SK284263B6 - Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284263B6
SK284263B6 SK376-99A SK37699A SK284263B6 SK 284263 B6 SK284263 B6 SK 284263B6 SK 37699 A SK37699 A SK 37699A SK 284263 B6 SK284263 B6 SK 284263B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
release
oral
delayed
core
formulation
Prior art date
Application number
SK376-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK37699A3 (en
Inventor
Balken Paulus Maria Van
Jules Alex Cornelis Elbers
Henderik Willem Frijlink
Wienman Emerald Philips
Original Assignee
Duphar International Research B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research B. V. filed Critical Duphar International Research B. V.
Publication of SK37699A3 publication Critical patent/SK37699A3/sk
Publication of SK284263B6 publication Critical patent/SK284263B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním obsahuje lisované jadro, obsahujúce jednu alebo niekoľko aktívnych látok, obklopené obalom. Jadro obsahuje jeden alebo niekoľko nosičov na pulzné uvoľnenie a pritom nemá podstatné napučiavacie vlastnosti, ak je vystavené pôsobeniu tráviacich štiav. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním môže byť kombinovaný v jednej tobolke s perorálnym prípravkom s okamžitým pulzným uvoľňovaním a/alebo jedným alebo niekoľkými perorálnymi prípravkami s oneskoreným pulzným uvoľňovaním s odlišným časom oneskorenia. Forma perorálneho prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním sa môže použiť na podávanie biologicky aktívnych zlúčenín, ako sú napr. proteíny, peptidy, enzýmy, vakcíny a oligonukleotidy.ŕ

Description

Vynález sa týka perorálneho prípravku s oneskoreným pulzným uvoľnením, spôsobu prípravy takého prípravku a kombinácia prípravku s oneskoreným pulzným uvoľnením s prípravkom s okamžitým pulzným uvoľnením.
Doterajší stav techniky
Všeobecne je cieľom každého liečebného ošetrenia dodať do tela určité množstvo aktívnej látky na cieľové miesto a pritom udržať nevyhnutné terapeutické koncentrácie aktívnej látky v cieľovom mieste určitý čas a súčasne zabrániť výskytu alebo akumulácii aktívnej látky v mieste inom ako cieľovom. Koncentrácia aktívnej látky v cieľovom mieste ako funkcia času môže mať menší význam, ak sa dosiahne liečebná koncentrácia, ale nie toxická hladina. V tomto prípade môže byť použitý na podávanie aktívnej látky jeden prípravok. Niekedy môže byť požadovaná relatívne konštantná koncentrácia aktívnej látky, v tomto prípade môže byť aktívna látka podávaná vo forme príslušného prípravku s predĺženým uvoľňovaním. To znamená, že vo veľkom počte situácií môže sa dosiahnuť dobrý liečebný účinok vtedy, keď je podávaná aktívna látka tak, že podávanie lieku je v súlade s odchýlkami v tele v priebehu 24 hodín denne. Tento cieľ sa môže jednoducho dosiahnuť podávaním normálneho prípravku s okamžitým uvoľňovaním práve pred okamihom, keď je požadovaná vysoká koncentrácia aktívnej látky, čo vedie k tzv. pulznému uvoľneniu aktívnej látky. Ale v niektorých prípadoch, napríklad keď uvedený okamih je v priebehu noci alebo zavčas rána, môže byť podávanie uskutočnené len pri nepríjemnej záťaži pacienta. V tomto prípade, ale tiež vo všetkých ďalších prípadoch, keď je žiaduce zlepšenie kompliancie (vôle a ochoty užívať liek podľa predpisu) pacienta, môže byť aktívna látka podávaná prostredníctvom prípravku, ktorý uvoľňuje aktívnu látku s určitým vopred určeným oneskorením, to znamená retardácii, v kombinácii s prípravkom s pulzným uvoľňovaním, ak je to žiaduce.
Známych je niekoľko postupov formulácie prípravkov, ktoré uvoľňujú aktívnu látku po určitom vopred stanovenom čase oneskorenia, t. j. retardácii. EP 0210540 opisuje tzv. „Time-Controlled Explosion“ systém, t. j. aplikačný systém, ktorého základom je napučiavajúce jadro a vonkajšia membrána z materiálu vo vode nerozpustného. V tomto systéme je uvoľňovací mechanizmus založený na fakte, že tráviace šťavy prenikajú cez obal a umožnia napučiavacej látke napučať. Napučanie vyústi do ruptúry („explózie“) obalu, po čom nasleduje uvoľnie liečiva. V opise a nárokoch uvedenej prihlášky sa tvrdí, že retardácia systému môže byť riadená hrúbkou obalu. Hlavná nevýhoda tohto systému však je, že nie jc vhodný na dosiahnutie pulzného uvoľnenia v kombinácii s dlhšou (6 až 14 hodín) retardáciou. Výkyvy retardácie sú veľké vďaka vysokej elastickosti obalu a nereprodukovateľného napučania použitých napučiavacích látok. Okrem toho sa pozorovalo, že uvoľnenie nie je skutočne pulzné, ale vyžaduje niekoľko hodín (1 až 3). Pravé pulzné uvoľnenie nastane, len keď je použitá krátka retardácia.
Patentová prihláška WO 93/19741 tiež opisuje formuláciu a liekovú formu na časovo riadené uvoľňovanie aktívnej látky. V tomto prípravku je uvoľňovací mechanizmus založený na skutočnosti, že jadro, obsahujúce aktívnu látku, je pokryté rozpadavou (rozvoľniteľnou) vrstvou alebo kombináciou takýchto rozpadavých vrstiev, pričom aspoň jedna z rozpadavých vrstiev obsahuje ako hlavnú zložku derivát celulózy rozpustný vo vode alebo zmes derivátov celulózy vo vode rozpustných. Nevýhoda tohto prípravku je, že nie je ľahké zabrániť v priebehu retardácie presakovaniu, najmä ak je vyžadované dlhšie oneskorenie. Okrem toho je ťažké dosiahnuť vopred určenú retardáciu, najmä dlhšiu ako 7 hodín, ktorá by bola spoľahlivá a reprodukovateľná.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť liekovú formu, ktorá uvoľňuje aktívnu látku okamžite, t. j. pulzným spôsobom, ale po určitom vopred určenom čase oneskorenia (retardácie) bez toho, aby v priebehu retardácie dochádzalo k podstatnému presakovaniu. Okrem toho by retardácia mala byť riadená spoľahlivo a reprodukovateľné, a malo by byť možné tvoriť prípravok relatívne jednoduchým a lacným spôsobom.
Tento cieľ je možné dosiahnuť podľa predloženého vynálezu formuláciou perorálneho prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, ktorý sa skladá z lisovaného jadra obsahujúceho jednu alebo viac aktívnych látok obklopeného obalom, keď uvoľnenie aktívnej látky z jadra je spôsobené prasknutím (ruptúrou) obalu po určitom presnom čase retardácie, uvedené jadro obsahuje jeden alebo viac nosičov na pulzné uvoľnenie a nemá žiadne podstatné napučiavacic vlastnosti pri expozícii tráviacim šťavám.
V perorálnom prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu je uvoľňovací mechanizmus založený na skutočnosti, že hrúbka obalu sa postupne znižuje ako výsledok pôsobenia vodných tekutín na materiál obalu, čo nakoniec vedie k ruptúre obalu ako dôsledok reziduálneho tlaku v jadre tablety. V zlisovanom jadre tablety je vždy prítomný reziduálny tlak a je spôsobený tlakom použitým na prípravu jadra. Rozdiel od EP 0210540 je ten, že jadro predloženého vynálezu nemá napučiavacie vlastnosti. Retardácia pred uvoľnením aktívnej látky v predloženom vynáleze je spôsobená podstatnými vlastnosťami obalu a nie podstatnými vlastnosťami jadra, ako je tomu v EP 0210540. Okrem toho uvoľnenie aktívnej látky je spôsobené ruptúrou obalu a nie postupným rozpustením alebo rozrušením jednej z hlavných zložiek obalu, ako je tomu vo WO 93/19741.
Čas uvoľnenia aktívnej látky po ruptúre obalu závisí od zloženia jadra. Nosič je vybraný zo skupiny všeobecných plnidiel a spojív, napríklad celulózy, laktózy, manitu, škrobu a fosforečnanu vápenatého. Aby sa zlepšilo rozvoľňovanie jadra po otvorení obalu, pridáva sa výhodne malé množstvo zlúčeniny majúcej napučiavacie vlastnosti, ako je napríklad zosietená karboxymetylcelulóza. Celkové zloženie je vybrané tak, že sa získa nosič na okamžité uvoľnenie, ktorý nemá podstatné napučiavacie vlastnosti, čo znamená, že zloženie nosiča nemá žiadny vplyv na retardáciu systému. Nosič na okamžité uvoľnenie je definovaný ako nosič spôsobujúci pulzné uvoľnenie.
Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu obsahuje výhodne zlisované jadro obsahujúce jeden alebo viac polymérnych materiálov, kde uvoľnenie aktívnej(nych) látky(tok) z jadra je spôsobené ruptúrou obalu po presne definovanej retardácii, uvedené jadro obsahuje jeden alebo viac nosičov na okamžité uvoľnenie a nemá žiadne podstatné napučiavacie vlastnosti pri expozícii tráviacim šťavám, a uvedené polyméme obalové materiály sú v podstate nerozpustné a/alebo nerozpadavé v tráviacich šťavách.
Najvýhodnejšie má perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu obal, ktorý obsahuje tiež 2-20 % hmotn. vo vode rozpustného zmäkčovacieho činidla (zmäkčovadla, plasticizéra) a účinné množstvo činidla zvyšujúceho krehkosť.
V tomto uskutočnení predloženého vynálezu je uvoľňovací mechanizmus založený na skutočnosti, že vo vode rozpustné zmäkčovadlo presakuje z obalu potom, ako je tableta umiestnená vo vodnej tekutine (ako sú tráviace šťavy). Ako výsledok tohto procesu je, že zvyšuje krehkosť obalovej vrstvy a po určitom čase obal praskne ako dôsledok reziduálneho tlaku v jadre tablety. Retardácia tohto systému môže byť ovplyvnená niekoľkými spôsobmi, a to
- keď sa použije hrubší obal, zvyšuje sa Čas rozpustenia a presiaknutia vo vode rozpustného zmäkčovadla, a tým čas, keď praskne obal,
- keď sa použije viac činidla zvyšujúceho krehkosť, obal praskne skôr, alebo
- keď sa použije väčšie množstvo zmäkčovadla, zvýši sa čas retardácie.
Pokiaľ sa na tablete vyskytujú ostré hrany, praskanie začne na hrane, čo spôsobuje situáciu pripomínajúcu otvorenie viečka škatuľky (pozri obr. 19). Keď je „viečko škatuľky“ otvorené, okamžite je uvoľnená aktívna látka.
Aby sa získal prípravok vo forme so spoľahlivou retardáciou a skutočným pulzným uvoľňovaním, je priemer výhodne viac ako 2 mm a najvýhodnejšie viac ako 5 mm.
Obalový materiál môže byť vybraný z komerčne dostupných vo vode nerozpustných obalových materiálov, ako je etylcelulóza, iné vo vode nerozpustné deriváty celulózy a polymetakryláty. Výhodný vo vode nerozpustný obalový materiál je etylcelulóza (napríklad AquacoatR).
Ako je už uvedené, retardácia pred uvoľnením aktívnej látky je definovaná elastičnosťou obalu ako funkciou času, čo je určené rovnováhou medzi typom a množstvom činidla vyvolávajúceho krehkosť a typom a množstvom zmäkčovadla pre určitý polymér.
Vo vode rozpustné zmäkčovacie činidlo môže byť vybrané z komerčne dostupných zmäkčovadiel, ako sú trietylcitrát, tributylcitrát, propylénglykol, polyetylénglykol, triacetín a laurylsulfát sodný. Množstvo vo vode rozpustného zmäkčovadla, ktoré je potrebné, je závislé od typu zlúčeniny, ktorá je použitá. Pri teraz komerčne dostupných farmaceutických zmäkčovadlách účinné množstvo kolíše v rozsahu 2 až 20 % hmotn. celkovej sušiny obalového materiálu. Výhodné vo vode rozpustné zmäkčovadlo je trietylcitrát (napríklad CitroflexR) v koncentrácii v rozsahu 10% až 20 % hmotn. celkovej sušiny obalového materiálu.
Činidlo vyvolávajúce krehkosť je definované ako dávkové činidlo, ktoré znižuje elastickosť filmu, ktorý tvorí obal. Účinné množstvo činidla vyvolávajúceho krehkosť je závislé od typu činidla, ktoré je použité. Účinné množstvo je 20-40 % hmotn., ak je použitý mastenec, 3-25 % hmotn. v prípade aerosilu a 5-60 % hmotn. v prípade stearátu horečnatého, pričom všetky množstvá sú vztiahnuté na celkovú sušinu obalového materiálu. Obal je pripravený tak, že hrúbka obalu zostáva v podstate konštantná, keď je prípravok vystavený tráviacim šťavám. Z obalu presakuje len zmäkčovadlo.
Keď je použitý obal obsahujúci veľmi malé množstvo činidla vyvolávajúceho krehkosť, ako je obal opísaný v patente USA č. 5 158 177, nenastane žiadne prasknutie obalu a aktívna látky bude uvoľňovaná pomaly ako dôsledok permeabiíity obalu, hneď ako sa vylúhovalo dostatočné množstvo vo vode rozpustného zmäkčovadla.
Aby sa zabránilo uvoľneniu aktívnej látky z prípravku preniknutím cez obal a difúziou, obal by nemal obsahovať podstatné množstvo polymémych materiálov, ktoré sú rozpustné a/alebo sa rozpadajú pôsobením tráviacich štiav. Takéto formy prípravkov sú opísané v patente USA č. 4 798 724 a obsahujú vo vode rozpustný obalový materiál KlucelR. K rozpadu obalu pri týchto prípravkoch dochádza potom, ako začnú pôsobiť tráviace šťavy. Prihláška EP 0431877 opisuje obal, ktorýje rozpustný v črevnej šťave pri hodnote pH nad 5,5, čo umožňuje uvoľňovanie aktívnej látky závislé od hodnoty pH, namiesto časovo závislého uvoľňovania. Patentová prihláška EP 0655240 opisuje prípravok, kde obal je postupne rozrušovaný, čo vedie k zvyšovaniu jeho priepustnosti a v dôsledku toho k zvyšovaniu difúzie aktívnej látky obalom.
Priepustné obaly je možné získať, keď sú prítomné kvartéme amóniové skupiny v polymémych materiáloch špecifického zloženia, čo vedie k predĺženiu uvoľňovania aktívnej látky namiesto pulzného uvoľňovania po určitom čase retardácie. Takéto prípravky s predĺženým uvoľňovaním sú opísané v patentovej prihláške EP 0502642.
Formulácia podľa predloženého vynálezu sa môže použiť tak na humánne, ako aj na veterinárske prípravky.
Typickou indikáciou, kde bude výhodné použitie prípravku vo forme podľa predloženého vynálezu, je taká indikácia, keď je žiaduce maximum hladiny aktívnej látky v skorých ranných hodinách, ako je tomu v prípade antiastmatík (napr. bronchodilatans), antiemetík, kardiotoník, vazodilatancií, prípravkov proti závrati a Ménierovho syndrómu (napr. betahistín) a prípravkov proti hypertenzii. Taktiež pri iných indikáciách môže použitie formy prípravku podľa predloženého vynálezu zlepšiť komplianciu pacienta, napríklad v prípade sedatív, ako je diazepam, antidepresív, ako je fluvoxamín alebo flesinoxan, anxiolytík ako je alprazolam a flesinoxan, prípadne iných látok ovplyvňujúcich CNS. K ďalším liekom, ktoré môžu byť výhodne vo forme podľa predloženého vynálezu, patria protizápalové lieky na gastrointestinálne použitie na liečenie porúch, ako je Crohnove ochorenie, ulcerálna kolitída, dráždivý tračník (ako napríklad mebeverin), protivredové a protiastmatické lieky, kortikosteroidy ako prednizón alebo iné protizápalové lieky, analgetiká, antireumatiká, lieky proti artritídam a proti angíne.
Ďalšou triedou aktívnych látok, pre ktoré je výhodná formulácia do prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu, sú bioaktívne proteíny, peptidy, enzýmy (napr. pankretaín), vakcíny (napr. protichrípková vakcína) a oligonukleotidy. Veľmi často zlúčeniny tohto typu nie sú dostatočne rezistentné proti veľmi kyslému prostrediu v žalúdku. Okrem toho môže byť žiaduce podávať látku uvedeného typu pulzným spôsobom, ako nedávno opísali Cardomone et al. (J. Contr. Rel. 1997, 47, 205-219) pre aplikačný systém na imunizáciu proti tetanovému toxínu.
Ďalšie zlepšenie kompliancie pacienta je možné dosiahnuť kombináciou prípravku s rôznym časom retardácie v jednotkovej liekovej forme. Takže predložený vynález sa týka tiež takého prípravku, keď prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním má určitý čas retardácie aje kombinovaný v jednej tobolke s prípravkom s (okamžitým) pulzným uvoľňovaním a/alebo s prípravkom s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, alebo s niekoľkými takýmito prípravkami, s rôznym časom retardácie. Tobolka môže byť z obvyklého materiálu, ako je želatína alebo deriváty škrobu. V alternatívnej jednotkovej liekovej forme je prípravok podľa predloženého vynálezu obklopený prípravkom s pulzným uvoľňovaním. Takže predložený vynález sa týka tiež prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, kde prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním je obklopený prípravkom s (okamžitým) pulzným uvoľňovaním.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia kombinácie viacerých aktívnych látok, látok vytvárajúcich jadro alebo látok vytvárajúcich obal, na výrobu prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, ktorý obsahuje lisované jadro obklopené obalom, pričom jadro obsahuje jednu alebo niekoľko aktívnych látok a jeden alebo viac nosičov na (okamžité) pulzné uvoľňovanie, a kde uvoľnenie aktívnej látky je spôsobené ruptúrou vonkajšieho obalu (membrány) po určitom čase oneskorenia.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu prípravy prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním opísaného v predchádzajúcom texte, tento spôsob spočíva v tom, že sa
1. vylisuje jadro zo zmesi obsahujúcej jednu alebo niekoľko aktívnych látok a jeden alebo niekoľko nosičov na (okamžité) pulzné uvoľňovanie a
2. lisované jadro potiahne zmesou obalových materiálov, pričom jadro aj obal majú vlastnosti opísané v predchádzajúcom texte.
Ako je už uvedené, prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním môže byť kombinovaný s prípravkom s (okamžitým) pulzným uvoľňovaním alebo s prípravkom s oneskoreným pulzným uvoľňovaním s iným časom retardácie v jednom uskutočnení. Predložený vynález sa preto týka tiež spôsobu prípravy prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, ktorý spočíva v tom, že
1. sa vylisuje jadro zo zmesi obsahujúcej jednu alebo niekoľko aktívnych látok a jeden alebo niekoľko nosičov na (okamžité) pulzné uvoľňovanie,
2. lisované jadro sa potiahne jedným alebo niekoľkými obalovými materiálmi,
3. prvý prípravok s (okamžitým) pulzným uvoľňovaním
i) sa kombinuje v jednej tobolke s prípravkom s (okamžitým) pulzným uvoľňovaním a/alebo jedným alebo niekoľkými prípravkami s oneskoreným pulzným uvoľňovaním s rôznym časom retardácie, alebo ii) je obklopený prípravkom s pulzným uvoľňovaním a zmesou obalových materiálov, pričom jadro aj obal majú vlastnosti a/alebo zloženie opísané v predchádzajúcom texte.
Výhodou prípravku podľa predloženého vynálezu je, že môže byť formulovaný použitím komerčne dostupných materiálov a navyše pomerne jednoduchým a finančne nenáročným spôsobom.
Vynález je v nasledujúcom texte podrobnejšie opísaný formou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Pripravilo sa niekoľko obalených tabliet s rôznym množstvom karboxymetylcelulózy, aby sa zistil vplyv zosietenej karboxymetylcelulózy na tablety s jadrom. Tablety sa vyrobili nasledujúcim spôsobom:
1. mikrokryštalická celulóza sa granulovala prídavkom vodného roztoku betahistín.2 HC1 vo vysokootáčkovom mixéri,
2. výťažok kroku 1 sa usušil a preosial,
3. výťažok kroku 2 sa zmiešal s mastencom a pripadne so zosietenou karboxymetylcelulózou,
4. výťažok kroku 3 sa lisoval do tabliet s priemerom 5 mm a hmotnosťou 100 mg.
Obaľovanie tabliet sa uskutočnilo nasledujúcim spôsobom:
5. obaľovacia suspenzia sa pripravila zmiešaním etylcelulózy, zmäkčovadla a činidla spôsobujúceho krehkosť v opísanom pomere s vodou, pokiaľ sa nezískala suspenzia s obsahom sušiny 20 % hmotn.,
6. v dražovacom bubne alebo fluidnom zariadení bol výťažok kroku 4 (jadra tabliet) obaľovaný výťažkom kroku 5, pokiaľ sa nedosiahla požadovaná hmotnosť.
Po obalení sa získali tablety, ktorých zloženie (v mg na jednu tabletu) je uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Excipient. Pckus
a b C d f
Jadro
beuahist.in.2HCl 27,8 27,S 27,8 27,9 27,8 27,3
mikrokryštalická celulóza 69,2 67,2 65,2 65,2 64,2 6?., 2
mastenec 3,0 3,0 3,0 3, C 3 ô 3.9
zcaietenä karboxymecylcelulóza 0,0 2,0 4,0 4,0 s, 0 7.0
Obal
etylcelulóza 14,3 14,1 14,5 14,1 14,3 14,5
CicrcflexR 2 3,0 3,0 3,1 3,0 3,0 3,1
mastenec 6,6 6,5 8,7 8,5 8,5 á,7
Spolu 125,9 125,6 126,3 125,6 125,9 126,3
Disolučný (rozpúšťači) test sa uskutočnil pomocou zariadenia USP II s polovičnou výmenou média a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Z uvedených pokusov je možné dôjsť k záveru, že pridanie silného rozvoľňovadla nemá žiadny významný vplyv na čas retardácie.
Príklad 2
Pripravili sa tablety takisto ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale obalili sa hrubšou obalovou vrstvou. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 2
Jadre
betahistín.2HC1 27, S
mikrokryStalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
zošletená karboxymetylcelulóza 7,0
Obal
ecylceLulgza 19,6
CiŕroClex^* 2 4,1
mastenec 1, 4
apel u 12 7,6
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 1, sú uvedené v tabuľke.
í.kanála uvoľnenie (%i v odberovom Žase fv hodinách)
7 | S s 12 13 14 17 10
1 ·. ! C 0 3 C 1CC 100 10 0
? n n 0 0 0 5 0 56 10G
3 :) f 0 0 í) 0 £ í
•1 Q 0 0 c 103 100 100 10 0
5 0 0 0 0 26 100 100 100 100
0 0 o LOC 100 100 100 100
Záver z týchto pokusov je, že hrubším obalom kombinovaným s nižším množstvom činidla spôsobujúceho krehkosť sa dosiahne dlhší čas retardácie.
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 3, sú uvedené v tabuľke.
č.kanála uvoľnenie '*;· v odberovom čase iv hodinách)
7 3 9 10 .11 u li 14 15 16
1 o 0 53 3 0 C 1)C
2 0 0 9 71 100
« 0 12 100 100
« 0 27 103 100 100
E 0 C 0 58 100
6 72 M u: c lôv
Príklad 3
Pripravili sa tablety s jadrom takisto ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale obalili sa suspenziou obsahujúcou nižšie množstvo mastenca. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 2
Jadro
betahistír, .2HC1 27, S
rnikrokryštalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
zosietená karbcxymer.yl celulóza 7,0
Obal
etylcelulóza 17,6
Citrc-flexA 2 3,7
mastenec 5,3
spolu 126,6
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 2, sú uvedené v tabuľke.
Záver z týchto pokusov a pokusov uvedených v príkladoch 1 a 3 je, že čas retardácie pred uvoľnením môže byť ovplyvnený množstvom činidla spôsobujúceho krehkosť.
Príklad 5
Pripravili sa tablety s jadrom takisto ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale obalili sa suspenziou obsahujúcou väčšie množstvo mastenca. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 5
Jadro
betahistín.2HC1 2.1, 6
mikrokryštalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
zosietená karboxyroetylcelulóza 7, 0
Obal
etylcelulóza 15,:.
Citroflex” 2 3,2
mastenec 7.6
s p c 1 u 125, 9
X kanála nvoľnenie (ki v vdL r- ->tr r xtiSur
7 s 13 - 15 16
1 0 0 84 100 K
2 í) o 9 1
ΰ 5 !> 0 100 i
i C o 0 700 100
5 0 ú 0 100 1
6 | 0 0 2-1 100 10 0
Záver z týchto pokusov je, že nižším množstvom činidla spôsobujúceho krehkosť sa dosiahne dlhší čas retardácie.
Príklad 4
Pripravili sa tablety s jadrom takisto ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale obalili sa suspenziou obsahujúcou väčšie množstvo mastenca. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 4
Jadro
betahistín.ZHCl 27,3
mikrokryštalická celulóza 62,2
mastenec 3.0
zosietená karbcxymetylcelulóza 7,0
Obal
etylcelulóza Citroflex* 2 16,2 3,4
mastenec 6,5
apelu 126, 1
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 4, sú uvedené v tabuľke.
Č.kanála uvoľnenie í1 v odberovom čase iv hodinách i
o | a μ 10 11 12 13 14 15 lá
1. v 100
2 c í 0 67 100 i 00
3 0 j 10 100 100 LOO
4 ΰ í o 10 LCO 100
5 C· !) 130 100
S 0 | 0 JOO 100 IC0
Záver z týchto pokusov a z pokusov opísaných v príkladoch 1, 3 a 4 je, že čas retardácie pred uvoľnením môže byť ovplyvnený množstvom činidla spôsobujúceho krehkosť.
Príklad 6
Pripravili sa tablety s jadrom takisto ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale obalili sa suspenziou obsahujúcou väčšie množstvo mastenca. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
SK 284263 Β6
Excipient príklad G
betahístín.2HCL 27,8
mikrokryätalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
zoeietexxá karboxymetylcelulóza 7,0
Obal.
etylcelulóza Citroflex* 2 15,1
3,2
mastenec 7, é
spolu 125,9
Záver z týchto pokusov je, že typ činidla spôsobujúceho krehkosť v obale má veľký vplyv na čas retardácie pred uvoľnením liečiva.
Príklad 8
Pripravili sa tablety s jadrom takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale boli obalené suspenziou obsahujúcou triacetylglycerol ako zmäkčovadlo namiesto CitroflexuR. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 5, sú uvedené v tabuľke.
č.kanála uvoľnenie (k! v odberovom čase (v hodinách)
7 Θ 9 10 11 12 13 14 15 16
1 0 D 92 100 100
2 0 0 82 100 100
3 0 0 32 L00 100
4 0 Q 99 100 100
5 0 0 100 100 100
6 0 0 25 100 100
Záver z týchto pokusov a z pokusov opísaných v príklade 5 je, že prípravok podľa predloženého vynálezu môže byť pripravený reprodukovateľným spôsobom.
Príklad 7
Pripravili sa tablety s jadrom takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale boli obalené suspenziou obsahujúcou stearát horečnatý ako činidlo spôsobujúce krehkosť namiesto mastenca. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 7
Jadro
betahistín.2HC1 27,8
m i krok r y š t: a 1 i c k á celulóza 62,2
mastenec 3, 0
zosietená karboxymetylcelulóza 7,0
Obal
etvlcelulóza 13,1
CitroflexR 2 2 t 8
Mg stearát 3 , 9
s p o 1 u 119,3
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 6, sú uvedené v tabuľke.
í.kanála uvoľnenie (%> v odberovom čase (v hodinách)
1,0 1, 5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4, 5 5,0 5,5
1 0 0 0 0 100 100 100
2 0 0 0 0 0 0 100
3 0 0 0 0 99 100 100
4 0 0 0 0 33 100 100
5 0 0 0 0 100 100 100
6 0 0 16 30 94 100 100
Excipient príklad 9
Jadro
betahistín.2HCX 27,3
mi.krokrvŠtalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
zcaietená karboxymetylcelu.lóza 7,0
Oba.].
etvlcelulóza 14,1.
triacetvlglycerol 3,0
mastenec 8, 5
spolu 125,6
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 7 sú uvedené v tabuľke.
Príklad 9
Pripravili sa tablety s jadrom takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse a postupom opísaným v príklade 1 vrátane obalenia. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 9
Jadro
betahistín.2HC1 28,8
mikrokryštalická celulóza 68,3
mastenec 2 . 9
zosietená karboxymetylcelulóza 0
Obal
etv’Lc-alulôza 14,1
triacetylglycerol 3,0
mastenec 8,6
spolu 125,6
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 8 sú uvedené v tabuľke.
kanála uvolnenie (%) v odberovom čase (v hodinách)
7,0 7,5 8,0 8, 5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0
1 0 0 0 0 16 57 80 92 99 100
2 0 0 0 Q 19 S7 79 90 97 100
3 0 64 91 L00 100 100 100 100 100 100
3 0 0 35 35 83 93 98 100 100
5 D 0 0 0 0 70 87 94 100 100
6 0 0 0 30 30 84 94 99 100 100
Záver z týchto pokusov je, že neprítomnosť aj malého množstva činidla, ktoré napučiava, vedie k pozvoľnejšiemu postupnému uvoľňovaniu liečiva po retardácii.
Príklad 10
Pripravili sa tablety takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse d postupom opísaným v príklade 1 vrátane obalenia podľa príkladu 1, Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 10
Jadro
becahistín.2HC1 27,3
mikrokryštalická celulóza 65,7
•nastanec 2,3
zosíetar.á karboxymetylcelulóza 3,7
Obal
ecvlcelul^za 14,2
Citroflex® 2 3, 0
:mastenec 8,6
spel, u 125 .9
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 9 sú uvedené v tabuľke.
č.kanála uvolnenie (%) v odberovom čase (v hodinách)
7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0
1 0 0 0 0 69 100 100 100
2 0 0 0 69 100 100 100 100
3 0 0 0 0 & 82 1M 100
4 0 0 0 0 0 0 72 100
5 0 27 100 100 100 100 100 100
6 0 0 0 0 33 98 100 100
Príklad 11
Pripravili sa tablety asi takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1 vrátane obalenia podľa príkladu 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 11
Jadre
betahistín.2HC1 27,3
mikrokryštalická celulóza 62,2
mastsnec 3,0
zosretená karbcxyruetylcelulôza 7,0
Obal
etylcelulýza 14,5
cieroflsx“ 2 3,0
mastenec 8,7
spolu. 126,2
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 10 sú uvedené v tabuľke.
Príklad 12
Pripravili sa tablety takého istého zloženia ako v príklade 1 v pokuse f postupom opísaným v príklade 1, ale s väčším množstvom obalového materiálu takého istého zloženia ako v pokuse f z príkladu 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 12
Jadro
betahistín. 2HC1 27,8
mikrokryštalická celulóza 62,2
mastenec 3,0
sosietená karboxymetylcelulóza 7,0
Obal
etylcelulóza Citroflexk 2 21,2
4,5
mastenec 12,7
spolu 138,4
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 11 sú uvedené v tabuľke.
Č.kanála uvolnenie (1) v odberovom čase (v hodinách)
9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5
1 0 Ó 0 9 78 100
2 0 14 100 100 100 100
3 56 100 100 100 100
74 100 100
29 100 100 100
6 0 48 82 100 100
Záver z týchto pokusov je, že hrubší obal takého istého relatívneho zloženia ako v príklade 1 vedie k dlhšiemu času retardácie.
Príklad 13
Pripravili sa jadrá tabliet so zložením ako v príklade 1 v pokuse c postupom opísaným v príklade 1, s menším množstvom obalového materiálu, ako je opísané v pokuse c príkladu 1, a to v množstve 100 000 (10 kg) obaľovaných tabliet. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 13
Jadro
betahistín.2HC1 27,8
mikrokryštalická celulóza 6E, 2
mastenec 3,0
zoaietená karboxymetylcelulóza 4,0
Obal
etvlcelulóza 9 , 0
Citroflex* 2 1,9
mastenec 6(S
spolu 1V,7
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 12 sú uvedené v tabuľke.
Č.kanála uvolnenie (%l v odberovom čase (v hodinách)
7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0
0 29 98 10C 100
2 0 0 95 LOG 100
3 0 0 93 100 100
4 0 0 0 80 100
5 0 0 0 100 100
0 70 100 100 100
SK 284263 Β6
č.kanála uvolnenie (%) v odberovom čase (v hodinách)
7,0 7,5 9,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 11,0 11,5 12,0 12,5
1 0 0 83 100 100 100 100 100 100
2 0 0 0 0 91 100 100 100 100
0 0 0 79 100 100 100 100 100
so 100 100 100 100 100 100 100 100
5 0 0 0 0 40 70 87 94 100
6 0 0 51 100 100 100 100 100 100
Záver z týchto pokusov je, že prípravok podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť v množstve 100 000 (10 kg) obaľovaných tabliet.
Príklad 14
Pripravili sa jadrá tabliet so zložením ako v príklade 1 v pokuse c postupom opísaným v príklade 1, s menším množstvom obaľovacieho materiálu, ako je opísané v pokuse c príkladu 1, a teda v množstve 500 000 (50 kg) obaľovaných tabliet. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
E'xcipienĽ príklad 14
Jadre
betahistin.2HC1 27,5
mikrokryštalická celulóza 6 5.. 2
nasúenec 3 . 0
zosietená karbozyrr.etylcelulóza 4, í)
Obal
etylcelu 10,3
Citrcflexk í. 2,2
mastenec Ί ,7
s p o 1 u 120,2
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 13 sú uvedené v tabuľke.
č.kanála uvolnenie (% v odberovom, čase [v hodinách)
7,0 T,S s,o 9,5 2,0 9 5 10, Q LO, S 11,0 11,5 12,0
77 100 100 100 100
0 0 o 61 100 100
0 3 3S 100 100 100
4 0 : 0 0 91 100 100
5 o o 0 0 Ú 100
’’ 21 100 100 100 100
Záver z týchto pokusov je, že prípravok podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť v množstve 500 000 (50 kg) obaľovaných tabliet.
Príklad 15
Uskutočnila sa výskumná trojcestná krížová štúdia biologickej dostupnosti, ktorej cieľom bolo skúmať rýchlosť a rozsah absorpcie betahistínu po perorálnom podaní v konvenčnom prípravku alebo v perorálnom prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním (TSR). Okrem toho sa vyhodnocovala tiež bezpečnosť a tolerancia prípravkov s betahistínom. Prípravky TSR boli vo forme želatínovej tobolky obsahujúcej prípravok s okamžitým pulzným uvoľňovaním a prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa príkladu 11 (TSR(0/8)) alebo príkladu
12(TSR(0/12)).
Skupina subjektov pozostávala z 8 zdravých mužov vo veku v rozsahu 18 a 45 rokov s hmotnosťou od 60 do kg. Vhodnosť subjektov sa vyhodnotila na základe klinického laboratórneho vyšetrenia, anamnézy, vitálnych znakov, ECG a testu na návykové drogy.
Uskutočnili sa štyri typy ošetrenia:
I. konvenčný 24 mg prípravok v čase t = 0 h a t = 8 h,
II. konvenčný 24 mg prípravok t = 0 h a t = 12 h,
III. prípravok TSR(O/8)C 48 mg v čase t = 0 h,
IV. prípravok TSR(O/12)D 48 mg v čase t = 0 h.
Ošetrenia sa uskutočnili tak, že 4 subjekty sa podrobili ošetreniu I a III a 4 subjekty ošetreniu II a IV.
Vymývacia perióda medzi ošetreniami (ranné podávanie dávok) bola 48 hodín. Celkový čas trvania štúdie bol 8 dní. Vzorky moču sa odoberali pred podaním každej dávky a potom sa zberali frakcie po 2 hodinách až do 18 hodín, a 18-24, 24-36 a 36-48 hodín po každej dávke. Vyhodnotenie bezpečnosti sa uskutočnilo raz v priebehu štúdie a raz po jej ukončení.
Vzorky moču sa analyzovali na koncentráciu 2-PAA, hlavný metabolit betahistínu. Pre každý typ ošetrenia sa vypočítali hodnoty kumulatívnej exkrécie 2-PAA. Výsledky ukázali, že prípravok C (ošetrenie III) viedol k uvoľneniu jednej dávky hneď po podaní a k uvoľneniu druhej dávky 12 hodín po prvej dávke. Obr. 14 znázorňuje, že profil urinámej exkrécie po ošetrení typu III je porovnateľný s profilom po ošetrení typu II, pri ktorom sa podávali konvenčné tablety 2x denne. Údaje o bezpečnosti a tolerancii ukázali, že všetky typy ošetrení boli dobre znášané. Všetky subjekty skončili štúdiou. Z hľadiska bezpečnosti sa neobjavili žiadne klinicky významné zvláštnosti.
Príklad 16
Na overenie možnosti podávať prednizón vo forme podľa predloženého vynálezu sa pripravili jadrá tabliet obsahujúce prednizón postupom opísaným v príklade 1, a obalili sa, ako je opísané v príklade 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 16
Jadro
rrednizón 4,2
mikrokryštalická celulóza 132,4
mastenec 4,1
z o s í e t e n á k a r bo xyme t y 1 c e 1 u 1. ó z a 5,4
Obal
etylcelulóza 23,-1
Citroflex* 2 4,$
mastenec· 14,1
S p c 1 u 1.86,5
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 15 sú uvedené v tabuľke.
nizónový perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľnením podľa predloženého vynálezu.
Príklad 17
Na overenie možnosti podávať flesinoxan vo forme podľa predloženého vynálezu sa pripravili jadrá tabliet obsahujúce flesinoxan postupom opísaným v príklade 1, a obalili sa, ako je opísané v príklade 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipient príklad 17
Jadro
f lesinoxar. 15,9
mikrokryšrallcká celulóza 70,4
mastenec 4,5
z o s i e t e n á k a r boxy r e t y 1 c e.. u i o z a 3.5
Obal
etvlcelulóza 20,2
CltrcflexR 2 4,2
mastenec 12.. 1
spolu 134,«
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s vodou ako rozpúšťacím médiom a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 16 sú uvedené v tabuľke.
Záver z týchto pokusov je, že je možné pripraviť flesinoxanový perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľnením podľa predloženého vynálezu.
Príklad 18
Na overenie možnosti podávať diazepam vo forme podľa predloženého vynálezu sa pripravili jadrá tabliet obsahujúce diazepam postupom opísaným v príklade 1, a obalili sa, ako je opísané v príklade 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Excipíent príklad 18
Jadro
diazepam 3,6
mikrokryštalic-cá ceLulôcna 103,0
mastenec ______________7 g,________________
zosietená karboxymetyrceluloza 4,7
Obal
etvlcelulóza 14,8
Citroflex* 2 3,1
mastenec 8,9
spol u 141,6
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 17 sú uvedené v tabuľke.
txa- uvoľnenie (% v odberov .čase (t hoaj.ua cn.·
5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 * s K 1C.S
7 C 0 C C 61 85 9C 9C 90 c í
T: C c c c S?. ~a s? 84 84 84 84 84 84
3 c '1 c c 1) 0 81. 39 ίο t; 1OC 1OC 10 i) 10D
4 c C c 64 73 88 9 C 91 31 21
5 0 e c 3 α 42 S6 B 7 87 87
í c 0 0 δ ·' c 3 73 91 97 97 97 S 7
Záver z týchto pokusov je, že je možné pripraviť diazepamový perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľnením podľa predloženého vynálezu.
Príklad 19
Na overenie možnosti podávať mebeverin vo forme podľa predloženého vynálezu sa pripravili jadrá tabliet obsahujúce mebeverin postupom opísaným v príklade 1, a obalili sa, ako je opísané v príklade 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Exclpíent príklad 19
Jadro
mebeverin 38,6
mikrckryätalická celulóza 56,0
mastenec 4,7
zcsistená karboxymetylcelulcza 4,8
Oba 1.
etylcelulóaa 12,6
Citrofilex* 2 2,6
mastenec 9,4
s p o 1 u 12 8,7
Disolučný test in vitro so 6 obalenými tabletami sa uskutočnil na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu. Výsledky znázornené na obr. 18 sú uvedené v tabuľke.
Záver z týchto pokusov je, že je možné pripraviť mebeverinový perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľnením podľa predloženého vynálezu.
Príklad 20
Na overenie možnosti podávať vakcínu vo forme podľa predloženého vynálezu sa pripravili jadrá tabliet obsahujúce protichrípkovú vakcínu postupom opísaným v príklade 1, a obalili sa, ako je opísané v príklade 1. Zloženie tabliet (v mg na jednu tabletu) uvádza nasledujúca tabuľka:
Exc íp.ient príklad 20
•Jadro
protichrípková vakcína (bioaktívnv protein) 0,325
ir.ikrokryätalická celulóza 1C5,1
mastenec C,6
zosietená karbcxyrretylcslulôza 6,7
Obal
etyIcelulóza Citroflex* 2 9,6
2 , 3
mastenec 7,2
s p o 1 u 131,8
SK 284263 Β6
Vzhľadom na to, že neexistujú žiadne vhodné metódy, ako merať uvoľňovanie bioaktívneho proteínu v závislosti od času, čas oneskorenia (retardácie) sa určoval vizuálne podľa vzhľadu obalených tabliet (ako otvorenie „viečka škatuľky“).
Disolučný test in vitro uskutočnený so 6 obalenými tabletami na zariadení USP II s polovičnou výmenou média (pH = 1,2 a potom pH = 6,8) a rotačnou rýchlosťou miešadla 50 otáčok za minútu poskytol časy oneskorenia, ako uvádza nasledujúca tabuľka.
tableta Č.l č.2 č.3 č.4 č.5 č.e
čas oneskorenia (minúty) 231 201 22Θ 223 223 21Θ
Po uvoľnení obsahu jadra sa meral obsah bioaktívneho proteínu. Ukázalo sa, že bolo dostupné množstvo asi 25 % hmotn. (t. j. 75 Tg na jednu tabletu) bioaktívneho proteínu.
Záver z týchto pokusov je, že je možné pripraviť perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľnením podľa predloženého vynálezu obsahujúci bioaktívny proteín.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje lisované jadro obsahujúce jednu alebo niekoľko aktívnych látok, obklopené obalom, pričom uvoľnenie aktívnej látky z jadra je spôsobené ruptúrou obalu po určitom presnom čase oneskorenia, a uvedené jadro obsahuje jeden alebo niekoľko nosičov na okamžité pulzné uvoľnenie, a pritom nemá podstatné napučiavacie vlastnosti, ak je vystavené pôsobeniu tráviacich štiav.
  2. 2. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje lisované jadro obsahujúce jednu alebo niekoľko aktívnych látok, obklopené obalom obsahujúcim jeden alebo niekoľko polymémych obalových materiálov, pričom uvoľnenie aktívnej látky z jadra je spôsobené ruptúrou obalu po určitom presnom čase oneskorenia, a uvedené jadro obsahuje jeden alebo niekoľko nosičov na okamžité pulzné uvoľnenie, a pritom nemá podstatné napučiavacie vlastnosti, ak je vystavené pôsobeniu tráviacich štiav, a uvedené polyméme obalové materiály sú v podstate nerozpustné a/alebo nerozpadavé pôsobením tráviacich štiav.
  3. 3. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že obal obsahuje 2 až 20 % hmotn. vo vode rozpustného zmäkčovacieho činidla a účinné množstvo činidla spôsobujúceho krehkosť.
  4. 4. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že vo vode rozpustné zmäkčovacie činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej trietylcitrát, tributylcitrát, propylénglykol, polyetylénglykol, triacetín a laurylsulfát sodný.
  5. 5. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 3a 4, vyznačujúci sa tým, že vo vode rozpustné zmäkčovacie činidlo je trietylcitrát.
  6. 6. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 3až 5, vyznačujúci sa tým, že činidlo spôsobujúce krehkosť je pridané v množstve 3 až 60 % hmotn.
  7. 7. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že činidlo spôsobujúce krehkosť je vybrané zo skupiny obsahujúcej 20 až 40 % hmotn. mastenca, 3 až 25 % hmotn. aerosilu a 5 až 60 % hmotn. stearátu horečnatého.
  8. 8. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že činidlo spôsobujúce krehkosť je 20 až 40 % hmotn. mastenca.
  9. 9. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 2až 8, vyznačujúci sa tým, že polymémy obalový materiál sa v podstate skladá z etylcelulózy.
  10. 10. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že prípravok je vo forme s priemerom väčším ako 2 mm, výhodne väčším ako 5 mm.
  11. 11. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa t ý m , že aktívna látka je farmaceutický prípravok vybraný zo skupiny obsahujúcej antiastmatiká, antiemetiká, kardiotoniká, vazodilatanciá, prípravky proti závrati a Ménierovmu syndrómu, antihypertoniká, sedatíva, antidepresíva, anxiolytiká, kortikosteroidy, všeobecne protizápalové prípravky, protizápalové prípravky na gastrointestinálne použitie, protivredové prípravky, analgetiká, antiarytmiká, antireumatiká, prípravky proti artritíde a proti angíne.
  12. 12. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa t ý m , že aktívna látka je biologicky aktívna zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej proteíny, peptidy, enzýmy, vakcíny a oligonukleotidy.
  13. 13. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna látka je vakcína.
  14. 14. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedená vakcína je protichrípková vakcína.
  15. 15. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa t ý m , že uvedený perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním má určitý čas oneskorenia a je kombinovaný v jednej tobolke s perorálnym prípravkom s okamžitým pulzným uvoľňovaním a/alebo jedným alebo niekoľkými perorálnymi prípravkami s oneskoreným pulzným uvoľňovaním s odlišným časom oneskorenia.
  16. 16. Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa t ý m , že uvedený perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním je obklopený perorálnym prípravkom s okamžitým pulzným uvoľňovaním.
  17. 17. Spôsob prípravy perorálneho prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že
    a) jadro sa vylisuje zo zmesi obsahujúcej jednu alebo niekoľko aktívnych látok a jeden alebo niekoľko nosičov na okamžité pulzné uvoľňovanie a
    b) lisované jadro sa potiahne obalom zo zmesi obalových materiálov, pričom uvedené jadro a uvedený obal majú vlastnosti a/alebo zloženie podľa nárokov 1 až 14.
  18. 18. Spôsob prípravy perorálneho prípravku s oneskoreným pulzným uvoľňovaním podľa nárokov 15 až 16, vyznačujúci sa tým,že
    a) jadro sa vylisuje zo zmesi obsahujúcej jednu alebo niekoľko aktívnych látok a jeden alebo niekoľko nosičov na okamžité pulzné uvoľňovanie,
    b) lisované jadro sa potiahne obalom zo zmesi obalových materiálov a
    c) prvý perorálny prípravok s okamžitým pulzným uvoľňovaním sa
    i) kombinuje v tobolke s perorálnym prípravkom s okamžitým pulzným uvoľňovaním a/alebo jedným alebo niekoľkými perorálnymi prípravkami s oneskoreným pulzným uvoľňovaním s rôznymi časmi oneskorenia, alebo ii) obklopí prípravkom s okamžitým pulzným uvoľňovaním a zmesou obalových materiálov, pričom uvedené jadro a uvedený obal majú vlastnosti a/alebo zloženie podľa nárokov 15 až 16.
SK376-99A 1996-09-23 1997-09-18 Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním a spôsob jeho prípravy SK284263B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96202651 1996-09-23
PCT/EP1997/005234 WO1998013029A1 (en) 1996-09-23 1997-09-18 Oral delayed immediate release formulation and method of preparation therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK37699A3 SK37699A3 (en) 1999-08-06
SK284263B6 true SK284263B6 (sk) 2004-12-01

Family

ID=8224414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK376-99A SK284263B6 (sk) 1996-09-23 1997-09-18 Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním a spôsob jeho prípravy

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6183780B1 (sk)
EP (1) EP0939623B1 (sk)
JP (1) JP4947824B2 (sk)
KR (1) KR100501966B1 (sk)
CN (1) CN1161110C (sk)
AT (1) ATE213627T1 (sk)
AU (1) AU717711B2 (sk)
BR (1) BR9711303A (sk)
CA (1) CA2263921C (sk)
CZ (1) CZ294641B6 (sk)
DE (1) DE69710756T2 (sk)
DK (1) DK0939623T3 (sk)
DZ (1) DZ2314A1 (sk)
ES (1) ES2172003T3 (sk)
HK (1) HK1019852A1 (sk)
HR (1) HRP970493A2 (sk)
HU (1) HU226693B1 (sk)
ID (1) ID22039A (sk)
IL (1) IL128565A (sk)
JO (1) JO2066B1 (sk)
NO (1) NO325763B1 (sk)
NZ (1) NZ334463A (sk)
PL (1) PL189016B1 (sk)
PT (1) PT939623E (sk)
RU (1) RU2193395C2 (sk)
SK (1) SK284263B6 (sk)
TR (1) TR199900641T2 (sk)
UA (1) UA72182C2 (sk)
WO (1) WO1998013029A1 (sk)
ZA (1) ZA978431B (sk)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
SK17422000A3 (sk) * 1998-05-20 2001-09-11 The Liposome Company, Inc. Kompozöcie ¬astöc
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
US6322819B1 (en) * 1998-10-21 2001-11-27 Shire Laboratories, Inc. Oral pulsed dose drug delivery system
HU230454B1 (hu) * 1998-11-02 2016-07-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Metilfenidátot tartalmazó módosított felszabadulású sokszemcsés készítmény
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
IE990406A1 (en) * 1999-05-20 2000-12-27 Elan Corp Plc Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations.
EP1064937A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
EP1074249A1 (en) * 1999-07-27 2001-02-07 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system for releasing at least one active substance during a release period subsequent to a no-release period
JP5209160B2 (ja) 1999-08-24 2013-06-12 エービーアイシー・バイオロジカル・ラボラトリーズ・リミテッド ワクチン組成物およびその使用方法
US6592869B2 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Vaccine composition and method of using the same
US6485746B1 (en) 2000-08-25 2002-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
AU7335500A (en) * 1999-08-26 2001-03-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto
DE10012555A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Glucocorticoide in einer Modified Release-Formulierung
US6720005B1 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
AU2001292185A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20080220074A1 (en) * 2002-10-04 2008-09-11 Elan Corporation Plc Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2523158C (en) 2003-04-24 2010-11-16 Jagotec Ag Delayed release tablet with defined core geometry
DK1615626T3 (da) * 2003-04-24 2010-02-08 Jagotec Ag Tablet med farvet kerne
ME00391B (me) * 2003-08-08 2011-10-10 Biovail Laboratories Int Srl Tableta bupropion hidrohlorida sa modifikovanim otpuštanjem
US7314938B2 (en) 2003-11-05 2008-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
AU2005249794A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
DE102004043863A1 (de) 2004-09-10 2006-03-16 Nitec Pharma Ag Tabletten mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
JP2008535922A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 細菌感染を治療するためのセファロスポリンを含む放出制御組成物
CA2985444C (en) 2005-05-17 2019-03-12 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
WO2007037790A2 (en) * 2005-06-08 2007-04-05 Elan Corporation, Plc Modified release famciclovir compositions
DK1916995T4 (da) 2005-07-29 2022-10-03 Stichting Groningen Centre For Drug Res Ph-styret, pulserende indgivelsessystem, fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
US8187633B2 (en) * 2005-11-03 2012-05-29 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Controlled release coated tablets having prolonged gastric retention
CA2655682A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009021127A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Neurogen Corporation Controlled released compositions
EP3797775A1 (en) 2007-10-19 2021-03-31 Novartis AG Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2314296A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-27 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally Disintegrating Tablets of Betahistine
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012071220A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for once-daily administration of a trilayer osmotic tablet
RU2453308C1 (ru) * 2010-12-20 2012-06-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта
KR102258769B1 (ko) * 2011-10-14 2021-06-01 지엘팜텍주식회사 장용소화효소제 및 그 제조방법
DE102012105528A1 (de) 2012-06-25 2014-01-02 Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Arzneiform zur Freisetzung von Wirkstoffen
EP2877465A4 (en) 2012-07-25 2016-05-11 Sarcode Bioscience Inc LFA-1 HEMMER AND POLYMORPH THEREOF
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
RU2734506C2 (ru) * 2015-06-30 2020-10-19 Нейрад Лтд. Новые модулирующие регуляцию дыхания соединения и способы их получения и применения
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
CN108836948B (zh) * 2018-06-11 2024-04-12 宁波西敦医药包衣科技有限公司 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品
RU2695135C1 (ru) * 2018-07-11 2019-07-22 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства Двухуровневая микрогранулированная форма терапевтического пептида для перорального применения и способ ее получения
CN110403912A (zh) * 2019-09-04 2019-11-05 西安科力康医药科技有限公司 缓控释包衣粉

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666405A5 (de) * 1985-06-24 1988-07-29 Ciba Geigy Ag Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug.
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5122384A (en) * 1989-05-05 1992-06-16 Kv Pharmaceutical Company Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5032405A (en) * 1989-09-27 1991-07-16 Warner-Lambert Company Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents
FR2655266B1 (fr) * 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
US5229131A (en) * 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
GB9104854D0 (en) * 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
AU3949093A (en) * 1992-03-31 1993-11-08 Benzon Pharma A/S A pharmaceutical formulation
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
CZ292360B6 (cs) * 1994-05-06 2003-09-17 Pfizer Inc. Dávkovací forma s řízeným uvolňováním obsahující azithromycin a způsob její výroby

Also Published As

Publication number Publication date
PL332245A1 (en) 1999-08-30
DZ2314A1 (fr) 2002-12-28
DE69710756T2 (de) 2002-10-24
ATE213627T1 (de) 2002-03-15
HUP9904121A2 (hu) 2000-04-28
AU717711B2 (en) 2000-03-30
CA2263921C (en) 2006-05-23
NO991385D0 (no) 1999-03-22
JO2066B1 (en) 2000-05-21
NO325763B1 (no) 2008-07-14
EP0939623A1 (en) 1999-09-08
ID22039A (id) 1999-08-26
CN1161110C (zh) 2004-08-11
SK37699A3 (en) 1999-08-06
NZ334463A (en) 2000-12-22
ZA978431B (en) 1998-03-26
NO991385L (no) 1999-05-25
RU2193395C2 (ru) 2002-11-27
DE69710756D1 (de) 2002-04-04
PL189016B1 (pl) 2005-06-30
UA72182C2 (en) 2005-02-15
KR100501966B1 (ko) 2005-07-20
IL128565A (en) 2003-02-12
CN1231601A (zh) 1999-10-13
CZ294641B6 (cs) 2005-02-16
HUP9904121A3 (en) 2004-10-28
DK0939623T3 (da) 2002-06-10
KR20010029536A (ko) 2001-04-06
HU226693B1 (en) 2009-06-29
HRP970493A2 (en) 1998-08-31
JP4947824B2 (ja) 2012-06-06
EP0939623B1 (en) 2002-02-27
BR9711303A (pt) 1999-08-17
CZ99599A3 (cs) 1999-06-16
JP2001500885A (ja) 2001-01-23
ES2172003T3 (es) 2002-09-16
AU4557097A (en) 1998-04-17
CA2263921A1 (en) 1998-04-02
WO1998013029A1 (en) 1998-04-02
HK1019852A1 (en) 2000-03-03
US6183780B1 (en) 2001-02-06
IL128565A0 (en) 2000-01-31
TR199900641T2 (xx) 1999-07-21
PT939623E (pt) 2002-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284263B6 (sk) Perorálny prípravok s oneskoreným pulzným uvoľňovaním a spôsob jeho prípravy
Santus et al. An in vitro-in vivo investigation of oral bioadhesive controlled release furosemide formulations
JP2916978B2 (ja) 放出開始制御型製剤
JP4012689B2 (ja) 新規徐放性経口製剤
CA1148084A (en) Dipyridamol sustained release forms and processes for the preparation thereof
US5133974A (en) Extended release pharmaceutical formulations
AU671830B2 (en) A Pharmaceutical Preparation of Dichloromethylene Bisphosphonic Acid with Enteric Coating for Oral Use
EP0255404B1 (en) Sustained release ibuprofen formulation
IL147212A (en) Process to create coated kernels with camouflaged flavor
GB1567727A (en) Constant rate release tablets
IL106477A (en) Morphine salt preparations with controlled release
JP2000515871A (ja) トラマドール複式ユニット製剤
JPH07223970A (ja) 消化管内適所放出製剤
SK89599A3 (en) Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
CN104812378B (zh) 固体剂型
WO2000009133A1 (en) Sustained release oral preparations of fasudil hydrochloride
JPH0733682A (ja) 新規複合体、それを担体として利用する徐放性製剤
DK2679216T3 (en) Pharmaceutical form for modified release of betahistine
NO331480B1 (no) Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse
RU2411035C2 (ru) Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
CN111346066A (zh) 含吡拉西坦的缓释制剂
Ostwal et al. Development and evaluation for tablet-in capsule of nefedipine and atenolol
EP0196002B1 (en) Tablet composition for drug combinations
Seshadri et al. Formulation and evaluation of pulsatile delivery system of zolpidem tartrate
BG66008B1 (bg) Лекарствен препарат с изменено освобождаване

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBOTT PRODUCTS OPERATIONS A.G., ALLSCHWIL, CH

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., CP WEESP, NL

Effective date: 20120622

Owner name: ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., CP WEESP, NL

Free format text: FORMER OWNER: DUPHAR INTERNATIONAL RESEARCH B. V., WEESP, NL

Effective date: 20120622

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130918