BG64372B1 - Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения - Google Patents

Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения Download PDF

Info

Publication number
BG64372B1
BG64372B1 BG103510A BG10351099A BG64372B1 BG 64372 B1 BG64372 B1 BG 64372B1 BG 103510 A BG103510 A BG 103510A BG 10351099 A BG10351099 A BG 10351099A BG 64372 B1 BG64372 B1 BG 64372B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
intranasal administration
nasal
pharmaceutical form
sildenafil
treatment
Prior art date
Application number
BG103510A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103510A (bg
Inventor
Anne Billotte
Peter Dunn
Brian Henry
Peter Marshall
Joanna Woods
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9813452.1A external-priority patent/GB9813452D0/en
Priority claimed from GBGB9820837.4A external-priority patent/GB9820837D0/en
Priority claimed from GBGB9903177.5A external-priority patent/GB9903177D0/en
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Publication of BG103510A publication Critical patent/BG103510A/bg
Publication of BG64372B1 publication Critical patent/BG64372B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтична форми за интраназално приложение със силденафилмезилат за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или сексуални смущения при жените. а

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтична форма за интраназално приложение с инхибитори на цикличен гуанозин 3',5'-монофосфат фосфодиестераза тип пет (cGMP PDE5), включващи по-специално съединението силденафил, за лечение на сексуални смущения като импотенция. Изобретението включва също силденафилмезилат и фармацевтична форма за интраназално приложение с него и използването им за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения.
Предшестващо състояние на техниката
Съгласно WO 1994/028902 е установено, че съединения, които са инхибитори на ензима cGMP PDE5, са мощни и ефективни съединения за лечението на еректилна дисфункция при мъжете (MED, импотенция) и на женски сексуални смущения. Това откритие доведе до разработването на съединението силденафил (5-[2етокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-<1]пиримидин-7-он) (VIAGRA™), за което се доказа, че е изключително успешно като първо орално ефективно лечение на MED. Във WO 1998/053819, публикация от 3 декември 1998 (след приоритетната дата на настоящото изобретение) се претендира за назални състави с инхибитори на cGMP фосфодиестераза, включително силденафил, за лечение на еректилна дисфункция.
Интраназалният път е използван досега като начин на приложение на известни фармацевтични продукти. Скоростта на абсорбцията на едно средство от интраназалната кухина зависи от много променливи; все пак, ключовите фактори са участъкът от повърхността, достъпен за абсорбция, и локалният кръвен поток на назалната кухина. Достъпният участък от повърхността за абсорбция се определя от съпротивлението на въздушния поток в устната кухина, което е под контрола на гъста капилярна мрежа от еректилна пещериста тъкан в назалната кухина. Вазодилатация на тези тъкани води да назална конгес тия или ринит, например, който увеличава съпротивлението на въздушния поток и намалява участъка от достъпната повърхност за абсорбция на лекарственото средство. Все пак вазодилатацията може също да увеличи кръвния поток и да засили абсорбцията, чрез увеличение на скоростта на отстраняване на лекарственото средство от мястото на абсорбцията.
За вазодилатацията е показано, че има широк обхват от ефекти върху назалната абсорбция на лекарствените средства. За увеличения кръвен поток, назалното възпаление и ринита е показано, че нямат никакъв ефект върху назалната абсорбция на някои лекарствени средства, обаче за тези ефекти е показано също, че и увеличават и намаляват абсорбцията на други средства. По такъв начин, не е ясно дали вазодилатацията ще води до увеличена или намалена назална абсорбция след назално дозиране на лекарственото средство.
Инхибиторите на PDE5 ензима са мощни вазодилататори. За PDE5 е показано, че се локализира в капилярното легло на носната кухина. За инхибиторите на този ензим, следователно, може да се очаква, че ще водят до локална вазодилатация и назална конгестия. Може да се очаква при назално прилагане на инхибитор на PDE5 да се увеличава локалната вазодилатация и да причинява назална конгестия. Локално увеличеният кръвен поток може да увеличи скоростта на абсорбция на лекарственото средство, но вазодилатацията би могла да причини назална конгестия, която може да намали достъпната повърхност за абсорбция. Нещо повече, лекарственото средство би могло да причини локално дразнене. По такъв начин, ефикасността и приемливостта на този път на приложение за тези лекарствени средства е трудно да се предскажат.
Техническа същност на изобретението
Установено е, че силденафилът може успешно да се прилага по интраназален път и нещо повече - лекарственото средство се абсорбира изненадващо по-бързо след назално приложение, в сравнение със съответната орална доза, което води до по-бързо настъпване на действието при по-ниски дози. Както е обяснено погоре, инхибиторите на PDE5 имат потенциал да причиняват назална конгестия, като този ефект не е дотатъчен да инхибира бързата абсорбция на лекарственото средство.
Друг фактор, който повлиява способността на един продукт да бъде абсорбиран след интраназално приложение, е разтворимостта във вода. Това прави възможно съединението да се разтваря в мукозната тъкан, покриваща назалната кухина, когато се приложи като прах. Нещо повече, тъй като само малък обем от назалната готова форма (като воден спрей) може да бъде приложен, за прилагане като разтвор е важно да може да се достигне достатъчно висока концентрация на активната съставка, за да се осигури достатъчно доставяне на лекарственото средство във всяка от ноздрите.
Съгласно настоящото изобретение е установено, че една специфична сол на силденафила, силденафилмезилат, има неочаквано висока разтворимост във вода и това я прави особено подходяща за използване във водни назални готови форми. Силденафилмезилатът е нова сол на силденафила и представлява първи аспект на настоящото изобретение. Съгласно изобретението е намерено, че силденафилмезилатът образува кристален моно- и дихидрат, който има предимство в смисъл на дълготрайна стабилност при съхранение и това представлява допълнителна характеристика на този аспект на изобретението.
Наред с това, че е особено подходящ за интраназално приложение, силденафилмезилатът може да се прилага по множество други пътища, при които високата разтворимост във вода е предимство.
Интраназалните готови форми са добре известни в областта и могат да бъдат както прахообразни форми, така и по-обичайно назални спрейове. Такива спрейове обикновено съдържат разтвор на активното лекарствено средство във физиологичен разтвор или други фармацевтично подходящи носещи течности. Различни назални компресионни помпи за спрейове също са известни в областта и могат да бъдат калибрирани да осигуряват предварително определена доза от активното лекарствено средство.
Интраназалните готови форми трябва да доставят инхибитора CGMP-PDE5 в доза от 1 до 100 mg, повече за предпочитане 5 до 20 mg на впръскване, която може да бъде осигурена за едно или повече впръсквания в едната ноздра.
За готови форми на разтвори използваните обикновено обеми са 25 до 200 μΐ, повече за предпочитане 75 до 150 μΐ за доза във всяка ноздра. Назалните готови форми на разтвори мо гат да се прилагат като капки от флаконче за капки за нос или като аерозоли след прилагане от бутилка под налягане, отделна единична доза или спрей с измерваща дозите помпа. За да се избегне дразнене на носа, готовите форми за предпочитане се буферират до pH 3-8, повече за предпочитане от 4 до 7, като се използва стандартна буферна система, като цитратен, лактатен или фосфатен буфер за контролиране на pH. В допълнение може да бъде нагласена осмоларността така, че формата да бъде изотонична, като се използват стандартни осмогени (напр. натриев хлорид, манитол или глюкоза).
За да се подобри химическата стабилност на готовата форма, може да са необходими допълнителни стабилизатори; т.е. антиоксиданти като натриев метабисулфит, натриев бисулфит или токоферол или метални хелатори като етилендиаминтетраоцетна киселина.
Спрей с отделни единични дози може да се приготви асептично или да се стерилизира накрая, за да се получи стерилен краен продукт. Алтернативно, могат да бъдат поддържани клапанни помпени системи за многократно измервани дози, несъдържащи микробно заразяване, като се използват химически консерванти (например бензалкониев хлорид или бензилов алкохол).
Ароматизиращи средства, парфюми и овлажнители също могат да се прибавят, за да се подобри приемливостга на готовата форма за пациента.
Една специфична и предпочитана готова форма съдържа разтвор на активен cGMP PDE5 инхибитор в 5% тегловно/обемно воден глицерин.
В друг специфичен и предпочитан аспект на изобретението е намерено, че като се използва увеличаващо разтворимостта средство, е възможно допълнително да се подобри разтворимостта на силденафилмезилата във вода. Примерите за подходящи увеличаващи разтворимостта средства включват ксантини (например кофеин), витамини (напр. никотинамид) и фармацевтични ексципиенти (напр. ванилии или бензилов алкохол). Комбинацията на всяко от тези средства е също възможна.
Предпочитани като увеличаващи разтворимостта средства са кофеина (за предпочитане в концентрации от 1,0 до 2,5 тегловно/обемни %); никотинамид (за предпочитане 3,0 до 20,0 тегловно/обемни %); ванилии (за предпочитане
0,5 до 2,5 тегловно/обемни %); и бензилов алкохол (за предпочитане 0,5 до 2,5 тегловно/обемни %). Комбинацията на никотинамид и ванилии също е предпочитана. Като се използват такива увеличаващи разтворимостта средства, е възможно разтворимостта на силденафилмезилата във вода да се увеличи от приблизително 60 mg/ml до повече от 100 mg/ml. Това позволява да се прилага по-концентриран разтвор, улесняващ бързото настъпване на действието и намаляване на дразнимостта. Една специфична и предпочитана готова форма съдържа силденафилмезилат 100 mg/ml и кофеин 15 mg/ml в буфериран воден разтвор. Стойността на pH на разтвора за предпочитане се коригира до pH 3-5, за предпочитане до pH 4,2, чрез прибавяне на основа, например натриев хидроксид.
Готовите форми се приготвят удобно чрез разтваряне на силденафилмезилата, средството за увеличаване на разтворимостта и буфера във вода, коригиране на pH ако е необходимо, стерилизиране чрез филтриране или автоклав и асептично пълнене във флакони за спрейове или други дозиращи устройства. Алтернативно, свободна основа силденафил може да се прибави към воден разтвор на метансулфонова киселина и средството за увеличаване на разтворимостта (напр. кофеин), разбърква се, до като се разтвори, прибавя се буфера и pH се коригира преди да се стерилизира и да се напълни както по-горе.
Прахообразните готови форми могат да превъзхождат изискванията за стабилност, свързани с течните готови форми и не са ограничени от разтворимостта, като по такъв начин в носната кухина могат да се доставят по-високи дози. Силденафилмезилатьт може да бъде преработен в готова форма като прахообразна готова форма, която да се вдухва в носа, като се използват специализирани устройства за подаване на лекарственото средство (търговски достъпни от производители като Mait Spa, Италия; Valois SA, Франция; Pfeiffer, Германия или Orion, Финландия). Прахът може да бъде поставен в твърди желатинови капсули, блистери от фолио или като интегрална част на устройство за подаване на отделни единични дози. Алтернативно, многодозни системи за сух прах са също достъпни.
Размерът на частиците на праха е важен фактор за успешното подаване в носната кухина. Прахове с размер на частиците < 1 μ m проявяват тенденция да бъдат отнасяни през носа и да се инхалират в белия дроб, докато по-големи час тици могат да не притежават достатъчна скорост на разтваряне, за да позволят абсорбцията през време на краткото време на пребиваване в носа. За прахообразните готови форми съгласно настоящото изобретение, предпочитаното разпределение на размерите на частиците е 1-100 μπι, повече за предпочитане 5-40 μιη.
В допълнение, прахове носители като лактоза и декстроза често се смесват с праха от лекарственото средство, за да се подпомогне преработката и възпроизводимостта на дозите при назално приложение.
Изобретението включва също интраназална фармацевтична готова форма за лечение на еректилна дисфункция у мъжете или женски сексуални смущения, която съдържа силденафилмезилат заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител във форма, приспособена за назално приложение.
Ефективността на шпраназалниге готови форми съгласно настоящото изобретение е изследвана на кучета. Четири държани гладни кучета се анестезират леко, като всяко получава 5 mg от CGMP-PDE5 инхибитора в двете ноздри. Лекарственото средство се прилага както като прах, така и като разтвор. Измерват се плазмените концентрации на активното средство и се сравняват с плазмените концентрации, получени, когато кучетата предварително са дозирани орално със средството.
Резултатите от тези изследвания показват, че интраназалното приложение на силденафила води до бърза и значително по-висока кръвна концентрация от тази, получена след орално приложение. Силденафилмезилатьт е особено ефикасен.
Така, доза от разтвор 0,7 mg/kg силденафилмезилат, приложена по назален път на четирите кучета дава главен пик на концентрацията в кръвната плазма от 407 ng/ml след период от 5 min. Това може да бъде сравнимо с орална доза от 1,4 mg/kg силденафилцитрат, която дава главен пик на концентрацията в кръвната плазма 204 ng/ml след 136 min.
Тези открития са потвърдени на хора, където изследване на доброволци показват, че кръвните плазмени концентрации на силденафил, сравнени с орално дозиране, могат да бъдат достигнати след интраназално приложение на силденафилмезилат, с пик на кръвните плазмени концентрации, настъпващи 5-15 min след прилагането.
Примери за изпълнение на изобретението Следващите примери илюстрират приготвянето на готовите форми съгласно изобретението, както и приготвянето на силденафилмезилат и кристални хидрати от него.
Пример 1.
Интраназални готови форми като разтвор Интраназалните готови форми като разтвори се приготвят със следния състав:
1. Силденафилмезилат 50 mg
Вода за инжекции до 1 ml
2. Силденафилмезилат 50 mg
Глюкоза 50 mg
Вода за инжекции до 1 ml
3. Силденафилмезилат 50 mg
Глюкоза 50 mg
Бензилов алкохол 10 mg
Вода за инжекции до 1 ml
4. Силденафилмезилат 25 mg
5% тегло/обем воден
глицерин до 1 ml
5. Силденафилмезилат 50 mg
5% тегло/обем воден
глицерин до 1 ml
Разтворите се филтрират асептично и се напълват в пластмасови бутилки за назален спрей.
Пример 2.
Назална готова форма като разтвор Приготвя се разтвор, съдържащ: Силденафилмезилат 10 mg
Кофеин 1,5 mg
Натриев дихидрогенфосфат 0,69 g
Дестилирана вода до 100 ml
Разтворът се разбърква, за да се разтворят съставките, и pH се довежда до 4,2 чрез прибавяне на 1М разтвор на натриев хидроксид. Разтворът се стерилизира чрез ултрафилтрация или чрез автоклав при 120°С в продължение на 20 min и охладеният разтвор се напълва асептично в еднодозни устройства за назален спрей, като се осигурява единична доза от 100 μΐ.
По подобен начин се приготвят състави, като се използват никотинамид (5,0 g); ванилии (1,5 g) или бензилов алкохол (1,5 g) вместо кофеин.
Пример 3.
Назални готови форми като прахове
Назални готови форми като прахове се приготвят със следния състав:
Силденафилмезилат 5 mg (А)
Лактоза 35 mg
Съставът се смила до среден размер на частиците 20 m и се пълни в желатинова капсула за използване с търговски назален инсуфлатор.
Пример 4.
Получаване на метансулфонатна сол на 5[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (силденафилмезилат)
5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-онп (100 g, 0,21 mol) се разтваря в кипящ ацетон (3000 ml). Към горещия ацетонов разтвор се прибавя метансулфонова киселина (14,9 ml, 0,23 mol). За около 10 s се образува утайка. Сместа се оставя да се охлади и гранулира в продължение на 48 h. Продуктът съгласно заглавието се събира чрез филтриране и се суши във вакуум, като се получава твърдо кристално вещество (116,0 g,
96,8 %), т.т. 272-274°С.
Намерено: С 48,33; Н 5,99; N 14,68. Изчислено за С^Н^ОД: С 48,41, Н 6,00, N 14,73 %.
δ (CD3SOCD3)2) 0,92 (ЗН, 1), 1,33 (ЗН, t), 1,73 (2Н, хептет), 2,29 (ЗН, s), 2,77 (2Н, t), 2,79 (ЗН, s), 3,16 (2Н, br), 3,3-3,57 (4Н, br), 3,8 (2Н, br), 4,16 (ЗН, s), 4,20 (2Н, q), 7,4 (1Н, d), 7,88 (1Н, dd), 7,90 (1Н, s), 9,44 (1Н, br).
Пример 5.
Получаване на метансулфонат дихидрат на 5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,Зч!]пиримидин-7-он (силденафилмезилат дихидрат)
5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он1) (100 g, 0,21 mol) се разтварят в 2-бутанон (1500 ml) при 55°С и се нагряват до кипене под обратен хладник. Към горещия 2-бутанонов разтвор се прибавя разтвор на метансулфонова киселина (14,9 ml,
0,23 mol) във вода (75 ml). След 20 min се образува утайка. Сместа се оставя да се охлади и гранулира при стайна температура в продължение на 6 h. Продуктът съгласно заглавието се събира чрез филтриране и се суши на въздуха, като се 5 получава бяло кристално вещество (119,5 g, 93,5 %). Това вещество се дехидратира при нагряване в апарат за определяне на точката на топене, като дава безводната форма, която се топи при 272274°С. Малка проба се изсушава грижливо за 10 NMR и анализ по Karl Fischer.
Намерено: δ (CD3SOCD3)2’ 0,93 (ЗН, t), 1,33 (ЗН, t), 1,73 (2Н, секстет), 2,29 (ЗН, s), 2,62 (2Н, br), 2,76 (2Н, t) 2,79 (ЗН, s), 3,15 (2Н, br), 3,29 (HDO реак), 3,45 (2Н, br), 3,78 (2Н, br), 4,15 15 (ЗН, s), 4,21 (2Н, q), 7,4 (1Н, d), 7,9 (1Н, s), 7,8 (Н, dd), 9,43 (1Н, br), 12,21 (1Н, s).
Съдържание на вода по Karl Fischer3’ = 6,7 % (теоретично за дихидрат = 5,93 %).
*’ = Получен както е описано в US Patent 5 20 250 534 и ЕР 0463756.
2* = NMR данните са получени на спектрометър Varian Unity 300, който работи при 300 MHz.
3) = Данните по Karl Fischer са получени на инструмент Metrohm 701 KF Titrino. 25
Пример 6.
Получаване на метансулфонат монохидрат на 5-[2-етокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил)фенил] -1,6-дихидро-1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-0]пиримидин-7-он (силденафилмезилат 30 монохидрат)
Безводен метансулфонат на 5-[2-етокси-5(4-метилпиперазин-1 -илсулфонил)фенил]-1,6-дихидро- 1 -метил-3-пропилпиразоло[4,3-0]пиримидин-7-он (1,082 g) се суспендира в разтвор от 35 ацетон (19,4 ml) и вода (0,6 ml). Суспензията се разбърква 1 седмица при стайна температура и се прибавят още 55 μΐ вода, след няколко дни по-късно се прибавят 30 μΐ вода и след това 15 μ 1 вода. Кристалният монохидратен продукт се 40 събира чрез филтриране и се суши на въздуха (добив 0,848 mg; 84 %). Термогравиметричен анализ показва загуба на тегло 1,21 % до 80°С, последвана от по-нататъшна загуба от 1,76 % до 125°С, съответстващо на монохидратен продукт. 45

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител във форма, подходяща за назално приложение.
  2. 2. Фармацевтична форма за интраназално приложение съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че е под формата на воден разтвор или е прахообразна готова форма.
  3. 3. Фармацевтична форма за интраназално приложение съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат в 5% тегло/обем глицерин във вода.
  4. 4. Фармацевтична форма за интраназално приложение съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат и кофеин в буфериран воден разтвор.
  5. 5. Фармацевтична форма за интраназално приложение съгласно претенция 4, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат 100 mg/ml и кофеин 15 mg/ml във воден разтвор, буфериран до pH 4,2.
  6. 6. Фармацевтична форма за интраназално приложение съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат с размер на частиците от 5 до 40 pm евентуално с фармацевтично приемлив носител.
  7. 7. Фармацевтична форма за интраназално приложение, характеризираща се с това, че съдържа силденафилмезилат заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител съгласно някоя от претенциите от 1 до 6 в назална система или устройство за прилагане.
  8. 8. Силденафилмезилат.
  9. 9. Силденафилмезилат, кристален монокли дихидрат.
  10. 10. Използване на силденафилмезилат съгласно претенция 8 като лекарствено средство за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения.
BG103510A 1998-06-22 1999-06-21 Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения BG64372B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9813452.1A GB9813452D0 (en) 1998-06-22 1998-06-22 Pharmaceutical formulations
GBGB9820837.4A GB9820837D0 (en) 1998-09-24 1998-09-24 Pharmaceutical formulations
GBGB9903177.5A GB9903177D0 (en) 1999-02-13 1999-02-13 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103510A BG103510A (bg) 2000-01-31
BG64372B1 true BG64372B1 (bg) 2004-12-30

Family

ID=27269368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103510A BG64372B1 (bg) 1998-06-22 1999-06-21 Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20020040139A1 (bg)
EP (1) EP0967214B1 (bg)
JP (1) JP3263379B2 (bg)
KR (1) KR100345824B1 (bg)
AP (1) AP1178A (bg)
AR (1) AR016993A1 (bg)
AT (1) ATE269866T1 (bg)
AU (1) AU746865B2 (bg)
BG (1) BG64372B1 (bg)
BR (1) BR9903273A (bg)
CA (1) CA2275554C (bg)
CZ (1) CZ294856B6 (bg)
DE (1) DE69918222T2 (bg)
DK (1) DK0967214T3 (bg)
DZ (1) DZ2826A1 (bg)
EA (1) EA001903B1 (bg)
ES (1) ES2221733T3 (bg)
GT (1) GT199900095A (bg)
HN (1) HN1999000096A (bg)
HR (1) HRP990195B1 (bg)
HU (1) HUP9902076A3 (bg)
ID (1) ID23554A (bg)
IL (1) IL130539A0 (bg)
IS (1) IS5085A (bg)
MA (1) MA25089A1 (bg)
MY (1) MY117967A (bg)
NO (1) NO317365B1 (bg)
NZ (1) NZ336382A (bg)
OA (1) OA11069A (bg)
PA (1) PA8476301A1 (bg)
PE (1) PE20000702A1 (bg)
PT (1) PT967214E (bg)
SG (1) SG77246A1 (bg)
SI (1) SI0967214T1 (bg)
SK (1) SK284574B6 (bg)
TN (1) TNSN99129A1 (bg)
TR (1) TR199901444A2 (bg)
TW (1) TWI223598B (bg)
UA (1) UA59385C2 (bg)
YU (1) YU29699A (bg)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200591B1 (en) 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
GB9828340D0 (en) * 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2391968A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction
KR20010016165A (ko) * 2000-11-16 2001-03-05 정순학 성기능 장애 치료를 위한 피부에 적용하는 제제
DE10118305A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
WO2002094219A2 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of erectile dysfunction drugs through an inhalation route
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
DE10248601B4 (de) * 2002-10-17 2006-05-24 Goldstein, Naum, Dr.habil.nat. Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US7138107B2 (en) * 2003-02-18 2006-11-21 Compellis Pharmaceuticals Inhibition of olfactory neurosensory function to treat eating disorders and obesity
US7638138B2 (en) * 2003-02-21 2009-12-29 Translational Research, Ltd. Compositions for nasal administration of pharmaceuticals
CA2519287A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Bioactis Limited Powder medicine applicator for nasal cavity
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
WO2004104490A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
WO2006016530A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 Translational Research, Ltd. 速効性でかつ高い吸収性を可能とする経鼻投与用組成物
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
CN101043874A (zh) 2004-10-18 2007-09-26 波利门科学生物免疫研究有限公司 含有用于松弛平滑肌的活性成分的脂质体组合物、该组合物的制备方法及其治疗应用
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
WO2006111495A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
US8506934B2 (en) 2005-04-29 2013-08-13 Robert I. Henkin Methods for detection of biological substances
JP2008518041A (ja) * 2005-08-29 2008-05-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双峰性粒度分布を有する固体微粒子タダラフィル
GB0526283D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Compositions
GB0606234D0 (en) * 2006-03-29 2006-05-10 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
WO2008078730A1 (ja) 2006-12-26 2008-07-03 Translational Research, Ltd. 経鼻投与用製剤
WO2008095136A2 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Henkin Robert I Methods for detection of biological substances
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
DE102008004893A1 (de) 2008-01-17 2009-07-23 Add Technologies Ltd. Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2009098697A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Dexxon Ltd. Modafinil and sildenafil dosage forms
US20090258865A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
MX2010013118A (es) 2008-06-04 2011-03-29 Colgate Palmolive Co Implemento de cuidado oral con sistema de cavitacion.
WO2009152344A2 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Comgenrx, Inc. Combination therapy using phosphodiesterase inhibitors
US8580801B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
JP2012526726A (ja) * 2009-05-15 2012-11-01 株式会社新日本科学 薬物動態が改善された鼻腔内用薬学的組成物
JP2011001317A (ja) * 2009-06-19 2011-01-06 Fumakilla Ltd 鼻用洗浄剤
GB2472327B (en) * 2009-07-31 2013-03-13 Shin Nippon Biomedical Lab Ltd Intranasal granisetron and nasal applicator
US9993433B2 (en) 2010-05-10 2018-06-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US9901540B2 (en) 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
CN102952138B (zh) * 2011-08-17 2016-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
GB2497933B (en) * 2011-12-21 2014-12-24 Londonpharma Ltd Drug delivery technology
EP2903619B1 (en) * 2012-10-05 2019-06-05 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders
CA2881144A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-09 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
RU2536425C2 (ru) * 2013-01-17 2014-12-20 Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" Фармацевтическая композиция, содержащая силденафил цитрат, и способ ее приготовления
WO2014143453A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Henkin Robert I Phosphodiesterase inhibitor treatment
AU2014350135B2 (en) 2013-11-13 2017-08-31 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US10598672B2 (en) 2014-02-18 2020-03-24 Cyrano Therapeutics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell
NO2723977T3 (bg) 2014-03-19 2018-03-10
US20170035764A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Synergistic Therapeutics, Llc Sexual dysfunction therapeutic gel
CN109996547A (zh) * 2016-10-31 2019-07-09 苏达有限公司 粘膜活性剂递送
CN110603033A (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 荷兰可再生能源公司 生理活性物质的鼻内给药
US11744967B2 (en) 2017-09-26 2023-09-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal delivery devices
CN111683683A (zh) 2017-12-26 2020-09-18 Ftf药业私人有限公司 Pde v抑制剂的液体口服制剂
WO2019157099A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Aegis Therapeutics, Llc Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
AU2019254841A1 (en) * 2018-04-16 2020-12-03 Barista Mist Pty Ltd Caffeine compositions and methods of use
SE542968C2 (en) * 2018-10-26 2020-09-22 Lindahl Anders Treatment of osteoarthritis
US20220111162A1 (en) * 2020-07-29 2022-04-14 Lido Ventures Llc Apparatus, system, and method for facilitating intranasal treatment of a patient

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5565466A (en) * 1993-08-13 1996-10-15 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
CA2237221C (en) * 1995-11-20 2003-03-25 Eli Lilly And Company Protein kinase c inhibitor
AU751182B2 (en) * 1997-12-02 2002-08-08 Archimedes Development Limited Compositions for nasal administration
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994028902A1 (en) * 1993-06-09 1994-12-22 Pfizer Limited Pyrazolopyrimidinones for the treatment of impotence
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection

Also Published As

Publication number Publication date
EP0967214B1 (en) 2004-06-23
YU29699A (sh) 2003-02-28
TNSN99129A1 (fr) 2005-11-10
PT967214E (pt) 2004-08-31
JP3263379B2 (ja) 2002-03-04
HU9902076D0 (en) 1999-08-30
MY117967A (en) 2004-08-30
CA2275554A1 (en) 1999-12-22
AU3579499A (en) 2000-01-06
HUP9902076A2 (hu) 2000-05-28
KR20000006310A (ko) 2000-01-25
BR9903273A (pt) 2000-05-09
GT199900095A (es) 2000-12-13
IL130539A0 (en) 2000-06-01
AP1178A (en) 2003-06-30
PE20000702A1 (es) 2000-08-16
DE69918222D1 (de) 2004-07-29
HRP990195B1 (en) 2003-04-30
ATE269866T1 (de) 2004-07-15
KR100345824B1 (ko) 2002-07-24
HN1999000096A (es) 2000-12-03
EA199900487A3 (ru) 2000-04-24
TR199901444A2 (xx) 2000-01-21
SG77246A1 (en) 2000-12-19
DK0967214T3 (da) 2004-09-27
TWI223598B (en) 2004-11-11
AP9901585A0 (en) 1999-06-30
HRP990195A2 (en) 2000-02-29
MA25089A1 (fr) 2000-12-31
OA11069A (en) 2002-03-13
PA8476301A1 (es) 2000-09-29
NZ336382A (en) 1999-11-29
AU746865B2 (en) 2002-05-02
IS5085A (is) 1999-12-23
EP0967214A1 (en) 1999-12-29
CZ294856B6 (cs) 2005-03-16
UA59385C2 (uk) 2003-09-15
NO993051D0 (no) 1999-06-21
JP2000034232A (ja) 2000-02-02
SK284574B6 (sk) 2005-06-02
NO317365B1 (no) 2004-10-18
CA2275554C (en) 2003-06-03
SI0967214T1 (en) 2004-10-31
CZ9902257A3 (cs) 2000-11-15
SK81999A3 (en) 2001-01-18
HUP9902076A3 (en) 2002-03-28
BG103510A (bg) 2000-01-31
US20030158206A1 (en) 2003-08-21
DE69918222T2 (de) 2005-07-28
ES2221733T3 (es) 2005-01-01
NO993051L (no) 1999-12-23
DZ2826A1 (fr) 2003-12-01
US20020040139A1 (en) 2002-04-04
EA001903B1 (ru) 2001-10-22
AR016993A1 (es) 2001-08-01
EA199900487A2 (ru) 1999-12-29
ID23554A (id) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64372B1 (bg) Фармацевтична форма за интраназално приложение за лечение на еректилна дисфункция при мъжете или женски сексуални смущения
EP0386232B1 (en) Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US20050232871A1 (en) Use of compounds in a dry powder inhaler
AU2002363443B2 (en) New uses for anti-malarial therapeutic agents
EA002174B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие гемисульфат элетриптана и кофеин
USRE36744E (en) Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
US20110166149A1 (en) Pteridine derivatives for treating respiratory disease
CZ20032752A3 (cs) Přípravky pro nasální aplikaci, obsahující imidazotriazinon
EP1237538A2 (en) An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction
JPH10500966A (ja) 経口吸入もしくは吹き込みにより投与する為の化合物、及び組成物
CN1240134A (zh) 治疗性障碍的鼻内给药制剂
MXPA99005859A (es) Formulaciones intranasales para tratar trastornos sexuales
WO2023133463A1 (en) Improved nasal administration of parkinson&#39;s therapeutics
AU2023205128A1 (en) Improved nasal administration of parkinson&#39;s therapeutics
CN116687854A (zh) 一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法