NO327490B1 - Isoftalamid derivat som gul polymorf - Google Patents
Isoftalamid derivat som gul polymorf Download PDFInfo
- Publication number
- NO327490B1 NO327490B1 NO19995676A NO995676A NO327490B1 NO 327490 B1 NO327490 B1 NO 327490B1 NO 19995676 A NO19995676 A NO 19995676A NO 995676 A NO995676 A NO 995676A NO 327490 B1 NO327490 B1 NO 327490B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isophthalamide
- dihydroxypropyl
- bis
- triiodo
- amino
- Prior art date
Links
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 6
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 4
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 claims description 3
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 claims description 3
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- IIHOIAOMFRCCKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1CC(O)CO IIHOIAOMFRCCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- DEDJYTUBDONCKY-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CC1=CC(=C(C=C1C(=O)N)C(=O)N)CC(CO)O)CO DEDJYTUBDONCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide;hydrochloride Chemical class Cl.NC1=CC(C(=O)NCC(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 GNBBCFFLJFKAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
GUL POLYMORF AV 5- AMINO- 2, 4, 6- TRIJOD- N, N'- BIS ( 2, 3-DIHYDROKSYPROPYL)- ISOFTALAMID
Oppfinnelsen vedrører forbindelsen
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid (heretter kalt "forbindelse A") og særlig den gule polymorfe formen av forbindelse A og fremstilling og bruk av denne.
Forbindelse A er et viktig mellomstadium i fremstillingen av ikke-ioniske røntgenkontrastmidler som iohexol, iopentol, iodixanol, ioversol og iomeprol.
Forbindelse A er tilgjengelig kommersielt i en hvit form, eksempelvis fra Fuji Chemical Industries, Ltd.
Fremstillingen av forbindelse A i en hvit form er beskrevet eksempelvis i W095/35122 (Mallinckrodt), f.eks. på side 6. Andre publikasjoner, f.eks. Haavaldsen et al. i Acta Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983), beskriver fremstillingen av forbindelse A på en måte som tilsvarer fremstillingen av den hvite formen av forbindelse A.
Det er imidlertid nå oppdaget at forbindelse A finnes i to polymorfe former, en hvit form og en gul form.
Polymorfi er et fenomen som kan opptre hos faste stoffer og har sammenheng med strukturen til de faste stoffene; forskjellige polymorfer av den samme forbindelsen ser ut til å omfatte forskjellig molekylstruktur i de faste stoffene.
Vi har nå funnet at den gule polymorfe formen av forbindelse A gir fordeler ved produksjon i stor skala i forhold til den hvite formen når det gjelder effekten av krystalliserings-, filtrerings- og tørketrinnene. I en hvilken som helst flertrinns syntetisk fremstilling i stor skala av et kjemisk legemiddelprodukt, gjenspeiler økt effektivitet i noen av syntesetrinnene seg også i økt effektivitet i prosessen som helhet.
De hvite og gule polymorfene av forbindelse A har forskjellige infrarøde spektra og har karakteristisk
forskjellig pulverdiffraksjonsmønstre for røntgenstråler. De kan også skilles fra hverandre med DSC og fargevurdering. Ved DSC har den hvite polymorfen en høyeste smeltetemperatur på omkring 193-196 °C, mens den gule polymorfen har en høyeste smeltetemperatur på omkring 247-252 °C. Videre skiller den hvite polymorfen seg fra den gule polymorfen ved at den har en skarp spiss i IR-spekteret ved 999 cm"<1>.
Således beskrives
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid i sin gule polymorfe form, som ved differensiell skanningskalorimetri har en høyeste smeltetemperatur i området omkring 247-252 °C i ett aspekt av oppfinnelsen.
Sett fra et annet aspekt beskriver oppfinnelsen
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid i en form kjennetegnet av et infrarødt spektrum med diffus reflektans med følgende hovedspisser: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 og 440 cm"<1>. Dessuten har dette infrarøde spekteret enten ingen spiss ved 999 cm"<1>, en skulder eller en spiss med lav intensitet, sammenliknet med den karakteristiske høye og skarpe spissen ved 999 cm"<1> som man finner i det tilsvarende infrarøde spekteret av den hvite polymorfen. Det infrarøde spekteret for diffus reflektans kan måles ved å bruke eksempeljord med KBr.
Sett fra ytterligere et aspekt beskriver oppfinnelsen 5-amino-2,4,6-trijod-N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid i en form kjennetegnet ved følgende pulverdiffraksjonsmønster ved røntgenstråling:
(hvor w = svak, m = middels, s = kraftig, v = meget og d = diffus).
Det er ønskelig at hovedkrystallstørrelsen i den gule polymorfen av forbindelse A (målt etter partikkelstørrelse) er i området 150-500 (am, fortrinnsvis 200-400 |om.
Den gule polymorfen av forbindelse A kan fremstilles ved å kjøle en vandig løsning av forbindelse A med en hastighet på under 7 °C/time, f.eks. i
krystalliseringstrinnet som er beskrevet på side 8 i
GB-A-1548594 og på side 225 hos Haavaldsen et al. (supra). Det er den langsomme kjølehastigheten som ser ut til å føre til dannelse av den gule polymorfen i stedet for den hvite polymorfen.
Sett fra ytterligere et aspekt beskriver oppfinnelsen således en prosess for fremstilling av
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid i sin gule polymorfe form, der den nevnte prosessen omfatter å kjøle ned en løsning av
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof
talamid, fortrinnsvis en vandig løsning (f.eks. der løsemiddelet er vann eller en blanding av vann med et annet blandbart stoff som isopropanol), karakterisert ved at kjølingen skjer med mindre enn 7 °C/time (fortrinnsvis med mindre enn 6 °C/time og mer fordelaktig med mindre enn 5 °C/time) under perioden med utfelling av
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid.
Konsentrasjonen av forbindelse A i startløsningen er fortrinnsvis 18-30 % w/v, særlig 22-26 % w/v. Generelt er kravene til konsentrasjonen i hovedsak at den innledende konsentrasjonen skal være høyere enn metningskonsentrasjonen ved slutten av kjøleprosessen, som generelt vil ligge i området 0-30 °C, fortrinnsvis omgivelsestemperatur, f.eks. 18-25 °C. Starttemperaturen for løsningen vil ved normal praksis bli bestemt av temperaturen ved sluttpunktet for trijoderingsprosessen, der forbindelse A blir preparert ved å reagere et jodhalogenid (f.eks. NaICl2) med det 2,4,6-usubstituerte forstadiet. Dette vil generelt være i området 70-95 °C. Ikke desto mindre kan den gule polymorfen fremstilles ved å kjøle en løsning av forbindelse A fra en lavere starttemperatur, f.eks. i området 40-70 °C.
I prosessen i henhold til oppfinnelsen kan utfellingsmediet være tilført krystallkimer av den gule polymorfen av forbindelse A.
Etter utfelling av forbindelse A i sin gule polymorfe form, blir den fortrinnsvis separert ved filtrering, vasket (f.eks. med alkoholer (f.eks. C^-alkanoler) eller vann eller en blanding av disse) og tørket (f.eks. ved 20-90 °C) før lagring eller videre bruk.
Videre bruk av den gule polymorfen vil normalt omfatte N-acylering, N-alkylering eller dimerisering, f.eks. ved å benytte allerede kjente fremgangsmåter for fremstilling av en 2,4,6-trijodert benzenring omfattende
røntgenkontrastmiddel.
Sett fra ytterligere et aspekt beskriver oppfinnelsen også bruk av
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid i sin gule polymorfe form i fremstillingen av et jodert røntgenkontrastmiddel, f.eks. et middel som inneholder en
2,4,6-trijod-N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid-struktur med en substituert nitrogen i 5-posisjonen, eksempelvis et middel som iohexol, iodixanol, iopentol, ioversol eller iomeprol.
Slik bruk i henhold til oppfinnelsen kan ganske enkelt omfatte bruk av den gule polymorfen i syntesemetoder der det tidligere har vært nødvendig å bruke
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid eller den hvite polymorfen, f.eks. fremgangsmåter som beskrevet i W095/35122 (Mallinckrodt) for fremstilling av ioversol, eller av Haavaldsen et al. (supra) for fremstilling av iohexol, eller for fremstilling av dimerer som beskrevet i WO96/09285 (Nycomed).
Til slike ytterligere bruksområder kan forbindelse A være helt eller i all hovedsak i den gule polymorfe formen, men det er akseptabelt med en viss mengde av den hvite polymorfen og andre polymorfer (f.eks. med minst 50 % av forbindelse A, fortrinnsvis minst 80 %, mer fordelaktig minst 90 % og mest fordelaktig minst 95 % etter vekt i den gule polymorfe formen). Det er ønskelig at mengden av forbindelse A ved slike ytterligere bruksområder er minst 97 % etter ren vekt.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet nærmere under henvisning til de følgende ikke-begrensende eksemplene og de vedlagte tegningene, der: Figur 1 og 2 er infrarøde spektra for henholdsvis den gule og den hvite polymorfen av forbindelse A; Figur 3 og 4 er pulverdiffraksjonsmønstre ved røntgenstråling for henholdsvis den gule og den hvite polymorfen av forbindelse A; Figur 5 og 6 er DSC-diagrammer for henholdsvis den gule og den hvite polymorfen av forbindelse A.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av den gule polymorfen av forbindelse A
En råløsning av
5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isof talamid (A) ble fremstilt fra 90 g
5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid HCl-salt (fremstilt som beskrevet av Haavaldsen et al. i Acta. Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)). Jodklorid (3,45 ekvivalenter til isoftalamidet) ble tilsatt til reaksjonsblandingen i 3 trinn og holdt ved 60-85 °C.
pH-verdien ble holdt mellom 3 og 0,5 gjennom syntesedelen av reaksjonen. For å avbryte reaksjonen, ble det tilsatt 4-6,5 g natriummetabisulfitt ved 70-80 °C til råløsningen av (A), og blandingen ble gjort basisk til en pH-verdi på 3-5 med 50 % kaustisk løsning. Deretter ble 2-3,5 g
natriumditionitt tilsatt, og partiet behandlet med 0,9 g krystallkimer ved 78-82 °C og holdt ved 80 °C i 2-3 timer for å krystallisere seg. Partiet ble nedkjølt med 3 °C per time til 15-30 °C, og deretter nedkjølt ytterligere og
filtrert.
Filterkaken ble vasket med opptil 50 ml vann og deretter kombinert med en 10 ml skylling, filtrert og vasket 4 ganger med 50 ml vann og to ganger med isopropanol.
Produktene ble vakuumtørket og ga et utbytte på 157 g av produkt (A). Saltkonsentrasjonen i sluttproduktet var 0,02 % w/w.
EKSEMPEL 2
Infrarøde spektra
Karakteristiske spisser i de infrarøde spektrene (måling av diffus reflektans) for den gule og hvite polymorfen av
forbindelse A som vist i fig. 1 og fig. 2:
Gul polymorf:
3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631, 440 cm"<1>.
Hvit polymorf:
3411, 3323, 3300, 2939, 1620, 1601, 1433, 1387, 1309, 1119, 1076, 999, 727, 631, 482 cm"<1>.
EKSEMPEL 3
Pulverdiffraksjon av røntgenstråling
Prøver av den gule og hvite polymorfen av forbindelse A ble undersøkt med monokromatisk CuKa-stråling over et vinkelområde på 26 = 3-60° ved hjelp av et SIEMENS D50000 diffraktometer.
Som vist i fig. 3 og 4 ble det funnet de følgende
karakteristiske avstandene og intensitetene for den gule og hvite polymorfen når det gjelder d-avstand og relativ intensitet (I) (s = kraftig, m= middels, w = svak, v = meget, d = diffus). Bare d-verdier > 2,20 Å er vist.
Gul polymorf:
Hvit polymorf:
EKSEMPEL 4
Smeltekarakteristikker
Ved DSC (Perkin Eimer DSC 7, temperaturområde 45 °C-270 °C, oppvarmingshastighet 10 °C/minutt) har den gule og hvite polymorfen følgende smeltekarakteristikk, som vist i fig.
5 og 6:
Gul polymorf:
Høyeste smeltetemperatur i området 247-252 °C (i denne testen lå den høyeste verdien på 249,7 °C).
Hvit polymorf:
Høyeste smeltetemperatur på omkring 193-196 °C.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av iohexol
Gul polymorf forbindelse A ble benyttet ved fremstilling av iohexol i en prosess som tilsvarer den som er beskrevet av Haavaldsen et al. (supra).
Claims (7)
1. 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl-isoftalamid karakterisert ved sin gule polymorfe form som ved differensiell skanningskalorimetri har en høyeste smeltetemperatur på omkring 247-252 °C.
2 . 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl-isoftalamid ifølge krav 1 karakterisert ved et infrarødt spektrum for diffus reflektans som viser følgende hovedspisser: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 og 440 cm"<1>.
3 . 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl-isoftalamid ifølge krav 1 eller 2 karakterisert ved følgende pulverdiffraksjonsmønster ved røntgenstråling: 4,45 vwd 2,85 w
(hvor w = svak, m = middels, s = kraftig, v = meget og d = diffus).
4 . 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl-isoftalamid ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 karakterisert ved en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området 150-500 um.
5. En prosess for fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl-iso ftalamid i sin gule polymorfe form, karakterisert ved at den nevnte prosessen omfatter å kjøle ned en løsning av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl-iso ftalamid, karakterisert ved at kjølingen skjer med mindre enn 7 °C/time i perioden med utfelling av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-iso ftalamid.
6. Bruk av 5-amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroksypropyl)-isoftalamid i sin gule polymorfe form ifølge krav 1 i fremstillingen av et jodert røntgenkontrastmiddel.
7. Bruk som beskrevet i krav 6 i fremstilling av et slikt middel, valgt blant iohexol, iopentol, iodixanol, ioversol og iomeprol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9710726.2A GB9710726D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Compound |
| PCT/GB1998/001492 WO1998052911A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | Yellow polymorph of 5-amino-2,4,6-triiodo-n,n'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995676L NO995676L (no) | 1999-11-19 |
| NO995676D0 NO995676D0 (no) | 1999-11-19 |
| NO327490B1 true NO327490B1 (no) | 2009-07-13 |
Family
ID=10812988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995676A NO327490B1 (no) | 1997-05-23 | 1999-11-19 | Isoftalamid derivat som gul polymorf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337422B1 (no) |
| EP (1) | EP0983230B1 (no) |
| JP (1) | JP4476366B2 (no) |
| KR (1) | KR100543856B1 (no) |
| CN (1) | CN1161324C (no) |
| AT (1) | ATE256101T1 (no) |
| AU (1) | AU725565B2 (no) |
| BR (1) | BRPI9809153B8 (no) |
| CA (1) | CA2290544A1 (no) |
| CZ (1) | CZ297243B6 (no) |
| DE (1) | DE69820435T2 (no) |
| GB (1) | GB9710726D0 (no) |
| HU (1) | HU224128B1 (no) |
| IL (1) | IL133100A (no) |
| NO (1) | NO327490B1 (no) |
| PL (1) | PL190905B1 (no) |
| PT (1) | PT983230E (no) |
| WO (1) | WO1998052911A1 (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
| ATE496881T1 (de) | 2006-02-15 | 2011-02-15 | Ge Healthcare As | Kontrastmittel |
| US7662859B2 (en) | 2007-02-16 | 2010-02-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US20110256068A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| EP2281807A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-02-09 | GE Healthcare AS | Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate |
| US20110021833A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents |
| US20110021834A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents |
| LT2915525T (lt) | 2011-09-19 | 2021-09-27 | Orexo Ab | Poliežuvinės, piktnaudžiavimui atsparios tabletės, apimančios buprenorfiną ir naloksoną |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| AU612510B2 (en) * | 1988-03-01 | 1991-07-11 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
| US5256393A (en) * | 1991-04-16 | 1993-10-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-N,N'bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisphthalamide |
| WO1995035122A1 (en) * | 1994-06-21 | 1995-12-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Improved synthesis of ioversol using phosphoric acid modified co-addition |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| PT828705E (pt) * | 1995-05-24 | 2000-12-29 | Nycomed Imaging As | Processo para iodacao |
-
1997
- 1997-05-23 GB GBGB9710726.2A patent/GB9710726D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-22 JP JP55014098A patent/JP4476366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 DE DE69820435T patent/DE69820435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 CZ CZ0417199A patent/CZ297243B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 EP EP98922947A patent/EP0983230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 AT AT98922947T patent/ATE256101T1/de active
- 1998-05-22 CA CA002290544A patent/CA2290544A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 CN CNB988053217A patent/CN1161324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 BR BRPI9809153-0 patent/BRPI9809153B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 IL IL13310098A patent/IL133100A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 KR KR1019997010757A patent/KR100543856B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 HU HU0003637A patent/HU224128B1/hu active IP Right Grant
- 1998-05-22 PL PL336848A patent/PL190905B1/pl unknown
- 1998-05-22 WO PCT/GB1998/001492 patent/WO1998052911A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-22 AU AU75407/98A patent/AU725565B2/en not_active Ceased
- 1998-05-22 PT PT98922947T patent/PT983230E/pt unknown
-
1999
- 1999-11-12 US US09/438,385 patent/US6337422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 NO NO19995676A patent/NO327490B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6337422B1 (en) | 2002-01-08 |
| HUP0003637A1 (hu) | 2001-02-28 |
| NO995676L (no) | 1999-11-19 |
| CZ297243B6 (cs) | 2006-10-11 |
| KR100543856B1 (ko) | 2006-01-23 |
| EP0983230A1 (en) | 2000-03-08 |
| CA2290544A1 (en) | 1998-11-26 |
| EP0983230B1 (en) | 2003-12-10 |
| KR20010012794A (ko) | 2001-02-26 |
| NO995676D0 (no) | 1999-11-19 |
| PL190905B1 (pl) | 2006-02-28 |
| GB9710726D0 (en) | 1997-07-16 |
| HU224128B1 (hu) | 2005-05-30 |
| HUP0003637A3 (en) | 2001-06-28 |
| PT983230E (pt) | 2004-04-30 |
| CN1257479A (zh) | 2000-06-21 |
| JP4476366B2 (ja) | 2010-06-09 |
| CN1161324C (zh) | 2004-08-11 |
| AU7540798A (en) | 1998-12-11 |
| AU725565B2 (en) | 2000-10-12 |
| PL336848A1 (en) | 2000-07-17 |
| IL133100A0 (en) | 2001-03-19 |
| JP2001526678A (ja) | 2001-12-18 |
| WO1998052911A1 (en) | 1998-11-26 |
| BRPI9809153B8 (pt) | 2021-07-06 |
| IL133100A (en) | 2004-07-25 |
| BRPI9809153A (pt) | 2000-08-01 |
| CZ417199A3 (cs) | 2000-05-17 |
| DE69820435D1 (en) | 2004-01-22 |
| DE69820435T2 (de) | 2004-10-07 |
| ATE256101T1 (de) | 2003-12-15 |
| BRPI9809153B1 (pt) | 2017-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4545945B2 (ja) | イオジキサノールの製造 | |
| RU2318801C2 (ru) | Способы получения кристаллов натеглинида | |
| EP1224160A1 (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride | |
| NO327490B1 (no) | Isoftalamid derivat som gul polymorf | |
| NO339927B1 (no) | Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| HUE030042T2 (en) | A method of producing the perindopril L-arginine salt | |
| KR100544932B1 (ko) | 트리요오도 벤젠 화합물의 제법 | |
| CA2176181C (en) | D4t polymorphic form i process | |
| JPH0625175B2 (ja) | メラミンシアヌレートの合成方法 | |
| USRE38856E1 (en) | Preparation of tri-iodo benzene compounds | |
| JP4476365B2 (ja) | トリヨードベンゼン化合物の製造 | |
| JP2947492B2 (ja) | テアニンの製造法 | |
| JPH0625113A (ja) | ジ−ｐ−トリルアミンの製造方法 | |
| JPS6061552A (ja) | 分離方法 | |
| KR20030038721A (ko) | 올란자핀 수화물의 제조방법 및 올란자핀 결정 형태로의전환 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |