 투여 방법 | |
| BRPI0707043B1 (pt) | comprimidos matriciais insolúveis em água a base de oxicodona, seu processo de fabricação e uso de uma composição farmacêutica | |
| JP2012514623A (ja) | １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 | |
| AU2176099A (en) | Novel dosage form | |
| NZ195994A (en) | Dipyridamole substained release fomulations | |
| CN104812378B (zh) | 固体剂型 | |
| JPS63122623A (ja) | 徐放性ヒドロモルホン組成物 | |
| JP2006152006A (ja) | 医薬組成物 | |
| CA2746884A1 (en) | A method of treating insomnia | |
| US5824341A (en) | Composition providing selective release of an active ingredient | |
| CN103394087A (zh) | 治疗失眠的药物的时间延迟剂型 | |
| JP2021518430A (ja) | 腸溶性ソフトゲルカプセル剤 | |
| EP0425699B1 (en) | Oral preparation which can be released at suitable region in intestine | |
| CA2350519C (en) | Chromone enteric release formulation | |
| WO2020060426A1 (en) | An oral preparation containing sodium butyrate | |
| DK158599B (da) | Allergenpraeparat til oral administration | |
| Honkanen | Biopharmaceutical evaluation of orally and rectally administered hard hydroxypropyl methylcellulose capsules | |
| US20190374474A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for weight loss | |
| US20210113479A1 (en) | Dosage forms for delivery of medicines to the lower gastrointestinal tract | |
| TW202412747A (zh) | 經塗覆的腸溶軟膠囊 | |
| WO2024035910A1 (en) | Coated enteric softgel capsules | |
| WO2019240755A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for weight loss |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130918 |