CZ297243B6 - Zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu - Google Patents

Zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu Download PDF

Info

Publication number
CZ297243B6
CZ297243B6 CZ0417199A CZ417199A CZ297243B6 CZ 297243 B6 CZ297243 B6 CZ 297243B6 CZ 0417199 A CZ0417199 A CZ 0417199A CZ 417199 A CZ417199 A CZ 417199A CZ 297243 B6 CZ297243 B6 CZ 297243B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vwd
isophthalamide
dihydroxypropyl
bis
triiodo
Prior art date
Application number
CZ0417199A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ417199A3 (cs
Inventor
Malthe-Sorenssen@Dick
Aukrust@Audun
Original Assignee
Ge Healthcare As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ge Healthcare As filed Critical Ge Healthcare As
Publication of CZ417199A3 publication Critical patent/CZ417199A3/cs
Publication of CZ297243B6 publication Critical patent/CZ297243B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Popisuje se zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N´-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu, zpusob jeho výroby a jeho pouzití pri výrobe jodovaného rentgenového kontrastního prostredku.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučeniny 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu (dále „sloučenina A“) a zvláště žluté polymorfní formy sloučeniny A a její výroby a použití.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina A je klíčovým meziproduktem při výrobě neiontových rentgenových kontrastních prostředků jako je iohexol, iopentol, iodixanol, ioversol a iomeprol.
Sloučenina A je komerčně dostupná v bílé formě například u firmy Fuji Chemical Industries, Ltd.
Výroba sloučeniny A v bílé formě se popisuje například ve WO95/35122 (Mallinckrodt), například na str. 6. Jiné publikace, například Haavaldsen a další v Acta Pharm. Suec. 2: 219 -232 (1983), popisují výrobu sloučeniny A způsobem, při kterém vzniká bílá forma této sloučeniny A.
Nyní však bylo zjištěno, že sloučenina A existuje ve dvou polymorfních formách, bílé formě a žluté formě.
Polymorfie je jev pevného skupenství spojený se strukturou pevné látky; zdá se, že různé polymorfy stejné sloučeniny obsahují různá uspořádání molekul uvnitř pevných látek.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní zjistili, že výroba žluté polymorfní formy sloučeniny A ve velkém měřítku má výhody proti bílé polymorfní formě co se týče účinnosti krystalizace, filtrace a kroků sušení. Při jakékoliv vícestupňové syntetické výrobě chemických léčiv ve velkém měřítku se odráží zvýšená účinnost kteréhokoliv z kroků syntézy zvýšenou účinností celého procesu.
Bílé a žluté polymorfy sloučeniny A mají různá infračervená spektra a mají charakteristiky rozdílné obrazy rentgenové práškové difrakce. Mohou být také od sebe odlišeny jiným průběhem DSC a hodnocením barvy. Tak konkrétně bílý polymorf má při DSC vrchol teploty tání přibližně 193 až 196 °C, zatímco žlutý polymorf má vrchol teploty tání v rozmezí od přibližně 247 až 252 °C. Bílý polymorf je navíc charakterizován tím, že má proti žlutému polymorfu ostrý vrchol v infračerveném spektru při 999 cm“’.
Vynález tedy poskytuje v jednom provedení 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid ve žluté polymorfní formě, která má při diferenciální skenovací kalorimetrii vrchol teploty tání v rozmezí od 247 do 252 °C.
Vynález poskytuje v dalším provedení 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid ve formě charakterizované infračerveným spektrem difuzní odrazivosti s následujícími hlavními vrcholy: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 a 440 cm“1. Navíc nemá toto infračervené spektrum při 999 cm’1 ve srovnání s charakteristickým vysokým a ostrým vrcholem při 999 cm“1, který se nalézá v ekvivalentním infračerveném spektru bílého polymorfu, buď žádný vrchol, nebo má rameno nebo vrchol s nízkou intenzitou. Infračervené spektrum difuzní reflektance je možno měřit na vzorku rozdrceném s KBr.
- 1 CZ 297243 B6
V dalším provedení poskytuje vynález 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid ve formě charakterizované následujícím obrazem rentgenové práškové difrakce, kde 1 A = 0,1 nm:
d(Á) I d(A) I d(A) 1
15,66 w 4,27 s 2,82 w
13,79 w 4,24 m 2,78 m
12,90 s 4,16 m 2,72 w
8,59 vw 4,11 m 2,69 w
8,25 m 4,00 m 2,62 vw
7,93 w 3,87 m 2,58 w
7,18 w 3,83 w 2,56 w
7,05 vw 3,58 m 2,52 vw
6,42 s 3,51 w 2,50 vw
6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd
6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw
5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw
5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w
5,53 vw 3,20 w 2,30 wd
5,25 vwd 3,18 w 2,23 w
5,01 w 3,04 vw
4,89 w 3,01 w
4,62 m 2,93 vwd
4,54 vw 2,92 w
4,45 vwd 2,85 w
(kde w = slabý, m = střední, s = silný, v = velmi slabý a d = difuzní).
Střední velikost krystalu žlutého polymorfu sloučeniny A (měřeno tříděním částic) je s výhodou v rozmezí 150 až 500 pm, výhodněji 200 až 400 pm.
Žlutý polymorf sloučeniny A může být získán ochlazením vodného roztoku sloučeniny A rychlostí méně než 7 °C/h, například při kroku krystalizace popsaném na str. 8 GB-A-1548594 a na str. 225 Haavaldsen a další (výše). Pravděpodobně tato pomalá rychlost ochlazování vede k přednostní tvorbě žlutého polymorfu před bílým polymorfem.
Z tohoto hlediska poskytuje další provedení vynálezu způsob výroby 5-amino-2,4,6-trijodN,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu ve žlutě polymorfní formě, přičemž tento způsob zahrnuje ochlazování roztoku 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu, s výhodou vodného roztoku (například kde rozpouštědlo je voda nebo směs vody s mísitelným pomocným rozpouštědlem, jako je izopropanol), který se vyznačuje tím, že ochlazování se provádí rychlostí méně než 7 °C/h (s výhodou méně než 6 °C/h a lépe méně než 5 °C/h) v průběhu srážení 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu.
Koncentrace sloučenin A ve výchozím roztoku je s výhodou 18 až 30 % hmotnostních, zvláště 22 až 26 % hmotnostních. Obecně je požadavek na koncentrace nezbytný, protože počáteční koncentrace by měla být vyšší než saturační koncentrace na konci kroku ochlazování, při kterém bude teplota obecně v rozmezí 0 až 30 °C, s výhodou pokojová teplota, například 18 až 25 °C. Výchozí teplota roztoku bude v praxi určována teplotou na konci procesu trijodace, kterým se sloučenina A připravuje reakci halogenidu jodu (například NalCL) s 2,4,6-nesubstituovaným prekurzorem. Tato teplota bude obecně v rozmezí 70 až 95 °C. Žlutý polymorf však může být
-2CZ 297243 B6 připraven ochlazováním roztoku sloučeniny A z nižší výchozí teploty, například v rozmezí 40 až 70 °C.
Při způsobu podle vynálezu může být srážený roztok zaočkován krystaly žlutého polymorfu sloučeniny A.
Po vysrážení sloučeniny A ve žluté polymorfní formě se bude pevný podíl s výhodou oddělovat filtrací, promytím (například alkoholy (Ci_4alkanoly) nebo vodou nebo jejich směsí) a bude se provádět sušení (například při 20 až 90 °C), před skladováním pro další použití.
Další použití žlutého polymorfu bude normálně zahrnovat N-acylaci, N-alkylaci nebo dimerizaci, například použitím v oboru známých způsobů pro výrobu rentgenových kontrastních prostředků obsahujících 2,4,6-trijodovaný benzenový kruh.
Další provedení předkládaného vynálezu také poskytuje použití 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3- dihydroxypropyl)izoftalamidu ve žluté polymorfní formě při výrobě jodovaného rentgenového kontrastního prostředku, například prostředku obsahujícího strukturu 2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu se substituovaným dusíkem v poloze 5, například prostředku jako je iohexol, iodixanol, iopentol, ioversol nebo iomeprol.
Takové použití podle vynálezu může jednoduše zahrnovat použití žlutého polymorfu při syntetických postupech, u kterých byl dříve požadavek na použití 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3dihydroxypropyl)izoftalamidu nebo jeho bílého polymorfu, například postupech popisovaných ve WO95/35122 (Mallinckrodt) pro výrobu ioversolu, nebo v Haavaldsen a další (výše) pro výrobu iohexolu, nebo pro výrobu dimerů, jak bylo popsáno ve WO96/09285 (Nycomed).
Pro takové další použití může být sloučenina A buď výlučně, nebo v podstatě úplně ve žluté polymorfní formě, i když je přijatelná určitá přítomnost bílého polymorfu a jiných polymorfů (například alespoň s 50 % sloučeniny A, s výhodou alespoň s 80 %, výhodněji alespoň s 90 % a nejvýhodněji alespoň s 95 % hmotnostními žluté polymorfní formy). Je vhodné, jestliže má sloučenina A pro takové další použití čistotu alespoň 97 % hmotnostních.
Vynález bude nyní podrobněji popsán na následujících neomezujících příkladech a doprovodných výkresech, ve kterých:
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 a 2 jsou infračervená spektra žlutého a bílého polymorfu sloučeniny A; a obr. 3 a 4 jsou obrazy rentgenové práškové difrakce žluté a bílé polymorfní formy sloučeniny A;
obr. 5 a 6 jsou průběhy DSC žlutého a bílého polymorfu sloučeniny A.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba žlutého polymorfu sloučeniny A
Surový roztok 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu (A) byl připraven z 90 g HC1 soli 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu (vyrobené způsobem podle Haavaldsen a další, Acta. Pharm. Suec. 20: 219 - 232 (1983).
- Q CZ 297243 Β6
Ve třech krocích byl k reakční směsi přidán chlorid jodný v množství 3,45 ekvivalentů vzhledem k izoftalamidu a směs byla udržována při teplotě 60 až 85 °C. pH bylo udržováno v průběhu syntetické části reakce mezi 3 až 0,5. Pro ukončení reakce bylo k surovému roztoku (A) přidáno 4 až 6,5 g disiřičitanu sodného při 70 až 80 °C a směs byla zalkalizována na pH 3 až 5 50% roztokem louhu.
Potom bylo přidáno 2 až 3,5 g dithioničitanu sodného a do směsi bylo přidáno 0,9 g očkovacích krystalů při 78 až 82 °C a směs byla udržována při 80 °C 2 až 3 hodiny pro dosažení krystalizace. Šarže byla ochlazována rychlostí 3 °C za hodinu na 15 až 30 °C a potom byla ještě dále ochlazena a zfiltrována.
Filtrační koláč byl promyt 50 ml vody a potom spojen s 10 ml oplachovacího roztoku, zfdtrován a promyt čtyřikrát 50 ml vody a dvakrát izopropanolem.
Produkt byl sušen ve vakuu za poskytnutí 157 g produktu (A).
Koncentrace soli v konečném produktu byla 0,02 % hmotnostních.
Příklad 2
Infračervená spektra
Charakteristické vrcholy v infračerveném spektru (měření difuzní odrazivosti pro žlutý a bílý polymorf sloučeniny A jsou ukázány v obr. 1 a obr. 2:
Žlutý polymorf
3330, 3244,2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631, 440 cm '.
Bílý polymorf:
3411,3323,3300, 2939, 1620, 1601, 1433, 1387, 1309, 1119, 1076, 999, 727, 631,482 cm’1.
Příklad 3
Prášková rentgenová difrakce
Vzorky žlutého a bílého polymorfu sloučeniny A byly zkoumány monochromatickým zářením CuKa v rozmezí úhlů 2Θ = 3 - 60° na difraktometru SIEMENS D50000.
Jak je uvedeno na obr. 3 a 4, pro žlutý a bílý polymorf byly nalezeny následující charakteristické vzdálenosti a intenzity vyjádřené jako mezirovinné vzdálenosti d a relativní intenzity (I) (s = silný, m = střední, w = slabý, v = velmi slabý, d = difuzní). Jsou uvedeny pouze hodnoty d > 2,20 A, kde 1 Á = 0,1 nm.
Žlutý polymorf
d(Al I d(Á) I d(Á) I
15,66 w 4,27 s 2,82 w
13,79 w 4,24 m 2,78 m
12,90 s 4,16 m 2,72 w
8,59 vw 4,11 m 2,69 w
-4CZ 297243 B6
8,25 m 4,00 m 2,62 vw
7,93 w 3,87 m 2,58 w
7,18 w 3,83 w 2,56 w
7,05 vw 3,58 m 2,52 vw
6,42 s 3,51 w 2,50 vw
6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd
6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw
5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw
5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w
5,53 vw 3,20 w 2,30 wd
5,25 vwd 3,18 w 2,23 w
5,01 w 3,04 vw
4,89 w 3,01 w
4,62 m 2,93 vwd
4,54 vw 2,92 w
4,45 vwd 2,85 w
Bílý polymorf
d(Á) 1 Ml 1 d(Á) I
13,79 s 4,36 vwd 3,10 vwd
8,58 m 4,27 vwd 3,01 wd
8,35 m 4,16 s 2,92 w
7,39 vwd 4,09 m 2,89 w
7,07 m 4,01 w 2,84 w
6,84 w 3,92 m 2,76 w
6,21 w 3,80 vwd 2,72 w
6,04 w 3,69 w 2,66 w
5,73 w 3,57 w 2,57 w
5,52 w 3,52 vw 2,53 vw
5,25 w 3,43 w 2,44 w
4,90 w 3,40 w 2,40 vw
4,76 vwd 3,28 w 2,37 w
4,57 vwd 3,24 w 2,29 vw
4,45 m 3,15 vwd 2,27 vw
2,23 w
Příklad 4
Charakteristiky tání
Podle stanovení DSC (Perkin Elmer DSC 7, teplotní rozmezí 45 až 270 °C, rychlost zahřívání 10 °C/min) mají žlutý a bílý polymorf následující charakteristiky tání uvedené v obr. 5 a 6:
Žlutý polymorf:
Vrchol teploty tání v rozmezí 247 až 252 °C (v tomto testu byl vrchol při teplotě 249,7 °C).
-5CZ 297243 B6
Bílý polymorf:
Vrchol teploty tání v rozmezí teploty přibližně 193 až 196 °C.
Příklad 5
Výroba iohexolu
Žlutá polymorfní sloučenina A se použije při výrobě iohexolu podobným způsobem, jako se popisuje v Haavaldsen a další (výše).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid ve své žluté polymorfní formě, která má při stanovení diferenciální skenovací kalorimetrií vrchol teploty tání při 247 až 252 °C.
2. 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid podle nároku 1 ve formě charakterizované infračerveným spektrem difuzní odrazivosti s následujícími hlavními vrcholy: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 a 440 cm1.
3. 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamid podle nároku 1 nebo 2 ve formě charakterizované následujícím obrazem rentgenové práškové difrakce, kde 1 Á = 0,1 nm:
d(A} I d(A) I d(A) 1 15,66 w 4,27 s 2,82 w 13,79 w 4,24 m 2,78 m 12,90 s 4,16 m 2,72 w 8,59 vw 4,11 m 2,69 w 8,25 m 4,00 m 2,62 vw 7,93 w 3,87 m 2,58 w 7,18 w 3,83 w 2,56 w 7,05 vw 3,58 m 2,52 vw 6,42 s 3,51 w 2,50 vw 6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd 6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw 5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw 5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w 5,53 vw 3,20 w 2,30 wd 5,25 vwd 3,18 w 2,23 w 5,01 w 3,04 vw 4,89 w 3,01 w 4,62 m 2,93 vwd 4,54 vw 2,92 w 4,45 vwd 2,85 w (a kde je označení w = slabý, m = střední, s = silný, v = velmi slabý a d = difuzní).
-6CZ 297243 B6
4. 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamÍd podle některého z nároků
1 až 3 se střední velikostí částic v rozmezí od 150 do 500 pm.
5. Způsob výroby 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu v jeho žluté polymorfní formě podle nároku 1, který zahrnuje chlazení roztoku 5-amino-2,4,6-trijodN,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu, vyznačující se t í m , že chlazení se provádí v průběhu doby srážení 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu rychlostí méně než 7 °C/h.
6. Použití 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu v jeho žluté polymorfní formě podle nároku 1 při výrobě jodovaného rentgenového kontrastního prostředku.
7. Použití podle nároku 6, kde jodovaný rentgenový kontrastní prostředek je zvolený ze skupiny iohexol, iopentol, iodixanol, ioversol a iomeprol.
CZ0417199A 1997-05-23 1998-05-22 Zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu CZ297243B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710726.2A GB9710726D0 (en) 1997-05-23 1997-05-23 Compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ417199A3 CZ417199A3 (cs) 2000-05-17
CZ297243B6 true CZ297243B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=10812988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0417199A CZ297243B6 (cs) 1997-05-23 1998-05-22 Zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6337422B1 (cs)
EP (1) EP0983230B1 (cs)
JP (1) JP4476366B2 (cs)
KR (1) KR100543856B1 (cs)
CN (1) CN1161324C (cs)
AT (1) ATE256101T1 (cs)
AU (1) AU725565B2 (cs)
BR (1) BRPI9809153B8 (cs)
CA (1) CA2290544A1 (cs)
CZ (1) CZ297243B6 (cs)
DE (1) DE69820435T2 (cs)
GB (1) GB9710726D0 (cs)
HU (1) HU224128B1 (cs)
IL (1) IL133100A (cs)
NO (1) NO327490B1 (cs)
PL (1) PL190905B1 (cs)
PT (1) PT983230E (cs)
WO (1) WO1998052911A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
CN101379023A (zh) 2006-02-15 2009-03-04 通用电气医疗集团股份有限公司 造影剂
US7662859B2 (en) 2007-02-16 2010-02-16 Ge Healthcare As Contrast agents
US20110256068A1 (en) 2009-01-09 2011-10-20 Wistand Lars-Goeran Contrast media compositions
US20110021834A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents
EP2281807A1 (en) * 2009-07-21 2011-02-09 GE Healthcare AS Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate
US20110021833A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents
PL2915525T3 (pl) 2011-09-19 2022-01-17 Orexo Ab Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5013865A (en) * 1988-04-06 1991-05-07 Mallinckrodt, Inc. Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds
WO1995035122A1 (en) * 1994-06-21 1995-12-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Improved synthesis of ioversol using phosphoric acid modified co-addition

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256729A (en) * 1979-03-23 1981-03-17 Mallinckrodt, Inc. N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same
JPH0625094B2 (ja) * 1988-03-01 1994-04-06 マリンクロット，インコーポレイテッド 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法
US5256393A (en) * 1991-04-16 1993-10-26 Mallinckrodt Medical, Inc. Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-N,N'bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisphthalamide
GB9419206D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
EP0828705B1 (en) * 1995-05-24 2000-08-23 Nycomed Imaging As Iodination process

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5013865A (en) * 1988-04-06 1991-05-07 Mallinckrodt, Inc. Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds
WO1995035122A1 (en) * 1994-06-21 1995-12-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Improved synthesis of ioversol using phosphoric acid modified co-addition

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003637A1 (hu) 2001-02-28
CZ417199A3 (cs) 2000-05-17
IL133100A0 (en) 2001-03-19
PL336848A1 (en) 2000-07-17
KR100543856B1 (ko) 2006-01-23
NO995676L (no) 1999-11-19
CN1257479A (zh) 2000-06-21
BRPI9809153B8 (pt) 2021-07-06
PT983230E (pt) 2004-04-30
HUP0003637A3 (en) 2001-06-28
WO1998052911A1 (en) 1998-11-26
AU7540798A (en) 1998-12-11
NO995676D0 (no) 1999-11-19
CN1161324C (zh) 2004-08-11
HU224128B1 (hu) 2005-05-30
PL190905B1 (pl) 2006-02-28
EP0983230B1 (en) 2003-12-10
EP0983230A1 (en) 2000-03-08
GB9710726D0 (en) 1997-07-16
AU725565B2 (en) 2000-10-12
IL133100A (en) 2004-07-25
CA2290544A1 (en) 1998-11-26
DE69820435T2 (de) 2004-10-07
JP2001526678A (ja) 2001-12-18
DE69820435D1 (en) 2004-01-22
BRPI9809153B1 (pt) 2017-11-14
JP4476366B2 (ja) 2010-06-09
KR20010012794A (ko) 2001-02-26
ATE256101T1 (de) 2003-12-15
NO327490B1 (no) 2009-07-13
US6337422B1 (en) 2002-01-08
BRPI9809153A (pt) 2000-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4545945B2 (ja) イオジキサノールの製造
KR100819358B1 (ko) 나테글리니드 결정의 제조방법
CA2387135A1 (en) Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
CZ297243B6 (cs) Zlutý polymorf 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)izoftalamidu
HUE030042T2 (en) A method of producing the perindopril L-arginine salt
KR101887516B1 (ko) 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법
KR100544932B1 (ko) 트리요오도 벤젠 화합물의 제법
JPH0625175B2 (ja) メラミンシアヌレートの合成方法
USRE38856E1 (en) Preparation of tri-iodo benzene compounds
EP0794937A1 (en) Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalic acid dichloride by chlorination of the corresponding acid in the presence of a tertiary amine salt or quarternary ammonium salt
CZ2001408A3 (cs) Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu
JP4476365B2 (ja) トリヨードベンゼン化合物の製造
CN113166040A (zh) 制备造影剂碘美普尔的方法
JPH01128975A (ja) １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180522