HU224128B1 - 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxipropil)-izoftálamid sárga polimorf módosulata, eljárás előállítására és alkalmazása - Google Patents
5-Amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxipropil)-izoftálamid sárga polimorf módosulata, eljárás előállítására és alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU224128B1 HU224128B1 HU0003637A HUP0003637A HU224128B1 HU 224128 B1 HU224128 B1 HU 224128B1 HU 0003637 A HU0003637 A HU 0003637A HU P0003637 A HUP0003637 A HU P0003637A HU 224128 B1 HU224128 B1 HU 224128B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vwd
- isophthalamide
- dihydroxypropyl
- bis
- amino
- Prior art date
Links
- KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I KAEGSAWWVYMWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 claims description 5
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 claims description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000824 iopentol Drugs 0.000 claims description 3
- IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N iopentol Chemical compound COCC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I IUNJANQVIJDFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 229940116559 iodinated x-ray contrast media Drugs 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- -1 iodine halide Chemical class 0.000 description 2
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 description 2
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- DEDJYTUBDONCKY-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(2,3-dihydroxypropyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CC1=CC(=C(C=C1C(=O)N)C(=O)N)CC(CO)O)CO DEDJYTUBDONCKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
A találmány 5-amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájára vonatkozik. Az új polimorfmódosulat csúcs olvadási hőmérséklet-tartománya differenciál scanningkalorimetriával meghatározva 247– 252 °C. A találmány vonatkoziktovábbá a sárga polimorf módosulat előállítási eljárására is. Az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárgapolimorf formája kedvezőbben alkalmazható a különböző jódtartalmúröntgenkontrasztanyagok előállításánál.
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 224 128 Β1
A találmány 5-amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamidra (a továbbiakban A vegyület) és különösen ennek sárga polimorf módosulatára, előállítási eljárására és alkalmazására vonatkozik.
Az A vegyület egy kulcsfontosságú intermedier a nemionos röntgenkontrasztanyagok, így iohexol, iopentol, iodixanol, ioverzol és iomeprol előállításánál.
Az A vegyület kereskedelmi forgalomban beszerezhető a fehér formájában például a Fuji Chemical Industries Ltd. cégtől.
Az A vegyület fehér formájának előállítását például a WO 95/35122 számú közzétételi irat 6. oldalán ismertetik. Az A vegyület előállítását más egyéb publikációkban is leírják [Haavaldsen és munkatársai, Acta Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)], ennél is az A vegyület fehér formáját állítják elő.
Azt találtuk azonban, hogy az A vegyület két polimorf formában fordul elő, a fehér és a sárga formában.
A polimorfizmus egy szilárd fázisú jelenség, amely a szilárd anyag szerkezetével van összefüggésben; a különböző polimorf módosulatok ugyanazon vegyületek esetén a szilárd halmazállapotban a molekulák különböző illeszkedése révén jönnek létre.
Azt találtuk, hogy az A vegyület nagyipari méretű előállításánál a sárga polimorf forma előnyösebb, mint a fehér forma, hatékonyabban kivitelezhető a kristályosítási, szűrési és szárítási lépés. A különböző hatóanyagok nagyipari többlépéses előállítási eljárásánál bármelyik lépés nagyobb hatékonysága a teljes előállítási eljárás hatékonyabb kivitelezését eredményezi.
Az A vegyület fehér és sárga polimorf módosulata különböző infravörös spektrummal rendelkezik, és jellegzetesen különböző a röntgen-pordiffraktogramjuk is. Megkülönböztethetők egymástól továbbá a DSC alapján és a színük alapján is. így a fehér polimorf módosulat esetén a DSC csúcs olvadási pontot mutat kb. 193-196 °C értéknél, míg ugyanez az érték a sárga polimorf módosulat esetén 247-252 °C. Továbbá, a fehér polimorf forma jellegzetesen különbözik a sárgától abban, hogy a fehér forma IR-spektrumában 999 cm-1 értéknél éles csúcsot mutat.
A találmány vonatkozik tehát a sárga polimorf formájú 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamidra.
A találmány vonatkozik továbbá az 5-amino-2,4,6trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamidra olyan formájában, amely differenciál scanning kalorimetriában olvadási csúcshőmérsékletet mutat 247-252 °C tartományban.
A találmány szerinti 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid-forma diffúz reflexiós infravörös spektrumában fő csúcsok vannak a következő értékeknél: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 960, 631 és 440 cm-1. Továbbá, az infravörös spektruma 999 cm-1 értéknél nem mutat sem csúcsot, sem inflexiós pontot vagy kis intenzitású csúcsot, viszonyítva a fehér polimorf módosulat ekvivalens infravörös spektrumához, amely jellegzetesen nagy és erős csúcsot mutat 999 cm-1 értéknél. A diffúz reflexiós infravörös spektrum felvételét KBr-anyaggal együtt őrölt minta alkalmazásával végezzük.
A találmány szerinti 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid-formára jellemzők a következő röntgenpordiffraktogram-értékek:
| d(A) | I |
| 15,66 | w |
| 13,79 | w |
| 12,90 | s |
| 8,59 | vw |
| 8,25 | m |
| 7,93 | w |
| 7,18 | w |
| 7,05 | vw |
| 6,42 | s |
| 6,30 | vwd |
| 6,17 | w |
| 5,84 | vw |
| 5,71 | vwd |
| 5,53 | VW |
| 5,25 | vwd |
| 5,01 | w |
| 4,89 | w |
| 4,62 | m |
| 4,54 | vw |
| 4,45 | vwd |
| 4,27 | s |
| 4,24 | m |
| 4,16 | m |
| 4,11 | m |
| 4,00 | m |
| 3,87 | m |
| 3,83 | w |
| 3,58 | m |
| 3,51 | w |
| 3,44 | wd |
| 3,35 | vwd |
| 3,30 | vwd |
| 3,23 | vwd |
| 3,20 | w |
| 3,18 | w |
| 3,04 | vw |
| 3,01 | w |
| 2,93 | vwd |
| 2,92 | w |
| 2,85 | w |
| 2,82 | w |
| 2,78 | m |
HU 224 128 Β1
Táblázat (folytatás)
| d(A) | |
| 2,72 | w |
| 2,69 | w |
| 2,62 | vw |
| 2,58 | w |
| 2,56 | w |
| 2,52 | vw |
| 2,50 | vw |
| 2,45 | vwd |
| 2,41 | VW |
| 2,39 | vw |
| 2,35 | w |
| 2,30 | wd |
| 2,23 | w |
A fenti rövidítések jelentése: w=gyenge, m=közepes, s=erős, v=nagyon és d=diffúz.
A találmány szerinti A vegyület sárga polimorf módosulatának átlagos kristálymérete (részecskeméret-meghatározással) 150-500 pm, előnyösen 200-400 pm közötti érték.
Az A vegyület sárga polimorf formáját úgy állíthatjuk elő, hogy az A vegyület vizes oldatát kisebb mint 7 °C/óra sebességgel hűtjük, például a GB A 1548594 számú szabadalmi leírásban és a fenti Haavaldsen és munkatársai publikáció 225. oldalán ismertetett kristályosítási lépésnél. Úgy tűnik, hogy ez a lassú hűtési sebesség inkább a sárga polimorf forma kialakulását eredményezi, mint a fehér polimorf formáét.
A fentiek alapján a találmány oltalmi körébe tartozik az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájának előállítási eljárása, amely eljárásnál az 5-amino-2,4,6-trijódN,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid oldatát, előnyösen vizes oldatát (az oldószer például víz, vagy víz és egy vízzel elkeverhető oldószer, így például izopropanol keveréke) hűtjük, oly módon, hogy a hűtés sebessége kisebb mint 7 °C/óra, előnyösen kisebb, mint 6 °C/óra, még előnyösebben kisebb mint 5 °C/óra az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid kicsapási periódusa alatt.
Az A vegyület koncentrációja a kiindulási oldatban előnyösen 18-30 t/tf%, különösen 22-26 t/tf%. Általánosságban a koncentrációval kapcsolatos követelmény, hogy a kezdeti koncentráció nagyobb legyen, mint a telítési koncentráció a hűtési folyamat végpontjánál, amelynek értéke általában 0-30 °C, előnyösen környezeti hőmérséklet, így például 18-25 °C. Az oldat kezdeti hőmérsékletét általában az A vegyület előállítási eljárása, a trijódozási lépés véghőmérséklete szabja meg, ennél a lépésnél a jód-halogenidet (például NalCI2) a 2,4,6-szubsztituálatlan prekurzorral reagáltatjuk, ez a hőmérséklet általában 70-90 °C. Azonban, a sárga polimorf formát előállíthatjuk olyan A vegyületet tartalmazó oldat hűtésével is, amelynek kezdeti hőmérséklete alacsonyabb, így például 40-70 °C.
A találmány szerinti eljárásnál a kicsapási közeget be is olthatjuk az A vegyület sárga polimorf módosulatú kristályával.
Miután az A vegyületet a sárga polimorf formában kicsaptuk, a csapadékot előnyösen szűréssel elválasztjuk, mossuk (például valamely alkohollal, például 1-4 szénatomos alkanollal, vagy vízzel vagy ezek keverékével), majd szárítjuk (például 20-90 °C hőmérsékleten), majd tároljuk, majd felhasználjuk.
A sárga polimorf módosulat további felhasználása az N-acilezés, N-alkilezés vagy dimerizálás, például a
2.4.6- trijódozott benzolgyűrűt tartalmazó röntgenkontrasztanyagok előállítására ismert eljárásokkal.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájának felhasználása jódozott röntgenkontrasztanyagok előállításánál, például
2.4.6- trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid-szerkezetet tartalmazó szerek előállításánál, amely szerkezet szubsztituált nitrogént tartalmaz az 5-helyzetben, ilyenek például az iohexol, iodixanol, iopentol, ioverzol vagy iomeprol nevű szerek.
Az ilyen találmány szerinti alkalmazásnál egyszerűen a sárga polimorf módosulatot alkalmazzuk a szintetikus eljárásokban, amelyek korábban az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamidot vagy annak fehér polimorf módosulatát alkalmazták, ilyen eljárásokat ismertetnek például a WO 95/35122 (Mallinckrodt) számú közzétételi iratban ioverzol előállítására vagy Haavaldsen és munkatársai (lásd a fenti hivatkozást) iohexol előállítására vagy a WO 96/09285 (Nycomed) számú közzétételi iratban dimerek előállítására.
Az ilyen további felhasználásnál az A vegyület teljesen vagy lényegében teljesen a sárga polimorf formában kerül alkalmazásra, azonban bizonyos fehér polimorf módosulat vagy más módosulat jelenléte is elfogadható, például az A vegyület legalább 50%-a, előnyösen legalább 80%-a, még előnyösebben legalább 90%-a és különösen előnyösen legalább 95%-a legyen sárga polimorf formában. A kívánatos az, hogyha a további felhasználásnál az A vegyület legalább 97% tisztaságú.
A találmányt a továbbiakban részletesebben a következő, nem korlátozó példákkal és ábrákkal mutatjuk be.
Az 1. és 2. ábrán bemutatjuk az A vegyület sárga és fehér polimorf módosulatának infravörös spektrumát, a 3. és 4. ábrán a sárga és fehér polimorf módosulatok röntgen-pordiffraktogramját, az 5. és 6. ábrán az A vegyület sárga, illetve fehér módosulatának DSC görbéje látható.
1. példa
Az A vegyület sárga polimorf formájának előállítása
Nyers 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid- (A vegyület) oldatot állítunk elő 90 g 5-amino-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid-HCI-sóból [előállítása: Haavaldsen és munkatár3
HU 224 128 Β1 sai, Acta. Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983)]. Az oldathoz 3,45 ekvivalens jód-kloridot adagolunk három lépésben, és a reakciókeveréket 60-85 °C-on tartjuk.
A pH értékét 3-0,5 értéken tartjuk a reakció szintetikus része alatt. A reakció befejezéséhez 4-6,5 g nát- 5 rium-metabiszulfidot adagolunk 70-80 °C hőmérsékleten az A vegyület nyers oldatához, és a kapott keveréket szódaoldattal pH=3-5 közötti értékre meglúgosítjuk. Ezután 2-3,5 g nátrium-ditionitot adagolunk, és a keverékhez 0,9 g oltókristályt adunk 70-82 °C-on, 10 80 °C-on tartjuk 2-3 órán át a kristályosítás érdekében.
Az oldatot ezután 3 °C/óra sebességgel lehűtjük 15-30 °C-ig, tovább hűtjük és szűrjük.
A szűrőlepényt 50 ml vízzel átmossuk, majd 10 ml mosófolyadékkal egyesítjük, szűrjük, 4*50 ml vízzel és 15 kétszer izopropanollal mossuk.
A kapott terméket vákuumban szárítjuk, így 157 g A terméket nyerünk, a só koncentrációja a végső termékben 0,02 tömeg%.
2. példa
Infravörös spektrum
Az 1. és 2. ábrán látható az A vegyület sárga és fehér polimorf módosulatának diffúz reflexiós infravörös spektruma, a jellemző csúcsok a következők: 25 sárga polimorf módosulat:
3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 597, 690, 631,440 cm~1 fehér polimorf módosulat:
3411, 3323, 3300, 2939, 1620, 1601, 1433, 1387, 30 1309, 1119, 1076, 999, 727, 631,482 cm-1
3. példa
Röntgen-pordiffraktogram
A vegyület sárga és fehér polimorf módosulatának 35 mintáit vizsgáltuk monokromatikus CuKa-sugárzással 20=3-60° szögtartományban Siemens D50 000 típusú diffraktométerrel.
A diffraktogramokat a 3. és 4. ábrán mutatjuk be, a következőkben megadjuk a jellemző osztásokat és in- 40 tenzitásokat a sárga, illetve fehér polimorf módosulatra „d” értékekben és relatív intenzitás (I) értékekben.
(s=erős, m=közepes, w=gyenge, v=nagyon, d=diffúz.) Csak a d>220 A értékeket adjuk meg.
Sárga polimorf módosulat 45
| d(A) | I |
| 15,66 | w |
| 13,79 | w |
| 12,90 | s |
| 8,59 | vw |
| 8,25 | m |
| 7,93 | w |
| 7,18 | w |
| 7,05 | vw |
| 6,42 | s |
| d(A) | I |
| 6,30 | vwd |
| 6,17 | w |
| 5,84 | vw |
| 5,71 | vwd |
| 5,53 | VW |
| 5,25 | vwd |
| 5,01 | w |
| 4,89 | W |
| 4,62 | m |
| 4,54 | vw |
| 4,45 | vwd |
| 4,27 | s |
| 4,24 | ΠΊ |
| 4,16 | m |
| 4,11 | m |
| 4,00 | m |
| 3,87 | m |
| 3,83 | w |
| 3,58 | m |
| 3,51 | w |
| 3,44 | wd |
| 3,35 | vwd |
| 3,30 | vwd |
| 3,23 | vwd |
| 3,20 | w |
| 3,18 | W |
| 3,04 | VW |
| 3,01 | w |
| 2,93 | vwd |
| 2,92 | W |
| 2,85 | W |
| 2,82 | w |
| 2,78 | m |
| 2,72 | W |
| 2,69 | w |
| 2,62 | VW |
| 2,58 | w |
| 2,56 | w |
| 2,52 | vw |
| 2,50 | vw |
| 2,45 | vwd |
| 2,41 | VW |
| 2,39 | vw |
| 2,35 | w |
HU 224 128 Β1
Táblázat (folytatás)
| d(A) | I |
| 2,30 | wd |
| 2,23 | w |
Fehér polimorf módosulat
| d(A) | 1 |
| 13,79 | S |
| 8,58 | m |
| 8,35 | m |
| 7,39 | vwd |
| 7,07 | m |
| 6,84 | w |
| 6,21 | w |
| 6,04 | w |
| 5,73 | w |
| 5,52 | w |
| 5,25 | w |
| 4,90 | w |
| 4,76 | vwd |
| 4,57 | vwd |
| 4,45 | m |
| 4,36 | vwd |
| 4,27 | vwd |
| 4,16 | S |
| 4,09 | m |
| 4,01 | w |
| 3,92 | m |
| 3,80 | vwd |
| 3,69 | w |
| 3,57 | w |
| 3,52 | vw |
| 3,43 | w |
| 3,40 | w |
| 3,28 | w |
| 3,24 | w |
| 3,15 | vwd |
| 3,10 | vwd |
| 3,01 | wd |
| 2,92 | w |
| 2,89 | w |
| 2,84 | w |
| 2,76 | w |
| 2,72 | w |
| 2,66 | w |
| 2,57 | w |
| 2,53 | vw |
| d(A) | 1 |
| 2,44 | w |
| 2,40 | vw |
| 2,37 | w |
| 2,29 | vw |
| 2,27 | vw |
| 2,23 | w |
4. példa
Olvadási jellemzők
Az elvégzett DSC vizsgálat alapján (Perkin-Elmer DSC 7, hőmérséklet-tartomány 45-270 °C, fűtési sebesség 10 °C/perc) a sárga és fehér polimorf módosulatok olvadási jellemzői az 5. és 6. ábra szerint a következők:
Sárga polimorf módosulat:
csúcs olvadási hőmérséklet-tartomány 247-252 °C (ennél a vizsgálatnál a csúcs értéke 249,7 °C).
Fehér polimorf módosulat:
csúcs olvadási hőmérséklet kb. 193-196 °C.
5. példa lohexol előállítása
Az A vegyület sárga polimorf módosulatát alkalmaztuk iohexol előállítására Haavaldsen és munkatársai fentiekben hivatkozott publikációban ismertetett módszere szerint.
Claims (7)
1. 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájában, amelynek csúcs olvadási hőmérséklet-tartománya differenciál scanning kalorimetriával meghatározva 247-252 °C.
2. 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid olyan polimorf formában, amelynek fő csúcspontjai diffúz reflexiós infravörös spektroszkópiával nyert spektrumban a következők: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 960, 631 és 440 cm-1.
3. 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid olyan polimorf formában, amelynek röntgen-pordiffraktogramjának jellemzői a következők:
HU 224 128 Β1
Táblázat (folytatás)
25 (w=gyenge, m=közepes, s=erős, v=nagyon és d=diffúz.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid, amelynek átlagos részecskemérete 150-500 pm
30 közötti.
5. Eljárás 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájában az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid oldatának hűtésével, azzal jellemezve, hogy a
35 hűtést kisebb mint 5 °C/óra sebességgel végezzük az 5-amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid kicsapási művelet alatt.
6. 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propil)-izoftálamid sárga polimorf formájának alkalmazása
40 jódozott röntgenkontrasztanyagok előállításánál.
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás iohexol, iopentol, iodixanol, ioverzol és iometrol előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9710726.2A GB9710726D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Compound |
| PCT/GB1998/001492 WO1998052911A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | Yellow polymorph of 5-amino-2,4,6-triiodo-n,n'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0003637A1 HUP0003637A1 (hu) | 2001-02-28 |
| HUP0003637A3 HUP0003637A3 (en) | 2001-06-28 |
| HU224128B1 true HU224128B1 (hu) | 2005-05-30 |
Family
ID=10812988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003637A HU224128B1 (hu) | 1997-05-23 | 1998-05-22 | 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxipropil)-izoftálamid sárga polimorf módosulata, eljárás előállítására és alkalmazása |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6337422B1 (hu) |
| EP (1) | EP0983230B1 (hu) |
| JP (1) | JP4476366B2 (hu) |
| KR (1) | KR100543856B1 (hu) |
| CN (1) | CN1161324C (hu) |
| AT (1) | ATE256101T1 (hu) |
| AU (1) | AU725565B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9809153B8 (hu) |
| CA (1) | CA2290544A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ297243B6 (hu) |
| DE (1) | DE69820435T2 (hu) |
| GB (1) | GB9710726D0 (hu) |
| HU (1) | HU224128B1 (hu) |
| IL (1) | IL133100A (hu) |
| NO (1) | NO327490B1 (hu) |
| PL (1) | PL190905B1 (hu) |
| PT (1) | PT983230E (hu) |
| WO (1) | WO1998052911A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
| CN101379023A (zh) | 2006-02-15 | 2009-03-04 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| US7662859B2 (en) | 2007-02-16 | 2010-02-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US20110256068A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| US20110021834A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents |
| EP2281807A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-02-09 | GE Healthcare AS | Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate |
| US20110021833A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ge Healthcare As | Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents |
| PL2915525T3 (pl) | 2011-09-19 | 2022-01-17 | Orexo Ab | Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| JPH0625094B2 (ja) * | 1988-03-01 | 1994-04-06 | マリンクロット，インコーポレイテッド | 非イオン性ｘ線コントラスト剤、組成物及び方法 |
| US5013865A (en) * | 1988-04-06 | 1991-05-07 | Mallinckrodt, Inc. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds |
| US5256393A (en) * | 1991-04-16 | 1993-10-26 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-N,N'bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisphthalamide |
| WO1995035122A1 (en) * | 1994-06-21 | 1995-12-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Improved synthesis of ioversol using phosphoric acid modified co-addition |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| EP0828705B1 (en) * | 1995-05-24 | 2000-08-23 | Nycomed Imaging As | Iodination process |
-
1997
- 1997-05-23 GB GBGB9710726.2A patent/GB9710726D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-22 WO PCT/GB1998/001492 patent/WO1998052911A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-22 PL PL336848A patent/PL190905B1/pl unknown
- 1998-05-22 AU AU75407/98A patent/AU725565B2/en not_active Ceased
- 1998-05-22 CZ CZ0417199A patent/CZ297243B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 EP EP98922947A patent/EP0983230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 JP JP55014098A patent/JP4476366B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 KR KR1019997010757A patent/KR100543856B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 IL IL13310098A patent/IL133100A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 BR BRPI9809153 patent/BRPI9809153B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 DE DE69820435T patent/DE69820435T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 CN CNB988053217A patent/CN1161324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-22 CA CA002290544A patent/CA2290544A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-22 PT PT98922947T patent/PT983230E/pt unknown
- 1998-05-22 AT AT98922947T patent/ATE256101T1/de active
- 1998-05-22 HU HU0003637A patent/HU224128B1/hu active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-12 US US09/438,385 patent/US6337422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 NO NO19995676A patent/NO327490B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003637A1 (hu) | 2001-02-28 |
| CZ417199A3 (cs) | 2000-05-17 |
| IL133100A0 (en) | 2001-03-19 |
| PL336848A1 (en) | 2000-07-17 |
| KR100543856B1 (ko) | 2006-01-23 |
| NO995676L (no) | 1999-11-19 |
| CN1257479A (zh) | 2000-06-21 |
| BRPI9809153B8 (pt) | 2021-07-06 |
| PT983230E (pt) | 2004-04-30 |
| HUP0003637A3 (en) | 2001-06-28 |
| WO1998052911A1 (en) | 1998-11-26 |
| AU7540798A (en) | 1998-12-11 |
| CZ297243B6 (cs) | 2006-10-11 |
| NO995676D0 (no) | 1999-11-19 |
| CN1161324C (zh) | 2004-08-11 |
| PL190905B1 (pl) | 2006-02-28 |
| EP0983230B1 (en) | 2003-12-10 |
| EP0983230A1 (en) | 2000-03-08 |
| GB9710726D0 (en) | 1997-07-16 |
| AU725565B2 (en) | 2000-10-12 |
| IL133100A (en) | 2004-07-25 |
| CA2290544A1 (en) | 1998-11-26 |
| DE69820435T2 (de) | 2004-10-07 |
| JP2001526678A (ja) | 2001-12-18 |
| DE69820435D1 (en) | 2004-01-22 |
| BRPI9809153B1 (pt) | 2017-11-14 |
| JP4476366B2 (ja) | 2010-06-09 |
| KR20010012794A (ko) | 2001-02-26 |
| ATE256101T1 (de) | 2003-12-15 |
| NO327490B1 (no) | 2009-07-13 |
| US6337422B1 (en) | 2002-01-08 |
| BRPI9809153A (pt) | 2000-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4545945B2 (ja) | イオジキサノールの製造 | |
| EP1224160B1 (en) | Process for the preparation of the polymorphic form II of sertraline hydrochloride | |
| JP5305248B2 (ja) | 新規ナテグリニド結晶 | |
| JP2005503386A5 (hu) | ||
| JP2005509025A5 (hu) | ||
| HU224128B1 (hu) | 5-Amino-2,4,6-trijód-N,N'-bisz(2,3-dihidroxipropil)-izoftálamid sárga polimorf módosulata, eljárás előállítására és alkalmazása | |
| CA2426393A1 (en) | Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride | |
| SK14212002A3 (sk) | Spôsob prípravy (+)-cis-sertralínu | |
| HU229253B1 (en) | Process for johexol manufacture | |
| JP2016175938A (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
| JP2000026378A (ja) | 塩酸セルトラリンの製法 | |
| JP4208976B2 (ja) | ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法 | |
| KR20010012824A (ko) | 트리요오도 벤젠 화합물의 제법 | |
| RU2743999C2 (ru) | Способ разделения солей баклофена | |
| JPS5815561A (ja) | ブリリアントカ−ミン６ｂの付加錯化合物の製造法 | |
| JP3930616B2 (ja) | ２−アミノ−６置換プリンの精製方法 | |
| JP4728548B2 (ja) | 光学活性アミノアルコールの製造方法 | |
| JP7426832B2 (ja) | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 | |
| CN1128137C (zh) | 吲哚类化合物及其合成方法 | |
| JP2021533121A (ja) | Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−ｎ２−（１ｓ）−１−｛４’−［（１ｒ−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ビフェニル−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−フルオロ−ｌ−ロイシンアミドの結晶形態 | |
| JPH01128975A (ja) | １，５‐ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 | |
| JPS61143381A (ja) | 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法 | |
| NO328115B1 (no) | Fremstilling av trijodbenzen-forbindelser | |
| HU180185B (en) | Process for producing 3-square bracket-3-aracket-1-morpholino-ethyliden-amino-bracket closed-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-square bracket closed-2-methyl-propionic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050408 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: GE HEALTHCARE AS, NO Free format text: FORMER OWNER(S): NYCOMED IMAGING AS, NO; AMERSHAM HEALTH AS, NO |