CZ336695A3

CZ336695A3 - DERIVATIVES OF 1,3-DIHYDRO-2H-PYRROLO£2,3-b|QUINOLIN-2-ONE, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED THEREON AND PROCESS OF THEIR PREPARATION

Info

Publication number: CZ336695A3
Application number: CZ953366A
Authority: CZ
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Alfons Herman Marg Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1993-06-21
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1996-03-13
Also published as: EP0707586A1; CZ284350B6; LTIP1960A; HUT72090A; AU679077B2; IL110055A0; MY110751A; CN1043765C; SK280400B6; DE69413398T2; FI956143A0; EP0707586B1; FI109124B; AU7000894A; CA2163122A1; LV11545B; NO955028L; IL110055A; PH31308A; NO955028D0

Description

Deriváty 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-2-onu, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické----------------------prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Vynález se týká nových pozitivních inotropních a ; IúsTtropníchderivátů™l’73-ďihydro~2H~pyrrolo[-2,3-b]chip— nolin-2-onu, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, ₍ ' -¹farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jeíjich výroby. —.....

>rj

Dosavadní stav techniky

V EP-0 406 958 jsou popsány deriváty imidazochinolinonu, které mají inotropní a lusitropní vlastnosti. V GB-2 190 676 a EP-0 426 180 je popsána řada imidazochinoiinonů, jakožto inhibitory c-AMP fosfodiesterasy. V US patentu č.

196 428 jsou popsány imidazochinolinony vykazující inhibiční účinek na ADP-indukovanou agregaci krevních destiček v humánní plasmě bohaté na krevní destičky.

V publikaci Perkin a Robinson, J. Chem. Soc. 103, 1973 (1913) je popsána výroba 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu. Podle autorů Tanaka et al. J. Het. Chem. 9, 135 (1972) však postupem podle Perkina a Robinsona nevzniká výše uvedená pyrrochinolinonová sloučenina, nýbrž určité jednoduché deriváty chinolinu.

V publikaci Vogel et al., Helv. Chim. Acta, 52(7), 1929 (1969) a v US-3 974 165 je popsána výroba určitých zčásti hydrogenovaných derivátů pyrrolo[2,3-b]chinolin-2onu.

Sloučeniny podle vynálezu se strukturně odlišují od sloučenin podle výše uvedeného dosavadního stavu techniky konkrétní substitucí pyrrolochinolinonového zbytku a příznivými pozitivními inotropnímu a lusitropními vlastnostmi.

I.

Podstata vynálezu

- ¹ . '''‘předmětem™ vyná lezu“j sou ’nové~deriváty * Γ7 3-ďihydro

2H-pyrrolo{2,3-bJchinolin-ⁱ-2-onu obecného vzorce I

kde

... ..L__________představuje zbytek obecného, vzorce_____

-O-Alk-(NH) -C (=0)-^, kde

Alk představuje alkandiylskupinu ε l až 6 atomy uhlíku;

p představuje číslo 0 nebo 1; a

R¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupiňu s 1 áž'4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR²R³, kde r² představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R³ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylmethylskupinou nebo cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethy1skupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyloxy}(methoxy)fenylmethylskupinou, difenylaikylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkar......bonylskupinou;.,.

a-jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemický isomerní formy.

Ve výše uvedených definicích se označení halogen používá jakď'gěheřičkeho'označení pro fluor, chlor, brom a jod. Pod označením alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí uhlovodíková skupina s nasyceným přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující l až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, 1methylethylskupina, butylskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina. Pod označením alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí výše uvedená alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology, jako je například pentylskupina, hexylskupina apod. Pod označením cykloalkylskupina se 3 až 7 atomy uhlíku se rozumí cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina. Pod označením alkandiylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se rozumí dvoj mocný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylenskupina, 1,2-ethandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina, 1,6-hexandiylskupina, 1,1-ethandiylskupina, 1,1propandiylskupina, 1, z-přopandiylskupina^apoďT ---^{* 1}......---Pod-označením farmaceuticky vhodná adiční..,sůl s _ kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Sloučeniny obecného vzorce I ve formě báze je možno převádět na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami tak, že se na sloučeninu ve formě vo-lné-bá-ze obvyklým..způsobem.. působí...vhodným množstvím^ ?_______________. . % příslušné kyseliny. Jako příklady vhodných kyselin je možno f uvést anorganické kyseliny, jako jsou například halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselina sírová, * . $ kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová kyselina, 2-oxopropanová kyselina, ethandiová kyselina, propandiová kyselina, butandiová kyselina, (Z)-2-butendiová

I kyselina, (E)-2-butendiová kyselina, 2-hydroxybutandiová kyselina, 2,3-dihydroxybutandiová kyselina, 2-hydroxy1,2,3-propantrikarboxylová kyselina, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-methylbenzensulfonová kyselina, cyklohexanamidosírůvá kyselina, 2-hydroxybenzoová kyselina, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina a podobné kyseliny. Soli lze naopak převádět na volné báze působením alkálií.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselé protony je také možno převádět na terapeuticky účinné netóxické soli s kovy nebo aminy působením vhodné organické nebo anorganické báze. Jako vhodné soli s bázemi je například možno uvést amoniové soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli apod., soli s organickými bázemi, jako například soli s benzathinem, N-methylD-glukaminem a hydrabaminem a soli s aminokyselinami, jako například argininem, lysinem apod.

Do rozsahu pojmu adiční soli se též zahrnují hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Jako příklady takových forem je možno uvést hydráty, alkoholáty, například ethanoláty apod.

i čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin.....

obecného vzorce I se mohou získat, o. sobě známými postupy. Dias.ter.eomery-je--možno dělit -fyzikálními metodami,jakoje selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například protiproudová distribuce, kapalinová chromatograf ie apod. Enantiomery je možno od sebe oddělit o sobě

- známými- postupy- štěpení-,- například seréktivhí~k'rýštál’rzací jejich diastereomerických solí s chirálními kyselinami.

Čisté stereochemicky isomerické formy je také možno získat z odpovídajících čistých stereochemicky isomerických forem příslušných výchozích látek, za předpokladu, že použité reakce probíhají stereospecificky. Jako další alternativu lze uvést rozdělování enantiomerů kapalinovou chromatografií za použití chirální stacioární fáze. Stereochemicky isomerické formy sloučenin obecného vzorce I samozřejmě také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále též vyskytovat v různých tautomerních formách a všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde

L představu j ě~zby tek’ obecného -vzorce-»— · ' ··—···-—

-O-Alk-C kde

Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a r¹ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu -NR²R³, kde

R² _ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až. 4 atomy uhlíku; a

R³ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlík.u, nebo fenylmethylskupinou; nebo

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3_až 7_atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, benžylskúpinou, difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituovány alkoxyskupinou s l až 4 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo ρ o

R⁴ a R^J jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou.

Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu vzorce -NR²R³.

Větší přednost se dává těm z bezprostředně výše uvedených sloučenin, v nichž jsou zbytky R² a R³ spolu spojeny za vzniku piperazinylskupiny substituované cvkloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části.

Z těchto sloučenin se pak dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje 4-(cyklohexylmethyl) piperazinylskupinu.

Jako sloučeniny obecného vzorce i, kterým se. dává největší přednost, je možno.uvéstl-(cyklohex-ylmethyl)-4“[4-[ (.2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl)oxy ]1-oxobutyl]piperazin a l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl )oxy ]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli —- -a-stereoehen-xcky- isomerické 'formy: —

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce II za přítomnosti vhodného dehydrogenačního činidla v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci podle následujícího reakčního schématu.

(I)

Tato reakce se může účelně provádět například za použití 4,S-dihydro-3,6-dioxo-l,4-cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu apod., jako dehydrogenačního činidla a jako rozpouštědla se může použít tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo směsi těchto rozpouštědel. Alternativně se může výše uvedená reakce provádět za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním nebo‘palladia ňa aktivníSTTihríT Vě’ vhódhémrozpouš'těďleT- jako- j-e-například— toluen, diisopropylbenzen, xylen., kůmeň apod., popřípadě za přídavku.katalytického jedu, například thiofen a popřípadě za přítomnosti akceptoru vodíku, jako je například 2,5-dimethyl-2,4-hexadien, cyklohexen apod. Pokud se používá výše uvedeného katalyzátoru, provádí se reakce sloučeniny obecného vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I přednostně při zvýšené teplotě a/nebo tlaku. ,*

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce III za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například chlorid bis(tri-* fenylfosf in)palladnatý, tetrakis(trifenylfosf in)palladium/0) na aktivním uhlí apod., ve vhodném rozpoutědle, jako je například methylbenzen, kyselina octová, kyselina propanová, kyselina 2-methylpropanová, kyselina 2,2-dimethylpropanová apod.

Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět O-alkylací odpovídajících 6-hydroxypyrrolochinolino nových sloučenin nebo jejích chráněných derivátů. Tato 0alkylace se.provádí o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět mezi sebou o sobě známými způsoby transformace funkčních skupin, jako je například (trans)esterifikace, (transJamidace apod.

Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹představuje hydroxyskupinu, je možno získat hydrolýzou odpovidajících sloučenin·,—kde-R^—přeás-tavuie-al-koxvskupinu s ~í~~ až 4 atomy uhlíku. Tato hydrolýza se provádí o sobě známými postupy, například za přítomnosti báze nebo kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje skupinu -NR^R , je dále možno získat reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s aminem vzorce HNR²R³ za přítomnosti vhodného amidotvorného činidla., jako je například difenylfosforylazid. Za použití posledně uvedené azidové sloučeniny se reakce přednostně provádí v přítomnosti vhodné báze, například Ν,Ν-diethylethanaminu, popřípadě,za přítomnosti katalytického množství N,N-dimethyl-4-pyridinaminu a v‘rozpouštědle, inertním. vůči této reakci, jako' je například N,N-dimethylformamid, l-methylpyrrolidin-2-on apod. Při tomto postupu, pokud se provádí při zvýšené teplotě (přednostně při teplotě 180 až 200°C), může dojít k reakci po_______dobající- se-Curt-i-ovu-přesmyku' (J'.'Mě'd7 'Chem’.” 1993, 36, 22,

3252) a získají se tak sloučeniny obecného vzorce I, kde p představuje číslo 1.

Alternativně se může karboxylová kyselina před reakcí s aminem vzorce HNR²R³ převést na vhodný reaktivní funkční derivát, jako je například acylhalogenid nebo anhydrid kyseliny. Takové reaktivní funkční deriváty se připravují o sobě známými způsoby, například reakcí karboxylové kyseliny s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid apod. Anhydrid kyseliny se může připravit reakcí acylhalogenidového derivátu s karboxylátovou solí. Funkční deriváty popsané výše jsou charakteristické tím, že R¹ v jejich obecném vzorci přestavuje halogen nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ vytvářejí piperazinylskupinu, je možno získat debenzylací odpovídající fenylmethýlpipera'zinové*sloučeníny— způsoby- známými ^v-,tomto , oboru, například hydrogěnací. Sloučeniny obecného vzorce I, ......

kde R² a R³ tvoří piperazinylovou skupinu, je potom možno o sobě známým způsobem N-alkylovat takovými N-alkylačními postupy, jako je redukční N-alkylace. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ vytvářejí piperazinylskupinu substituovanou 2,3-dihydroxypropylskupinou, je možno získat reakcí odpovídajícího piperazinového derivátu substituovaného 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou za přítomnosti ;

kyseliny. v

Ve všech výše a dále uvedených preparativních postupech je možno z reakční směsi izolovat reakční pro-* dukty a popřípadě je dále čistit za použití způsobů, které jsou obecně známy v tomto oboru.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce III za podmínek katalytické hydrogenace, při níž se jako vhodnáiio katalyzátoru používá například palladia na aktivním uhlí. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je například 2-methoxy- ethanol, kyselina octová apod.

Alternativně se meziprodukty obecného vzorce II mohou připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce IV působením katalytické hydrogenace za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ethanol, 2-methoxyethanol apod.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno vyrobit katalytickou hydrogenací meziproduktu obecného vzorce IV za přítomnosti vhodného katalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí a v rozpouštědle, které je inertní vůči;,'této reakci, jako je například 2-methoxyethanol apod., přednostně za přítomnosti katalytického jedu, jako je například thiofen. - - ..... . . - .

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno vyrobit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s fosforylidem obecného-vzorce’VI ”(Wiťťigová”'reakcej v~řózpouštedleY které j e inertní vůči této reakci, jako je například ethanol apod.

(ΠΙ)

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, jakož i meziprodukty obecného vzorce II, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy, jsou silnými inhibitory fosfodiesterasy typu III (kardiotonicky sensitivní PDE III) u teplokrevních živočichů, zejména lidí.

Inhibice PDE III vede ke zvýšení hladiny cAMP v srdečním svalu, což dále vede ke zvýšení sarkolemmálního vstupu vápenatých iontů do buňky, zvýšení uvolňování a nového přijímání vápenatých iontů sarkoplasmickým retikulem a pravděpodobně také.ke zvýšení citlivosti kontraktilních proteinů k vápenatým iontům. Tyto jevy mají za následek zvýšení kontraktilní šíly’srdce (pozitivní inotropie), jakoži urychlení relaxace srdce (pozitivní lusitropie).

Obzvláště významné je pozorování, že pozitivní inotropní a lusitropní účinky obvykle nekoincidují se simultánním zvýšením jiných hemodynamických proměnných, jako je srdeční frekvence-a··krevní tlak.· Současné -zvýšení srdeční - - frekvence a/nebo krevního tlaku by totiž vystavilo srdce přídavnému namáhání a zrušilo užitečnou pozitivní srdeční inotropii a lusitropii. Při in vivo pokusech se sloučeninami obecného vzorce I byla konstatována mírná systemická vasodilatace, a tedy pokles krevního tlaku. Srdeční frekvence se obvykle zvyšuje až při vysokých dávkách. Celkově lze učinit závěr, že sloučeniny obecného vzorce I významně zvyšují výkonnost srdce prostřednictvím srdeční pozitivní inotropie a lusitropie bez velkého ovlivnění srdeční frekvence a/nebo krevního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou proto považovány za cenná léčiva pro léčbu teplokrevních živočichů, zejména lidí trpících kongestivním srdečním selháním. Kongestivní srdeční selhání je patofyziologický stav, který je charakterizován neschopností srdce načerpat dostatečné množství krve do periferních míst organismu, jejímž důsledkem je neschopnost uspokojit metabolické potřeby těla. K tomuto stavu může dojít v důsledku srdeční mrtvice, srdeční infekce, chronické hypertense, poruch činnosti srdečních chlopní a jiných poruch vedoucích ke kongestivnímu srdečnímu selhání.

Některé ze sloučenin podle vynálezu mají ve srovnání se známými sloučeninami výhodu ve větší rozpustnosti ve vodě.

Díky své svým užitečným pozitivním inotropním a lusitropním vlastnostem se výše popsané sloučeniny mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který . může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu' prostředku požadovaného pro podávání.

Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem,, například pro orální podávání, rektální podávání, perkutánní ..podávání nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků-v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obVyklýčhfářmácěutickýchinédií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel . . apod. V prostředcích, které se hodí_apro perkutánní podávání, zahrnuje nosič popřípadě činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, přičemž taková látka je popřípadě zkombinována s menšími množstvími vhodných přísad jakéhokoliv typu, které nemají významný škodlivý účinek na kůži. Takové přísady mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou zjednodušovat výrobu požadovaných prostředků.

Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například ve formě transdermálních náplastí, spot-on nebo mastí. Adičním solím s kyselinami sloučenin obecného vzorce ’

- - -i -se dává -ve- vodných prostřed-cích -přednost.,., poněvadž .maj í____________ vyšší rozpustnost ve vodě, než odpovídající volné báze.

Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, * poněvadž se tím usnadní podávání a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo v .“.požadovaného terapeutického-účinku-a-kromě toho obsahuje- ---------------požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky, suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.

Díky užitečnosti sloučenin podle vynálezu při léčbě kongestivního srdečního selhání se těchto látek může používat při léčbě teplokrevných živočichů, kteří takovou chorobou trpí. Taková léčba zahrnuje systemické podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny vzorce i nebo II nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy. Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet přibližně v rozmezí od

0,01 do 4 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně přibližně od__

0,04 do 2 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je zřejmé, že tuto účinnou denní dávku je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného subjektu a/nebo úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí účinných denních dávek je tedy třeba chápat jen tako vodítko; kterým není rozsah vynálezu v žádném ohledu omezen.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

A. Výroba meziproduktů_

Příklad 1

a) Směs ethyl-5-(3-formyl-4-nitrofenoxy)pentanoátu (0,60 mol) a (4,5-dihydro-2-hydroxy-5-oxo-lH-pyrrol-3-yl)trifenylfosfoniumhydroxidu, vnitřní soli (0,57 mol) v ethanolu (1500 ml) še míchá a refluxuje 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v methylbenzenu. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje methylbenzenem a 2,2 *-oxybispropanem a vysuší. Získá se 137,3 g (61 %) (E)ethyl-5- [ 3- (2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl ]-4-nitrofenoxyjpentanoátu; teplota tání 112,4’C (meziprodukt 1).

Podobným způsobem se vyrobí:

(E)-ethyl-4-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4nitrofenoxy]butanoát (meziprodukt 2);

(E)-3-[(2-nitrofenyl)methylen]-2,5-pyrrolidindion; teplotě tání 174,1°C (meziprodukt 3);..... ' ' * ' ' ěthyl-( Ě) fenoxy]acetát, teplotě tání 147,8°C (meziprodukt 9) a methyl-(E)-6-[3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]-4nitrofenoxyJhexanoát (meziprodukt 10).

b) Směs meziproduktu (1) (0,179 mol) ve 2-methoxyethanolu (600 ml) a thiofenu, 4% roztok (4 ml), se hydrogenuje při 50’C za použití platiny na aktivním uhlí (5%) (8

g), jako- katalyzátoru. Po absorpci- teoretřckého-množ----------------ství vodíku se.katalyzátor odfiltruje. Sraženina, která vznikne přes noc, se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 42,7 g produktu. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá v ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se druhá dávka produktu (13,8 g), která se překrystaluje z methoxyethanolu, čímž se získá 8,3 g. Celkový výtěžek: 51 g (82,2 %) ethyl-(E)-5-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]fenoxy]pentanoátu; teplota tání 183,5’C (meziprodukt ’4ýv Podobným’způsobem'se také vyrobí :™ —— ..... '. --------ethyl-4-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]fenoxyjbutanoát, teplota tání 176,5’C (meziprodukt 5);

methyl-(E)-6-[4-amino-3-[(2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]fenoxy]hexanoát, teplotě tání 178,4°C (meziprodukt 12) a ethyl (E)-[4-amino-3-[ ( 2,5-dioxo-3-pyrrolidinyliden)methyl]fenoxyjacetát (meziprodukt 13).

c) Meziprodukt (5) (0,06 mol) v kyselině octové (250 ml) se hydrogenuje při 50’C za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (4 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a_promyje .kyselinou -octovou—-Piitrát~s’e-'O'dpář'T^rá‘^TžBytěk se vyvaří v ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a vysuší za vakua. Získá se 15,2 g (80 %) ethyl 4-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanoátu (meziprodukt 6)

Příklad 2

b) Směs meziproduktu (1) (0,007 mol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje při 50°C za normálního tlaku za použití palladia na aktivním uhlí..(1Q.%.) (.2 a-).,· -jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se katalyzátor, odfiltruje a filtrát se odpaří. Táto frakce se míchá ve vroucím ethylacetátu, přefiltruje, promyje ethylacetátem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,0 g (45 %) ethyl-5-[2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo.[ 2,S-bjchinoli-n-e-ylůOxy]péhtarioa‘tů,· teplota tání 179,7 ’C (meziprodukt 7). Podobným způsobem se vyrobí:

ethyl 4-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo(2,3-b]chinolin-6-yl)oxyJbutanoát, teplota tání 177, l°c (meziprodukt 6);

methyl-6-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-bJchinolin-6-yl)oxyJhexanoát, teplotě tání 199,3C (meziprodukt 15) ethyl-[(2,3,3a,4-tetrahydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin6-yl)oxy]acetát (meziprodukt 16).

Příklad 3

Roztok meziproduktu (3) (0,0215 mol) v kyselině octové (150 ml) se hydrogenuje za atmosférických podmínek za použití palladia na aktivním uhlí (10%) (2 g), jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se reakční »· ... “i- H -· .

směs míchá a refluxuje 4 hodiny (odstranění vodíku). Poté se katalyzátor odfiltruj e“á“ f i 1 tráfse^odpafíT” Zbytek ' se promy-~ je 2-propanoíem (40 ml) a potom vysuší. Získá se 2,53 g (64 %) 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu, teplota tání 261,1°C (meziprodukt 8).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad. 4

a) Roztok meziproduktu (6) (0,0064 mol) v tetrahydrofuranu (80 ml) se míchá při 70’C (olejová'lázeň),

K roztoku se v jedné dávce přidá 4,5-dichlor-3,6-dioxo-l, 4cyklohexadien-l,2-dikarbonitril (2,16 g). Získaná směs se míchá 5 minut a přidá se k ní druhá dávka 4,5-dichlor-3,6dioxo-1,4-cyklohexadien-l,2-dikarbonitrilu (0,00158 mol). Reakční směs se míchá dalších 10 minut. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10 a promyje vodou. Nerozpustná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, na silikagelu,.(eluční„ činidlo.;______ dichlormethan/methanol 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím ethanolu (30 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2'oxybispropanem a vysuší (vakuum, 60 až 70°C). Získá se 0,76 g (38,1 %) ethyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]butanoátu, teplota tání 181,4 “C (sloučenina 1).

Podobným způsobem se vyrobí: ethyl-5-[(2,3-dihydro-2oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl]oxy]pentanoát, teplota tání 180,9“C (sloučenina 2).

b) Roztok sloučeniny (1) (0,0130 mol) ve směsi hydroxidu sodného 1N (0,040 mol) v ethanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti, až je reakce úplná. Poté se přidá__________

....... ..kysel-i-na-chlorovodíková TN¹ C4ČT mí ) a získaná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se míchá ve vodě a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (vakuum, 70’C). Tato frakce se míchá ve vroucím ethanolu, odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2’-oxybispropanem a poté vysuší (vakuum, 60 až 70^eC). Získá se 3,22 g (86,5 %)

4-[ ( 2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl )oxy] butanové kyseliny, teplota tání 260’C (sloučenina 3).

Podobným způsobem se vyrobí:

5- [ ( 2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrroló[ 2,3-b]chinolin-6-yl )oxy] pentanová kyselina, teplota tání nad 260’C (sloučenina 4);

6- [ ( 2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo( 2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]hexanová kyselina (sloučenina 18) a _________ _______ ...

[ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]octová kyselina (sloučenina 19).

Příklad5

Směs meziproduktu (6) (0,06 mol) 2,5-dímethyl-2,4hexadienu (40 g) v methylbenzenu (400 ml) se zahřívá přes noc při 195’C (v uzavřené nádobě) za přítomnosti platiny na aktivním uhlí (10%) (3 g), jako katalyzátoru a 4% roztoku thiofenu (2 ml). Směs se ochladí, přefiltruje přes dicalit a promyje methylbenzenem. Sraženina se míchá ve směsi dichlor20 methanu a kyseliny octové (50/50) a přefiltruje přes dicalit. Filtrát se odpaří a zbytek se míchá ve vroucím ethanolu, přefiltruje, promyje a vysuší za vakua. Získá se 14,5 g (77 %) ethyl-4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]butanoátu (sloučenina 1).

Podobným způsobem se vyrobí:

ethyl-5-E (2,3-ďihydro-2-oxo-lH-pyřrolo[ 2,3-b]'chinólin-6-yl )oxy]pentanoát (sloučenina 2);

methyl-6-[(2,3-dihydro-2-oxo-iH-pyrrolo[2, 3-b]chinolin-6-yl)oxy]hexanoát (sloučenina 20) a ethyl-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)-r oxy]acetát (sloučenina 21).

Příklad 6

Difenylfosforylazid (0,0085 mol) se přidá ke směsi sloučeniny (3) (0,0059 mol), i-(cyklohexanylmethyl)piperaz,inu (0,0072 mol), N,N-diethylethanaminu (0,0124 mol) a N,Ndimethyl-4-pyridinaminu (katalytické množství) v N,N-dimethylformamidu (30 ml), která se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (200 ml). Získaná směs se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a rozpouštědlo· se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml). Získaná sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a 2_ř2'-oxybispropanem a poté vysuší. Tato frakce (1,5 g) se rozpustí ve směsi methanol/methanol(NH₃)/trichlormethan (5/5/90) a přefiltruje přes sloupec silikagelu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vroucím methanolu (20 ml), odfiltruje, promyje methanolem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší za vakua při 60 °C.

Získá se 1,36 g (51,2 %) 1-(cyklohexylmethyl)-4-[4-[(2,3-di hydro-2-oxo-lH-pyrrolo(2,3-b]chinolin-6-yl}oxy]-l-oxobutyl] piperazinu, teplota tání 227,2°c (sloučenina 5).

Podobným způsobem se vyrobí:

Slouč. číslo	n	P	m	X	Y	R	fyzikální údaje./, sole (t.t. ve C°)
6	4	0	0 .	N	N	cyklohexylmethyl	194,7
7	4	0	1	c	N	fenylmethyl	234,0
9	n 3	0	0	N	N	1-buiyl	198,4
10	3	0	0	N	N	fenylmethyl	221,8
11	o 3	0 '	0 ’	N	N	cyklohexyl	/ŽHClI/zKíO
12- -	3	0'	0	N	C	lH-imÍdazo.l-2-ylkarbonyl	255,0 . /
13	•1 3	0	0	N	N	2-pyrióyl	249,1
14	3	0	0	N	N	2-pyrimidinyl	260
22	4	0	0	N	N	fenylmethyl	206,8 -
- _23---	-3-	-0--	o .	-N-.	.N_	_di fenylmethyl	230,0
24	4 -	0	0	N	N	1-butyl	178,9
25	4	0	0	N	N	cykloheptyl	192,8
26	5	0	0	N	N	cyklohexylmethyl	193,2
27	Ή 3 '	0	0	N	N	4-methoxyfenyl	218,6
28	1	o .	0	N	N	cyklohexylmethyl	244,7
29	4	1	0	N	N	cyklohexylmethyl	170,5
30	4	0	1	C	N	cyklohexylmethyl	220,6
31	4	0	0	N	N	(4-chlorfenyl)methyl	234,6
32	3	0	0	N	N	ch₃ ch₃ cYo -ch₂-^—^!	209,0
33	3	1	0	N	N	cyklohexylmethyl	209,7

a 4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl) oxy]-N-methyl-N-(l-methyl-4-piperidyl)butanamid, teplota tání 212,4’C (sloučenina 8).

b) Sloučenina (6) (0,0033 mol) se míchá ve vroucím ethanolu (20 ml). Tato směs se okyselí směsí kyseliny chlorovodíkové a 2-propanolu. Získaná směs se ochladí. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a 2,2'-oxybispropanem a vysuší (za vakua). Získá se 1,40 g (84,7 %) monohydrochloridu l-(cyklohexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2oxo-lH-pyrrolo-[ 2,3-b]chinolin-6-yl)oxyJ-l-oxopentyl]piperazinu, teplota tání 271,8’C (sloučenina 15).

Podobným způsobem se vyrobí:

.dihy.drochlorid ..l-.(cyklohexylmeth-yl )-4-[-4-( ( 2 >-3~di-hydro-2------------------oxo-lH-pyrrolo-[ 2,3-b]chinolin-6-yl )oxy ]-l-oxobutyl jpiperazinu, ve formě ethanolátu 1:1; teplota tání 204,.8 °C (sloučenina 16).

Příklad 7

Thionylchlorid (0,00803 mol) se po kapkách přidá k suspenzi sloučeniny (3) (0,0073 mol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml). Směs se míchá 5 minut. Poté se k ní přidá jedna dávka N-methylcyklohexanaminu (0,0438 mol) a reakční směs se

.........míchá dále při- .teplotě -místnosti- -Rozpouštědl-o-se odpaří /........

Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu a methanolu (90/10) a promyje vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), přefiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: trichlormethan/(methanol/amoniak)/tetrahydrofuran 90/5/5). Eluáty požadovaných frakcí se odpaří a zbytek (0,4 g) se nechá vykrystalovat z ethanolu. Sraženina se odfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a 2,2'-oxybis23 propanem a vysuší {vakuum, 60’C). Získá se 0,150 g (5,3 %) hemihydrátu N-cyklohexyl-4-[ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-N-methylbutanamidu, teplota tání 203,9°C (sloučenina 17).

Příklad 8 ________________a.)..-Směs s-l-oučeniny- 10{Ό70Ό78'Ίδόϊ)“ve 2-methoxyethanolu (250 ml) se hydrogenuje při 50’C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10 % (1 g), jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (l ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se míchá ve vroucím ethylacetátu, odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua. Získá se 2,4 g (87 %) l-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl) oxy]-l-oxobutyl]piperazinu (sloučenina 35).

·- I

b) Směs sloučeniny . 35 .(0.0.067^.τηο-ΐ J—a-a-cyklcpentyloxy-4-methoxybenzaldehydu (0,0091 mol) ve 2-methoxyethanolu.(150 ml) se hydrogenuje při 50’C za použití palladia na aktivním uhlí, s obsahem palladia 10 % (2 g), jako katalyzátoru, za přítomnosti thiofenu, 4¾ roztoku (1 ml). Po absorpci vodíku (1 ekvivalentu) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří.---Zbytek se 'přečistí sloupcovou chromatograf i i na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/methanol 94/6).

Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve.vroucím ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a DIPE a poté vysuší (za vakua).

Získá se 0,62 g (16,6 %) l-[[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]methyl]-4-[4-[ (2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazinu, teplota tání 194,l^eC (sloučenina 36).

Příklad 9

Smés sloučeniny 32 (0,0085 mol) v kyselině octové (95 ml) se míchá 10 hodin při 60’C. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá ve vodě a tato směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje^směsí .

.... * · · ” , dichlormethan/methanol (90/10). Oddělená organická vrstva se _r; 1 ' — | ................ .........

vysuší _(síranem,horečnatým)y*prefITtruje a rozpouštědlo .se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: dichlormethan/fraethanol/amoniák) '90/10)'. čisté frakce se spojí a rozpoutědlo se odpaří.

Zbytek se míchá v DIPE, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 1,05 g (28,2 %) (+)-4-[4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyl-3-hydroxy-l-piperazinpropanolhemihydrátu, teplota tání 219,7’C (sloučenina 37). ---------------------------------C. Farmakologické příklady

Pozitivní inotropní a lusitropní účinek sloučenin podle vynálezu se vyhodnocuje na základě inhibičního účinku na fosfodiesterasu typu III. v in vitro zkušebním systému a při in vivo experimentu za použití anestetizovaných psů s uzavřeným hrudníkem, u nichž se monitorují srdeční a hernodynamické účinky intravenosního injekčního bolu sloučenin podle vynálezu.

' · ·' Příklad 10

Inhibice fosfodiesterasy typu III (PDE III)

Aktivita fosfodiesterasy se měří v inkubačním médiu (200 μΐ), které obsahuje 40mM Tris, 5mM chlorid horečnatý, 3,75mM 2-merkaptoethanol, [³H]cAMP a [³H]cGMP (310 mCi/mmol) o pH 7,1. Při každém experimentu se měří změny hydrolýzy cyklického nukleotidu, které jsou závislé na čase a koncentraci. z těchto dat se zvolí koncentrace proteinu .vykazující lineární nárůst aktivity fosfodiesterasy v průběhu lOminutové inkubační periody při teplotě 37’C. Zahájení aktivity enzymu se provede přípravkem substrátu a její ukončení se provede po 10 minutách přenesením zkumavek do lázně o teplotě 100°C na 40 sekund. Potom se zkumavky ochladí na_teplQtu_místnos-ti-,_př-idá—se-do-ni-ch^-aíkaTiOKa fosfatasa (0,25 g/ml) a směsi se nechají 20 minut stát pří 37’C. Potom se obsah každé směsi nanese vždy na lml sloupec DEAE-Sephadex A-25 a sloupec se dvakrát eluuje vždy 3 ml 20mM pufru Tris-HCl o pH 7,4. ^{0 0 3}H-značené reakční produkty v eluátu se kvantivativně stanoví spočítáním v kapalinovém scintilátoru.

Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na fosfodiesterasu PDE III z psího srdce se měří při různých koncentracích zkoušených sloučenin. Hodnoty. IC_Cfl se_T.vypočítájí grafickou cestou z takto .získaných hodnot inhibice. V tabulce 1 jsou uvedeny.hodnoty ICg₀ zkoušených sloučenin při zkoušení za použití PDE III ze srdce psa.

Tabulka 1

Sloučenina PDE III ze srdce číslo psa IC₅₀ (10^_6M)

17

0,29

0,062

0,33

0,018

0,0024

0,058

0,30

0,0018

0,027

0,0076

Příklad 11

Pozitivní inotropie a lusitropie, krevní tlak a srdeční frekvence u psa

Zkoušená sloučenina se rozpustí ve vodném roztoku glukosy na koncentraci 1 mg/ml.' Pokusy se provádějí na třech psech Beagle obojího^pohlaví^a—ruzného^Štárí, jejichž těles-: na hmotnost leží. v rozmezí od ll'do 18 kg (průměr 13 kg). Zvířata se intravenosně anestetizuj.í,směsí 0^015- mg/kg skópol-aminu a 0,05 mg/kg lofentanilu. Zvířata se intubují pomocí endotracheální trubky opatřené manžetou. Zajišťuje se přerušovaná přetlaková ventilace pomocí směsi tlakového vzduchu a kyslíku (60 : 40) za použití ventilátoru s regulovaným objemem (Siemens Elema). Při kontrolní periodě se koncentrace oxidu uhličitého ve vydechovaném.vzduchu—(ET......

CO₂.) . stanovená--pomočí čapnografu (Gould Godart) udržuje na hodnotě 5 % objemových nastavením respiračního objemu (respirační rychlost je 20 vdechů/min). Ihned po indukci se zahájí kontinuální intravenosní infuse 0,5 mg/kg.h etomidátu. Tělesné teplota se monitoruje termistorem umístěným v pulmonární artérii. Aby se zabránilo srážení krve, podá se 1 000 m.j./kg i.v. heparinu.

Elektrokardiogram (EKG) se získává z kontaktů na končetinách (standardní kontakt 2). Krevní tlak v levé komoře (LVP) a ve stoupající části aorty_.(,AoP.) se měřívretrográdní katetrizací prostřednictvím femorálních artérii, přičemž konce katetrů jsou opatřeny míkromanometry s vysokou přesností (Honeywell). Druhá femorální véna se kanyluje za účelem injekčního podávání roztoku chloridu sodného o teplotě místnosti do pravé komory a pro injekční podávání zkoušené sloučeniny. Prostřednictvím pravé karotidové artérie se prostřednictvím katetru, na jehož konci je umístěna elektromagnetická próba připojená k elektromag27 netickému průtokoměru se čtvercovými vlnami (square wave electromagnetic flow mater, Janssen Scientific Instruments) měří maximální průtoková rychlost krve ve vzestupné části aorty, V systému on-line, obvykle v jednominutových intervalech, se vypočítávají následující proměnné: srdeční frekvence (HR), diastolický krevní tlak v aortě (AoPd), konečný diastolický tlak v levé komoře (LVEDP), maximální pozitivní a maximální negativní-rychiost-zmény^íssovolu-------mřckéhó krevního tlaku v levé komoře (LV dp/dt_maJ£ a LV dp/dt_m^_n), podíl maxima první derivace a skutečně vyvinutého tlaku v levé komoře v případě pozitivní rychlosti změny (LV dp/dt_max/Pd). Časová konstanta (T) relaxace se měří za použití exponenciální analýzy na základě které se také odhadne asymptota. Po stabilizační periodě se zvířatům podávají ve formě intravenosního bolu injekce zkoušené sloučeniny, ve třicetiminutových intervalech v kumulativní dávce 0,0005, 0,001, 0,004, 0,016, 0,064, 0,125 a 0,25^ mg/kg. -··-·

Zkoušené sloučeniny.vykazují pozitivní inotropní vlastnosti, což je zřejmé z výrazného a významného zvýšení hodnot proměnných, které se vztahují k výkonnosti srdce (LV dp/dt_max, LV dp/dt^ _X/Pd). Zkoušené sloučeniny vykazují pozitivní lusitrgpní..vlastnosti7-'což‘ jV zřejmé z významného snížení časové konstanty relaxace. Po podání zkoušených sloučenin významně poklesne systemická a pulmonární periferní vaskulární resistence. To ukazuje, že zkoušené sloučeniny mají také přídavné systemické a pulmonární vasodilatační vlastnosti. K tomuto snížení srdeční zátěže dochází beze změny srdeční frekvence a se současným zvýšením výkonnosti srdce. Tyto pozitivní inotropní a lusitropní a vasodilatační účinky sloučenin podle vynálezu jsou dlouhotrvající, poněvadž změněné hodnoty proměnných vytrvají po dobu více než 30 minut po podání injekčního bolu.

V tabulce 2 jsou uvedeny změny hemodynamických proměnných naměřené 5 minut po podáni kumulativního intravenosního bolu některých ze sloučenin podle vynálezu psům Beagle. Proměnná AoPd (diastolický krevní tlak v aortě) vykazuje pokles (vasodilatace). Změna HR vyjadřuje vliv sloučenin podle vynálezu na srdeční frekvenci. LV dp/dt_max(maximální pozitivní rychlost změny isovolumického tlaku v levé komoře) charakterizuje,poz itivní-InotrophfúČinék Γ

Tabulka 2

Vypočítaná dávka (mg/kg i.v.) poskytující 30% zvýšení srdeční kontraktility (LV dp/dt_ffiax), 30% zvýšení srdeční frekvence (HR), 15% snížení diastolického krevního tlaku v aortě (AoPd) a 15% snížení celkové systemické vaskulární resistence (TSR) relativně k hodnotám před medikací v době 5 minut po..i,v., podání anestéťíždvaňým psům se zavřeným hrudníkem (n = 3 pro každou sloučeninu)

Sloučenina HR AoPd LV dp/dt_roax TSR číslo

0,028 0,015 0,002

0,033 nad 0,025 0,008

0,003

0,079

D. Příklady prostředků

Pod pojmem účinná složka se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I nebo II, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.

Příklad 12

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny, 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80°C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40’C, přidá se k němu 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře_pro=--.mícháPotom-se-k^takto^vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru purifikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů, získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 13 • .t.

,·Τ

Orální roztok ·’ g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g, propyl-4-.......

hydroxy-benzoátu- se rozpustí ve 4 litrech vroucí purifíkované vody. Ve 3 litrech vzniklého roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Posledně uvedený roztok se .smíchá-se zbývá —j-íeí částípřvňihó“řoztoku a ke směsi se přidá 12 litrů 1,2,3-propantriolu a 3 litry 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 litru vody a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok se smíchá s předchozím roztokem a ke směsi se přidá voda do celkového objemu 20 litrů. Tak se získá orální roztok obsahující 5 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádob.

Příklad 14

Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrdé želá- . tiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky. _

Pří k 1 ad 15

Potahované tablety

Výroba jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu se dobře promisí a potom zvlhčí...r.oz.tokem. 5- g- sodné----- -----soli dodecylsulfonové kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon K-90^) přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulosy (Avicel (^R)) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (Sterotex^^Rb. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky. Potahování

K roztoku 10 g methylcelulosy (Methocel 60 HG^^R^) v 75 ml denaturovaného ethanolu se_přidá„roztok-.5- ethyl------- ' celulosy (Ethocel 22 cps^^R^) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml. 1,2,3-propantriolu, Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze (Opaspray

K-1-2109^^r^) a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.

Příklad 16

Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroj£ybenzoátu-a-rO-,-2'g'prOpýl-4_____hydroxybenzbátúT^e rozpustí přibližně v 0,5 litru vroucí vody pro injekce. Vzniklý roztok se ochladí přibližné na 50'C a potom se k němu za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací (podle amerického lékopisu XVII, str. 811) a naplní se jím sterilní nádoby.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin2-onu obecného vzorce I (I) kde

L představuje zbytek obecného vzorce

-O-Alk-(NH)_p-C (=0)-^, kde

Alk představuje alkandiylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

P-------ol

R'

.... představuje, číslo. O...neb.o .1.;. a představuje.hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 , - 9 Ί atomy uhlíku nebo skupinu -NRR, kde představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4. atomy uhlíku; a představuje cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo piperidylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, . f enylmethylskupino.u._nebo.. cykloalkylmethylskupinou .. se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části; nebo

R² a P? jsou spolu spojeny za V2niku. piperazinylskupiny, která je popřípadě substituována cykloalkylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která jako případné substituenty obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanylmethylskupinou, benzylskupinou, halogenfenylmethylskupinou, (cyklopentyloxy) (methoxy )fenylmethylskupinou, difenylalkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylskupinou, pyrimidinylskupinou nebo fenylskupinou, která je popřípadě substituována alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo_ halogenem ?_ nebo---.:----------—“

R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku piperidylskupiny, která je popřípadě substituována imidazolylkarbonylskupinou;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy.
2. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chiřiolin2-onu podle nároku 1 obecného vzorce .1, kde R¹ představuje skupinu vzorce -NR^ZŘ³.
3. Deriváty 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin2-onu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R² a R³ jsou spolu spojeny za vzniku píperazinylskupiny substituované. . cykloalkylmethy.lskupinou se-3 až 7atomy uhlíku v cykloalkylové části.
4. Deriváty l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin 2-onu podle nároku 3, zvolené ze souboru zahrnujícího

1-(cyklohexylmethyl)-4-(4-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[ 2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxobutyl]piperazin a l-(cyklo hexylmethyl)-4-[5-[(2,3-dihydro-2-oxo-lH-pyrrolo[2,3-b]chinolin-6-yl)oxy]-l-oxopentyl]piperazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochenicky isomerické formy.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ιοί se tím, že obsahuje farmaceuticky vhodný nosič a jako účinnou přísadu pozitivně inotropně a lusitropně účinné množství derivátu l,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin2-onu podle některého z nároků 1 až 4.

- ¹ *
6. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle n'árókU*57 ^kv'ý’ž’hδ’έ’ίΓί'ϊ’οí s V¹ ť’“í~m , že se '^L1' terapeuticky účinné množství derivátu l,3-dihydro-2H-pyrro.lo[ 2.,.3-b.].chinolin-2-onu podle některého z.nároků Γ až 4. . . homogenně smísí s farmaceuticky vhodným nosičem.
7. Deriváty 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin2-onu podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
8. Způsob výroby derivátů 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]chinolin-2-onu podle některého :z nároků 1 až 4 obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se

a) meziprodukt obecného vzorce II nechá reagovat za přítomnosti dehydrogenačního činidla a v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci nebo se

b) meziprodukt obecného vzorce III nechá reagovat za přítomnosti vhodného katalyzátoru v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci ._- (I) \ * fe rt

----a— popřípadě—se^provede^vzájemná“konverze^-sloučenin^-7 “ obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a dále se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I převedou na své soli působením farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze nebo se naopak soli převedou na volné báze nebo volné kyseliny působením alkálie nebo kyseliny a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
9. Sloučeniny obecného vzorce II (IX) kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku 1 a jejich adicňí soli””nébo”stěrěočhémicky isomerní formy.
10. Sloučeniny obecného vzorce kde L má význam uvedený u obecného vzorce I v nároku í a Z představuje ni.troskupinu nebo aminoskupinu jejich adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy.