CZ56390A3 - Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, process of its preparation, intermediate of such process and pharmaceutical composition containing the aforementioned ether - Google Patents
Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, process of its preparation, intermediate of such process and pharmaceutical composition containing the aforementioned ether Download PDFInfo
- Publication number
- CZ56390A3 CZ56390A3 CS90563A CS56390A CZ56390A3 CZ 56390 A3 CZ56390 A3 CZ 56390A3 CS 90563 A CS90563 A CS 90563A CS 56390 A CS56390 A CS 56390A CZ 56390 A3 CZ56390 A3 CZ 56390A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- ether
- compound
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými'“____j
2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu, farmaceutický prostředek obsahující uvedený ether, já použití |
Oblast techniky
Vynález se týká etherů l-benzyl-3-hydroxymethyl- ?
indazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami, solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi, které jsou odvozené od <
těchto sloučenin, postupů přípravy uvedených sloučenin, j a meziproduktů, které se při tomto postupu používají.
i
Uvedené nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají analgetický účinek, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny k vjroíe a použití těchto sloučenin léčiv.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky představuje podobnou známou sloučeninu, vzhledem ke sloučeninám podle vynálezu, Bendazac obecného vzorce BZ
A—O—CH2—COOH (BZ) ve kterém A znamená l-benzyl-indazol-3-ylovou skupinu :
j přičemž tyto sloučeniny mají proxizánětový účinek (viz. patent Spojených sxáxů amerických č. 3 470 194). Po několikalexém zkoumání a xesxování xéxo sloučeniny bylo zjišxěno, že Bendazac a soli xéxo sloučeniny s farmaceuticky přijaxelnými bázemi jsou účinné při léčení některých dislipémií (viz. patent Spojených států amerických č.
352 813), pigroenóz sítnice (viz. zveřejněná evropská patentová přihláška EP 131 317 B) a šedého zákalu (viz. patent Spojených států amerických č. 4 451 477). Rovněž bylo zjištěno, že Bendazac a soli xéto sloučeniny zabraňují zakalování kontaktních čoček (viz. evropská patentová přihláška EP 255 967 A) .
Podstata vynálezu
Uvedený vynález je v podstatě založen na zjištění, že adice methylenové skupiny (-CH2) mezi 1-benžyl-indazol-3 ylovým jádrem (viz. uvedená skupina A a postranním řetězcem (-O-CP^-COOH) mění farmakologické vlastnosti Bendazacu a výsledkem je to, že na rozdíl od tohoto Bendazacu, sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují analgetický účinek.
Podstatu uvedeného vynálezu tudíž tvoří ethery
1- benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými
2- hydroxykyselinami obecného vzorce I :
ve kterém znamená :
R a R1 stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atomy vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a z
R3 je atom vodíku nebo alkylová. skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R3 je atom vodíku.
Ve výhodném provedení představují substituenty R a R^ methylovou skupina a R3 je atom vodíku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy etherů 1-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I a solí těchto sloučenin odvozených od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že RJ je atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) (a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ila :
ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovem nebo s derivátem tohoto alkalického kovu za vzniku alkoholátu obecného vzorce lib :
íi (Hb) j ve kterém Me znamená atom alkalického kovu, přičemž potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce lila :
X—CRR1—COOR2 (IHa) ve kterém :
R a R1 maj i j iž shora uvedený význam,
X je odštěpitelná skupina vybraná ze skupiny zahrnující atomy halogenu a zbytky obecného vzorce Z-SO2-O-, kde Z je methylová skupina, fenylová skupina nebo p-methylfenylová skupina, a
R je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, za vzniku etheru obecného vzorce Ia :
Q.
ve kterém mají R. R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce líc :
ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkoholátem obecného vzorce Illb :
MeO—CRR1—COOR2 (Illb) ve kterém mají R, R1, R2 a Me stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku etheru obecného vzorce la, nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce Ila :
ve kxerém Y znamená hydroxyskupinu, s kexonem obecného vzorce IV :
R—CO—R1 (IV) ve kxerém mají R a mají sxejný nebo rozdílný význam, přičemž znamenají alkylovou skupinu obsahující_1 až 5 axomů uhlíku, a s chloroformem CHCl^ za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kxerém je subsxituenxem atom vodíku, (ii) přičemž poxom se v případě poxřeby a v případě, kdy ve výchozí sloučenině obecného vzorce lila a ve sloučenině 7 obecného vzorce Ia znamená R alkylovou skupinu obsahující pěx axomů uhlíku, hydrolyzuje esxer obecného vzorce Ia za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce I, (iii) a poxom se připraví v případě poxřeby (a) sůl uvedené kyseliny obecného vzorce I s farmaceuxicky přijaxelnou bází, (b) nebo esxer uvedené kyseliny obecného vzorce
I s nasyceným alifaxickým alkoholem obsahujícím 1 až 4 axomy uhlíku.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se sxupně (i)(a) a (i)(b) provádí v příxomnosxi rozpoušxědla při xeploxě v rozmezí od xeploxy mísxnosxi do xeploxy varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 15 minux do 48 hodin. Uvedené použixé rozpoušxědlo je výhodně aproxické povahy a xímxo rozpoušxědlem je nej výhodněji xexrahydrofuran, dimexhylformamid, xoluen a jejich směsi.
Uvedený alkoholát obecného vzorce lib se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu připraví z výchozího kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného a reakce probíhá v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin. Toto rozpouštědlo je ve výhodném provedení áprotické rozpouštědlo, a nejvýhodněji rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen a směsi těchto látek.
Při provádění postupu podle vynálezu se jako výchozí látky ve výhodném provedení používají sloučeniny obecného vzorce líc a lila, ve kterých je substituentem X atom chlóru nebo brómu.
Výše uvedený stupeň (i)(c) se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin.
Výše uvedený stupeň (ii) se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu v alkalickém vodném roztoku nebo v alkoholickém vodném roztoku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s analgetickými účinky, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo sůl odvozenou od této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou bazickou látkou v případě, že R je atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné vehikulum.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití etherů 1 -benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I pro přípravu léčiva s analgetickým účinkem.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukt, to znamená l-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II :
ve kterém :
V znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OMe, kde Me je atom alkalického kovu, nebo odštěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogeny a zbytky obecného vzorce Z-SO9-O-, kde Z je methylová, fenylová nebo p-methylfenylová skupina, pro přípravu etheru obecného vzorce I .
Ve výhodném provedení je tímto meziproduktem l-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II, ve kterém uvedenou odštěpitelnou skupinou je atom chlóru nebo brómu.
Z výše uvedeného je patrné, že pokud budou substituenty R a R1 odlišné, potom sloučenina obecného vzorce I může být buďto v podobě jednotlivého enantiomeru nebo ve formě racemické směsi. Do rozsahu uvedeného vynálezu patří jak racemické směsi rak i jednotlivé enantiomery získané oddělením z racemické směsi o sobě známými postupy nebo stereospecifickou syntézou. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v příkladech budou uvedené výchozí sloučeniny s asymetrickým atomem uhlíku použity ve formě racemických směsí.
Výše uvedené stupně (i)(a) a (i)(b) jsou zahrnuty v postupu výroby asymetrických etherů podle Williamse (viz. J. March Advanced Organie Chemistry, 3. vydání, str. 342 až 344, reakce 0-14 a 0-16) a provádí se výhodně v přítomnosti vhodného rozpouštědla při teplotě místnosti až do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou jak již bylo uvedeno aprotická rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen a směsi těchto látek.
Alkoholáty obecných vzorců lib a Illb se výhodné připraví za použití kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného v příromnosti vhodného rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá při teplotě v rozmezí od místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 15 minut do 48 hodin. Jak již bylo uvedeno vhodnými rozpouštědly jsou aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen a jejich směsi.
Uvedenými odštěpitelnými skupinami X, jak již bylo shora uvedeno, jsou výhodně chlór, bróm a Z-S09-0-, kde Z znamená p-methylfenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu.
Stupeň (i)(c) se ve výhodném provedení provádí při teplotě varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu 30 minut až 12 hodin.
Stupeň (ii) se výhodně provádí v alkalickém vodném nebo alkoholickém vodném roztoku, přičemž tato reakce se výhodně provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin.
Typickými příklady farmaceuticky přijatelných anorganických bazických látek, které jsou vhodné k použití při provádění stupně (iii)(a), jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin, jako jsou například sodík, draslík nebo vápník. Typickými příklady farmaceuticky přijatelných organických bazických látek jsou primární a sekundární aminy, které jsou výhodně substituované hydroxylovými a/nebo karboxylovými skupinami. Specifickými příklady uvedených organických bazických látek jsou methylamin, isopropylamin, hexylamin, diethylamin, ethanolamin, 2-hydroxymethyl-2-amino-l, 3-propandiol, glukamin, glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin, threonin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, arginin, lysin, cystin, cystein, methionin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan a histidin.
Typickými příklady vhodných alkoholů pro použití ve stupni (iii)(b) jsou alkoholy s přímým řetězcem.
Jak již bylo uvedeno, do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty obecného vzorce II, přičemž výhodnými odštěpitelnými skupinami jsou v tomto případě bróm, chlór a skupina Z-SC^-O-, ve které Z znamená p-methylfenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo methylovou skupinu.
Alkohol obecného vzorce II, το znamená sloučenina obecného vzorce :
A—CH2—OH ·— - ve kterém A znamená l-benzylindazol-3-yl skupinu :
je možno připravit redukcí kyseliny obecného vzorce :
A—COOH ve kterém A má stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo jejího alifatického esteru, přičemž se postupuje všeobecně známým způsobem. Ve výhodném provedení se redukce uvedeného esteru provádí pomocí vhodného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný (70 %-ní roztok v toluenu) nebo tetra(isopropoxy)alanát vápenatý (70 %-ní roztok v toluenu), v přítomnosti vhodného rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá při teplotě od 0 'C do teploty varu reakční směsi po dobu 30 minut až 12 hodin. Jako
příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést diethylether, tetrahydrofuran, toluen a jejich směsi.
Odpovídající alkoholáty (to znamená sloučeniny obecného vzorce II, kde V znamená skupinu OMe a Me má již t
uvedený význam), halogenidy (V znamená halogen) a estery t sulfonových kyselin (V znamená O-SO2-Z, kde Z má již uvedený ’ význam) je možno rovněž připravit běžnými postupy podle ί dosavadního stavu techniky. j ti l
Při praktické aplikaci etherů l-benzyl-3- 5 hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I, to znamená při léčení, je možno tyto í sloučeniny podávat jako samotné nebo ve formě í farmaceutických prostředků. j
Tyto farmaceutické prostředky rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu jak již bylo uvedeno, přičemž tyxo prostředky obsahují účinné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I ;
nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými bazickými látkami společně s kapalnými nebo pevnými farmaceutickými vehikuly, vhodnými pro orální, j perorální, rektální a parenterální podávání, popřípadě pro místní podávání v podobě aerosolu nebo oftalmické aplikace. ž
Tyto farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ;
v pevné formě, například v podobě tablet, pilulek, kapslí } a ve formách vhodných pro pomalé uvolňování, například ?
v polotuhé formě, ve formě čípků, krémů a mastí nebo v kapalné formě v podobě roztoků, suspenzí nebo emulzí.
Kromě obvyklých vehikulů mohou tyto prostředky obsahovat přísady vhodné pro farmaceutické použití, jako jsou konzervační přísady, stabilizátory, emulgátory, soli pro regulaci osmotického tlaku, pufry, chuťové přísady a barviva.
Pokud je to z terapeutického hlediska vhodné, mohou farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu obsahovat rovněž další kompatibilní účinné přísady.
Při praktickém použití těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu při léčení se může obsah účinné sloučeniny pohybovat ve velmi širokém rozmezí, což závisí na všeobecně známých faktorech, jako je požadovaný určitý druh léčení, forma farmaceutického prostředku, způsob podávání a účinnost konkrétní sloučeniny podle vynálezu použité v tomto farmaceutickém prostředku. Optimální účinné množství je možno stanovit jednoduchými rutinními postupy.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy známými z oboru farmacie, přičemž tyto metody zahrnují míšení, granulaci a v případě potřeby lisování, a dále různé promíchávání a rozpouštění přísad k získání požadovaného výsledného produktu.
Obecně je možno uvést, že v případě systemického podávání se stanoví denní dávka sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu tak, aby se dosáhlo hladiny této látky asi 10“^ až ÍO-^ M, přičemž této hladiny se obvykle dosáhne při dávkách v-rozmezí od 0,5 do 100 miligramů/kilogram. V případě místní aplikace je naproti tomu vhodné použít farmaceutického prostředku (jako například krému, masti a pod.), který obsahuje asi 0,1 % až
asi 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající množství farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.
Při použití sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje postup léčení podávání účinného množství této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené “od“ této sloučeniny pacientovi.
Příklady provedení vynálezu
Ethery l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Kromě toho budou uvedeny v této části i výsledky farmakologických testů potvrzující účinek těchto sloučenin.
Příklad 1 (a) Postup přípravy l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu.
Podle tohoto provedení byl do suspenze obsahující 2 gramy lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech diethyletheru za míchání přikapáván roztok obsahující 12,5 gramu ethylesteru kyseliny l-benzyl-3-indazolkarboxylové {viz.
Vort Auwers Schaich, Chem. Ber., 54, 1756, (1991)] ve 30 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu.
Po skončení přidávání byla získaná reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 90 minut. Potom byla reakční směs ochlazena a zpracována obvyklým způsobem, přičemž sraženina byla odfiltrována
a rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, načež byl takto získaný zbytek rekrystalován z isopropylalkoholu. Tímto způsobem byl získán l-benzyl-3-hydroxymethylindazol (sloučenina Ila).
Teplota tání : 85-86 'C.
(b) Postup přípravy etheru 1-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou glykolovou.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 2,4 gramu hydridu sodného (60 %-ní suspenze v oleji) přidáno k roztoku celého podílu l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu, získaného v předchozím stupni, v 70 mililitrech tetrahydrofuranu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou inertního plynu (dusík). V následující fázi byl potom přidán roztok 3,5 gramu kyseliny bromoctové ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Potom byla tato reakční směsi ochlazena a zpracována standardním způsobem, načež byla okyselena. Výsledný produkt byl potom rekrystalován z isopropanolu. Tímto způsobem byl získán ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu a kyseliny glykolové, t. zn. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = atom vodíku.
Teplota tání : 136 - 138 'C.
Příklad 2 (a) Postup přípravy 1-benzyl-3-chlormethylindazolu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 11 gramů l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu [látka připravená postupem
podle příkladu 1, stupeň (a)], a 11,9 gramu thionylchloridu ve 100 mililitrech toluenu zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl získán pevný zbytek představující l-benzyl-3-chlormethylindazol (t. zn. sloučenina obecného vzorce II, ve kterém V znamená atom chlóru), a tato látka byla použita v dalším stupni (b) bez dalšího čištění. Vzorek rekrystalovaný z hexanu měl teplotu tání v rozmezí od 89 do 91 eC.
(b) Postup přípravy etheru l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou mléčnou a ethylester této sloučeniny.
Podle tohoto provedení bylo 2,7 gramu hydridu sodného (60 %-ní suspenze v oleji) po částech přidáváno v intervalu asi 60 minut k roztoku surového l-benzyl-3-chlormethylindazolu, připravenému shora uvedeným postupem ve stupni (a) , a 53 gramů ethylesteru kyseliny mléčné ve 100 mililitrech dimethylformamidu při teplotě varu za použití zpětného chladiče. Po skončeném přidávání byla získaná reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu dalších 30 minut, načež byla reakční směs ochlazena a zředěna vodou a oddělený olejový podíl byl extrahován ethylesterem kyseliny octové.
Zbytek získaný po odpaření rozpouštědla představoval surový ethylester (t. zn. sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R = atom vodíku, R1 = methylová skupina a R = ethylová skupina), přičemž tato látka byla potom rozpuštěna v roztoku obsahujícím 560 gramů směsi alkoholu a vody v poměru 1 : 1 a 3,4 gramu hydroxidu sodného. Potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu po dobu čtyř hodin, přičemž se většina alkoholu odpařila, a zbyly
vodný roztok byl okyselen a výsledný pevný podíl byl rekrystalován ze směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu a kyseliny mléčné (t. zn. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = = vodík a R^ = methylová skupina).
Teplota tání : 126 - 128 °C.
V alternativním postupu byl přidán při teplotě místnosti hydrid sodný NaH a po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána při teplotě 40 až 50 °C.
Stejným postupem jako v provedení (b) v tomto příkladu 2, avšak při použití methylesteru kyseliny 2-hydroxymáselné, methylesteru kyseliny 2-ethyl-2-hydroxymáselné a methylesteru kyseliny 2-hydroxykapronové místo ethylesteru kyseliny mléčné, byly připraveny sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, R3
| a | 3 R maj i | dále | uvedené | : významy : | |||
| R | = H | R1 | = c2h5 | R3 = CH3 | (ester) a | H | (kyselina) |
| R | = c2h5 | R1 | = c2h5 | R1 = CH3 | (ester) a | H | (kyselina) |
| R | = H | R1 | = C4H9 | R3 = CH, | (ester) a | H | (kyselina) |
| R | = R1 = | ch3 | R3 = | CH3 : teplota | tání 53 - | 55 °C | |
| R | = R1 = | ch3 | R3 = | C2H3: teplota | varu 205 | - | 210 °C |
| (26,6 P: | a) . |
Příklad 3
Postup přípravy etheru l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-methylpropionovou.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do baňky s kulatým dnem, která byla opatřena míchadlem pro důkladné míchání, po částech přidáno 1,9 gramu hydroxidu
sodného, 10 gramů acetonu a 2,38 gramu l-benzyl-3hydroxymethylindazolu, připraveného postupem podle příkladu 1. Potom bylo přidáno 1,6 gramu chloroformu, načež proběhla exotermní reakce, a tato reakční směs byla zahřívána po dobu dvou hodin na vodní lázni. Potom byla k této reakční směsi přidána voda, reakční směs byla promyta ethylesterem kyseliny octové a vodný-roztok byl okyselen. Tento zbytek byl potom rekrystalován ze směsi hexanu a ethylesterů kyseliny octové v poměru 1:1. Tímto způsobem byl připraven ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou
2-hydroxy-2-methylpropionovou (což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = methyl a R^ = vodík).
Teplota tání : 132 - 134 °C.
Příklad4
Postup přípravy etheru l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-ethylpropionovou.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 6 mililitrů chloroformu a 6,8 mililitru methylethylketonu v intervalu asi 30 minut přikapáván do suspenze obsahující 5,9 gramu l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu, připraveného postupem podle příkladu 1, gramů hydroxidu sodného a 35 mililitrů methylethylketonu. Po skončeném přidávání byla takto získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 60 minutách byla tato reakční směs ochlazena, potom byla přidána voda a vodná fáze byla oddělena a okyselena.
Výsledný olej byl potom extrahován diethyletherem a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl tuhnoucí olej, který byl potom podroben rekrystalizaci ze směsi hexanu a ethylesterů kyseliny octové v poměru 1:1, čímž byl získán ether l--benzyl-3-hydroxymethylindazolu s kyselinou
2-hydroxy-2-ethylpropionovou (což je sloučenina obecného i *2 vzorce I, ve kterém R = methyl, R = ethyl, R = vodík) . Teplota tání : 115 - 116 ’C.
Stejným postupem jako je uvedeno v tomto příkladu 4 avšak za použití 2- a 3-pentanonu, 2- a 3-hexanonu, 2- , 3a 4-heptanonu, 3-oktanonu, 5-nonanonú a 6-unděkánonu místo methylethylketonu byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R, R1 a R3 mají následující význam :
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R = CH- R1 = C3H7 R3 = H = c2h5 r1 = c2h5 R3 = H = ch3 r1 = c4h9 r3 = h = c2h5 r1 = c3h7 r3 = h = ch3 r1 = c5h11 r3 = h = C2H5 R1 = C4H9 R3 = H = C3H7 R1 = C3H7 R3 = H = C2H5 R1 = C5H11 R3 = H
| = C4H9 | R1 | = C4H9 | R3 = H | |
| = C5H11 | R1 | = C5H11 | R3 = H | |
| = R1= CH3 | R3 | = CH3 : | teplota tání | 53 - 55 eC |
| = R1^ CH- | R3 | = C2H5: | teplota varu | 205 - 210 'C |
(26,6 Pa).
ř í k 1 a d 5
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu.
Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu byl zjišťován pomocí testu na horké desce a fenylchinonového testu u myší.
A. Test na horké desce.
’Γ4ί·.νην.- ν.·./.·Λτ·?
Podle tohoto testu byla analgetická účinnost testovaných sloučenin zjišťována modifikovanými metodami podle Woolfeho a MacDonalda (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther.
80, 300, 1944), Eddyho a kol. (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950) a Janssena a Jageneana (viz. J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
(1) Horká deska představovala zařízení katalogového čísla 7250 firmy Ugo Basile (Cornerio, Varese, Itálie). Hliníková deska se elektricky zahřívá pomocí topného tělesa, zajišťujícího rovnoměrné ohřátí celého testovacího povrchu. Teplota desky a přívod napětí jsou ovládány teplotním regulátorem tak, aby nedošlo k přehřátí desky. Teplota v rozmezí od 45 do 62 ’C (± 0,2 °C) je nastavitelná potenciometrem.
(2) Vyvolání nepříjemných vjemů.
Na desku, zahřívanou na teplotu 55 ± 0,2 °C, se umístí jedna myš. K udržení zvířete v testovací oblasti se použije průhledný plastikový válec o průměru 19 centimetrů o výšce 13 centimetrů. Zvíře reaguje na nepříjemný vjem a projevuje se následujícími odezvami (viz. Eddy a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 121, 1950) :
- kopání zadními tlapkami (S) ,
- tančení kolem uzavřeného prostoru válce (D),
- zvedání a olizování Tlapek (L) ,
- zvedání jedné z tlapek a přitiskování na tělo (A); tato reakce obvykle následuje o odeznívání analgetického účinku drogy,
- vyskakování se snahou dostat se z uzavřeného prostoru válce (J) .
(3) Měření reakční doby.
Reakční doba se stanoví pomocí elektronické časomíry, která počítá časové intervaly po 0,1 sekundy a která se ovládá pedálovým .spínačem. Stopky se spustí v okamžiku, kdy se myš umístí na desku, a zastaví se v okamžiku, kdy zvíře projeví některou z popsaných reakcí. Okamžitě poté se zvíře sundá z desky a čas v sekundách se zaznamená do sloupce s odpovídajícím symbolem (S, D, L, A, J) označujícím typ pozorované odezvy (viz. odstavec 2).
(4) Odečítání časových intervalu.
- Základní odečteni : před testem se provedou dva odečty 20 minut a 10 minut před provedením textu. Střední hodnota těchto dvou hodnot představuje normální reakční interval (viz. Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
- Odečty po aplikaci testované sloučeniny : provádí se v intervalech 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 minut po aplikaci testované sloučeniny.
- Rozsah odečítacího intervalu : maximální rozsah doby pozorování odezvy by neměl překročit 30 sekund, aby se předešlo lézi tlapek zvířete. Po této době se při nedostavujicí se odezvě zvíře sundá z desky a reakční doba se uvede jako >30. Toto číslo 30 znamená počet sekund použitý pro vyhodnocování odezvy (viz. Eddy a Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther., 1Q7_, 385, 1953).
(5) Positivní odezvy.
Tento parametr představuje konečný stav pro výpočet hodnoty ED^q, přičemž je definován následujícím způsobem (viz. Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9, 381, 1957). Odezva se považuje za pozitivní v případě, že reakční doba je přinejmenším jednou >30 nebo pokud přinejmenším při třech odečtech je reakční doba třikrát nebo vícekrát větší než je normální reakční doba.
(6) Experimentální skupiny a aplikace testované látky.
Pro každou sloučeninu a pro každou dávku se vytvoří skupiny po dvou zvířatech, přičemž maximálně se použije 14 myší. Aplikace testované sloučeniny se provádí převážně
- 22 intraperitoneálně (ip) nebo subkutánně (sc).
B. Fenylchinonový test na protahování.
Tento test byl proveden na myších, přičemž bylo použito modifikované metody podle Hendersona a Forsaitha (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).
- Algogenické činidlo : 0,08 % (20 miligramů/25 mililitrů) fenylchinonu (2-fenyl-l, 4-benzochinon) bylo suspendováno v kukuřičném oleji, viz. metoda podle Smithe a Salema,
Arzheim, Forsch. 28, 1644, 1978).
- Pokusné skupiny a podávání fenylchinonu. Při tomto testu byly vytvořeny skupiny po 4 myších (o hmotnosti 20-30 gramů) , přičemž každé zvíře bylo označeno kyselinou pikrovou (nasycený roztok v alkoholu). Všem zvířatům ve všech skupinách byl podán intraperitoneálně fenylchinon (10 mililitrů/kg každému zvířeti s tělesnou hmotností vyšší než 25 gramů a 0,25 mililitru každému zvířeti s tělesnou hmotností nižší než 25 gramů). Testovaná zvířata byla potom umístěna v průhledných plastikových klecích (o rozměrech 23,5 x 13,7 x 13,1 centimetru) a pozorována byla na odezvu minut po podání fenylchinonu.
- Stanovení a vyhodnocení protahování. Při pozorování byl pomocí tlačítkového počítadla zaznamenáván počet stahů každého zvířete. Tyto stahy byly klasifikovány následujícím způsobem :
- plné stahy v břišní krajině, periodické torse trupu a protažení zadních nohou,
- poloviční : stahy v břišní krajině a určitá torse trupu. Každé dvě protažení zaznamenána jako jedno plné.
- Aplikace. Sloučeniny byly podávány perorálně (os) nebo subkutánně (sc) 30 nebo 20 minut po podání fenylchinonu.
Třem zvířatům z každé skupiny byla podána jiná sloučenina,
^.-»í’ čtvrtému zvířeti byla podána nosičova látka.
Účinky sloučeniny podle příkladu 3 a porovnávacích léčiv při provádění fenylchinonového testu a testu na horké desce jsou uvedeny v následující tabulce.
TABULKA
| Sloučenina | Dávka (mg/kg) | Fenylchinonový test | Test na horké desce | ||
| Počet myší | % inhi- bování křečí | Počet myší | % zvýšení latentního času | ||
| slouče- | 25 os | 14 | 22 | - | - - |
| nina podle | 50 os | 24 | 23 (1) | ||
| příkladu | 100 os | 24 | 38 (2) | ||
| 3 | 400 os | 8 | 0 | ||
| kyselina | 30 os | 11 | 0 | — | __ |
| acetyl- | 60 os | 13 | 25 (1) | ||
| salicy- | 120 os | 11 | 43 (2) | ||
| lová | 240 os | 13· | 56 (2) | 8 | 0 |
| morfin | 0,5 sc | 9 | 52 (2) | 8 | 42 (1) |
| 1 sc | 10 | 89 (2) | 8 | 94 (2) | |
| Bendazac | 100 os | 11 | 5 | - | __ _ |
| 200 os | 8 |
Statistická významnost v porovnání s kontrolními vzorky (Studentův test a split-plot metoda) :
(1) p 0,05; (2) p'0,01; -- netestováno.
'U
ÍBwmwHiawBWiktmmii
Claims (16)
1. Ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I.
ve kterém znamená :
R a Rl stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující laž 5 atomů uhlíku, a :
R^ je atom vodíku nebo alkylovó*. skupin^ obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, a soli odvozené od '.farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R^ je atom vodíku.
2. Ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami podle nároku 1, ve kterém R a R jsou methylová skupin^ a R je atom vodíku.
3. Způsob přípravy etheru l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I podle nároku 1 a solí těchto sloučenin odvozených od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) (a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ila ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovem nebo s derivátem tohoto alkalického kovu za vzniku alkoholátu obecného vzorce lib ve kterém Me znamená atom alkalického kovu, a potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce lila
X—CRR1—COOR2 (IHa) ve kterém
R a Rl mají již shora uvedený význam,
X je odšxěpixelná skupina vybraná ze skupiny zahrnující axomy halogenu a zbyxky obecného vzorce Z-SO2-O-, kde Z je mexhylová skupina, fenylová skupina nebo p-mexhylfenylová skupina, a
R je alkylová skupina obsahující 1 .až 5- axomů .uhlíku, za vzniku etheru obecného vzorce Ia
1 2 ve kxerém mají R, R a R stejný význam jako bylo uvedeno shora, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce líc ve kterém X má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s alkoholátem obecného vzorce Illb
MeO—CRR1—COOR2 (Illb)
1 9 ve kterém mají R, R , R a Me stejný význam jako bylo uvedeno shora, - - .
za vzniku etheru obecného vzorce la, nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce Ila ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s ketonem obecného vzorce IV
R—CO—R1 (IV) ve kterém ftra j aj R a R* mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a s chloroformem CHCl3/za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R^ atom vodíku, (ii) přičemž potom se v případě potřeby a v případě, kdy ve výchozí sloučenině obecného vzorce lila a ve sloučenině
π obecného vzorce la znamená R alkylovou skupinu obsahující pět atomů uhlíku, hydrolyzuje ester obecného vzorce la za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce I, (iii). a potom se připraví v případě potřeby (a) sůl uvedené kyseliny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou bází, (b) nebo ester uvedené kyseliny obecného vzorce I s nasyceným alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se xím, že stupeň (i)(a) a (i)(b) se provádí v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 15 minut do 48 hodin.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá aprotického rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen a jejich směsi.
7. Způsob podle nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že ve stupni (i)(a) pro přípravu alkoholátu obecného vzorce lib se použije kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného a reakce probíhá v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se používá aprotické rozpouštědlo.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědlo vybrané ze skupiny zahrnuj íci tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen a směsi těchto látek.
10. Způsob podle některého z předchozích nároků 3 až 9r vyznačující se tím, že se fr* τοπιτ-ο postupu! použijí jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce líc a lila, ve kterých X je atom chlóru nebo brómu.
11. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že stupeň (i)(c) se provádí při teplotě varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin.
12. Způsob podle některého z nároků 3 až 11, vyznačující se tím, že stupeň (ii) se provádí v alkalickém vodném roztoku nebo v alkoholickém vodném roztoku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin.
13. Farmaceutický prostředek s analgetickými účinky, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I
OR3 (I)
ve kxerém znamená :
R a R1 sxejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 5 axomů uhlíku, a je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 axomy uhlíku, nebo sůl odvozenou od této sloučeniny s farmaceuticky
- - - - ... __ přijatelnou bazickou látkou v případě, že R je atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné vehikulum.
14. Ether l-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgexickým účinkem.
15. l-Benzyl-3-subsxituovaný indazolový derivát obecného vzorce II :
ve kterém V znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OMe, kde Me je atom alkalického kovu, nebo odštěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogeny a zbytky obecného vzorce Z-SO9-O-, kde Z je methylová, fenylová nebo p-methylfenylová skupina, jako meziprodukt pro přípravu etheru obecného vzorce I .
16. l-Benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II podle nároku 15, ve kterém uvedenou odštěpitelnou skupinou je atom chlóru nebo brómu, jako meziprodukt pro přípravu etheru obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ56390A3 true CZ56390A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ280121B6 CZ280121B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90563A CZ280121B6 (cs) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (cs) |
| EP (1) | EP0382276B1 (cs) |
| JP (1) | JP2870925B2 (cs) |
| KR (1) | KR0145525B1 (cs) |
| CN (2) | CN1046505C (cs) |
| AR (1) | AR247386A1 (cs) |
| AT (1) | ATE127115T1 (cs) |
| AU (1) | AU624895B2 (cs) |
| BG (1) | BG50273A3 (cs) |
| CA (1) | CA2009503C (cs) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (cs) |
| DD (2) | DD295363A5 (cs) |
| DE (2) | DE382276T1 (cs) |
| DK (1) | DK0382276T3 (cs) |
| EG (1) | EG19170A (cs) |
| ES (1) | ES2020171T3 (cs) |
| FI (1) | FI102678B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19971030B (cs) |
| GR (2) | GR910300073T1 (cs) |
| HU (1) | HU204793B (cs) |
| IL (1) | IL93132A (cs) |
| IN (1) | IN170957B (cs) |
| IT (1) | IT1230441B (cs) |
| LT (1) | LT3604B (cs) |
| LV (1) | LV10612B (cs) |
| NZ (1) | NZ232258A (cs) |
| PE (1) | PE25091A1 (cs) |
| PH (1) | PH26552A (cs) |
| PL (2) | PL163720B1 (cs) |
| PT (1) | PT93067B (cs) |
| RO (1) | RO106252B1 (cs) |
| RU (3) | RU2066318C1 (cs) |
| SK (1) | SK278441B6 (cs) |
| UA (1) | UA26852C2 (cs) |
| YU (1) | YU47943B (cs) |
| ZA (1) | ZA90644B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| KR101581828B1 (ko) * | 2008-03-07 | 2015-12-31 | 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 | 신규한 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1, ｃｘ3ｃｒ1 및 ｐ40의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 |
| KR101581829B1 (ko) | 2008-03-07 | 2015-12-31 | 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 | 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 |
| MX2010009625A (es) | 2008-03-07 | 2010-09-28 | Acraf | Derivados de 1-bencil-3-hidroximetilindazol y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades basadas en la expresion de mcp-1, cx3cr1 y p40. |
| DK2462118T3 (da) * | 2009-08-03 | 2014-08-25 | Acraf | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazol og dets derivater og nødvendige magnesiummellemprodukter |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| WO2013163758A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Boyd Shelley Romayne | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| EP2850062B1 (en) | 2012-05-18 | 2017-07-19 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| US9346762B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Sanofi | Pyrazole derivatives and their use as LPAR5 antagonists |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| EP3990433A4 (en) * | 2019-06-25 | 2023-07-26 | Translatum Medicus Inc. | METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 BG BG91122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B1/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ56390A3 (en) | Ether of 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole with aliphatic 2-hydroxy acids, process of its preparation, intermediate of such process and pharmaceutical composition containing the aforementioned ether | |
| Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
| CA2045256A1 (fr) | Chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1121353A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels | |
| EP0021857B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| CA1121350A (fr) | Procede de preparation de nouvelles imidazobenzoxazines et de leurs sels | |
| EP0239436B1 (fr) | Nouveau dérivé tricyclique dénommé acide (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6, 11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11 amino) -5 pentanoique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| EP0018857A1 (fr) | Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2474498A1 (fr) | Derives de bis-moranoline et leur utilisation pour inhiber l'augmentation de sucre dans le sang | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| Melhado et al. | Synthesis of 4-azidoindole-3-acetic acid, a photoprobe causing sustained auxin activity | |
| US3641097A (en) | Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates | |
| JPS6040420B2 (ja) | ３−アミノ−２−（５−フルオル−及び５−メトキシ−１ｈ−インド−ル−３−イル）プロパン酸誘導体類、その製法及び利用 | |
| Freed et al. | Antidepressants. 1 II. Derivatives of Polynuclear Indoles | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| FR2483923A1 (fr) | 6-methyl-4-(1-piperazinyl)-furo (3,2-c) pyridine, son procede d'obtention et son application en therapeutique | |
| US3577445A (en) | 19-norsteroidal 3-chloro-3,5-dienes | |
| CH646135A5 (fr) | Derives d'acides alpha-((aminomethylhydroxybenzoyl)-4-phenoxy disubstitue) alcanoiques et composition pharmaceutique les contenant. | |
| FR2523577A1 (fr) | Derives de l'acide d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionique doues d'activite therapeutique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| FR2536073A1 (fr) | Derives d'azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d'addition d'acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2470116A1 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| EP0452170A1 (fr) | Dérivés du 1,2,5,6-tÀ©trahydropyridin-3-carboxaldéhyde oxime, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| FR2485533A1 (fr) | Indolo(2', 3'; 3,4)pyrido(2,1-b)quinazoline-5-ones et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100206 |