PT828705E

PT828705E - Processo para iodacao

Info

Publication number: PT828705E
Application number: PT96914332T
Authority: PT
Inventors: Lars-Goran Wistrand; Klaes Golman; Finn Radner
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-21
Publication date: 2000-12-29
Also published as: JPH11505827A; DE69609963T2; AU5773396A; NO975339L; WO1996037461A1; NO975339D0; EP0828705B1; EP0828705A1; JP3985034B2; DE69609963D1

Description

r

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA IODAÇÃO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos de triiodofenil monoméricos e diméricos por iodação electroquímica.

BASE DA INVENÇÃO

No diagnóstico por imagens de raios-X, os compostos de iodo são frequentemente utilizados como agentes melhorantes do contraste. Os compostos utilizados para este fim na sua maior parte são compostos contendo um ou dois grupos triiodofenil, e assim são muitas vezes referidos como respectivamente monómeros e dimeros.

Os exemplos de monómeros e dimeros de triiodofenil disponíveis comercialmente incluem os compostos monoméricos acetrizoato, diatrizoato, diodona, iobenzamato, iocetamato, iodamida, iodoipurato, ioglicato, iopamoato, iofendilato, iopronato, iotalamato, ioxitalamato, ipodato, metrizoato, iomeprol, iopentol, iopromida, iosimida, ioversol, ioglucol, iogluamida, ioglunida, iogulamida, iosarcol, ioxilano, metrizamida, iopamidol e ioexol, e os compostos diméricos iocarmato, iodipamida, iodoxamato, ioglicamato, ioxaglato, iotroxato, iotasul, iotrolano, iodecimol e iodixanol. São conhecidos da literatura outros monómeros e dimeros e podem ser preparados de acordo com a presente invenção, por 1 exemplo os monómeros e dímeros referidos na WO-94/14 478 (Bracco).

Nos processos convencionais utilizados para a preparação destes compostos, a iodação dos anéis aromáticos é geralmente o último ou um dos últimos passos do processo sendo desta forma a utilização de agentes de iodação relativamente caros optimizada.

Assim, por exemplo, na produção de ioexol ou iodixanol, o passo de iodação é convencionalmente feito utilizando o intermediário 3, 5-bis(2, 3-diidroxipropilaminocarbonil)-anilina. A reacção de iodação, servindo para introduzir iodos em todos as posições do anel aromático não substituídas, é convencionalmente realizada utilizando IC1 (ou os seus análogos de sal de iodeto como o KXCI2 ou o NaICl2) num meio aquoso ácido. Os exemplos destas reacções de iodação podem ser encontrados por exemplo na. WO-92/14 695 (Guerbet) e na US-A-5 013 865 (Mallinckrodt) .

Estes agentes de iodação IC1 estão comerclalmente disponíveis como soluções aquosas corrosivas que têm um tempo de armazenagem limitado. Para além disso, na reacção de iodação pode ocorrer alguma cloração como reacção lateral não desejada.

Tem sido descrita a mono-iodação de espécies aromáticas por um procedimento conhecido como iodação elect.roquímica, por exemplo por Shono et al em "Tetrahedran Letters 3_0: 1649-1650 (1989). Este procedimento envolve a geração anódica a partir de uma fonte de iodo de catiões iodeto (I+) que reagem para substituir o anel aromático de um composto aromático alvo. 2 t Γ

Shono et al (acima) e outros investigadores da iodação electroquímica têm somente sugerido a sua utilização para a introdução de um iodo único no anel aromático do composto alvo, geralmente com elevada especificidade para a posição-p.

Contudo verificou-se que a triiodação dos intermediários monoméricos e a hexaiodação dos intermediários diméricos para a iodação dos agentes de contraste para raios-X pode ser feita em campo forte por iodação electroquímica numa mistura de solventes ácida que compreende água e opcionalmente pelo menos um solvente orgânico miscível com água, de preferência um solvente polar e/ou prótico. Este caminho permite a utilização de fontes de iodo altamente estáveis, mais baratas e não corrosivas (como o iodo e o iodeto de potássio por exemplo) e assim oferece benefícios significantes na produção comercial de agentes de contraste iodados para raios-X.

RESUMO DA INVENÇÃO

Assim, vista de um aspecto, a presente invenção apresenta um processo para a preparação de uma 2,4,6-triiodada ou 2,4,6,2',4',6'-hexaiodada 3,5-dissubstituida anilina ou de uma 3,3'-dissubstituída-5,5'-bisanilina ligada, cujo processo compreende a iodação electroquímica de uma 3,5-dissubstituída-a-nilina ou de uma 3,3' -dissubstituída-5,5'-bisanilina ligada num solvente aquoso ácido, e.g. um solvente que compreende água e opcionalmente pelo menos um solvente orgânico miscível em água.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, o processo da invenção é um processo para a preparação de compostos com a fórmula I 3

L-Cj

I

(em que R1 é como definido abaixo e um grupo R1 pode representar um grupo com a fórmula II

(II)

em que R2 é como definido para R1 com a excepção do grupo com a fórmula II e X ser uma ligação ou uma metade apresentando uma cadeia com 1-7 átomos ligando os anéis aromáticos) por iodação elctroquímica de um composto com a fórmula III

III)

(em que R3 é como definido abaixo e um grupo R3 pode ser um grupo com a fórmula IV H2N.

,X

R4 4 (IV) r u em que R4 é como descrito para R3 com a excepção do grupo com a fórmula IV).

Os grupos substituintes R1, R2, R3 e R4 podem ser qualquer dos ionizantes ou mais preferivelmente grupos não ionizantes convencionalmente utilizados para melhorar a solubilidade em água. Os grupos adequados incluem por exemplo os grupos alquilo Οι-a de cadeia linear ou ramificada, de preferência grupos C1-5, opcionalmente com um ou mais metades CH2 ou CH substituídas por átomos de oxigénio ou de azoto e opcionalmente substituídos por um ou mais grupos seleccionados entre o oxo, o hidrõxi, o alcoxi, o amino, o carboxilo, o derivado de carbonilo, e oxo substituído por átomos de enxofre e de fósforo. Os exemplos particulares incluem o poliidroxialquilo, o hidroxialcoxialquilo e o hidroxipolialcoxialquilo e estes grupos ligados ao grupo fenilo através de uma ligação amida, CO, SO ou SO2 como os grupos hidroxialquilaminocarbonilo, N-alquilidroxialquilaminocarbonilo e bis-hidroxialquilaminocarbonilo assim como COCH2OH e SO2CH2OH. Entre estes grupos são preferidos os que contêm 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, especialmente 1, 2 ou 3, grupos hidroxi, e.g. -conh-ch2ch2oh

-CONH-CH2CHOHCH20H -CONH-CH(CH2OH)2 -CON(CH2CH2OH)2 assim como outros grupos como -CONH2 -CONHCH3 -OCOCH3

-N(COCH3)H -N (COCH3) alquilo C1-.3 -N (COCH3)-mono, bis ou tris-hidroxi alquilo C1-4 5 -N (COCH2.OH) -mono, bis ou tris-hidroxi alquilo Ci_4 -C(COCH3) (mono, bis ou tris-hidroxi alquilo Ci-4)2 -N(COCH2OH)2 -CON (CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH) -CONH-C(CH2OH)3 e -CONH-CH(CH2OH) (CHOHCHzOH) .

Em geral, os grupos substituintes do anel de preferência cada um compreenderá um grupo poli-hidroxi alquilo C1-4, como o 1,3-di-hidroxiprop-2-ilo ou 2,3-di-hidroxiprop-l-ilo.

Outros destes grupos substituintes do anel como são os convencionais dentro do campo dos agentes de contraste de triiodofenil para raios-X podem, também ser utilizados.

Quando presente, X pode ser uma ligação ou uma cadeia de átomos de 1-7 membros, e.g. 1,2,3 ou 4 compreendendo átomos de carbono, azoto, oxigénio ou enxofre, e.g. uma ligação, uma cadeia de átomos de 0, S, N ou C0, uma cadeia de átomos NCN, OCN, CNC, OCO, NSN, CSN, COC, OCC ou CCC. Os exemplos incluem: um átomo de oxigénio; um grupo NR1, C0, S02 ou CR12, um grupo COCO, CONR1, COCR21, SOCR21, S02NR1, CR12CR12, CR12NR1 ou um grupo CR120, um grupo NR1CONR1, 0C0NR1, C0NR1C0, C0NR1CR12, 0CC0, CR12OCR12, ocr12co, cr12conr1, cr12cr12cr12, COCR12CO, CR12NR1CR12, CR12S02NR1, CR120C0 e grupos NR1S02NR1 (em que R1 é hidrogénio ou alquilo Ci_6 ou alcoxi opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi, oxa ou oxo (e.g. um grupo poli-hidroxialquilo, formilo, acetilo, hidroxi, alcoxi ou hidroxialquilo ou quando ligado a um carbono R1 pode também ser um grupo hidroxi). Quando X apresenta uma ligação de 4-7 átomos, podem ser utilizados grupos ligantes convencionais, como por exemplo os sugeridos na WO-93/10 078, US-A-4 348 377 ou WO-94/14 478.

1

Γ --Ο I

Em geral estas ligações compreenderão opcionalmente cadeias de alquileno opcionalmente aza ou oxa substituídas tendo opcionalmente substituintes com R6, especialmente os grupos que terminam com imina azoto ou, mais preferivelmente, carbonil átomos de carbono, pertencendo de preferência a unidades funcionais iminocarbonilo dentro da cadeia. As cadeias hidroxiladas, como as encontradas no iodixanol são particularmente preferidas.

Os exemplos destas cadeias são NCCN, NCCCN, CNCCCNC, e CNCCN, e.g. -NR6COCONR6--NR6COCR62CONR6--NR6CR62CR60HCR62NR6--CONR6CRs2CONR6- e -N(COR6) CR62CR6OHN(COR6)-, e.g. como se encontra em iotrolan, iofratol, ácido ioxaglico e iodixanol, ou como indicado de outra forma na W0--94/14 478. 0 processo da invenção é preferivelmente levado a cabo num recipiente de reacção multi-compartimentos (e.g. 2 ou 3 compartimentos) com barreiras porosas inter-compartimentos, por exemplo de frita de vidro ou de um material de membrana permeável como o Nafion. 0 ânodo e o cátodo são em seguida preferivelmente colocados em compartimentos separados e neste caso o compartimento anódico pode ser utilizado como câmara da reacção. O composto aromático que tem o objectivo de ser iodado pode ser adicionado ao recipiente da reacção como um todo ou somente à câmara anódica. A adição pode ser antes, durante ou após a geração electroquímica das espécies I+. 7 u Γ Ο próprio ânodo, o eléctrodo de trabalho, é de preferência de carbono (e.g. carbono grafitico ou vítreo), dióxido de titânio condutor, platina ou uma liga de platina (e.g. Pt/Ir/Ti) . Para ânodos de metal ou de ligas de metal, o ânodo está convenientemente na forma de uma lâmina, de um prato ou de uma gaze. Os ânodos de gaze de platina e de carbono grafitico são os preferidos. A natureza do cátodo é menos importante e podem ser utilizados materiais catódicos convencionais como o carbono, a platina, o paládio, o chumbo, o cobre e o aço inoxidável ou misturas destes. 0 solvente utilizado é a água, opcionalmente em conjunto com um ou mais co-solventes orgânicos miscíveis em água, de preferência um solvente polar e/ou prótico como um alcanol (e.g. metanol, etanol, propanol, iso-propanol ou n-butanol), um éter (e.g. um éter cíclico como o tetrahidrofurano), uma cetona (como a acetona), um ácido carboxílico (como o ácido acético ou o trifluoroacético), a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido, ou o acetonitrilo. 0 acetonitrilo ou um alcanol como o metanol é geralmente preferido. Os solventes orgânicos aromáticos como o tolueno devem é claro não ser geralmente utilizados. A proporção de água em relação ao co-solvente orgânico é preferivelmente 1:3 a 3:1 em peso. A natureza ácida do sistema de solvente pode.ser obtida por selecção de um co-solvente orgânico ácido como. o ácido acético ou o ácido trifluoroacético ou pode ser em virtude da inclusão 8 Γ de um. ácido forte orgânico ou inorgânico como o ácido sulfúrico ou fluorobórico. 0 pH do sistema de solvente é de preferência inferior a 7, particularmente 0 a 3, especialmente 1 a 2.

Para a geração electroquímica de I+ ser efectiva, é preferível que o sistema de solvente possa incluir uma espécie electrólita de forma a aumentar a conductividade do solvente. A concentração do electrólito utilizado deve ser suficiente para dar uma condutividade adequada, por exemplo 1-100% em peso em relação aos solventes não-iónicos, especialmente 1-10%. O electrólito deve, é claro, apresentar uma espécie competitiva no compartimento do ânodo e em geral são preferidos os fluoroboratos, os sulfatos e os percloratos, por exemplo o perclorato de litio, o perclorato de tetraetilamónio, o fluoroborato de tetrabutilamónio, o tetra-n-propilamóniofluoro-borato, o NaBF4, o (CH3)4NBF4/ o Na2SC>4 e o (Bu)4NBF4, especialmente o perclorato de litio, o NaBF4, o (CH3)4NBF4 ou o (Bu) 4NBF4. A fonte de iodo utilizada no processo da presente invenção pode ser introduzida na mistura da reacção quer como um todo ou simplesmente no compartimento anódico do recipiente da reacção compartimentado Para este fim, pode ser utilizado o iodo ou um iodeto (como o Nal, ο ΚΙ, o Hl ou um alquilamónioiodeto) . O iodeto, o Kl e o Nal são os preferidos. A fonte de iodo será preferivelmente utilizada numa concentração suficiente para se obter 100-150% de átomos de iodo em relação aos locais do anel não substituídos na espécie aromática alvo. Em geral, os compostos alvo serão utilizados em 9 concentrações entre aproximadamente 0,1 e 1 M, e as concentrações de iodo preferidas são as de 0,15 a 2,25 M.

Na reacção, é aplicada uma voltagem através do cátodo e do ânodo para gerar as espécies I+. Esta voltagem é preferivelmente 1-50 V, especialmente 5-30 VI

Durante o processo da invenção, a mistura da reacção é de preferência arrefecida, por exemplo por emersão do recipiente da reacção numa banho de água ou por o recipiente da reacção estar provido de uma camisa de água para manter a temperatura do solvente abaixo de 25°C.

Seguindo o processo da invenção, o produto iodado pode ser isolado por remoção do solvente orgânico seguido por filtração ou cromatografia. 0 processo da invenção é a seguir ilustrado pelos seguintes exemplos não-limitantes: EXEMPLO 1

Procedimento A para a iodação electroquimica

Numa célula com camisa de água contendo um ânodo de platina (4x5 cm), uma barra agitadora magnética, um compartimento de cátodo separado por uma frita de vidro e um cátodo de aço inoxidável (5 cm2), colocou-se 80 ml de uma solução de NaBF4 0,15 M em metanol/água (1/1). Dissolveu-se iodo (0,76 g, 3,0 mmol) no anólito e, após ajustamento do pH para 1,5 com HBF4 aquoso, fez-se passar uma corrente constante de 200 mA através da solução mantendo a temperatura em 20°C. Após a passagem 3F/molde I2, a solução de anólito foi utilizada para iodação. Γ u

EXEMPLO 2 3,5-Bis(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil·)-2,4,6-triiodo-ani-lina

Procedimento B para a iodação electroquímica (substracto presente)

Numa célula com camisa de água contendo um ânodo de platina (4x5 cm), uma barra agitadora magnética, um compartimento de cátodo separado por uma frita de vidro e um cátodo de aço inoxidável (5 cm2), colocou-se 80 ml de uma solução de NaBF4 0,15 M em metanol/água (1/1). Dissolveu-se iodo (0,76 g, 0,3 mmol) e 3,5-bis(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-anilina (0,33 g, l.mmol), no anólito e, após ajustamento do pH para 1,5 com HBF4 aquoso, fez-se passar uma corrente constante de 200 mA através da solução mantendo a temperatura em 20°C. Após a passagem 3F/mol de I2, a solução de anólito foi agitada a 60°C durante 24 h. A análise por HPLC indicou uma conversão quantitativa do substracto em 3,5-bis(2,3-di-hidroxipropilamino-carbonil)-2,4,6-triiodo-anilina. EXEMPLO 3: 3,5-Bis(2,3-diidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6- -triiodo-anilina À solução obtida de acordo com o Procedimento A (Exemplo 1) adicionou-se 3,5-bis(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-anilina (0,33 g, 1 mmol) dissolvida em água (40 ml). Após ajustamento do pH para 1,1 com HBF4 aquoso, aqueceu-se a solução até 80°C. A análise por HPLC após 2,5 horas indicou uma conversão de 99,8% ao produto triiodado. A purificação por HPLC preparativa deu o composto do titulo sob a forma de um material cristalino branco (rendimento de 72% de isolado). 11 EXEMPLO 4: 3-Hidroximetil-5- (2,3-di-hidroxipropilaminocar-bonil)-2,4,6-triiodo-anilina À solução de iodação preparada de acordo com o Procedimento A (Exemplo 1) a partir de 9,9 g de I2 em 400 ml de solvente adicionou-se 3-hidroximetil-5- (2,3-díidroxipropilaminocarbonil) --anilina (5 g, 20,8 mmol) dissolvida em água (100 ml). Agitou-se a solução a 60°C durante 8 h. Após ajustamento do pH para 5 com NaOH aquoso, removeu-se o metanol por evaporação e liofilizou-se o resíduo. O produto sólido em bruto foi em seguida redissolvido em CH2Cl2/MeOH (7:3, v/v) e filtrou-se através de uma almofada de sílica gel. A evaporação deu 10 g (78%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. RMN(300 MHz) , CD3OD) : 5,21 (s, 2H), 3, 90-3, 98 (m, 1H) , 3,22-3,77 (m, 4H), 2,14 (s, 2H). EXEMPLO 5 3,5-Bis(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-2,4,6-triiodo-ani-lina

Procedimento C para a iodação electroquímica (partindo de

Kl)

Numa célula com camisa de água contendo um ânodo de platina (4x5 cm), uma barra agitadora magnética, um compartimento de cátodo separado por uma frita de vidro e um cátodo de aço inoxidável (5 cm2), colocou-se 80 ml de uma. solução de NaPF6 0,25 M em metanol/água (1/1) contendo Kl (0,498 g, 3 mmol). Após ajustamento do pH para ca 1,6 utilizando HPF6, passou-se uma corrente constante de 200 mA através da solução até serem consumidas 6F/mol de I“. Adicionou-se uma solução de 3,5-bis(2,3— di-hidroxipropilaminocarbonil)-anilina (0,164 g, 0,5 mmol) em 12 p U, água (20 ml) e agitou-se a mistura a 40°C durante 96 h. A análise por HPLC indicou uma conversão de 65% do material de partida em 3,5-bis(2,3-di-hidroxipropílaminocarbonil)-2,4,6-triio-do-anilina. EXEMPLO 6 3-(2,3-Diidroxipropilaminocarbonil)-2, 4,6-triiodo-5-(3'-a-mino-2',4',6'-triiodo-5'(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-ben-zoílamino)-anilina A uma solução de iodação preparada de acordo com o Procedimento A (Exemplo 1) a partir de I2(0, 99 g, 3,9 mmol) numa mistura de metanol (30 ml) e água (10 ml) contendo NaBF4 (0,2 M) adicionou-se 3-(2,3-diidroxipropilaminocarboní1)-5-(3'-amino-5'--(2,3-diidroxipropilaminocarbonil)-benzoílamino)-anilina (0,66 g, 1,04 mmol) dissolvida numa mistura de metanol e água (5 ml, 3:1). Agitou-se a solução a 40°C durante 48 horas. Após a adição de NaHS03 aquoso e a neutralização com NaHC03 aquoso, evaporaram-se os solventes. A análise por HPLC do resíduo indicou uma conversão superior a 90% no produto desejado. EXEMPLO 7 3-Hidroximetil-5-fl, 3,4-triidroxibut-2-ilamino-carbonill--2,4,6-triiodoanilina A uma solução de iodação preparada de acordo com o Procedimento A a partir de 10,6 g de I2 em 625 ml de solvente (NaBF4 0,2 M em metanol/água 3:1) adicionou-se 3-hidroximetil-5--[1,3,4-tri-hidroxibut-2-ilamino-carbonil]-anilina (5 g, 18,5 mmol) dissolvida em água (25 ml) . Agitou-se a solução a 60°C durante 5-6 horas. Após o arrefecimento, descorou-se a solução por adição de uma solução aquosa saturada de bissulfito de sódio 13

ΐ (5 ral) . Ajustou-se o pH para 5 com NaOH aquoso, removeu-se o metanol por evaporação e liofilizou-se o resíduo. 0 produto sólido em bruto foi em seguida redissolvido em CH2Cl2/MeOH (4:1, v/v) e filtrou-se através de uma almofada de sílica gel. A evaporação deu 8,9 g (74 %) do produto sob a forna de um sólido cristalino branco. XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) : 7,61-7,69 (m, 1H) , 5,42 (br s, 2H), 5,04 (br s, 1H) , 4,87 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,68 (br s, 1H), 4,45 (br s, 2H), 3,82-3,95 (m, 3H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 1H) . 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) : 170, 6, 149, 7, 148,3, 145, 1, 101,6, 100,5, 96,7, 87,6, 82,2, 81,7, 80,0, 79,8 75, 0, 69,5, 63, 9, 59,2, 53, 3, 49, 0. EXEMPLO 8 (COMPARATIVO) O composto do título do Exemplo 4 foi preparado pelo processo de triiodação convencional como se segue:

Dissolveu-se 3-hidroximetil-5-(2,3-di-hidroxipropilamino-car-bonil)-anilina (500 mg, 2,1 mmol) em água (175 ml) e adicionou- -se uma solução aquosa de KIC12 (70% p/p) em porções de 0,1 ml durante 8 horas. Adicionou-se uma quantidade total de 1,0 ml de solução de KIC12. Após um tempo total de reacção de 6 horas, extraiu-se a solução com acetato de etilo (1000 ml) que se separou e lavou com solução aquosa de Na2S203 (0,2 M, 100 ml). A evaporação seguida de purificação por HPLC preparativa deu o produto puro. 14 EXEMPLO 9 (COMPARATIVO)

Preparou-se o composto do título de Exemplo 6 pelo processo convencional de triiodação como se segue:

Dissolveu-se 3-(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-5-(3'-ami-no-5'-(2,3-di-hidroxipropilaminocarbonil)-benzoílamino)-anilina (2,0 g) numa mistura de metanol e água (1:3, 1200 ml) e adicionou-se uma solução aquosa de KICI2 (5,34 g, 22,6 mmol). Agitou-se a mistura da reacção a 40°C durante 30 horas e em seguida adicionou-se uma solução aquosa de NaHS03 0,5 Μ (1 ml). Após a evaporação dos solventes, purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. EXEMPLO 10

Comparação dos rendimentos entre o processo convencional e o processo de acordo com a invenção

Composto Processo Convencional (Rendimento em %) Processo de Electroiodação da Invenção (Rendimento em %) Exemplo 4/8 36 78 Exemplo 6/9 14 25-30

Lisboa, 25 de Agosto de 2000

O AGENTE OFICIAI. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

15

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma 2,4,6-triiodada ou 2,4,6,2',4',6'-hexaiodada 3,5-dissubstituida-anilina ou 3,3'-dissubstituída -5,5'-bisanilina ligada, cujo processo compreende a iodação electroquímica de uma 3,5-dis-substituída-anilina ou de uma 3,3'-dissubstituída-5,5'-bisanilina ligada num solvente ácido aquoso.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido solvente ácido compreende pelo menos um solvente orgânico miscivel em água.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos com a fórmula I H2N i

(I) (em que cada R1 independentemente representa um grupo hidrofílico ou um grupo R1 representa um grupo hidrofilico e o outro grupo R1 pode representar um grupo com a fórmula II I h2n

X I R2 1 (II) I em que R2 é como definido para R1 com a excepção do grupo com fórmula II e X é uma ligação ou uma metade apresentando uma cadeia de 1-7 átomos a ligar os grupos aromáticos), cujo processo compreende a iodação electroquimica de um composto com a fórmula III

III' (em que hidrofilico ou um grupo R3 representa um grupo hidrofilico e o outro grupo R3 representa um grupo com a fórmula IV

(IV) em que R4 é como descrito para R3 com a excepção do grupo com a fórmula IV) .
4. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que nas fórmulas I, II, III e IV os grupos hidrofilicos R1, R2, R3 ou R4 são cadeias lineares ou ramificadas de grupos alquilo Ci-8 com uma ou mais metades CH2 ou CH substituídas por átomos de oxigénio ou de azoto ou substituídas por um ou mais grupos seleccionados entre o oxo, o hidroxi, o alcoxi, o amino, o carboxilo, o derivado de- carboxilo, e o oxo substituído por átomos de enxofre e fósforo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que na fórmula I, II, III e IV os grupos hidrofilicos R1, R2, R3 ou R4 são o 2 ’ ^ ^ poli-hidroxialquilo, ο hidroxialcoxialquilo e ο hidroxi-polialcoxialquilo opcionalmente ligado ao grupo fenilo através de uma ligação amida, CO, SO ou S02.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que na fórmula I, II, III e IV os grupos hidrofílicos R1, R2, R3 ou R4 são os grupos hidroxialquilaminocarbonilo, N-alquil-hidroxi-alquilaminocarbonilo, bis-hidroxialquilaminocarbonilo, COCH2OH ou SO2CH2OH.
7. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que na fórmula I, II, III e IV os grupos hidrofílicos R1, R2, R3 ou R4 são os grupos: -CONH-CH2CH2OH -CONH-CH2CHOHCH2OH, -CONH-CH(CH2OH)2 -CON(CH2CH2OH)2 -conh2, -CONHCH3, -OCOCH3, -N(COCH3)H, -N (COCH3) alquilo-Ci-3, -N(COCH3)—mono, bis ou tris-hidroxi alquilo Ci_4, -N(C0CH20H) —mono, bis ou tris-hidroxi alquilo C1-4, -C(COCH3) ( mono, bis ou tris-hidroxi alquilo Ci_4)2, -N(COCH2OH)2, -CON(CH2CHOHCH2OH) (CH2CH2OH), -CONH-C (CH2OH) 3 ou -CONH-CH(CH2OH)(CHOHCH2OH) 3 8. f U

Processo de acordo com a reivindicação 3 em que no composto com a fórmula III cada anel aminofenilo é substituído por pelo menos um grupo poli-hidroxi alquilo Ci-4.
9. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que no composto com a fórmula III X é uma ligação, um átomo de oxigénio, ou um grupo NR6, CO, S02, CR62, COCO, CONR6, COCR26, SOCR26, S02NR6, CR26CR26, CR26NR6, CR260, NR6CONR6, OCONR6, CONR6CO, conr6cr26, occo, cr26ocr26, ocr26co, cr26conr6, cr26cr26cr26, cocr26co, cr26nr6cr26, cr26so2nr6, cr26oco ou nr6so2nr6 (em que R6 é hidrogénio ou alquilo Ci-6 ou alcoxi opcionalmente substituído por um grupo hidroxi, alcoxi, oxa oxo) .
10. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o referido composto com a fórmula III é 3,5-tris(2,3-di-hidroxi-propilaminocarbonil)anilina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o referido composto com a fórmula III é 3-hidroximetil-5-(2,3-di--hidroxipropilaminocarbonil)anilina.
12. Processo de acordo com a reivindicação 3 em que o referido composto com a fórmula III é 3-(2,3-di-hidroxipropilamino-carbonil)5-(3'-amino-5'-(2,3-di-hidroxipropilaminocarbo-nil)-benzoílamino)anilina.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a referida electroiodação é feita num recipiente reaccional multi-com-partimentos, com barreiras porosas inter-compartimentos, com um ânodo e um cátodo colocados em compartimentos separados no referido recipiente. 4 14. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a referida electroiodação é feita utilizando um ânodo de carbono, dióxido de titânio, platina ou liga de platina. 15. Processo de acordo com a reivindicação 2 em que o referido solvente orgânico é um solvente polar ou prótico. 16. Processo de acordo com a reivindicação 15 em que o referido solvente orgânico é seleccionado no grupo consistindo em alcanóis, éteres, cetonas, ácidos carboxilicos, dimetilformamida, dimetílsulfóxido e acetonitrilo. 17. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido solvente ácido contém um electrólito de fluoroborato, sulfato ou perclorato. 18., Processo de acordo com a reivindicação 1 compreendendo também o passo de isolamento do produto iodado. Lisboa, 25 de Agosto de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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