PL189016B1 - Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu - Google Patents
Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL189016B1 PL189016B1 PL97332245A PL33224597A PL189016B1 PL 189016 B1 PL189016 B1 PL 189016B1 PL 97332245 A PL97332245 A PL 97332245A PL 33224597 A PL33224597 A PL 33224597A PL 189016 B1 PL189016 B1 PL 189016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- immediate release
- channel
- oral
- release formulation
- core
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 22
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 47
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 47
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 47
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001362 anti-vertigo Effects 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 77
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 35
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 23
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 18
- 229960004536 betahistine Drugs 0.000 description 17
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 17
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 16
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 5
- VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid 4-[ethyl-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]butyl ester Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1CC(C)N(CC)CCCCOC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VYVKHNNGDFVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960003577 mebeverine Drugs 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001392 betahistine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
1. Doustna formuiacja o opóznionym natychmiastowym uwalnianiu, znamienna tym, ze zawiera sprasowany rdzen zawierajacy jedna albo wiele substancji czynnych i jeden lub wiecej nosników natychmiastowego uwalniania wybranych z grupy skladajacej sie z celulozy, laktozy, mannitolu, skrobi i fosforanu wapnia, otoczony przez powloke zawierajaca jeden lub wiele materialów polimerowych zasadniczo nierozpuszczalnych i/lub nieerodujacych w plynie zoladkowo-jelitowym i 2-20% rozpuszczalnego w wodzie czynnika plastyfikujacego i skuteczna ilosc czynnika nadajacego kruchosc. 15. Sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóznionym natychmiastowym uwalnianiu, okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje (1) wytworzenie rdzenia przez sprasowanie mieszaniny obejmujacej jedna albo wiele substancji czynnych i jeden albo wiele nosników natychmiastowego uwalniania, (2) pokrycie sprasowanego rdzenia mieszanina materialu powlokowego, przy czym rdzen i powloka maja wlasciwosci i/lub sklad jak okreslono w zastrz. 1. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest doustna formulacją o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu i sposób wytwarzania takiej formulacji. Zasadniczo celem postępowania leczniczego jest dostarczenie organizmowi, do miejsca docelowego pewnej ilości aktywnej substancji, w celu uzyskania wystarczającego stężenia terapeutycznego aktywnej substancji w miejscu docelowym przez pewien okres i uniknięcia obecności lub akumulacji aktywnej substancji w innych miejscach niż miejsce docelowe. Stężenie aktywnej substancji w miejscu docelowym jako funkcja czasu może być mniej istotne, tak długo jak długo jest osiągane stężenie terapeutyczne i nie osiągnięty jest poziom toksyczny. W tym przypadku do podawania aktywnego składnika może być stosowana prosta formulacją. Czasami pożądany jest względnie stały poziom aktywnej substancji, w tych przypadkach aktywna substancja może być podawana w postaci formulacji o odpowiednio wolnym uwalnianiu. Jednakże uważa się, że w kilku sytuacjach korzystne efekty terapeutyczne można osiągnąć gdy substancja aktywna jest podawana w taki sposób, że podawanie jest dostosowane do dobowej zmienności organizmu. Cel ten można prosto osiągnąć przez podawanie zwykłej formulacji o natychmiastowym uwalnianiu bezpośrednio przed czasem, w którym jest pożądane osiągnięcie wysokiego stężenia substancji aktywnej, prowadzące do natychmiastowego pulsacyjnego uwalniania substancji aktywnej. Jednakże w pewnych przypadkach, np. gdy dany moment następuje podczas nocy lub wcześnie rano podawanie może być przeprowadzone jedynie ze znacznym obciążeniem pacjenta. W takim przypadku, jak również we wszystkich innych przypadkach, w których pożądana jest poprawa zdyscyplinowania pacjenta, substancja aktywna może być podawana przy użyciu formulacji, która uwalnia aktywną substancję po konkretnym wcześniej określonym czasie latencji, jeśli jest to pożądane to w połączeniu z formulacją o natychmiastowym uwalnianiu.
Znanych jest kilka preparatów formulacji, które uwalniają substancję czynną po pewnym określonym z góry czasie opóźnienia. EP 0210540 opisuje tzw. układ eksplodujący kontrolowany czasowo (Time-Gontrolled Explosion System), układ zasadniczo obejmujący pęczniejący rdzeń i zewnętrzną powłokę z materiału nieprzepuszczalnego dla wody. W tym układzie mechanizm wyzwalający oparty jest na fakcie, że płyn żołądkowe-jelitowy penetruje przez powłokę i powoduje pęcznienie czynnika pęczniejącego. To pęcznienie powoduje „eksplozję” powłoki, a następnie uwolnienie leku. Twierdzi się, że czas opóźnienia można kontrolować grubością powłoki. Główną wadą tego układu jest to, że nie nadaje się on do pulsowego uwalniania w połączeniu z długim (6-14 godzin) czasem opóźnienia. Zmienność czasu opóźnienia jest duża, częściowo z powodu znacznej elastyczności powłoki i niepowtarzalnego pęcznienia wspomnianego czynnika pęczniejącego. Ponadto zaobserwowano, że uwalnianie nie jest pulsowe, ale wymaga kilku godzin (1 do 3). Jedynie, gdy stosowano krótki okres opóźnienia następowało prawdziwie pulsowe uwolnienie.
189 016
W WO 93/19741 również opisano formulację farmaceutyczną do kontrolowanego w czasie uwalniania substancji czynnej. W tej formulacji mechanizm uwalniający oparty jest na fakcie, że rdzeń zawierający substancję czynną pokryty jest erodującą warstwą albo kombinacją warstw erodujących, przy czym przynajmniej jedna warstwa zawiera jako główny składnik rozpuszczalną w wodzie pochodną celulozy albo mieszaninę rozpuszczalnych w wodzie pochodnych celulozy. Wadą tej formulacji jest to, że trudno jest uniknąć wycieku w trakcie okresu opóźnienia, zwłaszcza gdy konieczny jest dłuższy okres opóźnienia. Ponadto, trudno jest uzyskać określony okres opóźnienia, zwłaszcza dłuższy niż 7 godzin, w sposób wiarygodny i powtarzalny.
Celem wynalazku jest dostarczenie formulacji, która uwalnia substancję czynną bezpośrednio po pewnym określonym z góry okresie opóźnienia w sposób pulsowy, bez istotnego wyciekania podczas okresu opóźnienia. Ponadto, okres opóźnienia powinien być kontrolowany w wiarygodny i powtarzalny sposób i powinno być możliwe wytworzenie formulacji względnie prostym i niedrogim sposobem.
Warunki te spełnia formulacja według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, obejmująca sprasowany rdzeń zawierający jedną albo wiele substancji czynnych i jeden lub wiele nośników natychmiastowego uwalniania wybranych z grupy składającej się z celulozy, laktozy, mannitolu, skrobi i fosforanu wapnia, otoczony przez powłokę zawierającą jeden lub wiele materiałów polimerowych zasadniczo nierozpuszczalnych i/lub nieerodujących w płynie żołądkowo-j elitowym i 2-20% rozpuszczalnego w wodzie czynnika plastyfikującego i skuteczną ilość czynnika nadającego kruchość. Uwalnianie substancji czynnej z rdzenia spowodowane jest rozerwaniem powłoki po określonym okresie opóźnienia. Rdzeń obejmuje jeden albo wiele nośników natychmiastowego uwalniania i posiada zasadnicze właściwości pęcznienia po ekspozycji na płyn żołądkowo-jelitowy.
W doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku mechanizm uwalniania oparty jest na fakcie, że wytrzymałość powłoki stopniowo zmniejsza się w wyniku wpływu wodnego płynu na materiał powłoki, prowadząc w końcu do przerwania powłoki w wyniku napięcia resztkowego rdzenia tabletki. Napięcie resztkowe zawsze występuje w sprasowanym rdzeniu tabletki i jest spowodowane naciskiem stosowanym przy wytwarzaniu rdzenia. Różnica między formulacjami według wynalazku i formulacją znaną z EP 0210540 polega na tym, że według wynalazku rdzeń nie ma właściwości pęcznienia. Według wynalazku okres opóźnienia przed uwolnieniem substancji czynnej według wynalazku spowodowany jest wewnątrzpochodnymi właściwościami materiału powłoki, nie zaś wewnętrznymi właściwościami rdzenia, jak w EP 0210540. Dalej, uwolnienie substancji czynnej spowodowane jest rozerwaniem powłoki, nie zaś stopniowym rozpuszczaniem albo erozją jej głównego składnika jak w WO 93/19741.
Rozpuszczalny w wodzie czynnik plastyfikujący wypłukuje się z powłoki po umieszczeniu tabletki w środowisku wodnym (jak płyn żołądkowo-jelitowy). W wyniku tego procesu zwiększa się kruchość powłoki otaczającej i po pewnym czasie powłoka pęka w wyniku napięcia resztkowego rdzenia tabletki. Na okres opóźnienia tego układu można wpływać kilkoma sposobami:
- jeżeli stosuje się grubszą powłokę, wydłuża się czas rozpuszczenia i wypłukiwania rozpuszczalnego w wodzie czynnika plastyfikującego, podobnie jak czas po którym powłoka pęka;
- jeżeli stosuje się więcej czynnika wywołującego kruchość, powłoka pęka wcześniej;
-jeżeli stosuje się więcej czynnika plastyfikującego, wydłuża się okres opóźnienia.
Gdy na tabletce występują ostre brzegi, pękanie rozpocznie się na brzegach powodując sytuację przypominającą otwieranie pokrywy pudełka (patrz, figura 19). Gdy „pokrywa pudełka” zostanie otwarta, substancja czynna jest natychmiast uwalniana.
Okres uwalniania substancji czynnej po rozerwaniu powłoki zależy od składu rdzenia. Nośnik składa się z grupy powszechnych substancji wiążąco-wypełniających, np. celulozy, laktozy, mannitolu, skrobi i fosforanu wapnia. W celu polepszenia rozpraszania rdzenia po otwarciu powłoki, dodaje się korzystnie małą ilość związku o właściwościach pęczniejących, takiego jak usieciowana karboksymetyloceluloza. Całkowity skład dobrany jest w taki sposób,
189 016 że otrzymuje się nośnik natychmiastowego uwalniania nie posiadający istotnych właściwości pęczniejących, co oznaczą, że kompozycja nośnika nie ma wpływu na okres opóźnienia układu. Nośnik natychmiastowego uwalniania określany jest jako nośnik uwalniania pulsowego.
W celu otrzymania formulacji według wynalazku o wiarygodnym okresie opóźnienia i rzeczywiście pulsowym uwalnianiu, średnica korzystnie wynosi ponad 2 mm, zaś najkorzystniej ponad 5 mm.
Materiał powłoki można wybrać spośród dostępnych w handlu nierozpuszczalnych w wodzie materiałów powłokowych, takich jak etyloceluloza, inne nierozpuszczalne w wodzie pochodne celulozy i polimetakrylany. Korzystnym nierozpuszczalnym w wodzie materiałem powłokowym jest etyloceluloza (np. Aąuacoat®).
Jak to już opisano wyżej, okres opóźnienia przed uwolnieniem substancji czynnej określony jest przez elastyczność powłoki jako funkcji czasu, który jest określony przez równowagę dla danego polimeru pomiędzy rodzajem i ilością czynnika nadającego kruchość i rodzajem i ilością czynnika plastyfikującego.
Korzystnie rozpuszczalny w wodzie czynnik plastyfikujący w doustnej formulacji według wynalazku jest wybrany spośród dostępnych w handlu czynników plastyfikujących, z grupy obejmującej cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, trioctan glicerolu i sól sodową siarczanu laurylu. Ilość rozpuszczalnego w wodzie czynnika plastyfikującego, zależy od rodzaju zastosowanego związku, od 2 do 20% całkowitej substancji suchej materiału powłoki. Najkorzystniejszym rozpuszczalnym w wodzie czynnikiem plastyfikującym jest cytrynian trietylu (np. Citroflex®) w stężeniu od około 10% do 20% całkowitej substancji suchej materiału powłoki.
Czynnik nadający kruchość jest składnikiem, który zmniejsza elastyczność warstwy tworzącej powłokę. Skuteczna ilość czynnika nadającego kruchość zależy od zastosowanego rodzaju czynnika nadającego kruchość. Korzystnie formulacja według wynalazku zawiera środek nadający kruchość w ilości od 3 do 60%. Korzystnie środek nadający kruchość wybrany jest z grupy obejmującej 20-40% talku, 3-25% aerosilu i 5-60% stearynianu magnezu. Najkorzystniej środkiem nadającym kruchość jest talk w ilości 20-40%. Powłokę wytwarza się w taki sposób, że grubość powłoki pozostaje zasadniczo stała, gdy formulację eksponuje się na płyn żołądkowo-jelitowy. Z powłoki wypłukiwany jest jedynie czynnik plastyfikujący.
Gdy stosuje się powłokę zawierającą mniejszą ilość czynnika nadającego kruchość, jak powłoki opisane w patencie USA 5,158,777, nie następuje pękanie powłoki, zaś substancja czynna będzie uwalniana wolniej w wyniku przenikalności powłoki, jak tylko zostanie wypłukana odpowiednia ilość czynnika plastyfikującego.
W celu zapobieżenia uwalnianiu substancji czynnej z formulacji przez dyfuzję, powłoka nie powinna zawierać istotnej ilości materiału polimerowego powłoki, który jest rozpuszczalny i/lub erodujący w płynie żołądkowo-jelitowym. Formulację w których zachodzi dyfuzja ujawniono w patencie USA 4,798,742, opisującym formulację zawierającą rozpuszczalny w wodzie materiał powłokowy Klucel®, prowadzący do rozkładu powłoki po ekspozycji formulacji na płyn żołądkowo-jelitowy, w EP 0431877 opisującym powłoki, które są rozpuszczalne w płynie jelitowym o pH powyżej 5,5, prowadząc do zależnego od pH uwalniania substancji czynnej zamiast uwalniania zależnego od czasu, oraz w EP 0655240 opisującym formulację, w której powłoka ulega erozji prowadząc do zwiększonej przepuszczalności, a w konsekwencji dyfuzji substancji czynnej przez powłokę.
Przepuszczalne powłoki można również otrzymać, gdy w polimerowym materiale powłokowym występują czwartorzędowe grupy amoniowe, co prowadzi do przedłużonego uwalniania substancji czynnej, jak w formulacji według EP 0502642, nie zaś do uwolnienia pulsowego po określonym okresie opóźnienia.
W doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku korzystnie polimerowy materiał powłokowy składa się zasadniczo z etylocelulozy.
Formulację według wynalazku można zastosować zarówno w medycynie człowieka jak i w weterynarii.
Typowymi wskazaniami, w których korzystne będzie podawanie doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu są wskazania, w których szczyt poziomu substancji czynnej jest pożądany wcześnie rano, taki jak w przypadku środków przeciwastma6
189 016 tycznych (np. czynników rozszerzających oskrzela), środków przeciwwymiotnych, kardiotonicznych, przeciwdziałających zawrotom głowy i przeciwdziałającym zespołowi Meniere a (np. betahistyna) oraz środków przeciw nadciśnieniu. Jednakże, również w innych przypadkach formulacja według wynalazku może być bardzo przydatna dla polepszenia komfortu życia pacjenta, np. w przypadku środków uspokajających, jak diazepam, środków przeciwdepresyjnych jak fluvoksamina i flesinoksan, środków przeciwlękowych jak alprazolam i flesinoksan, oraz innych leków OUN. Innymi interesującymi grupami leków, które można podawać w postaci formulacji według wynalazku są: leki przeciwzapalne do stosowania żołądkowo-jelitowego (do leczenia chorób jak choroba Crohn'a albo wrzodziejące zapalenie jelita grubego albo zespołu drażliwego jelita (np. mebeverina)), leków przeciwwrzodowych, kortykosteroidów takich jak prednizon, innych leków przeciwzapalnych ogólnego stosowania, przeciwbólowych, przeciwreumatycznych, przeciwarytmicznych i przeciwdusznicowych.
Przedmiotem wynalazku jest doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, w której substancja czynna jest wybrana z grupy obejmującej takie środki farmaceutyczne jak środki przeciwastmatyczne, środki przeciwwymiotne, kardiotoniczne oraz rozszerzające naczynia, przeciwdziałające zawrotom głowy i przeciwdziałające zespołowi Meniere'a, środki przeciw nadciśnieniu, środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne, środki przeciwlękowe, kortykosteroidy, środki przeciwzapalne ogólnego stosowania, środki przeciwzapalne do stosowania żołądkowo-jelitowego, środki przeciwwrzodowe, środki przeciwbólowe, środki przeciwreumatyczne, środki przeciwarytmiczne i przeciwdusznicowe.
Inna klasa składników czynnych, którą można formułować w doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu obejmuje bioaktywne białka, peptydy, enzymy (np. pankreatyna), szczepionki (np. szczepionka przeciwko grypie) i oligonukleotydy. Bardzo często, te rodzaje związków nie są odporne na silnie kwasowe środowisko żołądka. Ponadto, może być pożądane podawanie takiego rodzaju związków w sposób pulsowy, jak to ostatnio opisali Cardemone i in., w (J. Contr. Rel. 1997, 47:205-219) dla układu dostarczania w celu immunizacji przeciwko anatoksynie tężcowej.
Korzystnie doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku zawiera szczepionkę, bardziej korzystnie szczepionkę przeciwko grypie.
Dalsze polepszenie jakości życia pacjenta można osiągnąć, gdy formulacje o różnym okresie opóźnienia łączy się w pojedynczej postaci dawkowania. Wynalazek obejmuje również doustną formulację o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jak to określono wyżej, charakteryzującą się tym, że ma określony okres opóźnienia i stanowi kombinację w jednej kapsułce doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu i/ lub jednej albo więcej doustnych formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu o różnych okresach opóźnienia. Korzystnie doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jest otoczona przez doustną formulację o natychmiastowym uwalnianiu.
Kapsułka może składać się ze standardowego materiału takiego jak żelatyna albo pochodne skrobi. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jak to opisano wyżej, przy czym sposób obejmuje (1) wytworzenie rdzenia przez sprasowanie mieszaniny obejmującej jedną albo wiele substancji czynnych i jeden albo wiele nośników natychmiastowego uwalniania, (2) pokrycie sprasowanego rdzenia mieszaniną materiału powłokowego, przy czym rdzeń i powłoka mają właściwości i/lub skład jak opisane powyżej.
Jak to opisano wyżej, doustną formulację o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu można łączyć z doustną formulacją o natychmiastowym uwalnianiu albo doustną formulacją o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu o innym okresie opóźnienia w pojedynczym wykonaniu. Stąd, wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jak to opisano wyżej, charakteryzującej się tym, że (1) rdzeń prasuje się z mieszaniny obejmującej jedną albo wiele substancji czynnych i jeden albo wiele nośników natychmiastowego uwalniania, (2) sprasowany rdzeń pokrywa się jednym albo wieloma materiałami powłokowymi, (3) pierwszą doustną formulację o natychmiastowym uwalnianiu jest (i) łączy się w kapsułce z doustną formulacją o natychmiastowym uwalnianiu i/lub jedną albo wieloma doustnymi formulacjami o natychmiastowym uwalnianiu o różnych okresach opóźnienia, albo (ii) otacza się doustną formulacją o natychmiastowym
189 016 uwalnianiu, mieszaniną materiałów powłokowych, zaś rdzeń i powłoka mają właściwości i/lub skład jak opisane wyżej.
Zaletą wynalazku jest to, że formulację można wytworzyć stosując dostępne w handlu materiały i względnie proste i niedrogie sposoby formułowania.
Przykład 1
W celu zbadania wpływu ilości usieciowanej karboksymetylocelulozy w rdzeniu tabletek, wytworzono kilka tabletek powlekanych o różnej ilości usieciowanej karboksymetylocelulozy. Wytwarzanie rdzeni tabletek przeprowadzono w następujący sposób:
1. mikrokrystaliczną celulozę granulowano, przez dodanie roztworu wodnego chlorowodorku betahistyny w mikserze;
2. produkt z 1. suszono i przesiewano;
3. produkt z 2. mieszano z talkiem i ewentualnie z usieciowaną karboksymetylocelulozą;
4. produkt z 3. prasowano w tabletki o średnicy 5,0 mm i ciężarze 100 mg.
Powlekanie tabletek przeprowadzono w następujący sposób:
5. zawiesinę powlekającą przygotowano przez zmieszanie etylocelulozy, środka plastyfikującego i środka powodującego kruchość w pożądanym stosunku z wodą, dopóki nie otrzymano zawiesiny o zawartości substancji suchej równej 20%;
6. w tabletkarce albo złożu fluidalnym produkt z 4. (rdzeń tabletek) powlekano produktem z 5. dopóki nie osiągnięto odpowiedniego ciężaru tabletek.
Po powlekaniu, otrzymano tabletki o następującym składzie, w mg na tabletkę;
| Zaróbka | Prz. a | Prz.b | Prz.c | Prz.d | Prz.e | Prz.f |
| Rdzeń | ||||||
| betahistyna · •2HC1 | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 | 27,8 |
| celuloza mikrokrysta- liczna | 69,2 | 67,2 | 65,2 | 65,2 | 64,2 | 62,2 |
| talk | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| usieciowaną karboksymetylo- celuloza | 0,0 | 2,0 | 4,0 | 4,0 | 5,0 | 7,0 |
| Powłoka | ||||||
| etyloceluloza | 14,3 | 14,1 | 14,5 | 14,1 | 14,3 | 14,5 |
| Citroflex®2 | 3,0 | 3,0 | 3,1 | 3,0 | 3,0 | 3,1 |
| talk | 8,6 | 8,5 | 8,7 | 8,5 | 8,6 | 8,7 |
| w sumie | 125,9 | 125,6 | 126,3 | 125,6 | 125,9 | 126,3 |
Przeprowadzono badania nad rozpuszczalnością in vitro przy użyciu aparatu USP II, z połowiczą wymianą ośrodka uwalniającego i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę.
Wyniki podsumowano w następnej tabeli:
| Tabletki rdzeniowe | Powloką (%) | Średni czas rozpoczęcia uwalniania (n=6) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Doświadczenie | Ilość usieciowanej karboksymetylocelulozy (%) |
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| a | 0 | 20,5 | 7,2 godz. |
| b | 2 | 20,4 | 6,0 godz. |
| c | 4 | 20,8 | 7,0 godz. |
| d | 4 | 20,4 | 7,5 godz. |
| e | 5 | 20,6 | 7,6 godz. |
| f | 7 | 20,8 | 7,5 godz. |
Z tych doświadczeń można wywnioskować, że dodanie czynnika rozkruszającego nie ma wpływu na okres opóźnienia.
Przykład 2
Tabletki rdzeniowe o składzie jak w doświadczeniu f przykładu 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono grubszą powłoką.
Skład w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 2 |
| Rdzeń | |
| betahistyna • 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 19,6 |
| Citroflex®2 | 4,1 |
| talk | 3,9 |
| w sumie | 127,6 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z wodą jako ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 1):
| Przykład 2 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz. ): | |||||||||
| 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | 16,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 100 | |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 28 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
189 016
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że grubsza powłoka w połączeniu z mniejszą ilością czynnika nadającego kruchość prowadzi do dłuższego okresu opóźnienia.
Przykład 3
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną zawierającą mniejszą ilość talku.
Skład, w mg na tabelkę:
| Zaróbka | Przykład 3 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HC1 | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 17,6 |
| Citroflex®2 | 3,7 |
| talk | 5,3 |
| w sumie | 126,6 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in viiro przy użyciu aparatu USP II, z wodą jako ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 2);
| Przykład 3 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | 16,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 84 | 100 | |||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 9 | 100 | |||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| kanał 6 | 0 | 0 | 24 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że mniejsza zawartość środka nadającego kruchość prowadzi do dłuższego okresu opóźnienia.
Przykład 4
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną zawierającą większą ilość talku.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 4 |
| I | 2 |
Rdzeń:
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| betahistyna • 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 16,2 |
| Citroflex®2 | 3,4 |
| talk | 6,5 |
| w sumie | 126,1 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z wodą jako ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 3):
| Przykład 4 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | 16,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 59 | 100 | 100 | |||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 71 | 100 | |||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 12 | 100 | 100 | |||||
| kanał 4 | 0 | 97 | 100 | 100 | 100 | |||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 58 | 100 | |||||
| kanał 6 | 0 | 78 | 100 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia i doświadczenia opisanego w przykładach 1 i 3 można wywnioskować, że na okres opóźnienia przed uwolnieniem można wpłynąć ilością środka nadającego kruchość.
Przykład 5
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczona zawiesiną zawierającą mniejszą ilość talku.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 5 |
| i | 2 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna • 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: |
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| etyloceluloza | 15,1 |
| Citroflex®2 | 3,2 |
| talk | 7,6 |
| w sumie | 126,9 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z wodą jako ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 4):
| Przykład 5 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 5,0 | 6,0 | 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 87 | 100 | 100 | |||||
| kanał 3 | 0 | 40 | 100 | 100 | 100 | |||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 10 | 100 | 100 | |||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| kanał 6 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia i doświadczenia opisanego w przykładach 1, 3 i 4 można wywnioskować, że na okres opóźnienia przed uwolnieniem można wpłynąć ilością środka nadającego kruchość.
Przykład 6
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną zawierającą większą ilość talku.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 6 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikroksystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 15,1 |
| Citroflex®2 | 3,2 |
| talk | 7,6 |
| w sumie | 125,9 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i pręd12
189 016 kością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 5):
| Przykład 6 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 6,0 | 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 92 | 100 | 100 | |||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 82 | 100 | 100 | |||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 32 | 100 | 100 | |||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||
| kanał 6 | 0 | 0 | 25 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia i doświadczenia opisanego w przykładach 5 można wywnioskować, że formulację według wynalazku można wytworzyć w powtarzalny sposób.
Przykład 7
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną zawierającą stearynian magnezu jako środek nadający kruchość zamiast talku.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 7 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HC1 | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 13,1 |
| Citroflex®2 | 2,8 |
| stearynian magnezu | 3,9 |
| w sumie | 119,8 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 6):
| Przykład 7 | Uwalnianie (% | ) po okresie próbkowania (w godz.): | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 100 | 100 | |||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||
| kanał 6 | 0 | 0 | 16 | 30 | 94 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że rodzaj środka nadającego kruchość ma znaczny wpływ na okres opóźnienia przed uwolnieniem substancji.
Przykład 8
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną zawierającą triacetyloglicerynę jako środek plastyfikujący zamiast Citroflex®.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 8 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 14,1 |
| triacetylogliceryna | 3,0 |
| talk | 8,5 |
| w sumie | 125,6 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH = 1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 7):
| Przykład 8 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 1,0 | 1,5 | 2,0 | 2,5 | 3,0 | 3,5 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| kanał 6 | 0 | 0 | 98 | 100 |
189 016
Z tego doświadczenia i doświadczenia opisanego w przykładzie 1 można wywnioskować, że rodzaj środka plastyfikującego ma znaczny wpływ na okres opóźnienia przed uwolnieniem substancji.
Przykład 9
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia a w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 9 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna • 2HCl | 28,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 68,3 |
| talk | 2,9 |
| usieciowana | 0,0 |
| karboksymetyloceluloza | |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 14,1 |
| Citroflex®2 | 3,0 |
| talk | 8,5 |
| w sumie i | 125,6 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 8):
| Przykład 9 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 16 | 57 | 80 | 92 | 99 | 100 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 19 | 57 | 79 | 90 | 97 | 100 |
| kanał 3 | 0 | 64 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 35 | 67 | 83 | 93 | 98 | 100 | 100 |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 87 | 94 | 100 | 100 |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 30 | 65 | 84 | 94 | 99 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że brak małej ilości związku posiadającego właściwości pęcznienia prowadzi do bardziej stopniowego uwalniania substancji po okresie opóźnienia.
Przykład 10
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia d w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesiną jak w przykładzie 1.
189 016
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 10 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 65,7 |
| talk | 2,8 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 3,7 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 14,2 |
| Citroflex®2 | 3,0 |
| talk | 8,6 |
| w sumie | 125,9 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 9);
| Przykład 10 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | ||
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 | 82 | 100 | 100 | ||
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 72 | 100 | ||
| kanał 5 | 0 | 27 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 98 | 100 | 100 |
Przykład 11
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia f w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono zawiesinąjak w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 11 |
| I | 2 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: |
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| etyloceluloza | 14,5 |
| Citroflex®2 | 3,0 |
| talk | 8,7 |
| w sumie | 126,2 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 10):
| Przykład 11 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | |
| kanał 1 | 0 | 29 | 98 | 100 | 100 | |||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 95 | 100 | 100 | |||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | |||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 80 | 100 | |||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| kanał 6 | 0 | 70 | 100 | 100 | 100 |
Przykład 12
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia d w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono większą ilością zawiesiny o tym samym składzie co kompozycja w doświadczeniu f w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 12 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCI | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 62,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 7,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 21,2 |
| Citroflex®2 | 4,5 |
| talk | 12,7 |
| w sumie | 138,4 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 11);
189 016
| Przykład 12 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | 12,0 | 12,5 | 13,0 | 13,5 | 14,0 | 14,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 9 | 78 | 100 | ||||
| kanał 2 | 0 | 14 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| kanał 3 | 0 | 56 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 3 | 74 | 100 | 100 | ||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 29 | 100 | 100 | 100 | ||||
| kanał 6 | 0 | 0 | 48 | 82 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że grubsza powłoka o tym samym względnym składzie co w doświadczeniu opisanym w przykładzie 1 prowadzi do dłuższego okresu opóźnienia.
Przykład 13
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia c w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono mniejszą ilością zawiesiny o tym samym składzie co kompozycja w doświadczeniu c w przykładzie 1, na skalę 100,000 (10 kg) tabletek powlekanych.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 13 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 65,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 4,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 9,0 |
| Citroflex®2 | 1,9 |
| talk | 6,8 |
| w sumie | 117,7 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 12):
| Przykład 13 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 |
189 016 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 79 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 4 | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 87 | 94 | 100 | |
| kanał 6 | 0 | 0 | 51 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że formulację można przygotować na skalę 100,000 (10 kg) tabletek powlekanych.
Przykład 14
Tabletki rdzeniowe o składzie według doświadczenia c w przykładzie 1 wytworzono jak to opisano w przykładzie 1, a następnie powleczono mniejszą ilością zawiesiny o tym samym składzie co kompozycja w doświadczeniu c w przykładzie 1, na skalę 500,000 (50 kg) tabletek powlekanych.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 14 |
| Rdzeń: | |
| betahistyna · 2HCl | 27,8 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 65,2 |
| talk | 3,0 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 4,0 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 10,3 |
| Citroflex®2 | 2,2 |
| talk | 7,7 |
| w sumie | 120,2 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH = 1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 12):
| Przykład 14 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 7,5 | 8,0 | 8,5 | 9,0 | 9,5 | 10,0 | 10,5 | 11,0 | 11,5 | |
| kanał 1 | 0 | 77 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 61 | 100 | 100 | ||||
| kanał 3 | 0 | 0 | 39 | 100 | 100 | 100 | ||||
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 81 | 100 | 100 | ||||
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | ||||
| kanał 6 | 0 | 21 | 100 | 100 | 100 | 100 |
189 016
Z tego doświadczenia można wywnioskować, że formulację według wynalazku można przygotować na skalę 500,000 (50 kg) tabletek powlekanych.
Przykład 15
W eksploracyjnym, trójtorowym, krzyżowym otwartym badaniu dostępności biologicznej badano tempo i odsetek absorpcji betahistyny po doustnym podaniu formulacji konwencjonalnej i doświadczalnej doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu (TSR)z betahistyną. Oprócz tego badano bezpieczeństwo stosowania i tolerowanie tych formulacji batahistyny. Formulacja TSR obejmowała żelatynową kapsułkę zawierającą formulację o natychmiastowym uwalnianiu i formulację o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jak to opisano w przykładzie 11 (TSR(0/8)) albo przykładzie 12 (TSR(0/12)).
Do badania włączono ośmiu zdrowych osobników męskich od 18 do 45 roku życia, o ciężarze od 60 do 95 kg. Kryteria włączenia obejmowały badania laboratoryjne, wywiad lekarski, oznaki żywotności, EKG i badania na używanie narkotyków.
W badaniu istotne były cztery rodzaje leczenia: I; konwencjonalna formulacja 24 mg w t=0 godz. i t=8 godz.; Π; konwencjonalna formulacja 24 mg w t=0 godz. i t=l2 godz.; III; TSR(0/8) C 48 mg w t=0 godz. i IV; TSR(0/12) D 48 mg w t=0 godz.. Czterech osobników otrzymało leczenie I i ΠΙ i czterech osobników leczenie II i IV.
Okres wypłukiwania pomiędzy leczeniem (dawki poranne) wynosił 48 godz. Całkowity czas trwania badania wynosił 8 dni. Próbki moczu pobierano przed każdą dawką i w 2-godzinnych frakcjach do 18 godz., 18-24 godz., 24-36 godz. i 36-48 godz. po każdej dawce. Oceny bezpieczeństwa stosowania dokonywano raz dziennie metodą przesiewową i po zakończeniu badania.
Próbki moczu analizowano na zawartość 2-PAA, głównego metabolitu betahistyny. Skumulowane wydzielanie 2-PAA z moczem obliczono dla każdego rodzaju leczenia. Wyniki pokazały, że formulacja C (leczenie III) uwalniała jedną dawkę tuż po przyjęciu i drugą dawkę w 12 godzin po pierwszej. Figura 14 pokazuje, że profil wydzielania z moczem po leczeniu III jest porównywalny z leczeniem Π, w którym konwencjonalną tabletkę przyjmowano dwa razy dziennie. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji dawki pokazują, że wszystkie schematy leczenia były dobrze tolerowane. Wszyscy osobnicy zakończyli badanie. Nie wystąpiły istotne zaburzenia parametrów bezpieczeństwa.
P rzykład 16
W celu zbadania stosowalności wynalazku w formulacji prednizonu, wytworzono tabletki rdzeniowe procedurą według przykładu I, a następnie powleczono według procedury opisanej w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 16 |
| Rdzeń: | |
| prednizon | 4,2 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 132,4 |
| talk | 4,1 |
| usieciowana karboksymeytyloceluloza | 5,4 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 23,4 |
| Citroflex®2 | 4,9 |
| talk | 14,1 |
| w sumie | 188,5 |
189 016
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z wodą jako ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 15):
| Przykład 16 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | ||||||||||||
| 5 | 5,5 | 6 | 6,5 | 7 | 7,5 | 8 | 8,5 | 9 | 9,5 | 10 | 10,5 | 11 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 49 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 50 | 97 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Z doświadczeń widać, że możliwe jest wytworzenie doustnej formulacji prednizonu o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku.
Przykład 17
W celu zbadania stosowalności wynalazku w formulacji flezinoksanu, wytworzono tabletki rdzeniowe procedurą według przykładu 1, a następnie powleczono według procedury opisanej w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 17 |
| Rdzeń: | |
| flezinoksan | 19,9 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 70,4 |
| talk | 4,5 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 3,5 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 20,2 |
| Citroflex®2 | 4,2 |
| talk | 12,1 |
| w sumie | 134,8 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z wodąjatko ośrodkiem uwalniającym i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 16):
| Przykład 17 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | ||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | U | 12 | 13 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 89 | 94 | 96 | 97 | 99 | 100 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 75 | 93 | 95 | 93 | 97 | 97 |
189 016 cd tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 94 | 99 | 97 | 97 | 98 | 98 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 82 | 105 | 107 | 107 | 108 | 108 |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90 | 96 | 95 | 97 | 98 | 98 |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 | 98 | 98 | 100 | 102 | 102 |
Z doświadczeń widać, że możliwe jest wytworzenie doustnej formulacji flezinoksanu o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku.
Przykład 18
W celu zbadania stosowalności wynalazku w formulacji diazepamu, wytworzono tabletki rdzeniowe procedurą według przykładu 1, a następnie powleczono według procedury opisanej w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 18 |
| Rdzeń: | |
| diazepam | 3,6 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 103,0 |
| talk | 3,5 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 4,7 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 14,8 |
| Citroflex®2 | 3,1 |
| talk | 8,9 |
| w sumie | 141,6 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 17);
| Przykład 18 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | ||||||||||||
| 5 | 5,5 | 6 | 6,5 | 7 | 7,5 | 8 | 8,5 | 9 | 9,5 | 10 | 10,5 | 11 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 61 | 85 | 89 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53 | 78 | 83 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 81 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 64 | 78 | 88 | 90 | 91 | 91 | 91 |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 42 | 86 | 87 | 87 | 87 |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 73 | 91 | 96 | 97 | 97 | 97 |
189 016
Z doświadczeń widać, że możliwe jest wytworzenie doustnej formulacji prednizonu o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku.
Przykład 19
W celu zbadania stosowalności wynalazku w formulacji mebeweryny, wytworzono tabletki rdzeniowe zawierające mebewerynę procedurą według przykładu 1, a następnie powleczono według procedury opisanej w przykładzie 1.
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 19 |
| Rdzeń: | |
| mebeweryna | 38,6 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 56,0 |
| talk | 4,7 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 4,8 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 12,6 |
| Citroflex®2 | 2,6 |
| talk | 9,4 |
| w sumie | 128,7 |
Badania nad rozpuszczalnością 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dały następujące wyniki (przedstawione również na figurze 18):
| Przykład 19 | Uwalnianie (%) po okresie próbkowania (w godz.): | |||||||||
| 7,0 | 8,0 | 9,0 | 10,0 | 11,0 | 12,0 | 13,0 | 14,0 | 15,0 | 16,0 | |
| kanał 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 63 | 69 | 74 | 78 |
| kanał 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 70 | 78 | 82 |
| kanał 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 69 | 77 | 81 |
| kanał 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 91 | 98 |
| kanał 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 57 | 63 | 68 | 73 |
| kanał 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 70 | 74 | 78 |
Z doświadczeń widać, że możliwe jest wytworzenie doustnej formulacji mebeweryny o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku.
Przykład 20
W celu zbadania stosowalności wynalazku w formulacji szczepionki, wytworzono tabletki rdzeniowe zawierające szczepionkę przeciwko grypie procedurą według przykładu 1, a następnie powleczono według procedury opisanej w przykładzie 1.
189 016
Skład, w mg na tabletkę:
| Zaróbka | Przykład 20 |
| Rdzeń: | |
| szczepionka przeciwko grypie (białko czynne biologicznie) | 0,325 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 105,1 |
| talk | 0,6 |
| usieciowana karboksymetyloceluloza | 6,7 |
| Powłoka: | |
| etyloceluloza | 9.6 |
| Citroflex®2 | 2,3 |
| talk | 7,2 |
| w sumie | 131,8 |
Z braku możliwego do zastosowania sposobu pomiaru uwalniania białka biologicznie czynnego jako funkcji czasu, określano okres opóźnienia uwolnienia składnika czynnego przez wygląd powlekanej tabletki (otwarcie „pokrywy pudełka”). Okres opóźnienia 6 tabletek powlekanych in vitro przy użyciu aparatu USP II, z częściową wymianą ośrodka uwalniającego (pH =1,2, a następnie pH =6,8) i prędkością wirowania łopatki równą 50 obrotów na minutę dał następujące wyniki:
| Tabletka 1 | Tabletka 2 | Tabletka 3 | Tabletka 4 | Tabletka 5 | Tabletka 6 | |
| Okres opóźnienia (w minutach) | 231 | 201 | 228 | 223 | 223 | 218 |
Po uwolnieniu zawartości rdzenia, mierzono zawartość bioaktywnego białka. Dostępne było około 25% (około 75 pg na tabletkę). Z doświadczenia wywnioskowano, że możliwe jest wytworzenie doustnej formulacji białka aktywnego o natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku.
189 016
189 016
Fig, 3
czas (godziny)
czas (godziny)
Kanał 1
Kanał 2 Kanał 3 Kanał 4
Kanał 5
Kanał 6
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Fig. 4
189 016
Fig. 5
-Χ- Kanał czas (godziny)
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
czas (godziny)
Fig. 6
189 016
Fig· 7
czas (godziny)
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał β
czas (godziny)
Fig. 8
189 016
czas (godziny)
Fig. 9
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Fig
189 016
czas (godziny)
Fig. 11 <D i—ł <D •H
CJ •H
CJ
H <ϋ £
D
1 Δ 1 Kanał X 1 Kanał X Kanał czas (godziny)
Kanał
Kanał
Kanał
Fig.
189 016
Fig·
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Fig.
Skumulowane wydalanie 2-PAA z moczem
189 016
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Fig. 15 czas (godziny)
23456789 10111213141516
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał β
czas (godziny)
Fig. 16
189 016
Fig.
czas (godziny)
-o e
•e
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Fig.
189 016
Fig. 19
189 016
Fig. 1
czas (godziny)
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
Kanał
czas (godziny)
Fig· 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, znamienna tym, że zawiera sprasowany rdzeń zawierający jedną albo wiele substancji czynnych i jeden lub więcej nośników natychmiastowego uwalniania wybranych z grupy składającej się z celulozy, laktozy, mannitolu, skrobi i fosforanu wapnia, otoczony przez powłokę zawierającą jeden lub wiele materiałów polimerowych zasadniczo nierozpuszczalnych i/lub nieerodujących w płynie żołądkowo-jelitowym i 2-20% rozpuszczalnego w wodzie czynnika plastyfikującego i skuteczną ilość czynnika nadającego kruchość.
- 2. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie środek piastyfikujący jest wybrany z grupy obejmującej cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, trioctan glicerolu i sól sodową siarczanu laurylu.
- 3. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie środkiem plastyfikującym jest cytrynian trietylu.
- 4. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek nadający kruchość w ilości od 3 do 60%.
- 5. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 4, znamienna tym, że środek nadający kruchość wybrany jest z grupy obejmującej 20-40% talku, 3-25% aerosilu i 5-60% stearynianu magnezu.
- 6. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 5, znamienna tym, że środkiem nadającym kruchość jest talk w ilości 20-40%.
- 7. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że polimerowy materiał powłokowy składa się zasadniczo z etylocelulozy.
- 8. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że ma średnicę ponad 2 mm, korzystnie ponad 5 mm.
- 9. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja czynna jest wybrana z grupy obejmującej takie środki farmaceutyczne jak środki przeciwastmatyczne, środki przeciwwymiotne, kardiotoniczne oraz rozszerzające naczynia, przeciwdziałające zawrotom głowy i przeciwdziałające zespołowi Meniere'a, środki przeciw nadciśnieniu, środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne, środki przeciwlękowe, kortykosteroidy, środki przeciwzapalne ogólnego stosowania, środki przeciwzapalne do stosowania żołądkowo-j elitowego, środki przeciwwrzodowe, środki przeciwbólowe, środki przeciwreumatyczne, środki przeciwarytmiczne i przeciwdusznicowe.
- 10. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja czynna jest związkiem biologicznie czynnym wybranym z grupy obejmującej białka, peptydy, enzymy, szczepionki i oligonukleotydy.
- 11. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 10, znamienna tym, że substancją biologicznie czynną jest szczepionka.
- 12. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 11, znamienna tym, że szczepionkąjest szczepionka przeciwko grypie.
- 13. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że ma określony okres opóźnienia i stanowi kombinację w jednej kapsułce doustnej formulacji o natychmiastowym uwalnianiu i/lub jednej albo więcej doustnych formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu o różnych okresach opóźnienia.
- 14. Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, według zastrz. 1, znamienna tym, że doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu jest otoczona przez doustną formulację o natychmiastowym uwalnianiu.189 016
- 15. Sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje (1) wytworzenie rdzenia przez sprasowanie mieszaniny obejmującej jedną albo wiele substancji czynnych i jeden albo wiele nośników natychmiastowego uwalniania, (2) pokrycie sprasowanego rdzenia mieszaniną materiału powłokowego, przy czym rdzeń i powłoka mają właściwości i/lub skład jak określono w zastrz. 1.
- 16. Sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, określonej w zastrz. 13, znamienny tym, że (1) rdzeń prasuje się z mieszaniny obejmującej jedną albo wiele substancji czynnych i jeden albo wiele nośników natychmiastowego uwalniania, (2) sprasowany rdzeń pokrywa się jednym albo wieloma materiałami powłokowymi, (3) pierwszą doustną formulację o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu (i) łączy się w kapsułce z doustną formulacją o natychmiastowym uwalnianiu i/lub jedną albo wieloma doustnymi formulacjami o natychmiastowym opóźnionym uwalnianiu o różnych okresach opóźnienia, albo (ii) otacza się doustną formulacją o natychmiastowym uwalnianiu, mieszaniną materiałów powłokowych, przy czym rdzeń i powłoka mają właściwości i/lub skład jak opisane wyżej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96202651 | 1996-09-23 | ||
| PCT/EP1997/005234 WO1998013029A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Oral delayed immediate release formulation and method of preparation therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332245A1 PL332245A1 (en) | 1999-08-30 |
| PL189016B1 true PL189016B1 (pl) | 2005-06-30 |
Family
ID=8224414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332245A PL189016B1 (pl) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6183780B1 (pl) |
| EP (1) | EP0939623B1 (pl) |
| JP (1) | JP4947824B2 (pl) |
| KR (1) | KR100501966B1 (pl) |
| CN (1) | CN1161110C (pl) |
| AT (1) | ATE213627T1 (pl) |
| AU (1) | AU717711B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711303A (pl) |
| CA (1) | CA2263921C (pl) |
| CZ (1) | CZ294641B6 (pl) |
| DE (1) | DE69710756T2 (pl) |
| DK (1) | DK0939623T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2314A1 (pl) |
| ES (1) | ES2172003T3 (pl) |
| HK (1) | HK1019852A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970493A2 (pl) |
| HU (1) | HU226693B1 (pl) |
| ID (1) | ID22039A (pl) |
| IL (1) | IL128565A (pl) |
| JO (1) | JO2066B1 (pl) |
| NO (1) | NO325763B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334463A (pl) |
| PL (1) | PL189016B1 (pl) |
| PT (1) | PT939623E (pl) |
| RU (1) | RU2193395C2 (pl) |
| SK (1) | SK284263B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900641T2 (pl) |
| UA (1) | UA72182C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998013029A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA978431B (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
| IL139541A0 (en) * | 1998-05-20 | 2004-02-08 | Liposome Co Inc | Novel particulate formulations |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
| IL142896A0 (en) * | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition |
| US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| IE990406A1 (en) * | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
| EP1064937A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| EP1074249A1 (en) * | 1999-07-27 | 2001-02-07 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system for releasing at least one active substance during a release period subsequent to a no-release period |
| US6592869B2 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| TR200200477T2 (tr) | 1999-08-24 | 2002-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Bir aşı kompozisyonu ve kullanım yöntemi. |
| US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
| ES2199857T3 (es) * | 1999-08-26 | 2004-03-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Composiciones sedantes-hipnoticas de liberacion controlada y metodos relacionados con ellas. |
| DE10012555A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Glucocorticoide in einer Modified Release-Formulierung |
| US6720005B1 (en) * | 2000-07-07 | 2004-04-13 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Coated, platform-generating tablet |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004231362B2 (en) | 2003-04-24 | 2009-11-12 | Jagotec Ag | Delayed release tablet with defined core geometry |
| ES2335008T3 (es) * | 2003-04-24 | 2010-03-18 | Jagotec Ag | Comprimido con nucleo coloreado. |
| AP1899A (en) * | 2003-08-08 | 2008-10-10 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
| ES2383525T3 (es) | 2003-11-05 | 2012-06-21 | Sarcode Bioscience Inc. | Moduladores de la adhesión celular |
| EP1750862B1 (en) * | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| DE102004043863A1 (de) | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Nitec Pharma Ag | Tabletten mit orts- und zeitgesteuerter Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinum |
| GB0423964D0 (en) * | 2004-10-28 | 2004-12-01 | Jagotec Ag | Dosage form |
| WO2006063078A2 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceuticals composition |
| MX2007012763A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana. |
| CA2609053C (en) | 2005-05-17 | 2017-04-25 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
| WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
| PL1916995T5 (pl) | 2005-07-29 | 2022-10-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Kontrolowany wartością ph impulsowy układ podawczy, sposoby przygotowania i zastosowanie |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| TWI274889B (en) * | 2005-10-06 | 2007-03-01 | Elan Microelectronics Corp | Resistive touch screen measurement system |
| US8187633B2 (en) * | 2005-11-03 | 2012-05-29 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Controlled release coated tablets having prolonged gastric retention |
| ES2400446T5 (es) | 2006-08-03 | 2017-03-13 | Horizon Pharma Ag | Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
| ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2009021127A2 (en) * | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Neurogen Corporation | Controlled released compositions |
| EP3797775A1 (en) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2391369A1 (en) * | 2009-01-26 | 2011-12-07 | Nitec Pharma AG | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
| NZ582836A (en) * | 2009-01-30 | 2011-06-30 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage |
| US8378105B2 (en) | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| EP2314296A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-27 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally Disintegrating Tablets of Betahistine |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012071220A1 (en) * | 2010-11-23 | 2012-05-31 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for once-daily administration of a trilayer osmotic tablet |
| RU2453308C1 (ru) * | 2010-12-20 | 2012-06-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ" | Драже с оксиметилурацилом и мебеверина гидрохлоридом для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта |
| KR102258769B1 (ko) * | 2011-10-14 | 2021-06-01 | 지엘팜텍주식회사 | 장용소화효소제 및 그 제조방법 |
| DE102012105528A1 (de) | 2012-06-25 | 2014-01-02 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Arzneiform zur Freisetzung von Wirkstoffen |
| MX2015001098A (es) | 2012-07-25 | 2015-09-25 | Sarcode Bioscience Inc | Inhibidor del antigeno-1 asociado a la funcion del linfocito (lfa-1) y polimorfo del mismo. |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| EP3054969B1 (en) | 2013-10-10 | 2021-03-10 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| CN107708701A (zh) * | 2015-06-30 | 2018-02-16 | 纽拉德有限公司 | 新颖呼吸控制调节化合物以及其制备和使用方法 |
| CA3009814A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| CN108836948B (zh) * | 2018-06-11 | 2024-04-12 | 宁波西敦医药包衣科技有限公司 | 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品 |
| RU2695135C1 (ru) * | 2018-07-11 | 2019-07-22 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека" Федерального медико-биологического агентства | Двухуровневая микрогранулированная форма терапевтического пептида для перорального применения и способ ее получения |
| CN110403912A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-11-05 | 西安科力康医药科技有限公司 | 缓控释包衣粉 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH666405A5 (de) * | 1985-06-24 | 1988-07-29 | Ciba Geigy Ag | Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug. |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5122384A (en) * | 1989-05-05 | 1992-06-16 | Kv Pharmaceutical Company | Oral once-per-day organic nitrate formulation which does not induce tolerance |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5032405A (en) * | 1989-09-27 | 1991-07-16 | Warner-Lambert Company | Oral pharmaceutical composition for acid sensitive proteinaceous agents |
| FR2655266B1 (fr) * | 1989-12-05 | 1992-04-03 | Smith Kline French Lab | Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine. |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| GB9104854D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| WO1993019741A1 (en) * | 1992-03-31 | 1993-10-14 | Benzon Pharma A/S | A pharmaceutical formulation |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| CN1096862C (zh) * | 1994-05-06 | 2002-12-25 | 辉瑞大药厂 | 阿齐霉素的控释剂型 |
-
1997
- 1997-09-16 HR HR96202651,4A patent/HRP970493A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 PL PL97332245A patent/PL189016B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 WO PCT/EP1997/005234 patent/WO1998013029A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-18 TR TR1999/00641T patent/TR199900641T2/xx unknown
- 1997-09-18 CA CA002263921A patent/CA2263921C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 NZ NZ334463A patent/NZ334463A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 ID IDW990114A patent/ID22039A/id unknown
- 1997-09-18 CZ CZ1999995A patent/CZ294641B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CN CNB971981671A patent/CN1161110C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 DK DK97943895T patent/DK0939623T3/da active
- 1997-09-18 AT AT97943895T patent/ATE213627T1/de active
- 1997-09-18 PT PT97943895T patent/PT939623E/pt unknown
- 1997-09-18 JP JP51526398A patent/JP4947824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 AU AU45570/97A patent/AU717711B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 RU RU99108461/14A patent/RU2193395C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 SK SK376-99A patent/SK284263B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 BR BR9711303A patent/BR9711303A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 DE DE69710756T patent/DE69710756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 IL IL12856597A patent/IL128565A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 ES ES97943895T patent/ES2172003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 ZA ZA9708431A patent/ZA978431B/xx unknown
- 1997-09-18 EP EP97943895A patent/EP0939623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 KR KR10-1999-7002380A patent/KR100501966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 UA UA99042314A patent/UA72182C2/uk unknown
- 1997-09-18 HU HU9904121A patent/HU226693B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 US US08/934,196 patent/US6183780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-21 JO JO19972066A patent/JO2066B1/en active
- 1997-09-22 DZ DZ970164A patent/DZ2314A1/xx active
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991385A patent/NO325763B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 HK HK99104576A patent/HK1019852A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL189016B1 (pl) | Doustna formulacja o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu, sposób wytwarzania doustnej formulacji o opóźnionym natychmiastowym uwalnianiu | |
| JP2958116B2 (ja) | 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤 | |
| JPS63122623A (ja) | 徐放性ヒドロモルホン組成物 | |
| CA2156726C (en) | Bisacodyl dosage form | |
| BRPI0707043B1 (pt) | comprimidos matriciais insolúveis em água a base de oxicodona, seu processo de fabricação e uso de uma composição farmacêutica | |
| JPS629A (ja) | 持続放出性複合単位製剤 | |
| NZ195994A (en) | Dipyridamole substained release fomulations | |
| JPH07215843A (ja) | 生物学的付着性を有する徐放性薬理組成物 | |
| HU206044B (en) | Process for producing compositions with controlled release of dihydropyridine derivatives as active ingredient | |
| JP2001519379A (ja) | 遅延性総放出胃腸薬物送達システム | |
| JPH07223970A (ja) | 消化管内適所放出製剤 | |
| JP2013502446A (ja) | １−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンの新規組成物 | |
| JPH07507564A (ja) | コア及び厚さが一定でないコーティングを含有する物品 | |
| JP2005526739A (ja) | コレステロール濃度を低下させる活性成分を含み、活性成分が遅延放出される薬剤 | |
| JP2003201256A (ja) | 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 | |
| US4411882A (en) | Galenical compositions | |
| GB2038181A (en) | Galenical compositions | |
| US20190374474A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for weight loss | |
| WO2001070201A1 (fr) | Preparations granulaires gastro-resistantes constituees de medicaments peu hydrosolubles qui sont caracterises en ce qu'ils contiennent un composant hydroresistant | |
| WO2019240755A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for weight loss | |
| JPS643846B2 (pl) | ||
| EP3787606A1 (en) | Dosage forms for delivery of medicines to the lower gastrointestinal tract | |
| WO2008102235A1 (en) | Controlled release formulations of alfuzosin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130918 |