CZ9902257A3 - Intranasální farmaceutické prostředky pro léčení sexuálních poruch - Google Patents
Intranasální farmaceutické prostředky pro léčení sexuálních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9902257A3 CZ9902257A3 CZ19992257A CZ225799A CZ9902257A3 CZ 9902257 A3 CZ9902257 A3 CZ 9902257A3 CZ 19992257 A CZ19992257 A CZ 19992257A CZ 225799 A CZ225799 A CZ 225799A CZ 9902257 A3 CZ9902257 A3 CZ 9902257A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- intranasal
- sildenafil
- sildenafil mesylate
- mesylate
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Intranasální farmaceutické prostředky pro léčení sexuálních poruch
Oblast techniky
Vynález se týká intranasálních farmaceutických prostředků na bázi inhibitorů cyklický guanosin-3',5'-monofosfát fosfodiesterasy typu pět (cGMP PDE5). Vynález se zejména týká těchto farmaceutických prostředků pro léčení sexuálních poruch, které obsahují sloučeninu sildenafil. Dále se vynález týká methansulfonátu sildenafilu, intranasálních prostředků na jeho bázi a použití pro léčení sexuálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Jak je uvedeno v popisu mezinárodní patentové přihlášky W094/28902, zjistili jsme, že sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu cGMP PDE5, jsou účinné pro léčení erektilní dysfunkce u mužů (impotence) a sexuálních poruch u žen. Toto zjištění vedlo k vývoji sloučeniny sildenafilu, (5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1,6-dihydro-1-methyl-3-propylpyra z olo[4,3-d]pyrimidin-7-onu) (Viagra(R)), která se velmi úspěšně osvědčila jako první účinné orální léčení impotence. Ve WO 98/53819, zveřejněné
3. prosince 1998 (po datu priority této přihlášky) jsou nárokovány intranasální kompozice na bázi inhibitorů cGMP fosfodiesterasy, včetně sildenafilu, pro léčení erektilních dysfunkcí.
Intranasálního podávání se nedávno použilo pro intrasální dodávku určitých farmaceutických produktů. Rychlost absorpce činidla z nosní dutiny závisí na řadě • · ··· ·
- 2·*proměnných; dvěma klíčovými faktory však jsou plocha povrchu přístupného pro absorpci a lokální krevní tok v nosní dutině. Plocha povrchu přístupného pro absorpci je dána odporem při průchodu vzduchu nosní dutinou, který je řízen hustým kapilárním řečištěm erektilní kavernosní tkáně v nosní dutině. Vasodilatace těchto tkání vede například k překrvení nosu nebo rhinitis, což zvyšuje odpor při průchodu proudu vzduchu a snižuje plochu povrchu přístupného absorpci léčiva. Vasodilatace však také může zvyšovat krevní tok a posilovat absorpci zvýšenou rychlostí odvádění léčiva z místa absorpce.
Ukázalo se, že vasodilatace má celou řadu účinků na nasální absorpci léčiva. O zvýšeném nasálním průtoku krve, nosním zánětu a rýmě se zjistilo, že nemají žádný účinek na intranasální absorpci určitých činidel, ačkoliv u jiných činidel mohou způsobovat jak snížení, tak zvýšení absorpce. Není tedy jasné, zda vasodilatace povede po intranasálním podání léčiva ke zvýšení nebo ke snížení nasální absorpce.
Inhibitory enzymů PDE5 jsou silnými vasodilatanty. Ukázalo se, že PDE5 se nachází v kapilárním řečišti nosní dutiny. Je tedy možno předpokládat, že inhibitory tohoto enzymu povedou k místní vasodilataci a nasálnímu překrvení.
O intranasálním podávání inhibitoru PDE5 lze předvídat, že bude zvyšovat místní vasodilataci a mohl by vyvolat nasální překrvení. Místně zvýšený krevní tok může posílit rychlost absorpce léčiva, ale vasodilatace by mohla vyvolat nosní překrvení, které může snížit plochu povrchu přístupného asborpci. Kromě toho by léčivo mohlo vyvolat místní podráždění. Předpovědět, jaká bude účinnost a přijatelnost takového způsobu podávání těchto činidel, je tedy obtížné.
• ·
Podstata vynálezu
Nyní se s překvapením zjistilo, že sildenafil je možno úspěšně podávat intranasálně, a kromě toho, že léčivo je překvapivě rychleji absorbováno po intranasálním podání, ve srovnání s odpovídající orální dávkou, což vede k rychlejšímu nástupu účinku a účinnosti při nižších dávkách. Ačkoliv, jak již bylo vysvětleno výše, jsou inhibitory PDE5 schopné vyvolat nasální překrvení, tento účinek není natolik silný, aby zabránil rychlé absorpci léčiva.
Dalším faktorem, který ovlivňuje schopnost produktu být absorbován po nasálním podání, je rozpustnost ve vodě. Tato vlastnost umožňuje sloučenině rozpouštět se ve tkáni slizniční výstelky nosní dutiny po podání ve formě prášku. Jelikož lze podat pouze malý objem nasálního prostředku (jako vodného spreje), je při podávání ve formě roztoku kromě toho důležité dosáhnout tak vysoké koncentrace účinné přísady, která zajistí, že do každé nosní dírky bude dodáno dostatečné množství léčiva.
V souvislosti s tímto vynálezem se zjistilo, že jedna konkrétní sůl sildenafilu, methansulfonát sildenafilu, má neočekávaně vysokou rozpustnost ve vodě, což ho činí zvláště vhodným pro použití ve vodných intranasálních prostředcích. Methansulfonát sildenafilu je novou solnou fornou sildenafilu, a představuje hlavní předmět tohoto vynálezu. Dále se zjistilo, že methansulfonát sildenafilu tvoří krystalický monohydrát a dihydrát, které jsou výhodné pro jejich dlouhodobou stálost při skladování. Tyto formy jsou dalším předmětem tohoto vynálezu.
Ačkoliv je methansulfonát sildenafilu zvláště vhodný pro intranasální podávání, je možno ho podávat pomocí ····
• · řady jiných způsobů, při nichž je výhodná jeho vysoká rozpustnost ve vodě.
Intranasální prostředky jsou v tomto oboru dobře známy, a mohou jimi být práškové prostředky nebo obvyklejší nosní spreje. Takové spreje obvykle obsahují roztok účiného léčiva ve fyziologickém solném roztoku nebo jiném farmaceuticky vhodném kapalném nosiči. V tomto oboru jsou rovněž známy různé pumpičky, které mohou být kalibrovány pro dodávku předem stanovené dávky účinné látky.
Nasální prostředky by měly dodávat dávku inhibitoru CGMP-PDE5 od 1 do 100 mg, výhodněji od 5 do 20 mg, na jeden výstřik, která může být podávána ve formě jednoho nebo několika výstřiků do nosních dírek.
Prostředky ve formě roztoku se aplikují v objemu 25 až 200 μΐ, výhodněji 75 až 150 μΐ/dávka do každé nosní dírky. Intranasální prostředky ve formě roztoku je možno podávat ve formě nosních kapek z lékovek s kapacím uzávěrem nebo ve formě aerosolů aplikovaných stiskem deformovatelné láhve nebo ze sprejových balení. Sprejová balení mohou obsahovat pouze jednu jednotkovou dávku nebo mohou požadované množství odměřovat pomocí dávkovacího čerpadla. Aby se zabránilo podráždění nosu, jsou prostředky přednostně pufrovány na pH 3 až 8, výhodněji 4 až 7, za použití standardního pufrovacího systému, jako jsou citrátový, laktátový nebo fosfátový pufr, pro ovlivnění pH. Kromě toho osmolarita musí být za použití standardních osmogenů (například chloridu sodného, mannitolu nebo glukosy) nastavena tak, aby prostředek byl isotonický.
Zlepšení chemické stability prostředků může dále vyžadovat použití dalších stabilizátorů, tj. antioxidantů, jako disiřičitanu sodného, hydrogensiřičitanu sodného nebo
Μ · · · · tokoferolu, nebo chelatačních činidel kovů, jako ethylendiamintetraoctové kyseliny.
Sprej s jedinou jednotkovou dávkou je možno připravovat za aseptických podmínek nebo za použití závěrečné sterilizace, čímž se získá sterilní konečný produkt. Alternativně lze systémy pro několik dávek s dávkovacím čerpadlem udržovat mikrobiologicky nekontaminované za použití chemických konzervačních prostředků (například benzalkoniumchloridu nebo benzylalkoholu).
Za účelem zlepšení přijatelnosti prostředků pro pacienty je rovněž možno přidávat aromatizační činidla, vonné látky a zvlhčovadla.
V jednom konkrétním provedení, kterému se dává přednost, prostředek podle vynálezu obsahuje účinný inhibitor cGMP PDE5 v 5% (hmotnost/objem) vodném glycerolu.
Dále se zjistilo, že použitím látek zvyšujících rozpustnost lze dosáhnout dalšího zlepšení rozpustnosti methansulfonátu sildenafilu ve vodě. Jako příklady látek zvyšujících rozpustnost je možno uvést xanthiny (například kofein), vitaminy (například nikotinamid) a farmaceutické excipienty (například vanilin a benzylalkohol). V úvahu rovněž přicházejí kombinace kterýchkoliv z těchto činidel.
Jako činidlu zvyšujícímu rozpustnost se dává přednost kofeinu (přednostně v hustotní koncentraci 1,0 až 2,5 %); nikotinamidu (přednostně v hustotní koncentraci 3,0 až 20,0 %); vanilinu (přednostně v hustotní koncentraci 0,5 až
2,5 %); a benzylalkoholu (přednostně v hustotní koncentraci 0,5 až 2,5 %). Přednost se také dává kombinaci nikotinamidu a vanilinu. Za použití takových činidel zvyšujících rozpustnost je možno zvýšit rozpustnost methansulfonátu silde99 9999 nafilu ve vodě od asi 60 mg/ml do více než 100 mg/ml. To umožňuje podávat koncentrovanější roztoky, což ještě urychlí nástup účinku a sníží dráždivost. V jednom konkrétním přednostním provedení prostředek obsahuje 100 mg/ml methansulfonátu sildenafilu a 15 mg/ml kofeinu v pufrovaném vodném roztoku. Hodnota pH roztoku je přídavkem báze, například hydroxidu sodného, přednostně nastavena na 3 až 5, přednostně na 4,2.
Formulace se účelně připravují tak, že se methansulf onát sildenafilu, činidlo zvyšující rozpustnost a pufr rozpustí ve vodě, v případě potřeby se upraví pH vzniklého roztoku, výsledný roztok se sterilizuje filtrací nebo v autoklávu a za aseptických podmínek se jím plní sprejové nádobky nebo jiná balení. Alternativně je sildenafil ve formě volné báze možno přidat k vodnému roztoku methansulfonové kyseliny a činidla zvyšujícího rozpustnost (například kofeinu). Vzniklá směs se míchá, dokud se jednotlivé složky nerozpustí, ke vzniklému roztoku se přidá pufr a nastaví se pH. Sterilizace a plnění se provádí výše popsaným postupem.
Práškové prostředky mohou překonat problémy stability spojené s kapalnými prostředky a nejsou omezeny rozpustností. Do nosní dutiny tedy lze dodávat vyšší dávky. Methansulfonát sildenafilu se může formulovat do podoby práškových prostředků, které se za použití speciálních zařízení pro dodávku léčiva (které jsou dostupné na trhu od firem jako je Mait Spa, Itálie; Valois SA, Francie;
Pfeiffer, Německo nebo Orion, Finsko) insuflují do nosní dutiny. Prášky mohou tvořit náplň tvrdých želatinových tobolek, foliových blistrů nebo mohou být integrální částí zařízení pro dodávku jediné jednotkové dávky. Několikadávkové suché práškové systémy jsou také dostupné.
9· ftftftft ·« ·· • «9 • · «>
• · ·* • ·· ·« ·· ·· * ·· • ·· • ··
Velikost částic prášku představuje důležitý faktor pro úspěšnou dodávku do nosní dutiny. Prášky s velikostí částic < 1 μια mají sklon projít nosem a být inhalovány do plic, zatímco větší částice se nerozpouštějí natolik rychle, aby se během krátké doby, po kterou jsou přítomny v nose, mohly absorbovat. Přednostní distribuce velikosti částic v práškových prostředcích podle tohoto vynálezu je 1 až 100 μιη, přednostně 5 až 40 μπι.
Kromě toho prášková léčiva bývají často smísena s práškovými nosiči, jako je laktosa nebo dextrosa, které napomáhají jejich zpracovatelnosti a reprodukovatelnosti dávek při intranasálním podávání.
Předmětem vynálezu je tedy také intranasální farmaceutický prostředek pro léčení erektilní dysfunkce u mužů nebo sexuálních poruch u žen, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje methansulfonát sildenafilu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem ve formě, která je přizpůsobena intranasálnímu podávání.
Účinnost intranasálních prostředků podle tohoto vynálezu byla hodnocena na psech. Čtyřem psům se na lačno pod mírnou anestézí podá vždy 5 mg inhibitoru CGMP-PDE5 do obou nosních dírek. Léčivo se podává jak ve formě prášku, tak ve formě roztoku. Měří se hladiny účinné látky v plasmě a porovnají se s hladinami, kterých se u psů dosáhlo při předchozím orálním podání účinné látky.
Výsledky z těchto zkoušek ukázaly, že intranasálním podáváním sildenafilu se rychle dosáhne významně vyšších hladin v krevní plasmě, než jakých se dosáhlo po orálním podání. Zvláště účinným je methansulfonát sildenafilu.
·· *444 ·· ·· • · · 4 • 4 44 • 4 4 4 4 • 4 4 4
44 • 4 44 • 4 4 4 • «4 4 • »4 4 • 4 4 4 ·· 44
Intranasálním podáním roztoku methansulfonátu sildenafilu v dávce 0,7 mg/kg bylo u čtyřech psů dosaženo středního píku hladiny v krevní plasmě 407 ng/ml po 5 minutách. Naproti tomu orální dávka citrátu sildenafilu 1,4 mg/kg vykázala střední pík hladiny v krevní plasmě 204 ng/ml po 136 minutách.
Tato zjištění byla potvrzena zkouškou na lidech, při níž dobrovolníci vykázali koncentraci sildenafilu v krevní plasmě, které lze dosáhnout po intranasálním podání methansulfonátu sildenafilu srovnatelnou s orálním podáváním, přičemž píky koncentrací v krevní plasmě se vyskytovaly 5 až 15 minut po podání.
V následujících příkladech je ilustrována příprava prostředků podle vynálezu, jakož i příprava methansulfonátu sildenafilu a jeho krystalických hydrátů. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok pro intranasální podávání
Připraví se roztoky pro intranasální podávání o následujícím složení:
1. | Methansulfonát sildenafilu Voda pro injekce | 50 mg do 1 ml |
2. | Methansulfonát sildenafilu Glukosa Voda pro injekce | 50 mg 50 mg do 1 ml |
*· 9999 • · • · • 9
9
99 • · 9 9 • 9 99
9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9
9 ·
9 ·
99
3. | Methansulfonát sildenafilu Glukosa Benzylalkohol Voda pro injekce | 50 mg 50 mg 10 mg | |
do | 1 ml | ||
4. | Methansulfonát sildenafilu | 25 | mg |
5% (hmotnost/objem) vodný glycerol | do | 1 ml | |
5. | Methansulfonát sildenafilu | 50 | mg |
5% (hmotnost/objem) vodný glycerol | do | 1 ml |
Roztoky se přefiltrují za aseptických podmínek a plní do plastových nádobek pro nosní spreje.
Příklad 2
Roztok pro intranasální podávání
Připraví se roztok o následujícím složení:
Methansulfonát sildenafilu Kofein
Dihydrogenfosforečnan sodný Destilovaná voda g 1,5 g 0,69 g do 100 ml
Roztok se míchá, dokud se přísady nerozpustí a jeho pH se přídavkem 1M roztoku hydroxidu sodného nastaví na 4,2. Vzniklý roztok se sterilizuje ultrafiltrací nebo v autoklávu 20 minut při 120°C a po ochlazení za aseptických podmínek plní do jednodávkového zařízení pro nosní spreje, které dodává jednotkovou dávku 100 μΐ.
Za použití nikotinamidu (5,0 g), vanilinu (1,5 g) nebo benzylalkoholu (1,5 g) namísto kofeinu se podobně připraví další kompozice.
• * • 9
9
- ισ..·♦ *··
99 • · · 1
9 99 • 9 9 «
9 9 « ·· 99 ·· ·· » · · ·
I 9 9 « > · · · » · · 9
99
Ρ ř ί k 1 a
Prášek pro intranasální podávání
Připraví se prášek pro intranasální podávání o následujícím složení:
Methansulfonát sildenafilu 5 mg(A)
Laktosa 35 mg
Kompozice se namele na průměrnou velikost částic 20 um a naplní se jí želatinové tobolky pro použití s obchodně dostupným nasálním insuflátorem.
Příklad 4
Příprava methansulfonátové soli 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (methansulfonátu sildenafilu)
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on1) (100 g, 0,21 mol) se rozpustí ve vroucím acetonu (3000 ml). K horkému acetonovému roztoku se přidá methansulfonová kyselina (14,9 ml, 0,23 mol). Během 10 sekund vznikne sraženina. Výsledná směs se nechá zchladnout a granulovat 48 hodin. Sloučenina uvedená v nadpisu se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získá se bílá krystalická pevná látka (116,0 g, 96,8 %) o teplotě tání 272 až 274°C.
Analýza pro C23H34N6°7S2: vypočteno: C 48,41, H 6,00, N
14,73 %, nalezeno C 48,33, H 5,99, N 14,68 %; δ (CD3SOCD3)2>: 0,92 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, ·* 9999
9
9
• 9 9» • · 9 9 • 9 99 « 9 9 9 • 9 9 9
99 • 9 99 • 9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
99 heptet), 2,29 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,79 (3H, s), 3,16 (2H, br), 3,3 - 3,57 (4H, br), 3,8 (2H, br), 4,16 (3H, s), 4,20 (2H, q), 7,4 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,90 (1H, s), 9,44 (1H, br) .
Příklad 5
Příprava dihydrátu methansulfonátu 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (dihydrátu methansulfonátu sildenafilu)
5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on1) (100 g, 0,21 mol) se při 55 °C rozpustí ve
2-butanonu (1500 ml) a vzniklý roztok se zahřeje ke zpětnému toku. K horkému 2-butanonovému roztoku se přidá roztok methansulfonové kyseliny (14,9 ml, 0,23 mol) ve vodě (75 ml). Po 20 minutách se vyloučí sraženina. Výsledná směs se nechá zchladnout a 6 hodin granulovat při teplotě okolí. Sloučenina uvedená v nadpisu se shromáždí filtrací a vysuší na vzduchu. Získá se bílá krystalická pevná látka (119,5 g,
93,5 %). Tato sloučenina se dehydratuje při zahřívání v bodotávku, čímž se získá bezvodá forma o teplotě tání 272 až 274°C. Pro účely NMR a Karl Fischerovy analýzy se malý vzorek produktu opatrně vysuší.
nalezeno: δ (CD3SOCD3)2: 0,93 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,73 (2H, sextet), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, br), 2,76 (2H, t),
2,79 (3H, s), 3,15 (2H, br), 3,29 (HDO pík), 3,45 (2H, br) ,
3,78 (2H, br), 4,15 (3H, s), 4,21 (2H, q), 7,4 (1H, d), 7,9 (1H, dd), 9,43 (1H, br), 12,21 (1H, s)
Obsah vody (stanovený Karl Fischerovou analýzou3^): 6,7 % (teorie pro dihydrát = 5,93 %) ·« «··· • · • ·
- 12\<
’ · · · · * · • · ·· · · · !
• · · ··· · · 1 · · · · · · <
·* ·· «« 99
US patentu 5 250 534 ) · . <.
' Připravený způsobem popsaným v a EP 0 463 756. o \ ' Údaje NMR byly naměřeny na spektrometru Varian Unity 300 pracujícím při 300 MHz.
3) Údaje z Karl Fischerovy analýzy byly získány na zařízení Metrohm 701 KF Titrino Instrument.
Příklad 6
Příprava monohydrátu methansulfonátu 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (monohydrátu methansulfonátu sildenafilu)
Bezvodý methansulfonát 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-1,6-dihydro-l-methyl-3-propylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu (1,082 g) se suspenduje v roztoku acetonu (19,4 ml) a vody (0,6 ml). Výsledná suspenze se 1 týden míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další voda (55 μΐ). Po dalších několika dnech se přidá dalších 30 μΐ vody poté dalších 15 μΐ vody. Krystalický monohydrát se shromáždí filtrací a vysuší na vzduchu (výtěžek 0,848 mg, 84 %). Termogravimetrická analýza ukáže ztrátu hmotnosti 1,21 % do 80°C a poté další ztrátu 1,76 % do 125°C, což je v souladu s produktem ve formě monohydrátu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY •9 9999- 13Í »· 999 9 9 «9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 999 «99 9 *9 9 99 9 99 9 91. Intranasální farmaceutický prostředek pro léčení erektilní dysfunkce u samců nebo sexuálních poruch u samic, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem ve formě, která je přizpůsobena intranasálnímu podávání.
- 2. Intranasální farmaceutický prostředek podle nároku l, vyznačující se tím, že je v podobě roztoku nebo prášku.
- 3. Intranasální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu v 5% (hmotnost/objem) vodném glycerolu.
- 4. Intranasální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu a kofein v pufrovaném vodném roztoku.
- 5. Intranasální farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu v množství 100 mg/ml a kofein v množství 15 mg/ml vodného roztoku pufrovaného na pH 4,2.
- 6. Intranasální práškový farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu o velikosti částic od 5 do 40 μιη, popřípadě s farmaceuticky vhodným nosičem.»··· • · ·- 14* ♦ · · • » • · · ·9 9 9 ·♦ 99 * t ·
- 7. Intranasální farmaceutický systém, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát sildenafilu spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v zařízení pro intranasální dodávku.
- 8. Způsob léčení erektilní dysfunkce u samců nebo sexuálních poruch u samic, vyznačující se tím, že zahrnuje intranasální podávání účinného množství methansulfonátu sildenafilu.
- 9. Methansulfonát sildenafilu.
- 10. Krystalický monohydrát nebo dihydrát methansulfonátu sildenafilu.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9813452.1A GB9813452D0 (en) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Pharmaceutical formulations |
GBGB9820837.4A GB9820837D0 (en) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Pharmaceutical formulations |
GBGB9903177.5A GB9903177D0 (en) | 1999-02-13 | 1999-02-13 | Pharmaceutical formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9902257A3 true CZ9902257A3 (cs) | 2000-11-15 |
CZ294856B6 CZ294856B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=27269368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992257A CZ294856B6 (cs) | 1998-06-22 | 1999-06-21 | Intranazální farmaceutický prostředek pro léčení sexuálních poruch a methansulfonát sildenafilu |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020040139A1 (cs) |
EP (1) | EP0967214B1 (cs) |
JP (1) | JP3263379B2 (cs) |
KR (1) | KR100345824B1 (cs) |
AP (1) | AP1178A (cs) |
AR (1) | AR016993A1 (cs) |
AT (1) | ATE269866T1 (cs) |
AU (1) | AU746865B2 (cs) |
BG (1) | BG64372B1 (cs) |
BR (1) | BR9903273A (cs) |
CA (1) | CA2275554C (cs) |
CZ (1) | CZ294856B6 (cs) |
DE (1) | DE69918222T2 (cs) |
DK (1) | DK0967214T3 (cs) |
DZ (1) | DZ2826A1 (cs) |
EA (1) | EA001903B1 (cs) |
ES (1) | ES2221733T3 (cs) |
GT (1) | GT199900095A (cs) |
HN (1) | HN1999000096A (cs) |
HR (1) | HRP990195B1 (cs) |
HU (1) | HUP9902076A3 (cs) |
ID (1) | ID23554A (cs) |
IL (1) | IL130539A0 (cs) |
IS (1) | IS5085A (cs) |
MA (1) | MA25089A1 (cs) |
MY (1) | MY117967A (cs) |
NO (1) | NO317365B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336382A (cs) |
OA (1) | OA11069A (cs) |
PA (1) | PA8476301A1 (cs) |
PE (1) | PE20000702A1 (cs) |
PT (1) | PT967214E (cs) |
SG (1) | SG77246A1 (cs) |
SI (1) | SI0967214T1 (cs) |
SK (1) | SK284574B6 (cs) |
TN (1) | TNSN99129A1 (cs) |
TR (1) | TR199901444A2 (cs) |
TW (1) | TWI223598B (cs) |
UA (1) | UA59385C2 (cs) |
YU (1) | YU29699A (cs) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6200591B1 (en) | 1998-06-25 | 2001-03-13 | Anwar A. Hussain | Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction |
GB9828340D0 (en) * | 1998-12-22 | 1999-02-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2391968A1 (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-25 | Natco Pharma Limited | An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction |
KR20010016165A (ko) * | 2000-11-16 | 2001-03-05 | 정순학 | 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제 |
DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
DE10118305A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
WO2002094219A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route |
US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
US6737042B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-05-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
DE10248601B4 (de) * | 2002-10-17 | 2006-05-24 | Goldstein, Naum, Dr.habil.nat. | Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
US7138107B2 (en) * | 2003-02-18 | 2006-11-21 | Compellis Pharmaceuticals | Inhibition of olfactory neurosensory function to treat eating disorders and obesity |
WO2004073729A1 (ja) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Translational Research Ltd. | 薬物の経鼻投与用組成物 |
EP1607117A4 (en) | 2003-03-27 | 2007-10-24 | Bioactis Ltd | APPLICATOR FOR POWDER MEDICATION IN THE NOSE CAVE |
AR043880A1 (es) * | 2003-04-22 | 2005-08-17 | Solvay Pharm Gmbh | Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas |
EP1625333A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-02-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
WO2006016530A1 (ja) * | 2004-08-10 | 2006-02-16 | Translational Research, Ltd. | 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物 |
US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
US8524274B2 (en) | 2004-10-18 | 2013-09-03 | Polymun Scientific Immunbiologische Forschung Gmbh | Liposomal composition comprising an active ingredient for relaxing smooth muscle, the production of this composition and the therapeutic use thereof |
CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
ME01609B (me) | 2005-04-19 | 2014-09-20 | Takeda Gmbh | Roflumilast za liječenje pulmonarne hipertenzije |
US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
ES2308750T3 (es) * | 2005-08-29 | 2008-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Tadalafil en particulas solidas que presenta una distribucion de particulas bimodal. |
GB0526283D0 (en) * | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Givaudan Sa | Compositions |
GB0606234D0 (en) * | 2006-03-29 | 2006-05-10 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms |
US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
WO2008078730A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Translational Research, Ltd. | 経鼻投与用製剤 |
US8293489B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-10-23 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
WO2009098697A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Dexxon Ltd. | Modafinil and sildenafil dosage forms |
US20090258865A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
AU2008357475B2 (en) | 2008-06-04 | 2012-11-01 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement with cavitation system |
WO2009152344A2 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Comgenrx, Inc. | Combination therapy using phosphodiesterase inhibitors |
US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
US9101539B2 (en) * | 2009-05-15 | 2015-08-11 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal pharmaceutical compositions with improved pharmacokinetics |
JP2011001317A (ja) * | 2009-06-19 | 2011-01-06 | Fumakilla Ltd | 鼻用洗浄剤 |
WO2011013003A2 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal granisetron and nasal applicator |
US9993433B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-06-12 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
JP5840201B2 (ja) | 2010-05-10 | 2016-01-06 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ |
CN107737100A (zh) | 2011-06-14 | 2018-02-27 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓组合物的投与 |
CN102952138B (zh) * | 2011-08-17 | 2016-07-06 | 上海特化医药科技有限公司 | 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用 |
GB2497933B (en) * | 2011-12-21 | 2014-12-24 | Londonpharma Ltd | Drug delivery technology |
WO2014055801A1 (en) * | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
CA2881144A1 (en) * | 2012-11-09 | 2014-05-09 | Purdue Pharma | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
RU2536425C2 (ru) * | 2013-01-17 | 2014-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления |
WO2014143453A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
US9814710B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-11-14 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
NO2723977T3 (cs) | 2014-03-19 | 2018-03-10 | ||
CA2994709A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Synergistic Therapeutics, Llc | Sexual dysfunction therapeutic gel |
WO2018076074A1 (en) * | 2016-10-31 | 2018-05-03 | Suda Ltd | Mucosal active agent delivery |
CA3055094A1 (en) * | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Dutch Renewable Energy B.V. | Intranasal administration of physiologically active substances |
US11744967B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-09-05 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Intranasal delivery devices |
US11464778B2 (en) * | 2017-12-26 | 2022-10-11 | Liqmeds Worldwide Limited | Liquid oral formulations for sildenafil |
JP6941224B2 (ja) | 2018-02-06 | 2021-09-29 | イージス セラピューティクス,エルエルシー | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 |
WO2019200427A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Barista Mist Pty Ltd | Caffeine compositions and methods of use |
SE542968C2 (en) * | 2018-10-26 | 2020-09-22 | Lindahl Anders | Treatment of osteoarthritis |
CA3187753A1 (en) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | Lido Ventures Llc | Apparatus, system, and method for facilitating intranasal treatment of a patient |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
DE69600784T2 (de) * | 1995-11-20 | 1999-04-08 | Lilly Co Eli | Proteinkinase-C-Inhibitor |
EP0992240A4 (en) * | 1997-05-29 | 2003-04-16 | Mochida Pharm Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT FOR TREATING ANERECTION |
CA2312839C (en) * | 1997-12-02 | 2008-01-15 | Lisbeth Illum | Compositions for nasal administration |
US6087368A (en) * | 1998-06-08 | 2000-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
-
1999
- 1999-05-29 TW TW088108934A patent/TWI223598B/zh active
- 1999-06-08 SI SI9930594T patent/SI0967214T1/xx unknown
- 1999-06-08 ES ES99304425T patent/ES2221733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AT AT99304425T patent/ATE269866T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 DE DE69918222T patent/DE69918222T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-08 PT PT99304425T patent/PT967214E/pt unknown
- 1999-06-08 EP EP99304425A patent/EP0967214B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 DK DK99304425T patent/DK0967214T3/da active
- 1999-06-15 HN HN1999000096A patent/HN1999000096A/es unknown
- 1999-06-17 SK SK819-99A patent/SK284574B6/sk unknown
- 1999-06-17 SG SG1999002935A patent/SG77246A1/en unknown
- 1999-06-17 AP APAP/P/1999/001585A patent/AP1178A/en active
- 1999-06-17 IL IL13053999A patent/IL130539A0/xx unknown
- 1999-06-18 HR HR990195A patent/HRP990195B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 OA OA9900137A patent/OA11069A/en unknown
- 1999-06-18 MY MYPI99002521A patent/MY117967A/en unknown
- 1999-06-18 AR ARP990102946A patent/AR016993A1/es unknown
- 1999-06-18 IS IS5085A patent/IS5085A/is unknown
- 1999-06-18 CA CA002275554A patent/CA2275554C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 US US09/335,628 patent/US20020040139A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-18 PE PE1999000543A patent/PE20000702A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-21 HU HU9902076A patent/HUP9902076A3/hu unknown
- 1999-06-21 JP JP17392599A patent/JP3263379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-21 TN TNTNSN99129A patent/TNSN99129A1/fr unknown
- 1999-06-21 AU AU35794/99A patent/AU746865B2/en not_active Ceased
- 1999-06-21 NZ NZ336382A patent/NZ336382A/xx unknown
- 1999-06-21 DZ DZ990126A patent/DZ2826A1/xx active
- 1999-06-21 UA UA99063463A patent/UA59385C2/uk unknown
- 1999-06-21 KR KR1019990023169A patent/KR100345824B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 EA EA199900487A patent/EA001903B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-21 NO NO19993051A patent/NO317365B1/no unknown
- 1999-06-21 PA PA19998476301A patent/PA8476301A1/es unknown
- 1999-06-21 ID IDP990592D patent/ID23554A/id unknown
- 1999-06-21 BG BG103510A patent/BG64372B1/bg unknown
- 1999-06-21 MA MA25639A patent/MA25089A1/fr unknown
- 1999-06-21 CZ CZ19992257A patent/CZ294856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 YU YU29699A patent/YU29699A/sh unknown
- 1999-06-22 TR TR1999/01444A patent/TR199901444A2/xx unknown
- 1999-06-22 BR BR9903273-2A patent/BR9903273A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-22 GT GT199900095A patent/GT199900095A/es unknown
-
2003
- 2003-03-14 US US10/389,127 patent/US20030158206A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ9902257A3 (cs) | Intranasální farmaceutické prostředky pro léčení sexuálních poruch | |
EA002174B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие гемисульфат элетриптана и кофеин | |
US20050232871A1 (en) | Use of compounds in a dry powder inhaler | |
WO1999066933A1 (en) | Nasal administration of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction | |
CZ20033580A3 (cs) | Aerosolový prostředek | |
EA026946B1 (ru) | Производные хиназолин-4(3h)-она, используемые как ингибиторы pi3-киназы | |
WO2009115235A1 (en) | Pde inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension | |
KR20190055057A (ko) | 알코올 사용 장애의 치료용 조성물, 장치 및 방법 | |
JP2003515559A (ja) | ゾルミトリプタン含有医薬製剤 | |
US20110166149A1 (en) | Pteridine derivatives for treating respiratory disease | |
KR20030087072A (ko) | 비측 투여를 위한 이미다조트리아지논 함유 조성물 | |
JPH10500966A (ja) | 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物 | |
MXPA99005859A (es) | Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales | |
CN116687854A (zh) | 一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法 | |
WO2018070971A1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме оромукозного спрея для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии | |
KR20010014366A (ko) | 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물 | |
CZ466099A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070621 |