NO325763B1

NO325763B1 - Orale formuleringer med forsinket momentan frigivning samt fremgangsmate for fremstilling av slike

Info

Publication number: NO325763B1
Application number: NO19991385A
Authority: NO
Inventors: Paulus Maria Van Balken; Jules Alex Cornelis Elbers; Henderik Willem Frijlink; Wienman Emerald Philips
Original assignee: Abbott Products Operations Ag
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2008-07-14
Also published as: AU717711B2; CN1161110C; SK284263B6; NO991385L; NO991385D0; HU226693B1; CZ99599A3; CZ294641B6; HUP9904121A2; TR199900641T2; EP0939623B1; AU4557097A; UA72182C2; KR20010029536A; CA2263921A1; CA2263921C; HRP970493A2; EP0939623A1; BR9711303A; PT939623E

Description

Foreliggende opprinnelse vedrører orale formuleringer med forsinket momentan frigivning samt en fremgangsmåte for fremstilling av slike.

Generelt er målet for medisinsk behandling å levere en mengde av en aktiv substans til angrepspunktet i kroppen, og opprettholde den nødvendige terapeutiske konenstrasjon av den aktive substans på angrepspunktet i en viss tidsperiode og å hindre tilstedeværelsen eller akkumuleringen av den aktive substans på ikke-angrepspunktet. Konsentrasjonen av den aktive substans på angrepspunktet som en funksjon av tiden kan være av mindre betydning så lenge den terapeutiske konsenstrasjon blir oppnådd og ikke det toksiske nivået. I det tilfellet kan en enkel formulering anvendes til administrering av den aktive substans. Noen ganger kan en relativt konstant konsentrasjon av den aktive substans være ønsket, i dette tilfellet kan den aktive substans administreres på formen av en egnet formulering med langsom frigivning. I et antall situasjoner, antas det imidlertid at positive terapeutiske effekter kan oppnås når den aktive substans administreres på en slik måte at administreringen passer til variasjoner i løpet av en 24 timers dag. Dette mål kan lett oppnås ved administrering av en formulering med normal momentan frigivning rett før det tidspunkt hvor en høy konsentrasjon av den aktive substans er ønsket, medførende en momentan pulsaktig frigivning av den aktive substans. I noen tilfeller, f.eks. når tidspunktet er i løpet av natten eller tidlig på morgenen, kan administreringen imidlertid kun utføres med hard belastning av pasienten. I dette tilfellet, men også ved alle andre tilfeller hvor forbedret pasientoverensstemmelse er ønskelig, kan den aktive substans bli administrert via en formulering som frigir den aktive substans etter en gitt forutbestemt latenstid, hvis ønsket i kombinasjon med en formulering med momentan frigivning.

Adskillige fremgangsmåter til fremstilling av formuleringer som frigir aktiv substans etter en gitt forutbestemt latent tid er kjent. EP-patent 0210540 beskriver det såkalte "Time-Controlled Explosion System", et system prinsipielt bestående av en oppsvulmbar kjerne og en ytre membran av ikke-vannløselig materiale. I dette system er frigivningsmekanismen basert på det faktum at gastro-intenstinale væsker penetrerer gjennom belegningen og forårsaker svulmning av svulmemidlet. Denne svulmning medfører en "eksplosjon" av belegningen, hvilket etterfølges av frigivningen av medikamentet. Det påstås at latenstiden av systemet kan kontrolleres ved tykkelsen av belegningen. Den største ulempen ved dette system er at det ikke er egnet til oppnåelse av pulserende frigivning i kombinasjon med en lengre (6-14 timers) latenstid. Variasjonen i latenstid er høy, på grunn av den høye elastisitet av belegningen og den ikke reproduserbare oppsvulmning av de nevnte svulmemidler. Ytterligere, er det blitt observert at frigivningen ikke er pulsaktig, men krever flere timer (1 til 3). Kun når korte latenstider anvendes, oppstår reell pulsaktig frigivning.

WO 93/19741 beskriver også en farmasøytisk formulering til tidskontrollert frigivning av aktiv substans. I denne formulering er frigivningsmekanismen basert på det faktum at kjernen, inneholdende den aktive substans, er dekket med et nedbrytbart sjikt eller en kombinasjon av nedbrytbare sjikter, minst et av disse nedbrytbare sjikter inneholder, som en hovedbestanddel et vannløselige cellulosederivat eller en blanding av vannløselige cellulosederivater. Ulempen ved denne formulering er at det ikke er lett å hindre lekkasje under latenstiden, spesielt når lengre latenstider ønskes. Ytterligere er det vanskelig å oppnå en forutbestemt latenstid, spesielt lengre enn 7 timer, på en pålitelig og reproduserbar måte.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en formulering, som frigir den aktive substans momentant etter en gitt forutbestemt latenstid på en pulsaktig måte, uten at der foregår vesentlig lekkasje under latenstiden. Ytterligere bør latenstiden kunne kontrolleres på en pålitelig og reproduserbar måte og det bør være mulig å produsere formuleringen ved hjelp av relativt enkle og rimelige formuleringsrfemgangsmåter.

Dette mål kan oppnås med en oral formulering med forsinket momentan frigivning omfattende en komprimert kjerne innbefattende en eller flere aktive substanser omsluttet av en belegning, hvor frigivningen av aktiv substans fra kjernen er forårsaket av brudd på belegningen etter en definert latenstid, hvor nevnte kjerne omfatter en eller flere momentant frigivende bærere og har ingen vesentlig svellende egenskaper ved eksponering til gastroitenstinale væsker, hvilket betyr at sammensetningen av bæreren ikke har noen innflytelse på latenstiden av systemet.

I omtalte oral formulering med forsinket momentan frigivning baseres frigivningsmekanismen på det faktum at styrken av belegningen gradvis minskes som et resultat av påvirkningen fra den vandige væske på belegningsmaterialet, til slutt førende til brudd på belegningen som et resultat av reststyrken i tablettkjernen. Reststyrken er alltid tilstede i en komprimert tablettkjeme og er forårsaket av kompresjonen anvendt da kjernen ble dannet. Forskjellen fra EP-patent 0210540 er at kjernen i foreliggende oppfinnelse ikke har svellende egenskaper. Latenstiden før frigivningen av den aktive substans ved foreliggende oppfinnelse er foråsaket av de egentlige egenskaper av belegningsmaterialet, og ikke av de egentlige egenskaper av kjernen som i EP-patent 0210540. Ytterligere forårsakes frigivningen av aktiv substans av bruddet på belegningen og ikke ved gradvis oppløsning eller nedbrytning av en av hovedbestanddelene av belegningen som i WO 93/19741.

Frigivningstiden for den aktive substans etter bruddet av belegningen avhenger av sammensetningen av kjernen. Bærerne er sammensatt fra en gruppe av vanlige fyllstoffer/bindemidler, f.eks. cellulose, laktose, mannitol, stivelse og dikalsiumfosfat. For å forbedre oppløsningen av kjernen etter åpningen av belegningen, tilsettes fortrinnsvis en liten mengde av en forbindelse med svellende egenskaper, slik som tverrbundet karboksymetylcellulose. Totalsammensetningen blir valgt på en slik måte at en momentan frigivningsbærer med ingen vesentlig svellende egenskaper oppnås, hvilket betyr at sammensetningen av bæreren ikke har noen innflytelse på latenstiden av systemet. En momentan frigivningsbærer er definert som en bærer forårsakende en pulsaktig frigivning.

Den orale formulering med forsinket momentan frigivning ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fortrinnsvis en komprimert kjerne inneholdende en eller flere aktive substanser omsluttet av en belegning inneholdende en eller flere polymermaterialer, hvori frigivning av aktiv substans(er) fra kjernen forårsakes av brudd på belegningen etter en definert latenstid, omtalte kjerne omfatter en eller flere momentant frigivende bærere og har ingen vesentlig svellende egenskaper ved eksponering til gastrointestinalvæsker, og omtalte polymerbelegningsmaterialer er i det vesentlige ikke løselige og/eller ikke-nedbrytbare i gastrointestinalvæsker.

Mest foretrukket har oral formuleringen med forsinket momentan frigivning ifølge foreliggende oppfinnelse en belegning som definert ovenfor, også omfattende 2-20% av en vannløselige mykner og en effektiv mengde av et sprøhetsinduserende middel.

I denne utførsel av foreliggende oppfinnelse er frigivningsmekanismen basert på det faktum at den vannløselige mykner siver ut av belegningen etter at tabletten er plassert i en vandig væske (liksom de gastro-intestinale væsker). Som et resultat av denne fremgangsmåte øker sprøheten av belegningssjiktet, og etter en gitt tid vil belegningen sprekke som et resultat av egenspenningen i tablettens kjerne. Latenstiden av dette system kan påvirkes på adskillige måter:

Når en tykkere belegning anvendes vil tiden det tar å løse opp og sive ut

for den vannløselige mykner økes, så vel som tiden innen belegningen sprekker. Når mer sprøhetsinduserende materiale anvendes, vil belegningen sprekke

tidligere.

Når en større mengde av mykner anvendes vil latenstiden øke.

Når skarpe kanter er tilstede på tabletten, vil sprekningen begynne ved kantene medførende en situasjon tilsvarende åpningen av lokket på en eske (se figur 19). Når "lokket på eksen" er blitt åpnet, blir den aktive substans momentant frigitt.

For å oppnå en formulering med en pålitelig latenstid og en ekte pulsaktig frigivning er diameteren fortrinnsvis større enn 2 mm og mest foretrukket større enn 5 mm.

Belegningsmaterialet kan velges ut fra kommersielt tilgjengelige vannløselige belegningsmaterialer slik som etylcellulose, andre vannløselige cellulosederivater og polymetakrylater. Det foretrukne vannløselige belegningsmaterialet er etylcellulose (f.eks. "Aquacoat").

Som allerede beskrevet ovenfor er latenstiden før frigivningen av den aktive substans definert ved elastisiteten av belegningen som funksjon av tiden, som er bestemt ved balansen mellom typen og mengden av sprøhetsinduserende middel og typen og mengden av mykner for en gitt polymer. Den vannløselige mykner kan velges ut fra de kommersielt tilgjengelige myknere, slik som trietylcitrat, tributylcitrat, propylenglykol, polyetylenglykol, triacitin og natriumlaurylfosfat. Mengden av vannløselig mykner som er krevet avhenger av typen av forbindelse som anvendes. For de i dag kommersielt tilgjengelige farmasøytiske myknere varierer den effektive mengde mellom 2 og 20% av det totale tørrstoff i belegningsmaterialet. Den foretrukne vannløselige mykner er trietylcitrat (f.eks. "Citroflex"), i en konsentrasjon mellom 10 og 20% av det totale tørrstoffinnhold i belegningsmaterialet.

Et sprøhetsinduserende middel er definert som et dosemiddel som senker elastisiteten av filmen som utgjør belegningen. Den effektive mengde av sprøhetsinduserende middel avhenger av typen av sprøhetsinduserende middel som anvendes. Den effektive mengde er 20-40% når talkum anvendes, 3-25% i aerosiltilfellet og 5-60% i magnesiumstearat-tilfellet, alle mengder relativt til det totale tørrstoffinnholdet i belegningsmaterialet. Belegningen fremstilles på en slik måte at tykkelsen av belegningen i det vesentlige forblir konstant når formuleringen utsettes for gastrointenstinalvæsker. Kun mykneren siver ut av belegningen. Når en belegning som inneholder mindre mengder av sprøhets-induserende middel anvendes, slik som belegningen beskrevet i US-patent 5.158.777, vil sprekkingen av belegningen ikke foregå og den aktive substans vil bli frigitt langsomt som et resultat av permeabiliteten av belegningen så snart nok vannløselige mykner er sivet ut.

For å hindre frigivning av aktiv substans fra formuleringen ved hjelp av diffusjon eller gjennomtrengning, bør belegningen ikke omfatte vesentlige mengder av polymer belegningsmaterialer som er løselig og/eller nedbrytbare i gastrointestinale væsker. Denne type av formuleringer er beskrevet i US-patent 4.798.724 omhandlende en formulering inneholdende det vannløselige belegningsmaterialet "Klucel", førende til nedbrytning av belegningen når formuleringen utsettes for gastrointenstinal væske, i EP-patent 0431877 beskrives en belegning som er løselig i intenstinal saft fra pH 5,5 og derover, førende til en pH avhengig frigivning av den aktive substans i stedet for en tidsavhengig frigivning, og i EP-patent 0.655.240 beskrives en formulering hvor belegningen nedbrytes, førende til en økende permeabilitet og herav følgende diffusjon av den aktive substans gjennom belegningen.

En permeabel belegning kan også oppnås når kvaternær ammoniumgrupper er tilstede i polymer belegningsmaterialet av en spesifikk sammensetning, førende til en langvarig frigivning av den aktive forbindelse og ikke til en pulsaktig frigivning etter en gitt latenstid. En slik langvarig frigivningsformulering er beskrevet i EP-patent 0.502.642.

Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes både til humane og veternære anvendelser.

Typiske indikasjoner hvor en oral formulering med forsinket momentan frigivning vil være fordelaktig er indikasjoner hvor en spissverdi av aktiv substans er ønskverdig tidlig på morgenen, slik som i tilfellet med antiastmamidler (f.eks. brokodilatorer), anti-emetrica, cardiotonica, vasodilatorer, anti-vertigo og anti-Méniére medikamenter (f.eks. betahistin) og anti-hypertensjonsmidler. Imidlertid, også til andre indikasjoner kan formuleringen være særdeles egnet for å forbedre pasientsamsvar, f.eks. ved sedativer som diazepam ved antidepressjonsmidler som fluvoxamin og flesioxan, ved anti-anxietas forbindelser som alprazolam og flesinoxan og ved andre CNS forbindelser. Andre interessante grupper av medikamenter kan være: anti-inflammasjons-medikamenter til gastrointestinal anvendelse (til behandling av forstyrrelser som Crohn's sykdom eller colitis ulcerosa eller irritable involler (f.eks. mebeverin)), anti-ulcerativer, anti-astmamidler, corticosteroider slik som prednison, andre anti-inflammasjonsmedikamenter, allergimidler, anti-reumatismusmidler, anti-artritiske medikamenter og anti-angina medikamenter.

En annen gruppe av aktive forbindelser som kan formuleres i en oral formulering med forsinket momentan frigivning er bioaktive proteiner, peptider, enzymer (f.eks. pancreatin), vaksiner (f.eks. influensavaksine) og oligonukleotider. Meget ofte er denne type forbindelser ikke motstandsdyktig mot det meget sure miljø i magen. Videre kan det være ønskelig å administrere omtalte typer av forbindelser på en pulsaktig måte som nylig beskrevet av Cardomone et al (J. Contr. Rel. 1997,47,205-219) for et leveringssystem til vaksinering mot tetanus toxoid.

En ytterligere forbedring av pasientsamsvar kan oppnås når formuleringer med forskjellig frigivningslatenstid er kombinert i en enkelt doseform. Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en oral formulering med forsinket momentan frigivning som definert ovenfor, kjennetegnet ved at omtalte oralformulering med forsinket momentan frigivning har en gitt frigivningslatenstid og er kombinert i en kapsel med en oral formulering med momentan frigivning og/eller en eller flere orale formuleringer med forsinket momentan frigivning med en forskjellig frigivningslatenstid. Kapselen kan bestå av vanlig materiale, slik som gelatin eller stivelsesderivater. I en alternativ enkeltdoseform er formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse omsluttet med en oral formulering med momentan frigivning. Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse også en oral formulering med forsinket momentan frigivning som definert ovenfor, kjennetegnet ved at omtalte orale formulering med forsinket momentan frigivning er omringet med en oral formulering med momentan frigivning.

En kombinasjon av en eller flere aktive substanser, og belegningsdannende substanser kan anvendes til fremstillingen av en oral formulering med forsinket momentan frigivning omfattende en sammenpresset kjerne omsluttet av en belegning, omtalte kjerne omfattende en eller flere aktive substanser og en eller flere momentant frigivende bærere, hvor frigivningen av aktiv substans er forårsaket ved brudd på den ytre membran etter en definert patenttid, kjennetegnet ved at omtalte oral formulering med forsinket momentan frigivning har sammensetningen som beskrevet ovenfor.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av en oral formulering med forsinket momentan frigivning som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at (1) en kjerne komprimeres av en blanding omfattende en eller flere aktive substanser og en eller flere momentant frigivende bærere, (2) den komprimerte kjerne er belagt med en blanding av belegningsmateriale, hvor den nevnte kjerne og den nevnte belegning har egenskapene og/eller sammensetningen som beskrevet ovenfor.

Videre vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte til fremstilling av en oral formulering med forsinket momentan frigivning som beskrevet ovenfor, kjennetegnet ved at (1) en kjerne komprimeres av en blanding omfattende en eller flere aktive substanser og en eller flere momentant frigivende bærere, (2) den komprimerte kjerne er belagt med en eller flere belegningsmaterialer og at (3) den første orale formulering med forsinket momentan frigivning er (i) kombinert i en kapsel med en oral formulering med momentan frigivning og/eller en eller flere orale formuleringer med forsinket momentan frigivning med en forskjellig frigivningslatenstid, eller (ii) omsluttet av en oral formulering med momentan frigivning, en blanding av belegningsmaterialer, hvor nevnte kjerne og nevnte belegning har egenskapene og/eller sammensetningen som beskrevet ovenfor.

Det er en fordel ved foreliggende oppfinnelse at formuleringen kan fremstilles ved å anvende kommersielt tilgjengelige formuleringsmaterialer og relativt enkle og ikke kostbare formuleringsfremgangsmåter.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i flere detaljer med referanse til de etterfølgende spesifikke eksempler.

Eksempler

Eksempel 1

For å undersøke innflytelsen av mengden av tverrbundet karboksymetylcellulose i kjernetablettene, ble adskillige belagte tabletter med forskjellig mengde av tverrbundet karboksymetylcellulose produsert. Produksjonen av kjernetablettene er utført på den følgende måte: 1. Mikro-krystallinsk cellulose granulert, ved tilsetning av vandig løsning av betahistin, 2HC1, i en høy skjæreblander.

2. Utbyttet fra 1. blir tørket og siktet.

3. Utbyttet fra 2. blir blandet med talkumet og eventuelt med den tverrbundne karboksymetylcellulose.

4. Utbyttet fra 3. komprimeres til tabletter med 0 5,0 mm og en vekt

på 100 mg hver.

Belegningen av kjernetablettene blir utført på den følgende måte:

5. Belegningssuspensjonen blir fremstilt ved blanding av et etylcellulose, mykner og sprøhetsinduserende middel i det ønskede forhold med vann,

inntil en suspensjon med et tørrstoffinnhold på 20% blir oppnådd.

6. I en belegningspanne eller fluidisert sjikt, blir utbyttet av 4. (kjernetablettene), belagt med utbyttet fra 5., inntil den ønskede vekt av tablettene er oppnådd.

Etter belegningen oppnås tabletter med den følgende sammensetning i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudier ble utført med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm.

Resultatene er summert i den neste tabell:

Ut fra disse eksperimenter kan det konkluderes at tilsetningen av et super oppløsningsmiddel ikke har noen innflytelse på latenstiden.

Eksempel 2

Kjernetabletter med sammensetninger fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en tykkere belegning.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med vann som frigi vningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm ga de følgende resultater (også avbildet i figur 1):

Ut fra dette eksperiment kan det bli konkludert med at en tykkere belegning kombinert med en lavere mengde av sprøhetsinduserende middel fører til en lengre latenstid.

Eksempel 3

Kjernetabletter med sammensetninger fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en suspensjon inneholdende en lavere mengde av talkum.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat IL med vann som frigivningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm ga de følgende resultater (også avbildet på figur 2):

Ut fra dette eksperiment kan man konkludere at en lavere mengde av sprøhetsinduserende middel fører til en lengre latenstid.

Eksempel 4

Kjernetabletter med sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en suspensjon inneholdende en større mengde av talkum.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med vann som frigivningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm ga de følgende resultater (også avbildet på figur 3):

Ut fra dette eksperiment og eksperimentene beskrevet i eksemplene 1 og 3 kan det konkluderes at latenstiden før frigivning kan påvirkes av mengden av sprøhets-induserende middel.

Eksempel 5

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med vann som frigivningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 4):

Ut fra dette eksperiment og eksperimentene beskrevet i eksemplene 1, 3 og 4 kan det konkluderes at latenstiden før frigivning kan påvirkes av mengden av sprøhets-induserende middel.

Eksempel 6

Kjemetabletter med sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en suspensjon inneholdende en større mengde av talkum.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning løsningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm ga de følgende resultater (også avbildet på figur 5):

Ut fra dette eksperiment og eksperimentene beskrevet i eksempel 5 kan det konkluderes at formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en reproduserbar måte.

Eksempel 7

Kjernetabletter med sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en suspensjon inneholdende magnesiumstearat som bruddhetsinduserende middel i stedet for talkum.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 6):

Ut fra dette eksperiment kan det konkluderes at typen av sprøhetsinduserende middel i belegningen har en stor innflytelse på latenstiden før frigivning av medikamentsubstansen.

Eksempel 8

Kjernetabletter med sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en suspensjon inneholdende triacetylglyserin som mykner i stedet for "citroflex".

Sarnmensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 7):

Ut fra dette eksperiment og eksperimentene beskrevet i eksempel 1 kan det konkluderes at typen av mykner i belegningen har en stor innflytelse på latenstiden før frigivning av medikamentsubstansen.

Eksempel 9

Kjemetabletter med sammensetningen fra eksperiment a fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 8):

Ut fra dette eksperiment kan det konkluderes at mangelen på en mindre mengde av en forbindelse med svellende egenskaper fører til en mer gradvis frigivning av medikamentsubstansen etter latenstiden.

Eksempel 10

Kjernetabletter med omkring sammensetningen fra eksperiment d fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning som beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 9):

Eksempel 11

Kjernetabletter med omkring sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning som beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 10):

Eksempel 12

Kjernetabletter med sammensetningen fra eksperiment f fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en større mengde av belegning med den samme sammensetning som i eksperiment f i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med halv mengde frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 11):

Ut fra dette eksperiment kan det konkluderes at en tykkere belegning av den samem relative sammensetning som i eksperimentene beskrevet i eksempel 1 fører til en lengre latenstid.

Eksempel 13

Kjernetabletter med sammensetningen fra eksperiment c fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en mindre mengde av belegningsmaterialet enn beskrevet i eksperiment c i eksempel 1, på en skala fra 100.000 (10 kg) belagte tabletter.

Sarnmensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 12):

Ut fra dette eksperiment kan det konkluderes at formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en skala av 100.000 (10 kg) belagte tabletter.

Eksempel 14

Kjemetabletter med sammensetningen fra eksperiment c fra eksempel 1 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning med en mindre mengde av belegningsmaterialet enn beskrevet i eksperiment c i eksempel 1, på en skala fra 500.000 (50 kg) belagte tabletter.

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 13):

Ut fra dette eksperiment kan det konkluderes at formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på en skala av 500.000 (50 kg) belagte tabletter.

Eksempel 15

I en undersøkende, treveis overkryssende biotilgjengelighetsstudium ble hastigheten og omfanget av absorpsjon av betahistin etter oral administrering av konvensjonell og eksperimentell oral betahistin formuleringer med forsinket momentan frigivning (TSR) undersøkt. Ytterligere ble sikkerheten og toleransen av disse betahitisinformuleringer evaluert. En TSR formulering består av en gelatinkapsel inneholdende en formulering med momentan frigivning og en formulering med forsinket momentan frigivning som beskrevet i eksempel 11 (TSR (0/8)) eller eksempel 12 (TSR (0/12)). Åtte sunne mannsemner mellom 18 og 45 år og med en vekt mellom 60 - 95 kg ble omfattet. Kvalifikasjonsscreeningen besto av en klinisk laboratorieundersøkelse, sykehistorie, vitale tegn, ECG og prøver for medikamentmisbruk. Der var fire relevante behandlinger for denne anvendelse: I: konvensjonell 24 mg formulering ved t= 0 h og t= 8 h; II: konvensjonell 24 mg formulering ved t= 0 og t= 12 h. HI: TSR (0/8) C 48 mg formulering ved t = 0 og IV: TSR (0/12) D 48 mg formulering ved t= 0. Fire emner mottok behandling I og IH og fire emner mottok behandling II og IV.

Utvaskningstiden mellom hver behandling (morgendose) var 48 timer. Total studievarigheten var 8 dager. Urinprøver ble tatt før hver dose og i to timers intervaller til 18 h, 18-24 h, 24-36 h og 36-48 h etter hver dose. Sikkerhetsvurdering ble gjort en gang ved screening og etter avslutning av studiet. Urinprøvene ble analysert for konsentrasjonen av 2-PAA, den største metabolitt av betahistin. Den kumulative urinutskillelse av 2-PAA i urinen ble beregnet for hver handling. Resultatene viste at formuleringen C (behandling IH) friga en dose rett etter inntak og en annen dose 12 timer etter den første dose. Figur 14 viser at urinutskillelsesprofilen etter behandling EI er sammenlignelig med den etter behandling II, i hvilken konvensjonelle tabletter ble tatt to ganger daglig. Sikkerhet og toleransedata viste at alle behandlinger ble godt tolerert. Alle emner fullførte forsøket. Ingen signifikante kliniske abnormaliteter i sikkerhetsparametrene forekom.

Eksempel 16

For å undersøke anvendelsen av foreliggende oppfinnelse ved formuleringen av prednison, ble kjernetabletter inneholdende prednison fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av belagte tabletter med USP apparat II, med vann som frigivningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 15):

Fra eksperimentet kan det konkluderes at det er mulig å fremstillen en oral formuleringen med momentan frigivning av prednison ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 17

For å undersøke anvendelsen av foreliggende oppfinnelse ved formuleringen av flesinoxan, ble kjernetabletter inneholdende flesinoxan fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1.

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med vann som frigi vningsmedium og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 16):

Ut fra eksperimentet kan det konkluderes at det er mulig å fremstillen en oral formuleringen med momentan frigivning av flesinoxan ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 18

For å undersøke anvendelsen av foreliggende oppfinnelse ved formuleringen av diazepam, ble kjernetabletter inneholdende diazepam fremstilt ved prosedyren beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat II, med halv ladning frigivningsmedium (pH =1,2 etterfulgt av pH = 6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 17):

Fra eksperimentet kan det konkluderes at det er mulig å fremstille en oral diazepam formulering med momentan frigivning ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 19

For å undersøke anvendeligheten av foreliggende oppfinnelse ved formuleringen av mebeverin, ble kjernetabletter inneholdende mebeverin fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

In-vitro oppløsningsstudie av 6 belagte tabletter med USP apparat n, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater (også avbildet på figur 18):

Ut fra eksperimentene kan det konkluderes at det er mulig å fremstille en oral mebeverin formulering med momentan frigivning, ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 20

For å undersøke anvendeligheten av foreliggende oppfinnelse ved formuleringen av en vaksine, ble tabletter inneholdende influensavaksine fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, etterfulgt av belegning ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.

Sammensetningen i mg pr. tablett:

I mangel på en anvendelig metode til målingen av frigivningen av det bioaktive protein som en funksjon av tiden, ble tiden fra forsinkelse (latenstid) av frigivningen av den aktive forbindelse bestemt ved hjelp av den synlige fremtoning av den belagte tablett (åpning av "lokket på esken"). Forsinkelsestiden av 6 tabletter med USP apparat n, med halv ladning frigivningsmedium (pH=l,2 etterfulgt av pH=6,8) og en rotasjonshastighet av rotoren på 50 rpm gir de følgende resultater:

Etter frigivningen av innholdet i kjernen måles innholdet av bioaktivt protein. Omkring 25% (omkring 75 g pr. tablett) av det bioaktive protein er tilgjengelig.

Ut fra eksperimentene kan det konkluderes at det er mulig å fremstille en oral formulering av bioaktivt protein med momentan frigivning ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims

1. Oral formulering med forsinket momentan frigivning, karakterisert ved at den omfatter en komprimert kjerne innbefattende en eller flere aktive substanser omsluttet av en belegning, hvor frigivningen av aktiv substans fra kjernen er forårsaket av brudd på belegningen etter en definert latenstid, hvor nevnte kjerne omfatter en eller flere momentant frigivende bærere og har ingen vesentlig svellende egenskaper ved eksponering til gastroitenstinale væsker, hvilket betyr at sammensetningen av bæreren ikke har noen innflytelse på latenstiden av systemet.

2. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte belegning omfatter en eller flere polymere belegningsmaterialer og nevnte polymere belegningsmateriale er i alt vesentlig ikke-løselig og/eller ikke-nedbrytbar i gastrointenstinale væsker.

3. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 2, karakterisert ved at omtalte belegning omfatter 2-20% av en vannløselige mykner og en effektiv mengde av et sprøhetsinduserende middel.

4. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte vannløselige mykner er valgt fra gruppen bestående av trietylcitrat, tributylcitrat, propylenglykol, polyetylenglykol, triacetin og natriumlaurylsulfat.

5. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 3 og 4, karakterisert ved at nevnte vannløselige mykner er trietylcitrat.

6. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 3-5, karakterisert ved at nevnte sprøhetsinduserende middel er tilsatt i en mengde på mellom 3 og 60%.

7. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte sprøhetsinduserende middel er valgt fra gruppen bestående av 20-40% talkum, 3-25% aerosil og 5-60% magnesiumstearat.

8. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte sprøhetsinduserende middel er 20-40% talkum.

9. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 2-8, karakterisert ved at nevnte polymer belegningsmateriale i alt vesentlig består av etylcellulose.

10. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at nevnte formulering har en diameter på mer enn 2 mm, fortrinnsvis mer enn 5 mm.

11. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at nevnte aktive substans er en farmasøytisk forbindelse valgt fra gruppen bestående av anti-astmamidler, anti-emetica, kardiotonika, vasodilatorer, anti-vertigo og anti-méniére forbindelser, anti-hypertensjonsmidler, sedativer, antidepresjonsmidler, antiangsitasforbindelser, corticostereoider, generelle anti-inflammasjonsforbindelser, anti-inflammasjonsforbindelser til gastrointestinal anvendelse, anti-ulcerativer, analgetika, anti-aritmika, anti-reumatika, anti-artritis forbindelser og anti-anginaforbindelser.

12. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at nevnte aktive substans er en biologisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av proteiner, peptider, enzymer, vaksiner og oligonukleotider.

13. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 12, karakterisert ved at nevnte biologiske aktive substans er en vaksine.

14. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 13, karakterisert ved at nevnte vaksine er en influensavaksine.

15. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at nevnte orale formulering med forsinket momentan frigivning har en bestemt frigivningslatenstid og er kombinert i en kapsel med en oral formulering med momentan frigivning og/eller en eller flere orale formuleringer med forsinket momentan frigivning med en forskjellig frigivningslatenstid.

16. Oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14, karakterisert ved at nevnte orale formulering med forsinket momentan frigivning er omsluttet med en oral formulering med momentan frigivning.

17. Fremgangsmåte til fremstilling av en oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge krav 1-14, karakterisert ved at(l)en kjerne komprimeres av en blanding omfattende en eller flere aktive substanser og en eller flere momentant frigivende bærere, (2) den komprimerte kjerne er belagt med en blanding av belegningsmateriale, hvor den nevnte kjerne og den nevnte belegning har egenskapene og/eller sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-14.

18. Fremgangsmåte til fremstilling av en oral formulering med forsinket momentan frigivning ifølge et hvilket som helst av kravene 15-16, karakterisert ved at (1) en kjerne komprimeres av en blanding omfattende en eller flere aktive substanser og en eller flere momentant frigivende bærere, (2) den komprimerte kjerne er belagt med en eller flere belegningsmaterialer og at (3) den første orale formulering med forsinket momentan frigivning er (i) kombinert i en kapsel med en oral formulering med momentan frigivning og/eller en eller flere orale formuleringer med forsinket momentan frigivning med en forskjellig frigivningslatenstid, eller (ii) omsluttet av en oral formulering med momentan frigivning, en blanding av belegningsmaterialer, hvor nevnte kjerne og nevnte belegning har egenskapene og/eller sammensetningen ifølge et hvilket som helst av kravene 15-16.