PL190905B1 - 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo) izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie - Google Patents

5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo) izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL190905B1
PL190905B1 PL336848A PL33684898A PL190905B1 PL 190905 B1 PL190905 B1 PL 190905B1 PL 336848 A PL336848 A PL 336848A PL 33684898 A PL33684898 A PL 33684898A PL 190905 B1 PL190905 B1 PL 190905B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vwd
bis
amino
dihydroxypropyl
yellow
Prior art date
Application number
PL336848A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336848A1 (en
Inventor
Dick Malthe-Sorenssen
Audun Aukrust
Original Assignee
Amersham Health As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amersham Health As filed Critical Amersham Health As
Publication of PL336848A1 publication Critical patent/PL336848A1/xx
Publication of PL190905B1 publication Critical patent/PL190905B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. 5-Amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamid w zóltej odmianie polimor- ficznej, która w róznicowej kalorymetrii skaningowej daje pik temperatury topnienia przy 247-252 o C. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu (zwanego dalej „związkiem A), a w szczególności żółtej odmiany polimorficznej związku A, sposobu jej wytwarzania i zastosowania.
Związek A jest kluczowym półproduktem w procesach wytwarzania niejonowych środków kontrastowych do rentgenografii, takich jak joheksol, jopentol, jodiksanol, jowersol i jomeprol.
Związek A jest dostępny w handlu w odmianie białej, np. z firmy Fuji Chemical Industries, Ltd.
Wytwarzanie związku A w odmianie białej jest ujawnione, przykładowo w publikacji zgłoszenia międzynarodowego, WO95/35122 (Mallinckrodt), między innymi na str. 6 tej publikacji. W innych publikacjach, np. w artykule Haavaldsena i wsp. w Acta Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983), opisane jest wytwarzanie związku A sposobem, w którym powstaje jego odmiana biała.
Okazało się jednak, że związek A istnieje w dwu odmianach polimorficznych: w odmianie białej i w odmianie żółtej.
Polimorfizm jest zjawiskiem charakterystycznym dla stanu stałego, związanym ze strukturą ciała stałego. W różnych odmianach polimorficznych tego samego związku występują różne upakowania cząsteczek w ciele stałym.
Obecnie okazało się, że w produkcji związku A na dużą skalę, odmiana polimorficzna żółta posiada zalety w stosunku do białej odmiany polimorficznej pod względem wydajności na etapach krystalizacji, filtracji i suszenia. W każdej, prowadzonej na dużą skalę, wieloetapowej syntezie substancji chemicznej będącej składnikiem aktywnym leku, zwiększona wydajność w którymkolwiek etapie ma swe odzwierciedlenie w większej wydajności całego procesu.
Odmiany polimorficzne, biała i żółta, związku A mają różne widma w podczerwieni i charakterystycznie różniące się dyfraktogramy w rentgenografii dyfrakcyjnej proszkowej. Można je również odróżnić od siebie metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) i przez ocenę barwy. I tak, biała odmiana polimorficzna posiada w DSC pik temperatury topnienia w około 193-196°C, a pik temperatury topnienia żółtej odmiany polimorficznej znajduje się w przedziale temperatur około 247-252°C. Poza tym, biała odmiana polimorficzna różni się od odmiany żółtej tym, że daje ostry pik w widmie IR przy długości fali 999 cm1.
Tak więc, w jednym z aspektów, przedmiotem wynalazku jest 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamid w odmianie, która w różnicowej kalorymetrii skaningowej daje pik temperatury topnienia w zakresie około 247 do 252°C.
Żółta odmiana polimorficzna 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu według wynalazku może być dodatkowo scharakteryzowana tym, że w widmie w podczerwieni z odbiciem rozproszonym wykazuje następujące główne piki: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 i 440 cm-1. ponadto, w tym wklmte IR, przy długośc faN 999 cm- nie występuje ani pik, ani ramię, ani pik o małej intensywności, podczas gdy dla odpowiedniego widma IR białej odmiany polimorficznej charakterystyczny jest wysoki, ostry pik przy 999 cm3. Widmo IR z odbiciem rozproszonym można oznaczyć stosując próbkę w postaci pastylki z KBr.
Żółta odmiana polimorficzna 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu według wynalazku może być dodatkowo scharakteryzowana tym, że charakteryzuje się następującym rentgenogramem dyfrakcyjnym proszkowym:
d (A) I d (A) I d (A) I
1 2 3 4 5 6
15,66 w 4,27 s 2,82 w
13,79 w 4,24 m 2,78 m
12,90 s 4,16 m 2,72 w
8,59 vw 4,11 m 2,69 w
8,25 m 4,00 m 2,62 vw
PL 190 905 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
7,93 w 3,87 m 2,58 w
7,18 w 3,83 w 2,56 w
7,05 vw 3,58 m 2,52 vw
6,42 s 3,51 w 2,50 vw
6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd
6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw
5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw
5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w
5,53 vw 3,20 w 2,30 wd
5,25 vwd 3,18 w 2,23 w
5,01 w 3,04 vw
4,89 w 3,01 w
4,62 m 2,93 vwd
4,54 vw 2,92 w
4,45 vwd 2,85 w
gdzie w = słaba m = średnia, s = silna, v = bardzo, d = rozproszona
Wskazane jest, aby w żółtej odmianie polimorficznej związku A, średnia wielkość kryształów (oznaczana metodą sortowania cząstek) zawierała się w zakresie od 150 do 500 pm, korzystnie w zakresie od 200 do 400 pm.
Żółtą odmianę polimorficzną związku A wytwarza się przez chłodzenie roztworu wodnego związku A z szybkością poniżej 7°C/godzinę, np, w etapie krystalizacji opisanym na str. 8 publikacji opisu patentowego Wielkiej Brytanii, GB-A-1548594 i na str. 225 w publikacji Haavaldsena i wsp. (jak wyżej). To właśnie powolne chłodzenie jest tym czynnikiem, który po woduje powstawanie żółtej odmiany polimorficznej a nie odmiany białej.
W dalszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu w żółtej odmianie polimorficznej określonej powyżej, obejmujący etap chłodzenia roztworu 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu, korzystnie roztworu wodnego (to znaczy, roztworu, w którym rozpuszczalnikiem jest woda albo mieszanina wody z mieszającym się z nią ko-rozpuszczalnikiem, takim jak izopropanol), charakteryzujący się tym, że chłodzenie prowadzi się z szybkością niższą od 7°C/godzinę (korzystnie z szybkością niższą od 6°C/godzinę, korzystniej z szybkością niższą od 5°C/godzinę) podczas strącania 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu.
Stężenie związku A w roztworze wyjściowym wynosi korzystnie 18 do 30% wagowo-objętościowych, zwłaszcza 22 do 26%. Ogólnym wymaganiem dotyczącym stężenia jest, aby stężenie wyjściowe było wyższe od stężenia nasycenia w końcowej temperaturze procesu chłodzenia, wynoszącej generalnie od 0 do 30°C, a korzystnie będącej temperaturą otoczenia, np. 18 do 25°C. W normalnej praktyce, wyjściowa temperatura roztworu będzie dyktowana temperaturą końcowego punktu procesu trójjodowania, w którym wytwarza się związek A w reakcji halogenku jodu (np. NaICh) z 2,4,6-niepodstawionym prekursorem. Reakcję tę prowadzi się na ogół w zakresie 70-95°C. Tym nie mniej, żółtą odmianę polimorficzną można wytwarzać przez chłodzenie roztworu związku A, wychodząc z niższej temperatury wyjściowej, np. z temperatury w zakresie 40-70°C.
W sposobie według wynalazku, środowisko krystalizacyjne można zaszczepiać kryształami żółtej odmiany polimorficznej związku A.
Po wytrąceniu związku A w żółtej odmianie polimorficznej, wydziela się go korzystnie przez filtrację, przemywa się (np. alkoholami, takimi jak alkanole C1-C4 lub wodą albo ich mieszaninami), suszy się (np. w zakresie temperatur od 20 do 90°C) i przechowuje albo stosuje dalej.
PL 190 905 B1
Ta żółta odmiana polimorficzna będzie dalej stosowana w znanych procesach N-acylacji, N-alkilacji albo dimeryzacji, do wytwarzania rentgenograficznych środków kontrastowych zawierających pierścień 2,4,6-trijodobenzenowy.
W następnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu w jego żółtej odmianie polimorficznej określonej powyżej, do produkcji jodowanych rentgenograficznych środków kontrastowych, np. środka o strukturze 2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu z podstawionym azotem w pozycji 5, np. joheksolu, jodiksanolu, jopentolu, jowersolu bądź jomeprolu.
Zastosowanie to, według wynalazku może po prostu polegać na użyciu żółtej odmiany polimorficznej w tych wszystkich procesach syntezy, w których zostało opisane użycie 5-amino-2,4,6-trijodoN,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu albo jego białej odmiany polimorficznej, np. w procesie wytwarzania jowersolu opisanym w publikacji zgłoszenia międzynarodowego, WO 95/35122 (Mallinckrodt) albo w procesie wytwarzania joheksolu opisanym przez Haavaldsena i wsp. (jak wyżej), lub do wytwarzania dimerów opisanych w publikacji zgłoszenia międzynarodowego, WO 96/09285 (Nycomed).
Do celów dalszego użycia, związek A może całkowicie albo w zasadzie całkowicie występować w żółtej odmianie polimorficznej, jednak dopuszczalna jest pewna zawartość białej odmiany polimorficznej i innych odmian polimorficznych (np. zawartość związku A w żółtej odmianie polimorficznej będzie wynosić co najmniej 50%, korzystnie co najmniej 80%, jeszcze korzystniej co najmniej 90% a najkorzystniej, co najmniej 95% wagowych). Pożądane jest, aby związek A stosowany do takiego dalszego użycia miał czystość co najmniej 97% wagowych.
Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany poniższymi przykładami nie ograniczającymi jego zakresu oraz załączonymi rysunkami, na których:
Fig. 1 i Fig. 2 przedstawiają widma w podczerwieni, odpowiednio dla żółtej i białej odmiany polimorficznej związku A;
Fig. 3 i Fig. 4 przedstawiają rentgenogram dyfrakcyjny proszkowy, odpowiednio dla żółtej i białej odmiany polimorficznej związku A;
Fig. 5 i Fig. 6 przedstawiają krzywe DSC odpowiednio dla żółtej i białej odmiany polimorficznej związku A.
P r z y k ł a d 1. Wytwarzanie żółtej odmiany polimorficznej związku A.
Roztwór surowego 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu (A) wytworzono z 90 g chlorowodorku 5-amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu zsyntetyzowanego metodą Haavaldsena i wsp. opisaną w Acta Pharm. Suec. 20: 219-232 (1983). Do mieszaniny reakcyjnej dodano w trzech porcjach chlorek jodu w ilości 3,45 równoważnika w stosunku do izoftalamidu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 60-85°C. Podczas reakcji syntezy utrzymywano pH w zakresie wartości 3 - 0,5. W celu zakończenia reakcji, do surowego roztworu (A) dodano w temperaturze 70-80°C 4 - 6,5 g pirosiarczynu sodu i mieszaninę doprowadzono do pH 3-5 za pomocą 50% roztworu wodorotlenku. Następnie dodano 2 - 3,5 g 5 podsiarczynu sodu i w temperaturze 78-82°C, szarżę zaszczepiono ilością 0,9 g kryształów i utrzymywano w 80°C przez 2-3 godziny do krystalizacji. Następnie, szarżę chłodzono z szybkością 3°C/godzinę do osiągnięcia temperatury 15-30°C, oziębiono i przefiltrowano.
Osad na filtrze przemyto ilością do 50 ml wody, połączono z 10 ml przemywek, przefiltrowano i przemyto 4 razy ilościami po 50 ml wody i 2 razy izopropanolem.
Produkty wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzyma no 157 g produktu (A). Zawartość soli w końcowym produkcie wynosiła 0,02% wagowych.
P r z y k ł a d 2. Widma w podczerwieni
Charakterystyczne piki w widmach IR (pomiar współczynnika odbicia rozproszonego) dla żółtej i białej odmiany polimorficznej związku A są podane na fig. 1 i na fig. 2:
Widmo IR dla żółtej odmiany polimorficznej:
3330, 3244, 2929, 1641,1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 i 440 cm'1.
Widmo IR dla białej odmiany polimorficznej:
3411,3323,3300,2939,1620,1601,1433,1387,1309,1119,1076,999,727,631,482 cm3.
P r z y k ł a d 3. Rentgenowska analiza dyfrakcyjna proszkowa
Próbki żółtej i białej odmian polimorficznych związku A badano w monochromatycznym promieniowaniu CuKa w zakresie kąta 2θ= 3 - 60° w dyfraktometrze Siemens D50000.
PL 190 905 B1
Jak to jest widoczne na fig. 3 i fig. 4, oznaczono następujące charakterystyczne odległości międzypłaszczyznowe i intensywności dla żółtej i białej odmiany polimorficznej, wyrażone symbolami d (odległość) i I (intensywność):
(s = silna, m = średnia, w = słaba, v = bardzo, d = rozproszona). Uwidocznione są tylko wartości d > 2,20 A. Żółta odmiana polimorficzna:
d (A) I d (A) I d (A) I
15,66 w 4,27 s 2,82 w
13,79 w 4,24 m 2,78 m
12,90 s 4,16 m 2,72 w
8,59 vw 4,11 m 2,69 w
8,25 m 4,00 m 2,62 vw
7,93 w 3,87 m 2,58 w
7,18 w 3,83 w 2,56 w
7,05 vw 3,58 m 2,52 vw
6,42 s 3,51 w 2,50 vw
6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd
6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw
5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw
5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w
5,53 vw 3,20 w 2,30 wd
5,25 vwd 3,18 w 2,23 w
5,01 w 3,04 vw
4,89 w 3,01 w
4,62 m 2,93 vwd
4,54 vw 2,92 w
4,45 vwd 2,85 w
gdzie w = słaba, m = średnia, s = silna, v = bardzo, d = rozproszona.
Biała odmiana polimorficzna
d (A) I d (A) I d (A) I
1 2 3 4 5 6
13,79 s 4,36 vwd 3,10 vwd
8,58 m 4,27 vwd 3,01 wd
8,35 m 4,16 s 2,92 w
7,39 vwd 4,09 m 2,89 w
7,07 m 4,01 w 2,84 w
6,84 w 3,92 m 2,76 w
6,21 w 3,80 vwd 2,72 w
6,04 w 3,69 w 2,66 w
5,73 w 3,57 w 2,57 w
5,52 w 3,52 vw 2,53 vw
PL 190 905 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
4,90 w 3,40 w 2,40 vw
4,76 vwd 3,28 w 2,37 w
4,57 vwd 3,24 w 2,29 vw
4,45 m 3,15 vwd 2,27 vw
2,23 w
P r z y k ł a d 4. Charakterystyka topnienia
Analiza metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej DSC (aparat Perkin-Elmer DSC 7, zakres temperatur: 45°C-270°C, szybkość ogrzewania: 10°C/minutę) odmian polimorficznych żółtej i białej wykazała charakterystyki topnienia przedstawione odpowiednio na fig. 5 i fig. 6:
Dla żółtej odmiany polimorficznej:
Pik temperatury topnienia w zakresie 247-252°C (w tej próbie pik wynosił 249,7°C).
Dla białej odmiany polimorficznej:
Pik temperatury topnienia około 193-196°C.
P r z y k ł a d 5. Wytwarzanie joheksolu
Żółtą odmianę polimorficzną związku A użyto do wytwarzania joheksolu w procesie podobnym do opisanego przez Haavaldsena i WSP. (jak wyżej).

Claims (7)

1. 5^^n^hric^-22ł4B^^rijood-ls^,l^Lt^b3^^/33jHiyy^^kkyyroopk3^^i;izftćthan^kt w żżóej oomianie pplimorficznej, która w różnicowej kalorymetrii skaningowej daje pik temperatury topnienia przy 247-252°C.
2. 5-Amino-2.4.6-trijoOd-N.N,-bis-(2.3-dihyyrokksyrooylo--izzkalamidw o0mianie określokejj ja w zastrz. 1, znamienny tym, że w odmianie w podczerwieni z odbiciem rozproszonym wykazuje następujące główne piki: 3330, 3244, 2929, 1641, 1564, 1402, 1277, 1228, 1115, 1032, 957, 690, 631 i 440 cm-1.
3. 5-Amino-2.4.6-trijoOd-N.N,-bis-(2.3-dihyyrokksyrooylo--izzkalamidw o0mianie określokejj ja w zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo charakteryzuje się następującym rentgenogramem dyfrakcyjnym proszkowym:
d (A) I d (A) I d (A) I 1 2 3 4 5 6 15,66 w 4,27 s 2,82 w 13,79 w 4,24 m 2,78 m 12,90 s 4,16 m 2,72 w 8,59 vw 4,11 m 2,69 w 8,25 m 4,00 m 2,62 vw 7,93 w 3,87 m 2,58 w 7,18 w 3,83 w 2,56 w 7,05 vw 3,58 m 2,52 vw 6,42 s 3,51 w 2,50 vw 6,30 vwd 3,44 wd 2,45 vwd 6,17 w 3,35 vwd 2,41 vw 5,84 vw 3,30 vwd 2,39 vw 5,71 vwd 3,23 vwd 2,35 w
PL 190 905 B1 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 5,53 vw 3,20 w 2,30 wd 5,25 vwd 3,18 w 2,23 w 5,01 w 3,04 vw 4,89 w 3,01 w 4,62 m 2,93 vwd 4,54 vw 2,92 w 4,45 vwd 2,85 w gdzie w = słaba, m = średnia, s = silna, v = bardzo, d = rozproszona.
4. 5-Amino-2,4,6-trijpodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamid według zastrz. 1 albo 2 albo 3, charakteryzujący się średnią wielkością cząstek w zakresie 150-500 pm.
5. Sposób wytwarzania 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu w żółtej odmianie polimorficznej, określonej jak w zastrz. 1, obejmujący etap chłodzenia roztworu 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu, znamienny tym, że chłodzenie prowadzi się z szybkością niższą od 7°C/godzinę podczas strącania 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu.
6. Zastosowanie 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo)-izoftalamidu w jego żółtej odmianie polimorficznej określonej jak w zastrz. 1, do wytwarzania jodowanego rentgenograficznego środka kontrastowego.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, do wytwarzania środka kontrastowego wybranego spośród joheksolu, jopentolu, jodiksanolu, jowersolu i jomeprolu.
PL336848A 1997-05-23 1998-05-22 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo) izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie PL190905B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710726.2A GB9710726D0 (en) 1997-05-23 1997-05-23 Compound
PCT/GB1998/001492 WO1998052911A1 (en) 1997-05-23 1998-05-22 Yellow polymorph of 5-amino-2,4,6-triiodo-n,n'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336848A1 PL336848A1 (en) 2000-07-17
PL190905B1 true PL190905B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=10812988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL336848A PL190905B1 (pl) 1997-05-23 1998-05-22 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo) izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6337422B1 (pl)
EP (1) EP0983230B1 (pl)
JP (1) JP4476366B2 (pl)
KR (1) KR100543856B1 (pl)
CN (1) CN1161324C (pl)
AT (1) ATE256101T1 (pl)
AU (1) AU725565B2 (pl)
BR (1) BRPI9809153B8 (pl)
CA (1) CA2290544A1 (pl)
CZ (1) CZ297243B6 (pl)
DE (1) DE69820435T2 (pl)
GB (1) GB9710726D0 (pl)
HU (1) HU224128B1 (pl)
IL (1) IL133100A (pl)
NO (1) NO327490B1 (pl)
PL (1) PL190905B1 (pl)
PT (1) PT983230E (pl)
WO (1) WO1998052911A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
CN101379023A (zh) 2006-02-15 2009-03-04 通用电气医疗集团股份有限公司 造影剂
US7662859B2 (en) 2007-02-16 2010-02-16 Ge Healthcare As Contrast agents
US20110256068A1 (en) 2009-01-09 2011-10-20 Wistand Lars-Goeran Contrast media compositions
US20110021833A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Crystallization of an intermediate for synthesizing non-ionic x-ray contrast agents
US20110021834A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents
EP2281807A1 (en) * 2009-07-21 2011-02-09 GE Healthcare AS Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides
US4256729A (en) * 1979-03-23 1981-03-17 Mallinckrodt, Inc. N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
WO1989008101A1 (en) * 1988-03-01 1989-09-08 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US5013865A (en) * 1988-04-06 1991-05-07 Mallinckrodt, Inc. Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-N-alkylisophthalamic acid and 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds
US5256393A (en) * 1991-04-16 1993-10-26 Mallinckrodt Medical, Inc. Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-N,N'bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisphthalamide
EP0762900B1 (en) * 1994-06-21 2001-11-21 Mallinckrodt Inc. Improved synthesis of ioversol using phosphoric acid modified co-addition
GB9419206D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
WO1996037461A1 (en) * 1995-05-24 1996-11-28 Nycomed Imaging A.S Iodination process

Also Published As

Publication number Publication date
CZ297243B6 (cs) 2006-10-11
HU224128B1 (hu) 2005-05-30
KR100543856B1 (ko) 2006-01-23
BRPI9809153A (pt) 2000-08-01
DE69820435D1 (en) 2004-01-22
AU725565B2 (en) 2000-10-12
HUP0003637A1 (hu) 2001-02-28
US6337422B1 (en) 2002-01-08
NO995676L (no) 1999-11-19
JP4476366B2 (ja) 2010-06-09
CA2290544A1 (en) 1998-11-26
HUP0003637A3 (en) 2001-06-28
EP0983230A1 (en) 2000-03-08
DE69820435T2 (de) 2004-10-07
GB9710726D0 (en) 1997-07-16
CN1257479A (zh) 2000-06-21
JP2001526678A (ja) 2001-12-18
NO995676D0 (no) 1999-11-19
PT983230E (pt) 2004-04-30
CN1161324C (zh) 2004-08-11
KR20010012794A (ko) 2001-02-26
AU7540798A (en) 1998-12-11
BRPI9809153B1 (pt) 2017-11-14
ATE256101T1 (de) 2003-12-15
NO327490B1 (no) 2009-07-13
WO1998052911A1 (en) 1998-11-26
BRPI9809153B8 (pt) 2021-07-06
PL336848A1 (en) 2000-07-17
IL133100A0 (en) 2001-03-19
CZ417199A3 (cs) 2000-05-17
EP0983230B1 (en) 2003-12-10
IL133100A (en) 2004-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100819358B1 (ko) 나테글리니드 결정의 제조방법
JP4545945B2 (ja) イオジキサノールの製造
PL190905B1 (pl) 5-amino-2,4,6-trijodo-N,N'-bis-(2,3-dihydroksypropylo) izoftalamid w żółtej odmianie polimorficznej, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie
AU2005272229A1 (en) Preparation of iodixanol
EP1960349A1 (en) Purification of iodixanol
JP3025725B2 (ja) Ｎ−長鎖アシルアミノ酸の分離法及び精製法
JPS58198439A (ja) １，４−シクロヘキサンジカルボン酸の製造法
EP2281811A1 (en) A continuous deacetylation and purification process in the synthesis of non-ionic X-ray contrast agents
KR100544932B1 (ko) 트리요오도 벤젠 화합물의 제법
CN101962340A (zh) 制备用于非离子x射线造影剂的中间体的连续法
US6137006A (en) Preparation of tri-iodo benzene compounds
CA2710577C (en) Crystallization of iodixanol using milling
EP0983227B1 (en) Preparation of tri-iodo benzene compounds
EP2281807A1 (en) Decolorizing 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide, a contrast media intermediate
CA2710642C (en) Crystallization of iodixanol using ultrasound
CA2710582A1 (en) Decolorizing contrast media intermediates
CA2710573A1 (en) A continuous process of preparing intermediate for non-ionic x-ray contrast agents
CA2710594A1 (en) A continuous deacetylation and purification process in synthesis of non-ionic x-ray contrast agents