CZ74297A3 - Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases - Google Patents

Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases Download PDF

Info

Publication number
CZ74297A3
CZ74297A3 CZ97742A CZ74297A CZ74297A3 CZ 74297 A3 CZ74297 A3 CZ 74297A3 CZ 97742 A CZ97742 A CZ 97742A CZ 74297 A CZ74297 A CZ 74297A CZ 74297 A3 CZ74297 A3 CZ 74297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
glycosyl
alkyl
active agent
Prior art date
Application number
CZ97742A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297994B6 (cs
Inventor
Klaus Bosslet
Joerg Czech
Manfred Gerken
Rainer Straub
Claude Monneret
Jean Claude Florent
Frederic Schmidt
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8222555&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ74297(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ74297A3 publication Critical patent/CZ74297A3/cs
Publication of CZ297994B6 publication Critical patent/CZ297994B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Nová proforma léčiv k terapii tumorů, ažánčtlivých ——-....
onemocnění ryty
Oblast techniky
Účinek léčiv spočívá velmi často v tom, že při určitých onemocněních potlačují patologicky přeexprimované enzymy, cytokiny nebo jiné faktory z hlediska jejich aktivit podporujících nemoc. ·. Potlačující účinek léčiva se ovšem neomezuje na cílové farmakologické struktury (enzymy, cytokiny, faktory) v nemocné tkáni, nýbrž potlačují i aktivity, vyskytující se ve zdravých tkáních. Z toho pak vyplývají u mnoha léčiv pozorované nežádoucí vedlejší účinky. Aby se zmírnily nežádoucí vedlejší účinky léčiv, byly vyvinuty experimentální systémy, které umožňují selektivní uvolňování léčiva v nemocné tkáni. Takové systémy jsou krátce popsány v dalším textu.
Dosavadní stav techniky
Systém ADEPT (Antibody directed enzyme prodrug therapy, Bagshawe 1987, Br.J.Cancer.56; 531-532) je systém o dvou krocích, kdy se v prvním kroku intravenózně ihjikuje konjugát protilátky a enzymu (AEK). AEK se na základě jeho tumorové selektivity udržuje v tumoru, ale v průběhu 2-7 dnů se vylučuje ze zdravých tkání. Ve druhém kroku intravenozně injikovaná proforma léčiva (nejedovatý předstupeň léčiva) se v tumoru aktivuje v důsledku enzymatické aktivity AEK na jedovaté léčivo, jako důsledek této pro tumor specifické aktivace proformy léčiva se pozorují zvýšené koncent-2race léčiva v tumoru (5 - 50-násobek) a nižší koncentrace léčiva ve zdravých tkáních ve srovnání se standardní terapií.
Podobně jako systém ADEPT pracuje koncepce FMPA (Fusion protein mediated prodrug activation), pří které se místo xenogenní a v důsledku toho imunogenní AEK použije k aktivaci pro tumor selektivní proformy léčiva neimunogenní lidský fusion protein (Bosslet et al, Cancer Res.54; 21512159).
* '
Také v systému VDEPT (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trinh et al Cancer Res.55; 4808-4812), dvoufázovém, genově terapeutickém procesu se proforma léčiv selektivně .pro tumor aktivuje po injekci.vektoru a expresi strukturového genu, který kóduje enzym.
. - — Endogenní aktivaci^ prof ormy _ léčí va._ (Glucurony 1 -SpacerAnthrazyclin, Jačquessy et al, VO 92/19639) v nekrotických tumorech a zánětlivých procesech ve spojení se silnými antitumorálními a protizánětlivými farmakologickými efekty popisuje Bosslet et al 1994, Cancer Res.54, 2151-2159 a 1995, Tumot targeting 1. 45-50 po prvé jako PMT (Prodrug Monotherapie). Při farmakologickém zpracování systémů PMT se ukazuje, že jak chemismus samostatně se eliminujícího spaceru, tak i hydrofilie a molární cytotoxicita složky léčiva v proformě léčiva má rozhodující význam pro účinnost in vivo. .
Další zvýšení účinnosti PMT se pozoruje v kombinaci s látkami, které indukují nekrozy (EP 0696456 A2). Především * ......používání konjugátů protilátek,—se specifikou pro receptorový komplex VEGF/VEGF, kovalentně spojených s koagulačními
-3proteiny, jako příkladně zkráceným faktorem Tissue, vykazují ve farmakologických modelech in vivo v kombinaci s vhodnými proformami léčiv obzvláště dobrou účinnost.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní podařilo syntetizovat proformy léčiv, které in vivo, po odpovídající endogenní enzymatické aktivaci jsou ještě účinnější než proformy léčiv uvedené v EP 0511917 All a EP 0595133 A2. Tato zvýšená účinnost je na jedné straně podmíněna novým a výhodnějším chemismem spaceru, na druhé straně ale také vysokou molární cytotoxicitou použité složky léčiva. Nový, ^výhodný chemismus spaceru se vyznačuje tím, že obzvláště u účinných látek, které se na ?5 spacer váží přes hydroxylovovu skupinu, dochází k uvolnění účinné látky po enzymatickém štěpení glykosylového zbytku cyklizací a odštěpením spaceru. Tak se dosáhne zlepšené stability proformy léčiva při současné dobré enzymatické štěpitelnosti. Proformy léčiv podle vynálezu jsou dále 'V stabilnější za fyziologických podmínek než známé proformy Λ léčiv, protože neuvolňují účinnou látku tak rychle.
Vynález se týká proformy léčiva vzorce I Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-V(Rn)-Z-C(=Y)-účinná látka a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, přičemž glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný polyoligo- nebo monosacharid,
V znamená 1) 5- až 14-členný aromatický zbytek,
2) naftyl,
3) indeny1, ; ' 4) anthryl, 1 - .....,<
5) phenanthryl,
6) 5- až 14-členný heterocyklický zbytek
7) 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslíku, dusíku a síry, alkyl (Cx -.Cg),
8) alkenyl (C2 - Cg),
9) cykloalkyl (Cj - Cg) nebo
10) fenyl,
R znamená 1) vodík,
2) alkyl (Cx - C4),
3) fenyl,
4). methoxy,
5) karboxy,,
6) methyloxykarbonyl,
7) -CN,
8) -OH,
9) -1¾
10) , halogenv__iako_fluor, chlor nebo brom,
11) sulfonyl ·'· ·
12) sulfonamid nebo
13) sulfon-(Cx- C4)-alkylamid,
p znamená 0 nebo 1,
n znamená 0, 1, 2 nebo 3,
X znamená 1) kyslík
2) -NH-,
3) methylenoxy,
4) methylenamino,
5) methylen-(Cx- C4)-alkylamino
... 6) (Cx - C4)-alkylamino nebo :
7) (C3 - Cg)-cykolalkylamino
Y znamená kyslík nebo -NH-
Z znamená ,, !) ,, (Cx· - C4)-alkylamino,
2) -N(CH3)-,
-53) -C(CH3)2-NH-,
4) -CH(CH3)-NH-,
5) -C(CH3)2~N(r2)-, kde znamená alkyl (C|-C4) nebo
6) -NH-, jestliže V znamená (C^-Cg) a účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo iminový zbytek.
Pokud n znamená celé číslo 2 nebo 3, potom mají zbytky R nezávisle na sobě význam uvedený pod R 1) až R 13). Pod pojmem alkyl nebo alkenyl se rozumí zbytky, jejichž uhlíkový řetězec může být přímý, rozvětvený nebo cyklický; dvojné vazby se mohou vyskytovat opakovaně. Cyklické alkyiové zbytky jsou příkladně 3- až 6-ti členné monocyklické zbytky jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
K pojmu ”5- až 14-ti členný heterocyklický s 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra patří příkladně zbytky, které se odvozuj í od sloučenin pyrrol, azepin, pyrrolin, pyridin, imidazol, pyrimidin, triazin, furan, 1,2-diazepin, oxazol, pyrazin, isoxazol, isoxazolin, thiazol, isothiazol, isothiazolídin, indol, chinolin, isochinolin, benzimidazol, indazol, purin, pteridin, thiopyran riěbo thiofen.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou příkladně alkalické a amonné soli a soli kovů alkalických zemin včetně solí organických amonných bází.
Pod pojmem monosacharid se rozumí zbytky jako D-glu kur ony 1;'' L- idur ony 1; D- glukopyranosy 1 - ,r D- galaktopyrano- ’ ' syl-, N-acetyl-D-glukosaminyl, N-acetyl-D-galaktosaminyl,
-6D-mannopyranosyl- nebo L-fukopyranosyl. Oligo- nebo polysacharidy sestávají ze 2 až 20 výše jmenovaných monosacharidů, které jsou spolu vázány alfa- nebo beta-O-glykosidickou vazbou. Vazba mezi monosacharidem a zbytkem Y je alfanebo beta-glykosidická. Vhodné enzymy, které způsobují štěpení glykosylového zbytku od zbytku Y jsou induronidáza, glukozidáza, galaktozidáza, N-acetyl-D-glukosaminidáza, N-acetyl-D-galaktosaminidáza, mannosidáza, fukosidáza nebo glukuronidáza, s výhodou β-glukuronidáza.
Jako účinné látky jsou vhodné sloučeniny jako antracyklin, s výhodou doxorubicin, 4 -epi-doxorubicin, 4nebo 4 -desoxy-doxorubicin nebo sloučenina s výhodou vybraná ze skupiny etoposid, N-bis(2-chlorethyl)-4-hydroxyanilin, _4-hydroxycyklofosfaniíd, vindesin, vinblastin, vincristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol.,. salbutamol, muscarin, 1 . . o.xyfenbutazon, kyselina salicylová, kyselina, p-aminosali-- cylová, 5-fluorouracil, 5-fluorocytidin,„5-fluorouridiri methotrexat, diclofenac, kyselina flufenaminová, 4-methylaminofenazon, theofylin, nifedipin, mitomycin C, mytoxantron, camptothecin, m-AMSA, taxol, nocodazol, colchicin, cyklofosfamid, rachelmycin, cysplatin, melphalan, belomycin, dusíkatý hořčičný plyn, fosforamid hořčičného plynu, quercetin, genistein, erbstatin, tyrphostin, derivát rohitukinu ((-)-cis-5,7-dihydroxy-2-(2-chlorfenyl)-8[4- (3-hydroxy-l-methyl)-piperidínyl]-4H-l-benzopyran-4-on;
EP 0 366 061), kyselina retinolová, kyselina másélná, phorbolester, alacinomycin, progesteron, buserelin, tamoxifen,mifepřišton; onapriston, N-(4-aminobutyl)5-chloro-2-naftalen-sulfonamid, pyridinyloxazol-2-on, quinolyloxazolon-2-on, isoquinolyloxazolon-2-on, stauro— sporin, verapamil; forskolin, lv9-dideoxyforskolin, quinin, quinidin, reserpin, 18-0-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-Ίreserpát, lonidarain, buthioninsulfoximin, diethyldithiokarbamát, cyklosporin A, azathioprin, chlorambucil, amin kyseliny N-(4-trifluormethyl)-fenyl-2-cyano-3-hydroxykrotonové, (VO 91 17748), 15-deoxyspergualin, FK 506, ibuprofen, indometacin, aspirin, sulfasalazin, penicilinamin, chloroquin, dexamethazon, prednisolon, lidocain, propafenon, procain, kyselina mefenaminová, paracetamol, 4-aminofenazon, muskosin, orciprenalin, isoprenalin, amilorid, p-nitrofenylguanidinbenzoát nebo nebo jejich deriváty substituované jednou nebo několika skupinami hydroxy-, amino- nebo imino-.
Výhodné jsou proformy léčivá, kde účinná látka je cytostatikum, antimetabolit, kde účinnou látkou je 5-fluorouracil, 5-fluorocytidin, 5-fluorouridin, cytosinarabinosid nebo methotréxat, kde účinná látka je látka ovlivňující DNÁf, , kde účinná látka je doxorubicin, daunomycin, idarubicin, í epirubicin nebo mitoxantron, kde účinná látka inhibuje topoisomerázu I a II, kde účinná látka je camptothecin, etoposid nebo m-AMSA, kde účinná látka je inhibitor tubulinu, kde účinná látka je vincristin, vinblastin, vindesin, taxol, nocodazol nebo colchicin, kde účinná látka je alkylanz, kde účinná látka je cyklofosfamid, mytomycin C, rachelmycin, cisplatin, fosforamid hořčičného plynu, melphalan, bleomycin, dusíkatý hořčičný plyn nebo N-bis-(2chlorethyl)-4-hydroxyanilin, kde účinná látka je neocarzinostatin, cálicheamycin,- dynemicin nebo espeřarmycin A, kde účinná látka je některá ze sloučenin inaktivující ribosomy, kde účinná látka je verrucarin A, kde účinná látka je inhibitor tyrosinfosfOkinázy, kde účinná látka je quercetiň, genistein, erbstatin, tyrphostin nebo derivát rohitukinu, ' kde účinná látka je-diferenciační induktor, kde účinná látka je kyselina retinolová, kyselina máselná, phorbolový ester
-8nebo aclacínomycin, kde účinná látka je hormon, hormonový agonista nebo hormonový antagonista, kde účinná látka je progesteron, buserelin, tamoxifen, mifepriston nebo onapriston, kde účinná látka je látka, která mění pleiotropní rezistenci proti cytostatikům,, kde účinná látka je inhibitor calmodulinu, kde účinná látka je C-inhibitor proteinkinázy, kde účinná látka je inhibitor P-glykoproteinu, kde účinná látka je modulátor mitochondriálně vázané hexokinázy, kde účinná látka je inhibitor gama-glutamylcysteinsynthetázy nebo glutathion-S-transferázy, kde účinná látka je inhibitor superoxiddismutázy, kde účinná látka představuje inhibitor proliferačně asociovaného proteinu definovaného MAk Ki67 v buněčném jádře dělící se buňky, kde účinná látka je substance vyvolávající imunosupresivní efekt, kde účinná látka je standardní. imunosupřesiv.um, kde „účinná látka je makrolid, kde účinná látka je cyklosporin A, rapamycin, . FK 506, kde účinná látka je azáthioprin, methotrexat, —cyklofosfamid nebo chlorámbucilkde účinnálátka je__ substance s protízánětlivým účinkem, kde účinná látka je nesteroidní substance s protizánětlivým; účinkem, kde účinná látka je slow acting antirheumatic drug, kde účinná látka představuje steroid, kde účinná látka je substance s antiflogistickým, analgetickým nebo antipyretickým účinkem, kde účinná látka je derivát organické kyseliny, kde účinná látka . představuje nekyselé analgetikum/antiflogistikům, kde účinná látka je oxyfenbutazon, kde účinná látka je lokální anestetikum, kde účinná látka je antiarytmikum, kde účinná látka je antagonista Ca++, kde účinná látka je antihistaminikum, kde účinná látka je sympatomimetikum nebo kde účinná látka., je substance s inhibičním účinkem na lidskou urokinázu; deriváty výše uvedených účinných látek, přičemž se účinný
- látka·váže-přes kyslíkový zbytek, zbytek NH- nebo. iminový zbytek na zbytek Y sloučeniny vzorce I.
-9Účinná látka je také s výhodou sloučenina dusíku uvedená v příkladech, quinin nebo dipyridamol.
Výhodná je proforma léčiv, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelnou kyselinu
glukuronovou,
V znamená fenyl,
R znamená vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom,
P je nula
n znamená celé číslo nulu, 1 nebo 2,
Y znamená kyslík
Z znamená -n(ch3)-, ^c(ch3)2-nh-, -ch(ch3)-nh-,
-C(CH3)2-N(CrC4)alkyl)-, -CH(CH3)-N(C1- t g
C4) alkyl) „ <
a účinná látka je sloučenina s biologickým účinkem vázaná přes kyslíkovou skupinu, aminoskupinu nebo imino- , skupinu. ·*· i'. .c.h
Zvláště výhodné jsou sloučeniny kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chloroethyl)amino)f eny loxy kar bony 1 lamino] -4-nitrof enyl-p-D-glucuronová, kyselina 2-[N-methyl-N-[(4-(N,N -bis-(2-jodoethyl)amino)f enyloxykarbony1]amino]-4-nitrofeny1-β-D-glucuronová,
Vynález se týká také způsobu výroby vzorce I, který se vyznačuje tím, že se k proformy léčiv reakci použije sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-l^-V(Rn)-Z (II)
-11přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, naZ mají význam uvedený pro vzorec I,. která se nechá reagovat s účinnou látkou, která obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril·, dioxan, tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí Chrániči skupiny.
Aktivace účinné látky se provádí příkladně podle H.J.Marley, Chem.Soc.Chem.Communication (1987) strany 112-113 nebo podle H.Hagemann Angew.Chem.,93, (1981) strany 813-814. Odštěpení chránících skupin se provádí příkladně alkalickým louhem, alkalickým uhličitanem, alkalickým kyanidem, oxidem barnatým, piperidinem nebo morfolinem v přítomnosti methanolu, ethanolu nebo vody.
Vynález se týká také léčiv, vyznačujících se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, n, Z a účinná látka jsou definovány jak je uvedeno výše, spolu s farmaceticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou dosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem hodí k profylaxi a terapii všech takových onemocnění nebo poruch, na jejichž průběh mají vliv intracelulární enzymy, které mohou štěpit glykosylový zbytek, jsou přeexprimované a/nebo se uvolňuji nebo jsou přístupné po rozpadu buňky. To jsou především onemocnění jako rakovina, onemocnění autoimunity nebo zánětlivé, artritidy a ářtropátie, podmíněné imunologicky nebo látkovou výměnou, akutní a chronické, obzvláště tumorová onemocnění
-12a reumatická artritis.
Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
Vynález se týká způsobu výroby léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina vzorce I připraví do vhodné aplikační formy s farmaceutický vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou a případně dalšími vhodnými účinnými nebo pomocnými látkami nebo přísadami.
Vhodnými formami přípravků jsou příkladně injikova. . . .. telné roztoky,., při jejichž výrobě se použijí obvyklé pomocné prostředky, jako nosné, látky, poj ící, šumivé nebo mazné.. prostředky a.látky zprostředkující rozpouštění. Jako často 'používané' pomocné JLátky lze jmenovat -uhličitanhorečnatý\ oxid titaničitý, laktozu, mannit a další cukry, talek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje jako rybí tuk, slunečnicový olej , olej z burských oříšků a sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako sterilní voda a jednosytné nebo vícesytné alkoholy jako glycerin. Jako nosné látky se mohou použít také liposomy nebo lidské proteiny.
S výhodou se farmaceutické preparáty vyrábějí a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle vynálezu'vzorce I. V případě injekčních roztoků může tato dávka činit pro dospělého pacienta o hmotnosti asi 70 kg až asi 10 g, s vý·’“·* hoUóú’”yšálf;’aLSÍ 3 až 5 g. Podle okolností se však mohou používat také vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní
-13dávky se může provádět jak formou jedné dávky v podobě jednotlivých dávkovačích jednotek tak i opakovaným podáním nižších dávek v určitých intervalech.
Proformy léčiva podle vynálezu se mohou použít také při všech neonkologických onemocněních, při nichž se vyskytují makrofágy, granulocyty a trombocyty, obzvláště v aktivovaném stavu. V aktivovaném stavu vylučují výše zmíněné buňky přednostně intracelulární enzymy, které umožňuj í místně specifickou aktivaci proformy léčiv podle vynálezu.
Při onkologických indikacích se aktivace proformy léčiv podle vynálezu provádí intracelulárními enzymy, uvolňovanými odumírajícími tumorovými buňkami. K tomuto jevu dochází především u větších tumorů (průměr více jak O‘,3 cm), ale také po poškození tumoru oštřovaním imunotoxiny, f cytostatiky, ozařováním, fusními proteiny nebo konjugáty 7 prótilátka-enzym.
Protože glykosylový podíl proformy léčiva podle vyná- ·'$ lezu se volí tak, že :se odštěpuje pouze za patofyziologie- .? ’íř kých podmínek lokálně uvolňovaných enzymů, může se lipofilní léčivo uvolňovat pouze v cílové tkáni a tam rozvinout svůj cytotoxický účinek.
Požadovaný účinek proformy léčiva podle vynálezu s cytotoxickou složkou léčiva je možné zvýšit tím, že se proforma léčiva podle vynálezu kombinuje s jinou cytoto- .
xickou komponentou léčiva. Při tom jsou výhodné kombinace proforem léčiv, u nichž se používají cytotoxícké složky s různými mechanismy účinku, odpovídající póly-chemoterapii. Obzvláště vhodné se ukazuje použití účinných látek, které mohou velmi účinně vyvolávat destrukce jednoduchých
-14i dvojitých řetězců v DNA jako calicheamycin. Obzvláště výhodné jsou ovšem kombinace proforem léčiv podle vynálezu, u nichž má jedno léčivo cytotoxický potenciál a druhé blokuje rezistenci multi-léčiva.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu vzorce I a konjugáty protilátka-enzym. Jako konjugáty protilátka-enzym se rozumí sloučeniny, které se pomocí části protilátky váží specificky na tumorovou tkáň nebo na zanícenou tkáň a které mají enzymovou část, která může štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I. Příklady takových sloučenin popisují EP 0 501.215, EP 0 390 530 nebo EP 0 623 352.
Příklady provedeni vynálezu ” .......... - Přikladl..’’ 2 J ' ' ~· '· '
Proforma léčiva - dusíkatý derivát. (F 373; sloučenina 11)
Výchozí materiál k syntéze je 2-amino-4-nitrofenol (sloučenina 1). Sloučenina 1 se nejprve monomethyluje
-15s pomocí methyljodidu (sloučenina 2) a aminofunkce se chrání jako derivát BOC (sloučenina 3). Chráněná kyselina glukuronová se zavede pomocí vazby oxidu stříbrného sloučeniny 3 a bromidu (sloučenina 4) za vzniku sloučeniny 5. Po odštěpení chrá- ničí skupiny BOC pomocí HC1 se získá amin (sloučenina 6). Sloučenina 7 se nechá zreagovat na chlořoformát (sloučenina 8) a se sloučeninou 6 kondenzuje na sloučeninu 9. Po ště- pění esteru části glukuronové kyseliny sloučeniny 3 ve dvou krocích (MeONa/MeOH, potom vodný NaOH) se přes sloučeninu 10 získá proforma léčiva (sloučenina 11).
-17Sloučenina 2 :
2-(N-methylamino)-4-nitrofenol (2)
K roztoku 2-amino-4-nitrofenolu (1) (1,54 g, 10 ramol) a methyljodidu (l ml, 16 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá triethylámin (2 ml, 14,4 mmol). Po jedné hodině při teplotě 40 ’C se přidá další methyljodid (1 ml) a triethylamiii (1 ml) a míchá se další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu do sucha, dá se do vodného 2N roztoku octanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a chromatografuje se na silikagelu (eluent dichlormethan/ methanol 95/5). Výtěžek 880 g (52 %).
C7H8N2°3 :
Vypočteno : C: 50,02 H: 4,76 N: 16,73
Nalezeno : C: 50,00 H: 4,80 N: 16,66
Teplota tání : 148 *C (toluen) XH NMR (250 MHz, DMSO):
δ 7,44 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=3,0 Hz, 1 H) ,
7,13 (d,J=3 Hz, 1 H),
6,77 (d,J=9 Hz, 1 H),
2,76 (s, 3H).
*
IR (KBr) :v(cm_1) 3363 (OH), 1538, 1338 (N02).
MS (DC1, NH3) ; m/z (M+H)+: 169.
-18*
Sloučenina 3 :
2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenol (3)
K roztoku 2-N-methylamino-4-nitrofenolu (2) (4,18 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá di-terc.butyldiuhličitan (14 g, 64,15 mmol), uhličitan draselný (17 g, 123 mmol) a voda (50 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Surový produkt se míchá 2 hodiny v methanolu (100 ml) s uhličitanem draselným (17 g, 123 mmol), okyselí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt' se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 6,2 g (93%). ........'---------- - - ........... .... __________.. ________...
C12H16N2°5 :
Vypočteno : C: 53,72 H: 6,01 N: 10,44
Nalezeno : C: 53,64 H: 6,20 N: 10,36
Teplota tání : 197 *C (toluen/petrolether) XH NMR (250 MHz, DMSO):
δ 8.10-8,00 (2 Η),
7,03 (d,J=8,5 Hz, 1 Η),
....... 3,04 (s,'3H),............
1,40-1,30 (9H).
IR (KBr) :v(čmr1)·3129 (OH), 1672 (CO), 1529, 1339 (NO2).
-19MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+: 269, [M+H-C4Hg]+: 213, [M+H-C4H8OCO]+; 169
Sloučenina 5 :
Methylester kyseliny 2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenyl2,3,4-tri-0-acetyl-f)-D-glukuronové (5)
K roztoku methylesterbromidu kyseliny 2,3,4-tri-Oacetyl-a-D-glukuronové (4) (126 mg, 0,317 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá oxid stříbrný (0,23 g, 0,992 mmol) a 2-(N-BOC, N-methylamino)-4-nitrofénolu (3). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se přes celit a odpaří se ve vakuu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtě-: žek 165 mg (89 %).
C25H32N2°14 :
Vypočteno C: 51,37 H: 5,52 N: 4,79
Nalezeno C; 51,79 H: 5,72 N; 4,66
Teplota tání : 80 °C (toíuen/petrolether) [a]D=-39° (c=l,02 v CHC13).
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13):
δ 8,14 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=2,5 Hz, 1 H),
8,15-8,05 (1 H),
7,30-7,20 (1 H),
5,45-5,30 (4 H),
4,25 (d, J=9 Hz, 1 H),
3,73 (s, 3 H),
-203,13 (s, 3 Η),
2,15-2,05 (9 Η),
1,65-1,40 (9 Η).
IR (CDC13) :v(cm_1) 1-760 (CO, ester), 1699 (CO, karbamát), 1529, 1349 (N02).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+NH4]+: 602.
Sloučenina 6 :
Methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4tri-O-acetyl-p-D-glukuronové (6)
Roztoku methylesteru:·kyseliny-2-(N-BOC, N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0- acetyl-β-D-glukuronové (5) (3 g, 5,13 mmol)v 2,12 M kyseliny chlorovodíkové v esteru kyseliny octové (60 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 7.
místnosti. Roztok se dá do přebytečného,. vodného, nasyceného roztoku kyselého uhličtanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 2,14 g (86 %) , žlutá pevná látka.
C20H24N2°12 :
Vypočteno C: 49,59 Nalezeno C: 49,81
H: 4,99 N: 5,78
H: 5,12 N: 4,80
Teplota tání : 120 ’C (toluen) [ct]D 20=-58e (c=l,04 v CHC13).
- X — 1Η NMR (300 MHz, CDC13):
S 7,53 (dd, Jortho=8,5 Hz, JmeTa=2,5 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1 Η),
6,91 (d, J=8,5 Hz, 1 Η),
5,45-5,30 (1 Η) ,
5,16 (d, J= 7 Hz, b, 1 H),
4,50 (d, ,J= 5 Hz, 1 H),
4,24 (d, J= 9 Hz, 1 Η),
3,75 (s, 3 Η),
2,90 (d, J=5 Hz, 1H),
2,10-2,05 (9 H).
IR (CĎC13) zvCcm”1-) 3443 (NH) , 1758 (CO), 1553, 1346 (NO2) . MS (DC1, NH3) : m/z [M+Hl+: 485.
Sloučenina 8 :
Chloroformů! 4-[Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8)
Fosgen v toluenu (1,93 M) (8 ml, 15,4 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenolu (7) (1,85 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchá se 30 minut při teplotě 0 ’C. Po přídavku triethylaminu (1 ml, 7,17 mmol) se míchá další hodinu při teplotě 0 °C. Následně se suspenze filtruje a ve vakuu se odpaří při teplotě místnosti. Chromatografie typu flash na silikagelu s dichlormethanem jako eluentem poskytne produkt jako bezbarvou kapalinu, která se přímo použije pro další reakci. Výtěžek 70 % 1H NMR (250 MHz, CDC13):
S 7,10 (d, J=9 Hz, 2 Η),
6,66 (d, J=9 Hz, 2 Η),
-223,73 (t, J= 6,5Hz, 4 H), 3,63 (t, J= 6,5 Hz, 4H).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+296, [M+2+H]+: 298.
Sloučenina 9 :
Methylester kyseliny '2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyllamino]-4-nitrofenyl-2,3,4tri-O-acetyl-p-D-glukuronové (9)
K roztoku chloroformátu 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8) (0,31 g, 1,04 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,44 mmol) se přidá methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-glukuronové (6) (0,50 g, 1,03 mmol) a 2_ hodiny se_ vaří pod zpětným chladičem... __Po ,ochlazení _na_ teplotu místnosti se odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97;5/2,5). Výtěžek 487 mg (64 %).
C31H35N3°14C12:
Vypočteno C: ,50,00 H: 4,74 N: 5,64 Cl: 9,52
Nalezeno C: 49,60 H: 4,82 N: 5,62 Cl: 9,78
Teplota tání : 101 ”C (methanol) [a]D 20=-47’ (c=l,l0 v CHC13):
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ .8,25-8,15 (2 H),
7,45-7,35 (1H),
-237,25-7,05 (1 Η),
6,95-6,85 (1 Η),
6,70-6,55 (2 Η),
5,45-5,25 (4 Η),
4,28 (d, J= 9 Hz, 1 Η),
3,80-3,55 (11 Η),
3,38 (s)2 diastereomerní karbamát (40/60) 3 Η, 3,27 (s),
2,20-2,00 (9 Η).
IR (CDClj) :v(cm-1) 1,760 (CO, estery), 1722 (CO, karbamát), 1530, 1350 (N02).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+: 744; [M+2+H]+:746, [M+Na]+: 766, [M+2+NaJ+:768.
Sloučenina 10 :
Methylester^ kyseliny 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chlórethyl) - amino) fenyloxykarbony 1 ]amino] -4-nitrofenyl-fJ-Dglukuronové (10)
K suspenzi methylesteru kyseliny 2-[N-methyl-N-[4(N,N -bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-glukuronové (9) (68 mg, 0.0915 mmol) v methanolu (5 ml) se při teplotě -15 ’C přidá natřiumethylát (2 mg, 0,037 mmol) a míchá se 6 hodin při teplotě -15 °C. Po neutralizaci iontoměničem (Amberlite IRC-50 S) a filtraci se roztok odpaří a chromatografuje se na silikagelu s esterem kyseliny octové jako eluentem. Výtěžek 50 mg (89 %).
C25H29N3°11C12
-241H NMR (300 MHz, CDC13):
δ 8,22 (sl, 1 H), > 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ,
7,25 (d, 1 H),
7,15-6,90 (2 H),
6,80-6,45 (2 H),
5,06 (1 H),
4,20-3,15 (17 H).
IR (CDC13) :v(cm-1) 3601 , 3448 (OH), 1714 (CO), 1528,
1349 (NO2).
MS (ES) : m/z [M+Na]+: 640, [M+2+Na]+;642.
Sloučenina -11 : ....... - — ;·*-· - ----------------------Kyselina -2-f-N-met-hyt-N- [-4- (N ,NT -bis- (-2-chlorethyl) amino)— fehylóxykarbonyílamino]-4-^nitrofenyÍ-p-D-gíukuronová (ΪΪ)
K roztoku sloučeniny 10 (50 mg, 0,0809 mmol) v acetonu (4 ml) se při teplotě -15 C přidá 0,3 ml vodného roztoku ,.
N hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -15 ’C, neutralizuje se 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se ve vakuu (T<40 ’C). Produkt se chromatografuje na silikagelu acetonitrilem/voda (9/1). Výtěžek činí 45 mg (89 %).
I
..ťr24l1.27^3?llC12.....·________í ___________ ......... ,... . ..... ......._______, 1H NMR (250 MHz, CD3OD):
δ 8,30 (sl, 1 H),
8,24 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=2,5 Hz, 1 H),
7,52 (d, J= 9 Hz, 1 H),
99 (d, J= 9 Hz, 2 H),
69 (d, J= 9 Hz, 2 H),
23 (1 H),
89 (d, J = 9 Hz, 1 H),
80- 3,33 (1 H).
IR (Kr) :v(cm_1) 3418 (OH), 1705 (CO), 1516, 1349 (NO2) .
MS (ES) : m/z [M-H]+: 603 [M+2-H]+; 605.
Příklad 2 s
Kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-jodethyl)amino)I fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-p-D-glukuronová (12) (Sloučenina 12) :
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 3 « (Sloučenina 13) ; proforma léčiva quinin (F 391)
Příklad 4 (Sloučenina 14) : próforma léčiva dipyridamol (F 392)
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 5
Enzymatické štěpení F 373 — Jb r
Proforma léčiva F 373 (sloučenina 11) se při inkubaci s β-glukoronidázou enzymaticky štěpí na aromatický derivát dusíku 4-[Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)amino]fenyl (sloučenina 7), kyselinu glukuronovou a spacer.
F 373 - kyselina glukuronová +
Cl +
Sloučenina 7 Spacer (sloučenina 15)
Proforma F 373 je v roztoku v bezvodém DMSO stabilní.
K vyšetření štěpitělnosti se smíchá 10 μΐ roztoku F 373 (5 mg/ml v DMSO) se 180 μΐ 0,02 M fosfátového pufru o pH 7,2 a 10 μΐ E.coli α-glukoronidázy (Sigma) (330 ^g/ml) a inkubu-. je se při teplotě 37 °C. Podíl 25 μΐ se zředí 225 μΐ 0,1 M fosfátového pufru o pH 3,0 (85 %) a acetonitrilu (15 %) a okamžitě se analyzuje s pomocí následujícího systému HPLC.
HPLC systém : .
Použitý systém HPLC sestává z gradientovéhgo čerpadla (Gynkotek; model 480), autosampleru (Abiměd, model 231/401), UV-detektoru (Beckman, model 166, detekční vlnová délka 212 nm) a vyhodnocovací jednotky (Beckman, systém Gold). Dělení se provádí na RP-sloupci (Zorbax SB-C 18, 5 μιη, 124*4,6 mm). Mobilní fáze se vytvoří ze dvou složek podle následujícího schématu :
-ZO“
A - Acetonitril
B - 0,02 M fosfátový pufr pH 3,0
0 min. . 15 % A, 85 % B
15 min. 75 % A, 25 % B
25 min. 75 % A, 25 % B
27 min. 15 % A, 85 % B
35 min. 15 % A, 85 % B
Byly nalezeny následující plochy piku :
Spacer Sloučenina 15
Doba
F 373 Sloučenina 7
min. RT=12,6 RT=10,7 RT=14,:
0 19,41 0 0
i..... 10,46' '3; 32 ; - 1,92.....
5 0,35 7,43 4,75
7 θ 7,33 5,37
10 0 1 . 6,79 5,43
15 0 5,58 5,43
25 0 4,00 5,70
60 0 0,88 6,53
Příklad
Cytotoxicita F 373, 391,392 na tumorových buňkách v přítomnosti a v nepřítomnosti β-glukuronidázy
Na mikrodestičce 96-Vell se vyseje 2 x 10^ LoVo buněk na Velí v 10 μΐ MEM + 10 % FKS. Po 24 hodinách se testované látky přidají do 100 gl media v požadované koncentraci
-Z9 a případně navíc β-glukoronidázy (50 gg/ml konečná koncentrace; Sigma G 7896). Každá skupina sestává ze 4 velí, kontrola se inkubuje pouze v mediu. Po 65 hodinách se přidá 50 μΐ MTT (2,5 mg/ml v PBS) a po 3 hodinách se odstraní přebytek. Barvivo vytvořené žijícími buňkami se rozpustí přídavkem 100 gl DMSO/well. Pro každý velí se měří extinkce pomocí fotometru Multiscan 340 CC (fa Flow) při 492 nm. Hodnoty 4 Velí ve skupině se zprůměrují a z nich se vypočte křivka účinnosti dávky a IC50 s pomocí software GraFit 3.0.
Substance bez β-gluk. s β-gluk (proforma léčiva) IC^q v graol IC^q v
F 373 > 500 6,3
F 391 > 400 113
F 392 > 400 49,5
Toxická sloučenina v proformě léčiva F 373 je sloučenina 7 (příklad 1, str.15) a sama při testu vykázala
IC5Q 5 gmol. Toxiéká sloučenina v proformě léčiva F 391 je quinin.a samotný jeho test vykázal IC50 103 gmol. Toxická sloučenina v proformě léčiva F 393 je dipyridamol a její samotný test vykázal IC^q 43 gmol.

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina vzorce I
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]-V(Rn)-Z-C(=Y)-účinná látka (I) a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, pricemz glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný póly-, oligo- nebo monosacharid,
V znamená 1) 5- až 14-členný aromatický zbytek,
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpítelnou kyselinu glukuronovou,
-32V znamená
R znamená
P je n znamená
Y znamená
Z znamená fenyl, vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom, nula celé číslo nulu, 1 nebo 2, kyslík
-N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)alkyl)-, -CH(CH3)-N(C1C4)alkyl).
2) alkyl (Ct - C4),
...... . . . 3_). _ fenyl, ..... .........
2) ’ naf tyl, ' ,......
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo 2 , kterou je kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chloroethyl)amino)fenýloxykarbony1] amino] - 4-nitrofenyl-p-D-glucuronová, kyselina 2-[N-methyí-Ň-[(4-(Ň,N -bis-(2-jodoethyl)amino)f eny loxykar bony 1 ]amino] -4-nítrofenyl-p-D-glucuronová, nebo
3) indenyl,
4. Způsob výroby vyznačuj íc sloučenin vzorce I, í se t i m, že sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-V(Rn)-Z (II) přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ, V, R, n a Z mají význam uvedený pro vzorec I podle nároku 1, reaguje s účinnou látkou, která-obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril, dioxan, tetrahydro- furan, dichlormethan, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí chránící skupiny.
4,
4) methoxy,
4) áhthryl,
5. Léčiva, vyznačující se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, ri, Z a účinná látka jsou definovány jako ve vzorci I podle nároku 1, spolu s farmaceticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
5) -C(CH3)2~N(r2)-, kde R^ znamená alkyl (C^-C4) nebo
5) karboxy,
5) phenanthryl, ;6) 5- až 14-členný heterocyklický zbytek, s 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslíku, dusíku a síry,
6. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
6) -NH-, jestliže V znamená (C^-Cg) a účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo i,minový zbytek.
6) methyloxykarbonyl, - ~7) -CN,
8) 9) 10) 11) 12) 13) -OH, -no2 halogeny jako fluor, chlor nebo brom sulfonyl sulfonamid nebo sulfon-(C-^- C4)-alkylamid, p znamená 0 nebo 1, n znamená 0, 1, 2 : nebo 3, X znamená 1) kyslík 2) -NH-, 3) methylenoxy, 4) methylenamino, 5) methylen-(C^- C4)-alkylamino 6) (C^ - C4)-alkylamino nebo 7) (Cj - Cg)-cykolalkylamino Y znamená kyslík nebo -NH- Z znamená 1) (Ci - C4)-alkylamino, 2) -n(ch3)-, 3) -C(CH3)2-NH-, 4) -CH(CH3)-NH-,
7. Způsob výroby léčiva, . » vyznačující se tím, že se nejméně jedna sloučenina vzorce I podle, nároku 1 připraví do vhodné
......aplikační formy s farmaceuticky vhodnou a fýziologicky přijatelnou nosnou látkou a případně dalšími vhodnými
.......— účinnými -nebo pomocnými'látkami nebo pří sadami'1. ____ _
7) alkyl (Of - C6) ,
8) alkenyl (C2 - Cg),
9) cykloalkyl (C3 - Cg) nebo
10) fenyl,
R znamená 1) vodík,
8. Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 a konjugát protilátka-enzym, který může enzymaticky štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I.
CZ0074297A 1996-03-12 1997-03-11 Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení CZ297994B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96103866 1996-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ74297A3 true CZ74297A3 (en) 1997-09-17
CZ297994B6 CZ297994B6 (cs) 2007-05-16

Family

ID=8222555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0074297A CZ297994B6 (cs) 1996-03-12 1997-03-11 Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5935995A (cs)
EP (1) EP0795334B1 (cs)
JP (1) JP4392065B2 (cs)
KR (1) KR100466467B1 (cs)
CN (1) CN1168733C (cs)
AT (1) ATE316799T1 (cs)
AU (1) AU708202B2 (cs)
BG (1) BG61900B1 (cs)
BR (1) BRPI9701248B1 (cs)
CA (1) CA2199664C (cs)
CZ (1) CZ297994B6 (cs)
DE (1) DE59712561D1 (cs)
DK (1) DK0795334T3 (cs)
ES (1) ES2257756T3 (cs)
HU (1) HU228764B1 (cs)
NO (1) NO320322B1 (cs)
NZ (1) NZ314368A (cs)
PL (1) PL189604B1 (cs)
RO (1) RO120951B1 (cs)
RU (1) RU2191021C2 (cs)
SG (1) SG50011A1 (cs)
SI (1) SI0795334T1 (cs)
TR (1) TR199700178A2 (cs)
UA (1) UA50719C2 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525606A (en) 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
DE19720312A1 (de) * 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
CA2328614C (en) * 1999-02-12 2012-06-26 Biostream, Inc. Matrices for drug delivery and methods for making and using the same
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
KR20020013533A (ko) 1999-05-04 2002-02-20 앤드류 맥린 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성
US6191119B1 (en) * 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10058596A1 (de) * 2000-11-25 2002-06-06 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
DE60233336D1 (de) * 2001-08-30 2009-09-24 Chemocentryx Inc Bicyclische verbindungen als hemmer der chemokin-bindung an us28
NZ537686A (en) * 2002-06-20 2007-01-26 Nippon Suisan Kaisha Ltd A beta2 agonist prodrug having reduced side effects
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
WO2006038070A2 (en) * 2004-03-30 2006-04-13 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US7825096B2 (en) * 2004-09-08 2010-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs
CN102942589B (zh) * 2007-04-06 2016-04-20 Zio医药肿瘤学公司 异磷酰胺芥及其类似物的盐
GB0907551D0 (en) * 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
CN102574846B (zh) * 2009-09-02 2014-12-03 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途
KR101253399B1 (ko) 2010-10-26 2013-04-11 영남대학교 산학협력단 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형
KR101628872B1 (ko) 2014-05-28 2016-06-09 주식회사 레고켐 바이오사이언스 자가-희생 기를 포함하는 화합물
US11167040B2 (en) 2015-11-25 2021-11-09 Legochem Biosciences, Inc. Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto
CN118105513A (zh) 2015-11-25 2024-05-31 乐高化学生物科学股份有限公司 包含自降解基团的缀合物及其相关方法
CN107847605B (zh) 2015-11-25 2021-12-24 乐高化学生物科学股份有限公司 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法
CN108367043A (zh) 2015-12-04 2018-08-03 西雅图基因公司 季铵化的微管溶素化合物的缀合物
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
CN109790171B (zh) 2017-03-29 2022-07-26 乐高化学生物科学股份有限公司 吡咯并苯并二氮杂二聚物前体及其配体-连接体缀合化合物
WO2019152955A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Steven Albert Everett Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate
TW202000239A (zh) 2018-05-09 2020-01-01 韓商樂高化學生物科學股份有限公司 與抗cd19抗體藥物結合物相關之組合物及方法
KR20210028544A (ko) 2019-09-04 2021-03-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284856A (en) * 1988-10-28 1994-02-08 Hoechst Aktiengesellschaft Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
AU648015B2 (en) * 1989-01-23 1994-04-14 Akzo N.V. Site specific in-vivo activation of therapeutic drugs
DE4106389A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Behringwerke Ag Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung
BR9008022A (pt) * 1990-05-18 1993-04-06 Hoechst Ag Amida de acido isoxazol-4-carboxilico e amidas de acido hidroxialquilideno-cianoacetico,medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao
FR2676058B1 (fr) * 1991-04-30 1994-02-25 Hoechst Lab Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers.
ES2069955T3 (es) * 1991-10-25 1995-05-16 Tungsram Reszvenytarsasag Lampara de descarga de baja presion con un solo casquillo.
DE4233152A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Behringwerke Ag Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung
CA2081281A1 (en) * 1992-10-23 1994-04-24 Shing-Ming Wang Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy
DE4236237A1 (de) * 1992-10-27 1994-04-28 Behringwerke Ag Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4314556A1 (de) * 1993-05-04 1994-11-10 Behringwerke Ag Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie
EP0647450A1 (en) * 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
DE4417865A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Behringwerke Ag Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700579A2 (en) 1997-12-29
NO971116D0 (no) 1997-03-11
DE59712561D1 (de) 2006-04-13
AU708202B2 (en) 1999-07-29
CZ297994B6 (cs) 2007-05-16
ES2257756T3 (es) 2006-08-01
CA2199664C (en) 2008-05-20
BG101290A (en) 1997-09-30
BG61900B1 (bg) 1998-09-30
JPH101495A (ja) 1998-01-06
KR970065550A (ko) 1997-10-13
AU1620597A (en) 1997-09-18
JP4392065B2 (ja) 2009-12-24
PL318878A1 (en) 1997-09-15
RU2191021C2 (ru) 2002-10-20
BRPI9701248B1 (pt) 2022-01-18
RO120951B1 (ro) 2006-10-30
TR199700178A2 (tr) 1997-09-21
MX9701832A (es) 1998-07-31
BR9701248A (pt) 1999-10-13
NO971116L (no) 1997-09-15
HU228764B1 (en) 2013-05-28
EP0795334A2 (de) 1997-09-17
KR100466467B1 (ko) 2005-06-29
EP0795334B1 (de) 2006-02-01
DK0795334T3 (da) 2006-06-06
CA2199664A1 (en) 1997-09-12
CN1163895A (zh) 1997-11-05
HU9700579D0 (en) 1997-04-28
HUP9700579A3 (en) 1999-05-28
SI0795334T1 (sl) 2006-06-30
ATE316799T1 (de) 2006-02-15
BR9701248A8 (pt) 2013-06-18
SG50011A1 (en) 1998-06-15
UA50719C2 (uk) 2002-11-15
CN1168733C (zh) 2004-09-29
NZ314368A (en) 1998-10-28
PL189604B1 (pl) 2005-08-31
US5935995A (en) 1999-08-10
NO320322B1 (no) 2005-11-21
EP0795334A3 (de) 1997-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ74297A3 (en) Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases
Sanches et al. Is prodrug design an approach to increase water solubility?
JP3841311B2 (ja) プロドラッグ、その製造および医薬としての使用
EP2041140B1 (en) Aziridinyl-epothilone compounds
TWI326687B (en) Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof
ES2836887T3 (es) Uso de derivados de glutarimida en el tratamiento de enfermedades eosinofílicas
WO2012090104A1 (en) Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
KR20020059398A (ko) 양성 친화성 프로드럭
JP2014051527A (ja) 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
KR20190126314A (ko) 암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체
CN101990441A (zh) 生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物
BRPI0712165A2 (pt) conjugado de análogos de aziridinil-eptiolona, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e usos dos mesmos
BR112019022445A2 (pt) Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco
JP2020097605A (ja) 血清半減期を延長するための、調節可能リンカーを介した薬学的活性剤とトランスサイレチンリガンドのコンジュゲーション
CN114917358A (zh) 用于治疗癌症和炎症性疾病的偶联物和前药
AU2020296295A1 (en) Conjugates of an electron-donating nitrogen or tertiary amine comprising compounds
ES2330079T3 (es) Direccionamiento de farmaco mediado par la integrina.
US10266547B2 (en) Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents
MXPA97001832A (en) New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy
WO2017051761A1 (ja) 新規なプロドラッグ
US20020173452A1 (en) Cytostatic-glycoconjugates having specifically cleavable linking units
CA3184998A1 (en) Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof
AU2001298033B2 (en) A novel pharmaceutical compound containing abacavir sulfate and methods of making and using same
NZ785623A (en) PTH Prodrugs
WO2008153967A1 (en) Bk1 antagonist conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150311