CZ74297A3 - Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases - Google Patents
Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- CZ74297A3 CZ74297A3 CZ97742A CZ74297A CZ74297A3 CZ 74297 A3 CZ74297 A3 CZ 74297A3 CZ 97742 A CZ97742 A CZ 97742A CZ 74297 A CZ74297 A CZ 74297A CZ 74297 A3 CZ74297 A3 CZ 74297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- glycosyl
- alkyl
- active agent
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 36
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 19
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- -1 methoxy, carboxy, methyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract description 3
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 3
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- UDRNMNJUNULLAL-KVIJGQROSA-N methyl (2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxy-6-[2-(methylamino)-4-nitrophenyl]oxane-2-carboxylate Chemical compound CNC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])[C@]1(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](O1)C(=O)OC UDRNMNJUNULLAL-KVIJGQROSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- IOYJQWXBPNAZPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxy-5-nitrophenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O IOYJQWXBPNAZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQDUNHRRMXVVFW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-4-nitrophenol Chemical compound CNC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O OQDUNHRRMXVVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPXUWBSGNUJRSR-UHFFFAOYSA-N 4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 UPXUWBSGNUJRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 3
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)antipyrine Chemical compound O=C1C(NC)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 JILCEWWZTBBOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 5-fluorocytidine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 STRZQWQNZQMHQR-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N [(3s,3ar,4r,5r,6s,7as)-6-[(4s,5r,5ar,9as)-4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl]-5-formyloxy-3-(furan-2-yl)-7a-hydroxy-3a-methyl-7-methylidene-1-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2h-inden-4-yl] 3-methylbutanoate Chemical class C1([C@H]2CC(=O)[C@]3(O)C(=C)[C@@H]([C@@H](OC=O)[C@@H]([C@@]23C)OC(=O)CC(C)C)[C@@]2(C)[C@H](CC(=O)O[C@]3(C)COC(=O)C[C@@H]32)OC(C)=O)=CC=CO1 YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 2
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 2
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCJYUUCHJZQFLE-JQWIXIFHSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-n-[2-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]acetyl]pentanediamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NC(=O)CNCCC1=CN=CN1 GCJYUUCHJZQFLE-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DATJHFMEARFPDT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=C(NCCCl)C=C1 DATJHFMEARFPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJRCCPXLMQDVHA-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-yl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O1C(=O)NC(C=2N=CC=CC=2)=C1 KJRCCPXLMQDVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 229940116450 Glutathione S transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000001696 Mannosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010054377 Mannosidases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JJQKICOADUKSNS-UHFFFAOYSA-N N-(4-aminobutyl)-5-chloronaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound ClC1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCCCN)=CC=C21 JJQKICOADUKSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003686 N-acetyl-D-glucosaminyl group Chemical group C(C)(=O)N[C@H]1C(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)CO)* 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940123182 Superoxide dismutase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- UDLWSISPUSEJTG-UHFFFAOYSA-N Verrucarin A Natural products CC1CCOC(=O)C=CCCC(=O)OC2CC3OC4C=C(C)CCC4(COC(=O)C1O)C2(C)C35CO5 UDLWSISPUSEJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- AOXPWRXSNLNCIH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-(4-nitrophenyl)guanidine Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=N)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AOXPWRXSNLNCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000050 cytotoxic potential Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical group O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 108010035114 procamine Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- NLUGUZJQJYVUHS-IDXDZYHTSA-N verrucarin A Chemical group C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]45CCC(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C=C/C(=O)OCC[C@H]([C@@H](C(=O)OC5)O)C)O2 NLUGUZJQJYVUHS-IDXDZYHTSA-N 0.000 description 1
- NLUGUZJQJYVUHS-UHFFFAOYSA-N verrucarina A Natural products C1OC(=O)C(O)C(C)CCOC(=O)C=CC=CC(=O)OC2CC3OC4C=C(C)CCC41C2(C)C31CO1 NLUGUZJQJYVUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Nová proforma léčiv k terapii tumorů, ažánčtlivých ——-....
onemocnění ryty
Oblast techniky
Účinek léčiv spočívá velmi často v tom, že při určitých onemocněních potlačují patologicky přeexprimované enzymy, cytokiny nebo jiné faktory z hlediska jejich aktivit podporujících nemoc. ·. Potlačující účinek léčiva se ovšem neomezuje na cílové farmakologické struktury (enzymy, cytokiny, faktory) v nemocné tkáni, nýbrž potlačují i aktivity, vyskytující se ve zdravých tkáních. Z toho pak vyplývají u mnoha léčiv pozorované nežádoucí vedlejší účinky. Aby se zmírnily nežádoucí vedlejší účinky léčiv, byly vyvinuty experimentální systémy, které umožňují selektivní uvolňování léčiva v nemocné tkáni. Takové systémy jsou krátce popsány v dalším textu.
Dosavadní stav techniky
Systém ADEPT (Antibody directed enzyme prodrug therapy, Bagshawe 1987, Br.J.Cancer.56; 531-532) je systém o dvou krocích, kdy se v prvním kroku intravenózně ihjikuje konjugát protilátky a enzymu (AEK). AEK se na základě jeho tumorové selektivity udržuje v tumoru, ale v průběhu 2-7 dnů se vylučuje ze zdravých tkání. Ve druhém kroku intravenozně injikovaná proforma léčiva (nejedovatý předstupeň léčiva) se v tumoru aktivuje v důsledku enzymatické aktivity AEK na jedovaté léčivo, jako důsledek této pro tumor specifické aktivace proformy léčiva se pozorují zvýšené koncent-2race léčiva v tumoru (5 - 50-násobek) a nižší koncentrace léčiva ve zdravých tkáních ve srovnání se standardní terapií.
Podobně jako systém ADEPT pracuje koncepce FMPA (Fusion protein mediated prodrug activation), pří které se místo xenogenní a v důsledku toho imunogenní AEK použije k aktivaci pro tumor selektivní proformy léčiva neimunogenní lidský fusion protein (Bosslet et al, Cancer Res.54; 21512159).
* '
Také v systému VDEPT (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trinh et al Cancer Res.55; 4808-4812), dvoufázovém, genově terapeutickém procesu se proforma léčiv selektivně .pro tumor aktivuje po injekci.vektoru a expresi strukturového genu, který kóduje enzym.
. - — Endogenní aktivaci^ prof ormy _ léčí va._ (Glucurony 1 -SpacerAnthrazyclin, Jačquessy et al, VO 92/19639) v nekrotických tumorech a zánětlivých procesech ve spojení se silnými antitumorálními a protizánětlivými farmakologickými efekty popisuje Bosslet et al 1994, Cancer Res.54, 2151-2159 a 1995, Tumot targeting 1. 45-50 po prvé jako PMT (Prodrug Monotherapie). Při farmakologickém zpracování systémů PMT se ukazuje, že jak chemismus samostatně se eliminujícího spaceru, tak i hydrofilie a molární cytotoxicita složky léčiva v proformě léčiva má rozhodující význam pro účinnost in vivo. .
Další zvýšení účinnosti PMT se pozoruje v kombinaci s látkami, které indukují nekrozy (EP 0696456 A2). Především * ......používání konjugátů protilátek,—se specifikou pro receptorový komplex VEGF/VEGF, kovalentně spojených s koagulačními
-3proteiny, jako příkladně zkráceným faktorem Tissue, vykazují ve farmakologických modelech in vivo v kombinaci s vhodnými proformami léčiv obzvláště dobrou účinnost.
Podstata vynálezu
Překvapivě se nyní podařilo syntetizovat proformy léčiv, které in vivo, po odpovídající endogenní enzymatické aktivaci jsou ještě účinnější než proformy léčiv uvedené v EP 0511917 All a EP 0595133 A2. Tato zvýšená účinnost je na jedné straně podmíněna novým a výhodnějším chemismem spaceru, na druhé straně ale také vysokou molární cytotoxicitou použité složky léčiva. Nový, ^výhodný chemismus spaceru se vyznačuje tím, že obzvláště u účinných látek, které se na ?5 spacer váží přes hydroxylovovu skupinu, dochází k uvolnění účinné látky po enzymatickém štěpení glykosylového zbytku cyklizací a odštěpením spaceru. Tak se dosáhne zlepšené stability proformy léčiva při současné dobré enzymatické štěpitelnosti. Proformy léčiv podle vynálezu jsou dále 'V stabilnější za fyziologických podmínek než známé proformy Λ léčiv, protože neuvolňují účinnou látku tak rychle.
Vynález se týká proformy léčiva vzorce I Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-V(Rn)-Z-C(=Y)-účinná látka a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, přičemž glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný polyoligo- nebo monosacharid,
V znamená 1) 5- až 14-členný aromatický zbytek,
2) naftyl,
3) indeny1, ; ' 4) anthryl, 1 - .....,<
5) phenanthryl,
6) | 5- až 14-členný heterocyklický zbytek | |
7) | 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslíku, dusíku a síry, alkyl (Cx -.Cg), | |
8) | alkenyl (C2 - Cg), | |
9) | cykloalkyl (Cj - Cg) nebo | |
10) | fenyl, | |
R znamená | 1) | vodík, |
2) | alkyl (Cx - C4), | |
3) | fenyl, | |
4). | methoxy, | |
5) | karboxy,, | |
6) | methyloxykarbonyl, | |
7) | -CN, | |
8) | -OH, | |
9) | -1¾ | |
10) | , halogenv__iako_fluor, chlor nebo brom, | |
11) | sulfonyl ·'· · | |
12) | sulfonamid nebo | |
13) | sulfon-(Cx- C4)-alkylamid, | |
p znamená | 0 nebo | 1, |
n znamená | 0, 1, 2 | nebo 3, |
X znamená | 1) | kyslík |
2) | -NH-, | |
3) | methylenoxy, | |
4) | methylenamino, | |
5) | methylen-(Cx- C4)-alkylamino | |
... | 6) | (Cx - C4)-alkylamino nebo : |
7) | (C3 - Cg)-cykolalkylamino | |
Y znamená | kyslík | nebo -NH- |
Z znamená | ,, !) ,, | (Cx· - C4)-alkylamino, |
2) | -N(CH3)-, |
-53) -C(CH3)2-NH-,
4) -CH(CH3)-NH-,
5) -C(CH3)2~N(r2)-, kde znamená alkyl (C|-C4) nebo
6) -NH-, jestliže V znamená (C^-Cg) a účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo iminový zbytek.
Pokud n znamená celé číslo 2 nebo 3, potom mají zbytky R nezávisle na sobě význam uvedený pod R 1) až R 13). Pod pojmem alkyl nebo alkenyl se rozumí zbytky, jejichž uhlíkový řetězec může být přímý, rozvětvený nebo cyklický; dvojné vazby se mohou vyskytovat opakovaně. Cyklické alkyiové zbytky jsou příkladně 3- až 6-ti členné monocyklické zbytky jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
K pojmu ”5- až 14-ti členný heterocyklický s 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, dusík a síra patří příkladně zbytky, které se odvozuj í od sloučenin pyrrol, azepin, pyrrolin, pyridin, imidazol, pyrimidin, triazin, furan, 1,2-diazepin, oxazol, pyrazin, isoxazol, isoxazolin, thiazol, isothiazol, isothiazolídin, indol, chinolin, isochinolin, benzimidazol, indazol, purin, pteridin, thiopyran riěbo thiofen.
Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsou příkladně alkalické a amonné soli a soli kovů alkalických zemin včetně solí organických amonných bází.
Pod pojmem monosacharid se rozumí zbytky jako D-glu kur ony 1;'' L- idur ony 1; D- glukopyranosy 1 - ,r D- galaktopyrano- ’ ' syl-, N-acetyl-D-glukosaminyl, N-acetyl-D-galaktosaminyl,
-6D-mannopyranosyl- nebo L-fukopyranosyl. Oligo- nebo polysacharidy sestávají ze 2 až 20 výše jmenovaných monosacharidů, které jsou spolu vázány alfa- nebo beta-O-glykosidickou vazbou. Vazba mezi monosacharidem a zbytkem Y je alfanebo beta-glykosidická. Vhodné enzymy, které způsobují štěpení glykosylového zbytku od zbytku Y jsou induronidáza, glukozidáza, galaktozidáza, N-acetyl-D-glukosaminidáza, N-acetyl-D-galaktosaminidáza, mannosidáza, fukosidáza nebo glukuronidáza, s výhodou β-glukuronidáza.
Jako účinné látky jsou vhodné sloučeniny jako antracyklin, s výhodou doxorubicin, 4 -epi-doxorubicin, 4nebo 4 -desoxy-doxorubicin nebo sloučenina s výhodou vybraná ze skupiny etoposid, N-bis(2-chlorethyl)-4-hydroxyanilin, _4-hydroxycyklofosfaniíd, vindesin, vinblastin, vincristin, terfenadin, terbutalin, fenoterol.,. salbutamol, muscarin, 1 . . o.xyfenbutazon, kyselina salicylová, kyselina, p-aminosali-- cylová, 5-fluorouracil, 5-fluorocytidin,„5-fluorouridiri methotrexat, diclofenac, kyselina flufenaminová, 4-methylaminofenazon, theofylin, nifedipin, mitomycin C, mytoxantron, camptothecin, m-AMSA, taxol, nocodazol, colchicin, cyklofosfamid, rachelmycin, cysplatin, melphalan, belomycin, dusíkatý hořčičný plyn, fosforamid hořčičného plynu, quercetin, genistein, erbstatin, tyrphostin, derivát rohitukinu ((-)-cis-5,7-dihydroxy-2-(2-chlorfenyl)-8[4- (3-hydroxy-l-methyl)-piperidínyl]-4H-l-benzopyran-4-on;
EP 0 366 061), kyselina retinolová, kyselina másélná, phorbolester, alacinomycin, progesteron, buserelin, tamoxifen,mifepřišton; onapriston, N-(4-aminobutyl)5-chloro-2-naftalen-sulfonamid, pyridinyloxazol-2-on, quinolyloxazolon-2-on, isoquinolyloxazolon-2-on, stauro— sporin, verapamil; forskolin, lv9-dideoxyforskolin, quinin, quinidin, reserpin, 18-0-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl)-Ίreserpát, lonidarain, buthioninsulfoximin, diethyldithiokarbamát, cyklosporin A, azathioprin, chlorambucil, amin kyseliny N-(4-trifluormethyl)-fenyl-2-cyano-3-hydroxykrotonové, (VO 91 17748), 15-deoxyspergualin, FK 506, ibuprofen, indometacin, aspirin, sulfasalazin, penicilinamin, chloroquin, dexamethazon, prednisolon, lidocain, propafenon, procain, kyselina mefenaminová, paracetamol, 4-aminofenazon, muskosin, orciprenalin, isoprenalin, amilorid, p-nitrofenylguanidinbenzoát nebo nebo jejich deriváty substituované jednou nebo několika skupinami hydroxy-, amino- nebo imino-.
Výhodné jsou proformy léčivá, kde účinná látka je cytostatikum, antimetabolit, kde účinnou látkou je 5-fluorouracil, 5-fluorocytidin, 5-fluorouridin, cytosinarabinosid nebo methotréxat, kde účinná látka je látka ovlivňující DNÁf, , kde účinná látka je doxorubicin, daunomycin, idarubicin, í epirubicin nebo mitoxantron, kde účinná látka inhibuje topoisomerázu I a II, kde účinná látka je camptothecin, etoposid nebo m-AMSA, kde účinná látka je inhibitor tubulinu, kde účinná látka je vincristin, vinblastin, vindesin, taxol, nocodazol nebo colchicin, kde účinná látka je alkylanz, kde účinná látka je cyklofosfamid, mytomycin C, rachelmycin, cisplatin, fosforamid hořčičného plynu, melphalan, bleomycin, dusíkatý hořčičný plyn nebo N-bis-(2chlorethyl)-4-hydroxyanilin, kde účinná látka je neocarzinostatin, cálicheamycin,- dynemicin nebo espeřarmycin A, kde účinná látka je některá ze sloučenin inaktivující ribosomy, kde účinná látka je verrucarin A, kde účinná látka je inhibitor tyrosinfosfOkinázy, kde účinná látka je quercetiň, genistein, erbstatin, tyrphostin nebo derivát rohitukinu, ' kde účinná látka je-diferenciační induktor, kde účinná látka je kyselina retinolová, kyselina máselná, phorbolový ester
-8nebo aclacínomycin, kde účinná látka je hormon, hormonový agonista nebo hormonový antagonista, kde účinná látka je progesteron, buserelin, tamoxifen, mifepriston nebo onapriston, kde účinná látka je látka, která mění pleiotropní rezistenci proti cytostatikům,, kde účinná látka je inhibitor calmodulinu, kde účinná látka je C-inhibitor proteinkinázy, kde účinná látka je inhibitor P-glykoproteinu, kde účinná látka je modulátor mitochondriálně vázané hexokinázy, kde účinná látka je inhibitor gama-glutamylcysteinsynthetázy nebo glutathion-S-transferázy, kde účinná látka je inhibitor superoxiddismutázy, kde účinná látka představuje inhibitor proliferačně asociovaného proteinu definovaného MAk Ki67 v buněčném jádře dělící se buňky, kde účinná látka je substance vyvolávající imunosupresivní efekt, kde účinná látka je standardní. imunosupřesiv.um, kde „účinná látka je makrolid, kde účinná látka je cyklosporin A, rapamycin, . FK 506, kde účinná látka je azáthioprin, methotrexat, —cyklofosfamid nebo chlorámbucilkde účinnálátka je__ substance s protízánětlivým účinkem, kde účinná látka je nesteroidní substance s protizánětlivým; účinkem, kde účinná látka je slow acting antirheumatic drug, kde účinná látka představuje steroid, kde účinná látka je substance s antiflogistickým, analgetickým nebo antipyretickým účinkem, kde účinná látka je derivát organické kyseliny, kde účinná látka . představuje nekyselé analgetikum/antiflogistikům, kde účinná látka je oxyfenbutazon, kde účinná látka je lokální anestetikum, kde účinná látka je antiarytmikum, kde účinná látka je antagonista Ca++, kde účinná látka je antihistaminikum, kde účinná látka je sympatomimetikum nebo kde účinná látka., je substance s inhibičním účinkem na lidskou urokinázu; deriváty výše uvedených účinných látek, přičemž se účinný
- látka·váže-přes kyslíkový zbytek, zbytek NH- nebo. iminový zbytek na zbytek Y sloučeniny vzorce I.
-9Účinná látka je také s výhodou sloučenina dusíku uvedená v příkladech, quinin nebo dipyridamol.
Výhodná je proforma léčiv, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelnou kyselinu
glukuronovou, | ||
V | znamená | fenyl, |
R | znamená | vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom, |
P | je | nula |
n | znamená | celé číslo nulu, 1 nebo 2, |
Y | znamená | kyslík |
Z | znamená | -n(ch3)-, ^c(ch3)2-nh-, -ch(ch3)-nh-, |
-C(CH3)2-N(CrC4)alkyl)-, -CH(CH3)-N(C1- t g
C4) alkyl) „ <
a účinná látka je sloučenina s biologickým účinkem vázaná přes kyslíkovou skupinu, aminoskupinu nebo imino- , skupinu. ·*· i'. .c.h
Zvláště výhodné jsou sloučeniny kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chloroethyl)amino)f eny loxy kar bony 1 lamino] -4-nitrof enyl-p-D-glucuronová, kyselina 2-[N-methyl-N-[(4-(N,N -bis-(2-jodoethyl)amino)f enyloxykarbony1]amino]-4-nitrofeny1-β-D-glucuronová,
Vynález se týká také způsobu výroby vzorce I, který se vyznačuje tím, že se k proformy léčiv reakci použije sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-l^-V(Rn)-Z (II)
-11přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, naZ mají význam uvedený pro vzorec I,. která se nechá reagovat s účinnou látkou, která obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril·, dioxan, tetrahydrofuran, dichlormethan, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí Chrániči skupiny.
Aktivace účinné látky se provádí příkladně podle H.J.Marley, Chem.Soc.Chem.Communication (1987) strany 112-113 nebo podle H.Hagemann Angew.Chem.,93, (1981) strany 813-814. Odštěpení chránících skupin se provádí příkladně alkalickým louhem, alkalickým uhličitanem, alkalickým kyanidem, oxidem barnatým, piperidinem nebo morfolinem v přítomnosti methanolu, ethanolu nebo vody.
Vynález se týká také léčiv, vyznačujících se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, n, Z a účinná látka jsou definovány jak je uvedeno výše, spolu s farmaceticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou dosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle vynálezu vynikajícím způsobem hodí k profylaxi a terapii všech takových onemocnění nebo poruch, na jejichž průběh mají vliv intracelulární enzymy, které mohou štěpit glykosylový zbytek, jsou přeexprimované a/nebo se uvolňuji nebo jsou přístupné po rozpadu buňky. To jsou především onemocnění jako rakovina, onemocnění autoimunity nebo zánětlivé, artritidy a ářtropátie, podmíněné imunologicky nebo látkovou výměnou, akutní a chronické, obzvláště tumorová onemocnění
-12a reumatická artritis.
Vynález se dále týká použití sloučenin vzorce I k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
Vynález se týká způsobu výroby léčiva, který se vyznačuje tím, že se nejméně jedna sloučenina vzorce I připraví do vhodné aplikační formy s farmaceutický vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou a případně dalšími vhodnými účinnými nebo pomocnými látkami nebo přísadami.
Vhodnými formami přípravků jsou příkladně injikova. . . .. telné roztoky,., při jejichž výrobě se použijí obvyklé pomocné prostředky, jako nosné, látky, poj ící, šumivé nebo mazné.. prostředky a.látky zprostředkující rozpouštění. Jako často 'používané' pomocné JLátky lze jmenovat -uhličitanhorečnatý\ oxid titaničitý, laktozu, mannit a další cukry, talek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje jako rybí tuk, slunečnicový olej , olej z burských oříšků a sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako sterilní voda a jednosytné nebo vícesytné alkoholy jako glycerin. Jako nosné látky se mohou použít také liposomy nebo lidské proteiny.
S výhodou se farmaceutické preparáty vyrábějí a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle vynálezu'vzorce I. V případě injekčních roztoků může tato dávka činit pro dospělého pacienta o hmotnosti asi 70 kg až asi 10 g, s vý·’“·* hoUóú’”yšálf;’aLSÍ 3 až 5 g. Podle okolností se však mohou používat také vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní
-13dávky se může provádět jak formou jedné dávky v podobě jednotlivých dávkovačích jednotek tak i opakovaným podáním nižších dávek v určitých intervalech.
Proformy léčiva podle vynálezu se mohou použít také při všech neonkologických onemocněních, při nichž se vyskytují makrofágy, granulocyty a trombocyty, obzvláště v aktivovaném stavu. V aktivovaném stavu vylučují výše zmíněné buňky přednostně intracelulární enzymy, které umožňuj í místně specifickou aktivaci proformy léčiv podle vynálezu.
Při onkologických indikacích se aktivace proformy léčiv podle vynálezu provádí intracelulárními enzymy, uvolňovanými odumírajícími tumorovými buňkami. K tomuto jevu dochází především u větších tumorů (průměr více jak O‘,3 cm), ale také po poškození tumoru oštřovaním imunotoxiny, f cytostatiky, ozařováním, fusními proteiny nebo konjugáty 7 prótilátka-enzym.
Protože glykosylový podíl proformy léčiva podle vyná- ·'$ lezu se volí tak, že :se odštěpuje pouze za patofyziologie- .? ’íř kých podmínek lokálně uvolňovaných enzymů, může se lipofilní léčivo uvolňovat pouze v cílové tkáni a tam rozvinout svůj cytotoxický účinek.
Požadovaný účinek proformy léčiva podle vynálezu s cytotoxickou složkou léčiva je možné zvýšit tím, že se proforma léčiva podle vynálezu kombinuje s jinou cytoto- .
xickou komponentou léčiva. Při tom jsou výhodné kombinace proforem léčiv, u nichž se používají cytotoxícké složky s různými mechanismy účinku, odpovídající póly-chemoterapii. Obzvláště vhodné se ukazuje použití účinných látek, které mohou velmi účinně vyvolávat destrukce jednoduchých
-14i dvojitých řetězců v DNA jako calicheamycin. Obzvláště výhodné jsou ovšem kombinace proforem léčiv podle vynálezu, u nichž má jedno léčivo cytotoxický potenciál a druhé blokuje rezistenci multi-léčiva.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků, obsahujících sloučeninu vzorce I a konjugáty protilátka-enzym. Jako konjugáty protilátka-enzym se rozumí sloučeniny, které se pomocí části protilátky váží specificky na tumorovou tkáň nebo na zanícenou tkáň a které mají enzymovou část, která může štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I. Příklady takových sloučenin popisují EP 0 501.215, EP 0 390 530 nebo EP 0 623 352.
Příklady provedeni vynálezu ” .......... - Přikladl..’’ 2 J ' ' ~· '· '
Proforma léčiva - dusíkatý derivát. (F 373; sloučenina 11)
Výchozí materiál k syntéze je 2-amino-4-nitrofenol (sloučenina 1). Sloučenina 1 se nejprve monomethyluje
-15s pomocí methyljodidu (sloučenina 2) a aminofunkce se chrání jako derivát BOC (sloučenina 3). Chráněná kyselina glukuronová se zavede pomocí vazby oxidu stříbrného sloučeniny 3 a bromidu (sloučenina 4) za vzniku sloučeniny 5. Po odštěpení chrá- ničí skupiny BOC pomocí HC1 se získá amin (sloučenina 6). Sloučenina 7 se nechá zreagovat na chlořoformát (sloučenina 8) a se sloučeninou 6 kondenzuje na sloučeninu 9. Po ště- pění esteru části glukuronové kyseliny sloučeniny 3 ve dvou krocích (MeONa/MeOH, potom vodný NaOH) se přes sloučeninu 10 získá proforma léčiva (sloučenina 11).
-17Sloučenina 2 :
2-(N-methylamino)-4-nitrofenol (2)
K roztoku 2-amino-4-nitrofenolu (1) (1,54 g, 10 ramol) a methyljodidu (l ml, 16 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá triethylámin (2 ml, 14,4 mmol). Po jedné hodině při teplotě 40 ’C se přidá další methyljodid (1 ml) a triethylamiii (1 ml) a míchá se další 2 hodiny při teplotě 40 °C. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu do sucha, dá se do vodného 2N roztoku octanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a chromatografuje se na silikagelu (eluent dichlormethan/ methanol 95/5). Výtěžek 880 g (52 %).
C7H8N2°3 :
Vypočteno : C: 50,02 H: 4,76 N: 16,73
Nalezeno : C: 50,00 H: 4,80 N: 16,66
Teplota tání : 148 *C (toluen) XH NMR (250 MHz, DMSO):
δ 7,44 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=3,0 Hz, 1 H) ,
7,13 (d,J=3 Hz, 1 H),
6,77 (d,J=9 Hz, 1 H),
2,76 (s, 3H).
*
IR (KBr) :v(cm_1) 3363 (OH), 1538, 1338 (N02).
MS (DC1, NH3) ; m/z (M+H)+: 169.
-18*
Sloučenina 3 :
2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenol (3)
K roztoku 2-N-methylamino-4-nitrofenolu (2) (4,18 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá di-terc.butyldiuhličitan (14 g, 64,15 mmol), uhličitan draselný (17 g, 123 mmol) a voda (50 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
Surový produkt se míchá 2 hodiny v methanolu (100 ml) s uhličitanem draselným (17 g, 123 mmol), okyselí se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, extrahuje se esterem kyseliny octové, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Produkt' se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 6,2 g (93%). ........'---------- - - ........... .... __________.. ________...
C12H16N2°5 :
Vypočteno : C: 53,72 H: 6,01 N: 10,44
Nalezeno : C: 53,64 H: 6,20 N: 10,36
Teplota tání : 197 *C (toluen/petrolether) XH NMR (250 MHz, DMSO):
δ 8.10-8,00 (2 Η),
7,03 (d,J=8,5 Hz, 1 Η),
....... 3,04 (s,'3H),............
1,40-1,30 (9H).
IR (KBr) :v(čmr1)·3129 (OH), 1672 (CO), 1529, 1339 (NO2).
-19MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+: 269, [M+H-C4Hg]+: 213, [M+H-C4H8OCO]+; 169
Sloučenina 5 :
Methylester kyseliny 2-(N-BOC,N-methylamino)-4-nitrofenyl2,3,4-tri-0-acetyl-f)-D-glukuronové (5)
K roztoku methylesterbromidu kyseliny 2,3,4-tri-Oacetyl-a-D-glukuronové (4) (126 mg, 0,317 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá oxid stříbrný (0,23 g, 0,992 mmol) a 2-(N-BOC, N-methylamino)-4-nitrofénolu (3). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, filtruje se přes celit a odpaří se ve vakuu. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtě-: žek 165 mg (89 %).
C25H32N2°14 :
Vypočteno C: 51,37 H: 5,52 N: 4,79
Nalezeno C; 51,79 H: 5,72 N; 4,66
Teplota tání : 80 °C (toíuen/petrolether) [a]D=-39° (c=l,02 v CHC13).
ΧΗ NMR (250 MHz, CDC13):
δ 8,14 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=2,5 Hz, 1 H),
8,15-8,05 (1 H),
7,30-7,20 (1 H),
5,45-5,30 (4 H),
4,25 (d, J=9 Hz, 1 H),
3,73 (s, 3 H),
-203,13 (s, 3 Η),
2,15-2,05 (9 Η),
1,65-1,40 (9 Η).
IR (CDC13) :v(cm_1) 1-760 (CO, ester), 1699 (CO, karbamát), 1529, 1349 (N02).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+NH4]+: 602.
Sloučenina 6 :
Methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4tri-O-acetyl-p-D-glukuronové (6)
Roztoku methylesteru:·kyseliny-2-(N-BOC, N-methylamino)-4-nitrofenyl-2,3,4-tri-0- acetyl-β-D-glukuronové (5) (3 g, 5,13 mmol)v 2,12 M kyseliny chlorovodíkové v esteru kyseliny octové (60 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě 7.
místnosti. Roztok se dá do přebytečného,. vodného, nasyceného roztoku kyselého uhličtanu sodného a extrahuje se esterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97,5/2,5). Výtěžek 2,14 g (86 %) , žlutá pevná látka.
C20H24N2°12 :
Vypočteno C: 49,59 Nalezeno C: 49,81
H: 4,99 N: 5,78
H: 5,12 N: 4,80
Teplota tání : 120 ’C (toluen) [ct]D 20=-58e (c=l,04 v CHC13).
- X — 1Η NMR (300 MHz, CDC13):
S 7,53 (dd, Jortho=8,5 Hz, JmeTa=2,5 Hz, 1 Η), 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1 Η),
6,91 (d, J=8,5 Hz, 1 Η),
5,45-5,30 (1 Η) ,
5,16 (d, J= 7 Hz, b, 1 H),
4,50 (d, ,J= 5 Hz, 1 H),
4,24 (d, J= 9 Hz, 1 Η),
3,75 (s, 3 Η),
2,90 (d, J=5 Hz, 1H),
2,10-2,05 (9 H).
IR (CĎC13) zvCcm”1-) 3443 (NH) , 1758 (CO), 1553, 1346 (NO2) . MS (DC1, NH3) : m/z [M+Hl+: 485.
Sloučenina 8 :
Chloroformů! 4-[Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8)
Fosgen v toluenu (1,93 M) (8 ml, 15,4 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenolu (7) (1,85 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) a míchá se 30 minut při teplotě 0 ’C. Po přídavku triethylaminu (1 ml, 7,17 mmol) se míchá další hodinu při teplotě 0 °C. Následně se suspenze filtruje a ve vakuu se odpaří při teplotě místnosti. Chromatografie typu flash na silikagelu s dichlormethanem jako eluentem poskytne produkt jako bezbarvou kapalinu, která se přímo použije pro další reakci. Výtěžek 70 % 1H NMR (250 MHz, CDC13):
S 7,10 (d, J=9 Hz, 2 Η),
6,66 (d, J=9 Hz, 2 Η),
-223,73 (t, J= 6,5Hz, 4 H), 3,63 (t, J= 6,5 Hz, 4H).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+296, [M+2+H]+: 298.
Sloučenina 9 :
Methylester kyseliny '2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyllamino]-4-nitrofenyl-2,3,4tri-O-acetyl-p-D-glukuronové (9)
K roztoku chloroformátu 4-[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]fenylu (8) (0,31 g, 1,04 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml), diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,44 mmol) se přidá methylester kyseliny 2-(N-methylamino)-4-nitrofenyl2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-glukuronové (6) (0,50 g, 1,03 mmol) a 2_ hodiny se_ vaří pod zpětným chladičem... __Po ,ochlazení _na_ teplotu místnosti se odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu (eluent dichlormethan/methanol 97;5/2,5). Výtěžek 487 mg (64 %).
C31H35N3°14C12:
Vypočteno C: ,50,00 H: 4,74 N: 5,64 Cl: 9,52
Nalezeno C: 49,60 H: 4,82 N: 5,62 Cl: 9,78
Teplota tání : 101 ”C (methanol) [a]D 20=-47’ (c=l,l0 v CHC13):
1H NMR (300 MHz, CDC13):
δ .8,25-8,15 (2 H),
7,45-7,35 (1H),
-237,25-7,05 (1 Η),
6,95-6,85 (1 Η),
6,70-6,55 (2 Η),
5,45-5,25 (4 Η),
4,28 (d, J= 9 Hz, 1 Η),
3,80-3,55 (11 Η),
3,38 (s)2 diastereomerní karbamát (40/60) 3 Η, 3,27 (s),
2,20-2,00 (9 Η).
IR (CDClj) :v(cm-1) 1,760 (CO, estery), 1722 (CO, karbamát), 1530, 1350 (N02).
MS (DC1, NH3) : m/z [M+H]+: 744; [M+2+H]+:746, [M+Na]+: 766, [M+2+NaJ+:768.
Sloučenina 10 :
Methylester^ kyseliny 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chlórethyl) - amino) fenyloxykarbony 1 ]amino] -4-nitrofenyl-fJ-Dglukuronové (10)
K suspenzi methylesteru kyseliny 2-[N-methyl-N-[4(N,N -bis-(2-chlorethyl)-amino)fenyloxykarbonyl]amino]-4nitrofenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-glukuronové (9) (68 mg, 0.0915 mmol) v methanolu (5 ml) se při teplotě -15 ’C přidá natřiumethylát (2 mg, 0,037 mmol) a míchá se 6 hodin při teplotě -15 °C. Po neutralizaci iontoměničem (Amberlite IRC-50 S) a filtraci se roztok odpaří a chromatografuje se na silikagelu s esterem kyseliny octové jako eluentem. Výtěžek 50 mg (89 %).
C25H29N3°11C12
-241H NMR (300 MHz, CDC13):
δ 8,22 (sl, 1 H), > 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ,
7,25 (d, 1 H),
7,15-6,90 (2 H),
6,80-6,45 (2 H),
5,06 (1 H),
4,20-3,15 (17 H).
IR (CDC13) :v(cm-1) 3601 , 3448 (OH), 1714 (CO), 1528,
1349 (NO2).
MS (ES) : m/z [M+Na]+: 640, [M+2+Na]+;642.
Sloučenina -11 : ....... - — ;·*-· - ----------------------Kyselina -2-f-N-met-hyt-N- [-4- (N ,NT -bis- (-2-chlorethyl) amino)— fehylóxykarbonyílamino]-4-^nitrofenyÍ-p-D-gíukuronová (ΪΪ)
K roztoku sloučeniny 10 (50 mg, 0,0809 mmol) v acetonu (4 ml) se při teplotě -15 C přidá 0,3 ml vodného roztoku ,.
N hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě -15 ’C, neutralizuje se 1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se ve vakuu (T<40 ’C). Produkt se chromatografuje na silikagelu acetonitrilem/voda (9/1). Výtěžek činí 45 mg (89 %).
I
..ťr24l1.27^3?llC12.....·________í ___________ ......... ,... . ..... ......._______, 1H NMR (250 MHz, CD3OD):
δ 8,30 (sl, 1 H),
8,24 (dd, Jortho=9 Hz, Jmeta=2,5 Hz, 1 H),
7,52 (d, J= 9 Hz, 1 H),
99 | (d, J= | 9 Hz, | 2 | H), |
69 | (d, J= | 9 Hz, | 2 | H), |
23 | (1 H), | |||
89 | (d, J = | 9 Hz, | 1 | H), |
80- | 3,33 (1 | H). |
IR (Kr) :v(cm_1) 3418 (OH), 1705 (CO), 1516, 1349 (NO2) .
MS (ES) : m/z [M-H]+: 603 [M+2-H]+; 605.
Příklad 2 s
Kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-jodethyl)amino)I fenyloxykarbonyl]amino]-4-nitrofenyl-p-D-glukuronová (12) (Sloučenina 12) :
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 3 « (Sloučenina 13) ; proforma léčiva quinin (F 391)
Příklad 4 (Sloučenina 14) : próforma léčiva dipyridamol (F 392)
Syntéza se provádí analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 5
Enzymatické štěpení F 373 — Jb r
Proforma léčiva F 373 (sloučenina 11) se při inkubaci s β-glukoronidázou enzymaticky štěpí na aromatický derivát dusíku 4-[Ν,Ν-bis(2-chlorethyl)amino]fenyl (sloučenina 7), kyselinu glukuronovou a spacer.
F 373 - kyselina glukuronová +
Cl +
Sloučenina 7 Spacer (sloučenina 15)
Proforma F 373 je v roztoku v bezvodém DMSO stabilní.
K vyšetření štěpitělnosti se smíchá 10 μΐ roztoku F 373 (5 mg/ml v DMSO) se 180 μΐ 0,02 M fosfátového pufru o pH 7,2 a 10 μΐ E.coli α-glukoronidázy (Sigma) (330 ^g/ml) a inkubu-. je se při teplotě 37 °C. Podíl 25 μΐ se zředí 225 μΐ 0,1 M fosfátového pufru o pH 3,0 (85 %) a acetonitrilu (15 %) a okamžitě se analyzuje s pomocí následujícího systému HPLC.
HPLC systém : .
Použitý systém HPLC sestává z gradientovéhgo čerpadla (Gynkotek; model 480), autosampleru (Abiměd, model 231/401), UV-detektoru (Beckman, model 166, detekční vlnová délka 212 nm) a vyhodnocovací jednotky (Beckman, systém Gold). Dělení se provádí na RP-sloupci (Zorbax SB-C 18, 5 μιη, 124*4,6 mm). Mobilní fáze se vytvoří ze dvou složek podle následujícího schématu :
-ZO“
A - Acetonitril
B - 0,02 M fosfátový pufr pH 3,0
0 | min. | . 15 | % | A, | 85 | % | B |
15 | min. | 75 | % | A, | 25 | % | B |
25 | min. | 75 | % | A, | 25 | % | B |
27 | min. | 15 | % | A, | 85 | % | B |
35 | min. | 15 | % | A, | 85 | % | B |
Byly nalezeny následující plochy piku :
Spacer Sloučenina 15
Doba
F 373 Sloučenina 7
min. | RT=12,6 | RT=10,7 | RT=14,: |
0 | 19,41 | 0 | 0 |
i..... | 10,46' | '3; 32 ; - | 1,92..... |
5 | 0,35 | 7,43 | 4,75 |
7 | θ | 7,33 | 5,37 |
10 | 0 1 . | 6,79 | 5,43 |
15 | 0 | 5,58 | 5,43 |
25 | 0 | 4,00 | 5,70 |
60 | 0 | 0,88 | 6,53 |
Příklad
Cytotoxicita F 373, 391,392 na tumorových buňkách v přítomnosti a v nepřítomnosti β-glukuronidázy
Na mikrodestičce 96-Vell se vyseje 2 x 10^ LoVo buněk na Velí v 10 μΐ MEM + 10 % FKS. Po 24 hodinách se testované látky přidají do 100 gl media v požadované koncentraci
-Z9 a případně navíc β-glukoronidázy (50 gg/ml konečná koncentrace; Sigma G 7896). Každá skupina sestává ze 4 velí, kontrola se inkubuje pouze v mediu. Po 65 hodinách se přidá 50 μΐ MTT (2,5 mg/ml v PBS) a po 3 hodinách se odstraní přebytek. Barvivo vytvořené žijícími buňkami se rozpustí přídavkem 100 gl DMSO/well. Pro každý velí se měří extinkce pomocí fotometru Multiscan 340 CC (fa Flow) při 492 nm. Hodnoty 4 Velí ve skupině se zprůměrují a z nich se vypočte křivka účinnosti dávky a IC50 s pomocí software GraFit 3.0.
Substance bez β-gluk. s β-gluk (proforma léčiva) IC^q v graol IC^q v
F | 373 | > | 500 | 6,3 |
F | 391 | > | 400 | 113 |
F | 392 | > | 400 | 49,5 |
Toxická sloučenina v proformě léčiva F 373 je sloučenina 7 (příklad 1, str.15) a sama při testu vykázala
IC5Q 5 gmol. Toxiéká sloučenina v proformě léčiva F 391 je quinin.a samotný jeho test vykázal IC50 103 gmol. Toxická sloučenina v proformě léčiva F 393 je dipyridamol a její samotný test vykázal IC^q 43 gmol.
Claims (8)
1. Sloučenina vzorce I
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]-V(Rn)-Z-C(=Y)-účinná látka (I) a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučenin vzorce I, pricemz glykosyl znamená enzymaticky odštěpitelný póly-, oligo- nebo monosacharid,
V znamená 1) 5- až 14-členný aromatický zbytek,
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde glykosyl znamená enzymaticky odštěpítelnou kyselinu glukuronovou,
-32V znamená
R znamená
P je n znamená
Y znamená
Z znamená fenyl, vodík, CN, nitro, fluor, chlor, brom, nula celé číslo nulu, 1 nebo 2, kyslík
-N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)alkyl)-, -CH(CH3)-N(C1C4)alkyl).
2) alkyl (Ct - C4),
...... . . . 3_). _ fenyl, ..... .........
2) ’ naf tyl, ' ,......
3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 nebo 2 , kterou je kyselina 2-[N-methyl-N-[4-(N,N -bis-(2-chloroethyl)amino)fenýloxykarbony1] amino] - 4-nitrofenyl-p-D-glucuronová, kyselina 2-[N-methyí-Ň-[(4-(Ň,N -bis-(2-jodoethyl)amino)f eny loxykar bony 1 ]amino] -4-nítrofenyl-p-D-glucuronová, nebo
3) indenyl,
4. Způsob výroby vyznačuj íc sloučenin vzorce I, í se t i m, že sloučenina vzorce II
Glykosyl-Y[-C(=Y)-X-]p-V(Rn)-Z (II) přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ, V, R, n a Z mají význam uvedený pro vzorec I podle nároku 1, reaguje s účinnou látkou, která-obsahuje aktivovaný karboxylový, aminový nebo iminový zbytek, přičemž se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla ze skupiny acetonitril, dioxan, tetrahydro- furan, dichlormethan, dimethylformamid, aceton a následně se hydrolyticky odštěpí chránící skupiny.
4,
4) methoxy,
4) áhthryl,
5. Léčiva, vyznačující se účinným obsahem nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce I, přičemž zbytky glykosyl, Y, X, ρ. V, R, ri, Z a účinná látka jsou definovány jako ve vzorci I podle nároku 1, spolu s farmaceticky vhodnou a fyziologicky přijatelnou nosnou látkou, přísadou a/nebo jinou účinnou a pomocnou látkou.
5) -C(CH3)2~N(r2)-, kde R^ znamená alkyl (C^-C4) nebo
5) karboxy,
5) phenanthryl, ;6) 5- až 14-členný heterocyklický zbytek, s 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslíku, dusíku a síry,
6. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv k profylaxi a terapii rakovinných onemocnění, onemocnění autoimunity a chronických zánětlivých onemocnění jako reumatická artritis.
6) -NH-, jestliže V znamená (C^-Cg) a účinná látka znamená sloučeninu s biologickým účinkem, která se váže přes kyslíkový zbytek, primární nebo sekundární aminový zbytek nebo i,minový zbytek.
6) methyloxykarbonyl, - ~7) -CN,
7. Způsob výroby léčiva, . » vyznačující se tím, že se nejméně jedna sloučenina vzorce I podle, nároku 1 připraví do vhodné
......aplikační formy s farmaceuticky vhodnou a fýziologicky přijatelnou nosnou látkou a případně dalšími vhodnými
.......— účinnými -nebo pomocnými'látkami nebo pří sadami'1. ____ _
7) alkyl (Of - C6) ,
8) alkenyl (C2 - Cg),
9) cykloalkyl (C3 - Cg) nebo
10) fenyl,
R znamená 1) vodík,
8. Farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 a konjugát protilátka-enzym, který může enzymaticky štěpit glykosylový zbytek sloučeniny vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96103866 | 1996-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ74297A3 true CZ74297A3 (en) | 1997-09-17 |
CZ297994B6 CZ297994B6 (cs) | 2007-05-16 |
Family
ID=8222555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0074297A CZ297994B6 (cs) | 1996-03-12 | 1997-03-11 | Proforma léciv k terapii tumoru a zánetlivých onemocnení |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5935995A (cs) |
EP (1) | EP0795334B1 (cs) |
JP (1) | JP4392065B2 (cs) |
KR (1) | KR100466467B1 (cs) |
CN (1) | CN1168733C (cs) |
AT (1) | ATE316799T1 (cs) |
AU (1) | AU708202B2 (cs) |
BG (1) | BG61900B1 (cs) |
BR (1) | BRPI9701248B1 (cs) |
CA (1) | CA2199664C (cs) |
CZ (1) | CZ297994B6 (cs) |
DE (1) | DE59712561D1 (cs) |
DK (1) | DK0795334T3 (cs) |
ES (1) | ES2257756T3 (cs) |
HU (1) | HU228764B1 (cs) |
NO (1) | NO320322B1 (cs) |
NZ (1) | NZ314368A (cs) |
PL (1) | PL189604B1 (cs) |
RO (1) | RO120951B1 (cs) |
RU (1) | RU2191021C2 (cs) |
SG (1) | SG50011A1 (cs) |
SI (1) | SI0795334T1 (cs) |
TR (1) | TR199700178A2 (cs) |
UA (1) | UA50719C2 (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5525606A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
CA2328614C (en) * | 1999-02-12 | 2012-06-26 | Biostream, Inc. | Matrices for drug delivery and methods for making and using the same |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
KR20020013533A (ko) | 1999-05-04 | 2002-02-20 | 앤드류 맥린 | 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 |
US6191119B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
DE10058596A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung |
US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
DE60233336D1 (de) * | 2001-08-30 | 2009-09-24 | Chemocentryx Inc | Bicyclische verbindungen als hemmer der chemokin-bindung an us28 |
NZ537686A (en) * | 2002-06-20 | 2007-01-26 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | A beta2 agonist prodrug having reduced side effects |
US8133881B2 (en) | 2003-01-13 | 2012-03-13 | Shire Llc | Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
WO2006038070A2 (en) * | 2004-03-30 | 2006-04-13 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
US7825096B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
CN102942589B (zh) * | 2007-04-06 | 2016-04-20 | Zio医药肿瘤学公司 | 异磷酰胺芥及其类似物的盐 |
GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
CN102574846B (zh) * | 2009-09-02 | 2014-12-03 | 奥克兰联合服务有限公司 | 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途 |
KR101253399B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-04-11 | 영남대학교 산학협력단 | 아포지단백질 a-i 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형 |
KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2016-06-09 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
US11167040B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-09 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
CN118105513A (zh) | 2015-11-25 | 2024-05-31 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含自降解基团的缀合物及其相关方法 |
CN107847605B (zh) | 2015-11-25 | 2021-12-24 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 包含分支接头的抗体-药物缀合物及其相关方法 |
CN108367043A (zh) | 2015-12-04 | 2018-08-03 | 西雅图基因公司 | 季铵化的微管溶素化合物的缀合物 |
US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
CN109790171B (zh) | 2017-03-29 | 2022-07-26 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂二聚物前体及其配体-连接体缀合化合物 |
WO2019152955A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Steven Albert Everett | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
TW202000239A (zh) | 2018-05-09 | 2020-01-01 | 韓商樂高化學生物科學股份有限公司 | 與抗cd19抗體藥物結合物相關之組合物及方法 |
KR20210028544A (ko) | 2019-09-04 | 2021-03-12 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 인간 ror1에 대한 항체를 포함하는 항체 약물 접합체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
AU648015B2 (en) * | 1989-01-23 | 1994-04-14 | Akzo N.V. | Site specific in-vivo activation of therapeutic drugs |
DE4106389A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-03 | Behringwerke Ag | Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung |
BR9008022A (pt) * | 1990-05-18 | 1993-04-06 | Hoechst Ag | Amida de acido isoxazol-4-carboxilico e amidas de acido hidroxialquilideno-cianoacetico,medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao |
FR2676058B1 (fr) * | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
ES2069955T3 (es) * | 1991-10-25 | 1995-05-16 | Tungsram Reszvenytarsasag | Lampara de descarga de baja presion con un solo casquillo. |
DE4233152A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Behringwerke Ag | Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung |
CA2081281A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-04-24 | Shing-Ming Wang | Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy |
DE4236237A1 (de) * | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE4314556A1 (de) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Behringwerke Ag | Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie |
EP0647450A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
DE4417865A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
-
1997
- 1997-02-27 DK DK97103162T patent/DK0795334T3/da active
- 1997-02-27 ES ES97103162T patent/ES2257756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 DE DE59712561T patent/DE59712561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 SI SI9730727T patent/SI0795334T1/sl unknown
- 1997-02-27 EP EP97103162A patent/EP0795334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 AT AT97103162T patent/ATE316799T1/de active
- 1997-03-03 RO RO97-00402A patent/RO120951B1/ro unknown
- 1997-03-06 RU RU97103585/14A patent/RU2191021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-06 BG BG101290A patent/BG61900B1/bg unknown
- 1997-03-07 AU AU16205/97A patent/AU708202B2/en not_active Ceased
- 1997-03-10 PL PL97318878A patent/PL189604B1/pl unknown
- 1997-03-10 NZ NZ314368A patent/NZ314368A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-10 TR TR97/00178A patent/TR199700178A2/xx unknown
- 1997-03-11 BR BRPI9701248A patent/BRPI9701248B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CN CNB971034656A patent/CN1168733C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 UA UA97031095A patent/UA50719C2/uk unknown
- 1997-03-11 CA CA002199664A patent/CA2199664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 NO NO19971116A patent/NO320322B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 JP JP05598397A patent/JP4392065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 US US08/814,655 patent/US5935995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CZ CZ0074297A patent/CZ297994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 HU HU9700579A patent/HU228764B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 KR KR1019970008174A patent/KR100466467B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 SG SG1997000702A patent/SG50011A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ74297A3 (en) | Novel form of medicaments for therapy of tumors and inflammatory diseases | |
Sanches et al. | Is prodrug design an approach to increase water solubility? | |
JP3841311B2 (ja) | プロドラッグ、その製造および医薬としての使用 | |
EP2041140B1 (en) | Aziridinyl-epothilone compounds | |
TWI326687B (en) | Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof | |
ES2836887T3 (es) | Uso de derivados de glutarimida en el tratamiento de enfermedades eosinofílicas | |
WO2012090104A1 (en) | Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics | |
KR20020059398A (ko) | 양성 친화성 프로드럭 | |
JP2014051527A (ja) | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート | |
KR20190126314A (ko) | 암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체 | |
CN101990441A (zh) | 生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物 | |
BRPI0712165A2 (pt) | conjugado de análogos de aziridinil-eptiolona, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e usos dos mesmos | |
BR112019022445A2 (pt) | Composição de conjugado ligante-fármaco, formulação, método para inibir a multiplicação de uma célula tumoral ou célula cancerosa ou causar apoptose em uma célula tumoral ou cancerosa, e, composto de conector de fármaco | |
JP2020097605A (ja) | 血清半減期を延長するための、調節可能リンカーを介した薬学的活性剤とトランスサイレチンリガンドのコンジュゲーション | |
CN114917358A (zh) | 用于治疗癌症和炎症性疾病的偶联物和前药 | |
AU2020296295A1 (en) | Conjugates of an electron-donating nitrogen or tertiary amine comprising compounds | |
ES2330079T3 (es) | Direccionamiento de farmaco mediado par la integrina. | |
US10266547B2 (en) | Thieno[2,3-e]indole derivatives as new antitumor agents | |
MXPA97001832A (en) | New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy | |
WO2017051761A1 (ja) | 新規なプロドラッグ | |
US20020173452A1 (en) | Cytostatic-glycoconjugates having specifically cleavable linking units | |
CA3184998A1 (en) | Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof | |
AU2001298033B2 (en) | A novel pharmaceutical compound containing abacavir sulfate and methods of making and using same | |
NZ785623A (en) | PTH Prodrugs | |
WO2008153967A1 (en) | Bk1 antagonist conjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150311 |