CZ279780B6 - Nová antibakteriální látka, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem - Google Patents
Nová antibakteriální látka, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279780B6 CZ279780B6 CS921392A CS139292A CZ279780B6 CZ 279780 B6 CZ279780 B6 CZ 279780B6 CS 921392 A CS921392 A CS 921392A CS 139292 A CS139292 A CS 139292A CZ 279780 B6 CZ279780 B6 CZ 279780B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- doublet
- triplet
- singlet
- thiomarinol
- methanol
- Prior art date
Links
- JIEMCPGFAXNCQW-XVYZEKPJSA-N thiomarinol A Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C/C=C/[C@@H](C)[C@@H](O)C)CO[C@H]1[C@H](O)C(\C)=C\C(=O)OCCCCCCCC(=O)NC(C(N1)=O)=C2C1=CSS2 JIEMCPGFAXNCQW-XVYZEKPJSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 241000590031 Alteromonas Species 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 17
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229930194369 pseudomonic acid Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 Hexadeuterated Methylsilane Dimethylsulfoxide Chemical class 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N mupirocin Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQIPPEUKPSPCCI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methyldithiolo[4,3-b]pyrrol-5-one Chemical compound S1SC2=C(N)C(=O)N(C)C2=C1 RQIPPEUKPSPCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 2
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 2
- 241001148549 Mycoplasma hyosynoviae Species 0.000 description 2
- 241000158008 Pseudoalteromonas citrea Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBUNPJGMNVQSBX-UHFFFAOYSA-N holomycin Chemical compound S1SC=C2NC(=O)C(NC(=O)C)=C21 HBUNPJGMNVQSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000006327 marine agar Substances 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N thiolutin Chemical compound S1SC=C2N(C)C(=O)C(NC(=O)C)=C21 MHMRAFONCSQAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMHFUKZHJOMJL-ZDACLCLWSA-N (+)-Pseudomonic acid C Natural products O=C(OCCCCCCCCC(=O)O)/C=C(\C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C/C=C/[C@H]([C@@H](O)C)C)CO1)/C KKMHFUKZHJOMJL-ZDACLCLWSA-N 0.000 description 1
- RJGJFSVDQPCELW-VCXQKUNESA-N (e)-9-[(e)-4-[(2s,3r,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-[[(2s,3s)-3-[(2s,3s)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]-3-methylbut-2-enoyl]oxynon-4-enoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCC\C=C\CCC(O)=O)OC1 RJGJFSVDQPCELW-VCXQKUNESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKQAKOVZJHZTF-LHSFDMIQSA-N 9-[(e)-3-methyl-4-[(2s,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxy-5-[[(2s,3s)-3-[(2s,3s)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]but-2-enoyl]oxynonanoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@]1(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 JGKQAKOVZJHZTF-LHSFDMIQSA-N 0.000 description 1
- KKMHFUKZHJOMJL-WZLBZGCNSA-N 9-[(e)-4-[(2s,3r,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-[(e,4r,5s)-5-hydroxy-4-methylhex-2-enyl]oxan-2-yl]-3-methylbut-2-enoyl]oxynonanoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C)\C=C\C[C@H]1CO[C@@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O KKMHFUKZHJOMJL-WZLBZGCNSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 208000015898 Bacterial Skin disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001531204 Mycoplasma gallisepticum ATCC 19610 Species 0.000 description 1
- 241001545525 Mycoplasma gallisepticum S6 Species 0.000 description 1
- 241000202942 Mycoplasma synoviae Species 0.000 description 1
- 241001531198 Mycoplasma synoviae ATCC 25204 Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- RJGJFSVDQPCELW-IZCYIFJBSA-N Pseudomonic D Natural products O=C(OCCCC/C=C/CCC(=O)O)/C=C(\C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H](O)C)C)O2)CO1)/C RJGJFSVDQPCELW-IZCYIFJBSA-N 0.000 description 1
- JGKQAKOVZJHZTF-LMLZBOKOSA-N Pseudomonic acid B Natural products O=C(OCCCCCCCCC(=O)O)/C=C(\C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(C[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H](O)C)C)O2)CO1)/C JGKQAKOVZJHZTF-LMLZBOKOSA-N 0.000 description 1
- KKMHFUKZHJOMJL-UHFFFAOYSA-N Pseudomonic acid C Natural products CC(O)C(C)C=CCC1COC(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)C(O)C1O KKMHFUKZHJOMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZYFXMSMFMTSM-UHFFFAOYSA-N aureothricin Chemical compound S1SC=C2N(C)C(=O)C(NC(=O)CC)=C21 UGZYFXMSMFMTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAYBAXDAQZLSTG-UHFFFAOYSA-N aureothricin Natural products CCC(=O)NC1C2SSC=C2NC1=O WAYBAXDAQZLSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940028420 bactroban Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- RJGJFSVDQPCELW-UHFFFAOYSA-N pseudomonic acid D Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCC=CCCC(O)=O)OC1 RJGJFSVDQPCELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N thiolutin Natural products S1SC=C2NC(=O)C(NC(=O)C)C21 LJRHSDGQWGPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- ICFIZJQGJAJRSU-SGHXUWJISA-N ubiquinone-8 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ICFIZJQGJAJRSU-SGHXUWJISA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/185—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system
- C12P17/187—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system containing two or more directly linked sulfur atoms, e.g. epithiopiperazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Řešení se týká nové antibakteriální látky thiomarinolu, která je strukturně příbuzná některým pseudomonovým kyselinám, má však velmi výhodné therapeutické vlastnosti. Řešení se týká také mikroorganismů z rodu Alteromonas, schopných tuto látku produkovat, zejména kmene Alteromonas rava SANK 73390, FERM BP-3381. Řešení se týká i farmaceutických prostředků s antibakteriálním účinkem, které jako svou účinnou složku obsahují thiomarinol.ŕ
Description
Vynález se týká nové antibakteriální látky, která byla nazvána Thiomarinol a jejíž vzorec bude dále uveden. Vynález se týká také způsobu výroby této látky a farmaceutických prostředků s jejím obsahem. Uvedenou látku je možno získat při použití mikroorganismu z rodu Alteromonas, jde o nový kmen Alteromonas rava SANK 73390. Thiomarinol má řadu léčebných, zejména antibakteriálních účinků, takže jej je možno použít k léčbě nebo profylaxi různých chorob.
Dosavadní stav techniky
Organismy z rodu Alteromonas je možno izolovat z mořské vody, některé kmeny produkují látky s potenciálním léčebným použitím. Z jednoho kmene byla získána například sloučenina, která byla pojmenována Viscabelin a má protinádorovou účinnost, jak bylo popsáno ve zveřejněné japonské patentové přihlášce Sho 63-27484.
Byla nalezena také řada látek s antibiotickým účinkem, se strukturou podobnou struktuře thiomarinolu, tyto látky je možno rozdělit do tří skupin.
V první skupině se nacházejí kyseliny, které byly poprvé izolovány z čeledi Pseudomonas spp. Jde o tak zvanou pseudomonovou kyselinu A, produkovanou Pseudomonas fluorescens, kmen byl popsán v J. Chem. Boc. Perkin Trans. I, 294 (1977), dále jde o pseudomonovou kyselinu B, popsanou tamtéž na str. 318, (1977), pseudomonovou kyselinu C, popsanou v tomtéž časopisu, str. 2827 (1982) a pseudomonovou kyselinu D, popsanou v totméž časopisu, str. 2655 (1983). Pseudomonová kyselina A se běžně dodává pod chráněnou slovní známkou Bactroban (Beecham) ve formě 2% dermatologického prostředku proti bakteriálním onemocněním kůže.
Další deriváty uvedených kyselin byly získány z bakterií, izolovaných z moře a popsaných v Am. Chem. Soc. Abstr. Pap., 200 (2), (1990), tato publikace však nepopisuje žádný antibakteriální účinek těchto látek.
Druhou skupinou látek s podobnou strukturou jsou sloučeniny, které zahrnují antibiotika holomycin, Helv. Chim. Acta, 42, 563, 1959, pyrrothin, J. Am. Chem. Soc., 77, 2861, 1955, thiolutin, Angew. Chem., 66, 745 1954, aureothricin, J. Am. Chem. Soc., 74, 6304, 1952 a další. Tato antibiotika jsou typickými produkty čeledi Actionomycetes a jsou charakterizována chromoforem, který obsahuje síru. Látkami, příbuznými holomycinu jsou xenorhabdinu I-V, tyto látky byly izolovány z bakterií a popsány ve Wo 83/01775.
Byla provedena řada studií s deriváty obou těchto skupin, avšak dosud nebyla popsána látka s molekulovou strukturou thiomarinolu ani látka s podobnými vlastnostmi.
-1CZ 279780 B6
Třetí skupina látek byla popsána například ve zveřejněných japonských patentových přihláškách č. 52-102279, 54-12375, 54-90179, 54-103871 a 54-125672. Tyto publikace popisují deriváty pseudomonových kyselin se strukturou, podobnou struktuře thiomarinolu, avšak koncová karboxylová skupina je v těchto derivátech nahrazena amidovou skupinou. Tyto látky nemají srovnatelný antibakteriální účinek a nemají široké spektrum antibakteriálního účinku. Tyto látky mají obvykle slabší antibiotický účinek než původní pseudomonová kyselina.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nová antibakteriální látka thiomarinol, která je odlišná od všech látek, dosud izolovaných z čeledi Alteromonas. Jednou ze strukturních vlastností thiomarinolu je přítomnost hydroxylóvé skupiny, uložená mezi šestičlenným kruhem a alfa,beta-nenasycenou karbonylovou skupinou. Svoji strukturou se tedy thiomarinol jasně odlišuje od známých látek.
Thiomarinol, tvořící podstatu vynálezu má lepší účinek a širší spektrum antibakteriálního účinku ve srovnání se shora popsanou skupinou antibiotik.
Podstatu vynálezu tvoří tedy thiomarinol vzorce I
Podstatu který spočívá -thiomarinol z izoluje.
vynálezu tvoří také způsob výroby thiomarinolu, v tom, že se pěstuje mikroorganismus, produkující rodu Alteromonas a potom se thiomarinol z kultury
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje thiomarinol spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří také použití thiomarinolu pro výrobu farmaceutických prostředků, vhodných pro léčbu nebo profylaxi bakteriálních infekcí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se užívají tak, aby bylo podáno vždy účinné množství thiomarinolu, látka je vhodná pro podávání savcům včetně člověka.
-2CZ 279780 B6
Thiomarinol má následující vlastnosti:
1) Povaha a vzhled: žlutý prášek
2) Teplota tání: 84 až 89 °C
3) Molekulový vzorec: C30H44N2O9S2
4) Molekulová hmotnost: 640, stanoveno metodou FAB-MS, to znamená hmotovou spektrometrií při bombardováni rychlými atomy
5) Hmotové spektrum:
C30H45N2°9S2 /(M+H)+ metodou FAB-MS/ vypočteno: 641,‘2567 nalezeno: 641,2585.
6) Elementární analýza:
Vypočteno: C 56,23, H 6,92, N 4,37, S 10,01 % nalezeno: C 55,92, H 6,82, N 4,23, S 9,90 %.
7) Spektrum v infračerveném světle v KBr má následující maxima v cm-1:
394, 2 930, 1 649, 1 598, 1 526, 1 288, 1 216, 1 154,
102, 1 052.
8) Spektrum v ultrafialovém světle:
V methanolu nebo v methanolu s kyselinou chlorovodíkovou má thiomarinol následující maxima v ultrafilovém světle v nm (e):
387 (12 000), 300 (3 500), 214 (26 000), a v methanolu s hydroxidem sodným má thiomarinol následující spektrum v ultrafialovém světle v nm (e):
386 (9 600), 306 (3 200), 206 (25 000).
9) Specifická otáčivost: /alfa/25 D =+4,3° (C = 1,0, methanol).
10) Vysokotlaká kapalinová chromatografie:
Bylo užito dělicího sloupce Senshu-Pak ODS H-2151, rozměry sloupce 6 x 150 mm, (Senshu Scientific Co., Ltd.) Rozpouštědlo: 40% vodný acetonitril
Rychlost průtoku: 1,5 ml/min
Vlnová délka: 220 až 350 nm (průkaz fotodiodou) Doba retence: 5,9 minut.
1H-NMR (ppm):
Spektrum v nukleární magnetické v hexadeuterovaném dimethylsulfoxidu methylsilanu jako vnitřního standardu: 0,91
0,95
1,30
1,55 2,03 2,09 (3H, (3H, (6H, (5H, (3H, (3H, dublet, J = 6,8 Hz), dublet, J = 5,9 Hz), široký multiplet), široký multiplet), singlet), multiplet), resonanci bylo provedeno při použití tetra11)
-3CZ 279780 B6
2.43 3,33 3,52 3,64 3,73 4,02 4,18 4,30
4.44 4,63 4,89 5,37 5,97 7,04 9,80
10,68
| (2H, triplet, J = 7,3 | Hz) , |
| (1H, doblet, J = 10,7 (2H, multiplet), | Hz) , |
| (2H, multipleti), | |
| (1H, dublet dubletu), | |
| (2H, triplet, J = 6,6 | Hz) , |
| (1H, široký dublet, J | = 7,3 Hz), |
| (1H, | dublet, | J = 7,8 | HZ) , |
| (1H, | dublet, | J = 7,8 | Hz) , |
| (1H, | dublet, | j = 3,4 | Hz) , |
| (1H, | dublet, | J = 7,3 | Hz) , |
(2H, multiplet), (1H, široký singlet), (1H, singlet), (1H, široký singlet), (1H, širóký singlet).
12) 13C-NMR spektrum:
ppm, spektrum v nukleární magnetické resonanci bylo provedeno při 63 MHz v tetradeuterovaném methanolu při použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, 174,3 (singlet),
170,4 (singlet), 168,6 (singlet), 161,1 (singlet), 137,9 (singlet), 135,7 (dublet), 135,1 (singlet), 129,8 (dublet),
116,3 (dublet), 115,8 (singlet), 113,7 (dublet), 77,6 (dublet), 74,4 (dublet), 72,1 (dublet), 71,8 (dublet), 66,0 (triplet), 65,7 (dublet), 74,9 (triplet), 45,3 (dublet), 43,9 (dublet), 36,6 (triplet), 33,4 (triplet), 30,1 (triplet), 30,0 (triplet), 29,7 (triplet), 27,0 (triplet), 26,7 (triplet), 20,3 (kvartér), 16,6 (kvartet), 16,3 (kvartet).
13) Rozpustnost:
Thiomarinol je rozpustný v alkoholech, například v methanolu, ethanolu, propanolu a butanolu, dále je rozpustný v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, chloroformu, ethylacetátu, acetonu a ethyletheru, je však nerozpustný v hexanu a ve vodě.
14) Barevná reakce:
Pozitivní barevná reakce je na kyselinu sírovou, na jod a na manganistan draselný.
15) Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,57
Absorpční činidlo silikagel (Měrek and Co. Inc., výrobek č. 5715)
Eluční činidlo: směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 85 : 15.
Podrobný popis jednotlivých provedení
Ze shora uvedeného vzorce je zřejmé, že thiomarinol obsahuje celou řadu asymetrických uhlíkových atomů a několik dvojných vazeb. Může tedy dojít ke tvorbě isomerů například na alfa-beta-nenasycené karbonylové skupině thiomarinolu. Thiomarinol tedy může tvořit různé optické a geometrické isomery. Přesto, že všechny tyto isomery jsou vyjádřeny jediným molekulárním vzorcem, zahrnuje vynález jak jednotlivé, izolované isomery, tak
-4CZ 279780 B6 jejich směsi včetně racemátů. V případě, že se užije stereospecifických postupů při syntéze nebo se užijí jako výchozí materiály opticky aktivní látky, je možno přímo připravit jednotlivé isomery. Na druhé straně v případě, že produktem je směs isomerů, je možno jednotlivé isomery získat obvyklým dělením.
Přírodně se vyskytující thomarinol má tendenci ke standardní optické konfiguraci. To znamená, že i když je možno získat jiné konfigurace, je přírodní konfigurace výhodným provedením.
Thiomarinol je možno získat tak, že se pěstuje mikroorganismus z rodu Alteromonas, produkující tuto látku a thiomarinol se potom izoluje ze živného prostředí. Varianty thiomarinolu s požadovaným antibakteriálním účinkem je možno získat i z jiných kmenů Alteromonas, schopných tyto látky produkovat obdobným způsobem, nebo je možno tyto 'látky získat modifikací sloučeniny, získané svrchu uvedenou fermentací, nebo je možno je přímo chemicky syntetizovat.
Zvláště vhodné je pro fermentací užít nový mikroorganismus Alteromonas rava, zejména nově izolovaný kmen této čeledi, který byl označen SANK 73390. Jde o mořský mikroorganismus, který byl izolován z mořské vody na pobřeží Koina, Minami-Izu Machi, prefektura Shizuoka, Japonsko, tento kmen byl uložen do veřejné sbírky kultur Deposition Institute, Research Institute of Microbiological Technology, Agency of Industrial Science and Technology, Japonsko, 30. dubna 1991 pod číslem FERM BP-3381, podmínky odpovídající podmínkám Budapešťské úmluvy.
Dále bude uvedena taxonomická charakteristika nového kmene Alteromonas rava SANK 73390.
1. Morfologické vlastnosti
Alteromonas rava kmen SANK 73390 byl pěstován 24 hodin při teplotě 23 °C na mořském agaru (Difco). Při mikroskopickém pozorování mají jednotlivé buňky tvar tyčinek s průměrem 0,8 až 1,0 a délkou 2,0 až 3,6 mikrometru. Kmen je gram-negativní a pohybuje se pomocí jednotlivého polárního bičíku.
2. Růst na mořském agaru
Uvedený kmen byl pěstován 24 hodin při teplotě 26 °C na mořském agaru (DIFCO). Výsledné kolonie mají bleděšedožlutou barvu, jsou opakní, kruhové, ploché a kompaktní. Nevytvářejí ve vodě rozpustný pigment.
3. Fyziologické vlastnosti
1) Kmen SANK 73390 vyžaduje ke svému růstu mořskou vodu.
2) Při oxidativně fermentativním testu podle Hugh-Leifsona, J.Bact., 66, 24 až 26, 1953 v prostředí, připraveném ve formě umělé mořské vody není možno pozorovat žádné působení na uhlohydráty.
3) Oxidasa: +
5CZ 279780 B6
4) kataláza: +
5) Požadavky na kyslík: kmen je aerobní
6) Redukce nitrátu: -
7) Hydrolýza škrobu: +
8) Rozpouštění agaru: -
9) Zkapalnění želatiny: +
10) Produkce DNázy: +
11) Produkce lipázy: +
12) Teplota růstu: špatný růst v 4 ”C, dobrý růst v rozmezí 17 až 26 °C, nad 36 °C neroste.
13) Požadavky na růstový faktor: při použití základního prostředí, popsaného v Journal of Bacteriology 107, 268 až 294,
1971, vyžaduje SANK 73390 aminokyseliny kaseinu bez vitaminů
14) Využití uhlíkový zdrojů: na základním prostředí, které bylo popsáno ve shora uvedené publikaci, s přísadou 0,1 % hmot, aminokyselin kaseinu, prostých vitaminů, ve třepací kultuře: výsledky jsou uvedeny v tabulce:
| Tabulka | ||||
| L. Arabinosa: | — | D-Ribosa: | — | |
| D-xylosa | - | D-Glukosa | + | |
| D-galaktosa: | - | D-fruktosa: | - | |
| maltosa: | + | sacharosa: | - | |
| trehalosa: | + | cellobiosa: | - | |
| melibiosa: | - | mannitol: | - | |
| sorbitol: | - | glycerol: | - | |
| octan sodný: | + | Na-propionát: | + |
4. Chemotaxonomické vlastnosti
1) Mol % guaninu a cytosinu (obsah G + C) v DNA: 43,4 % při vysokotlaké kapalinové chromatografii.
2) Chinonový systém: ubichinon Q-8.
Na základě svých taxonomických vlastností, tak jak byly shora popsány, byl Alteromonas rava kmen SANK 73390 srovnáván se kmeny, popsanými v Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, sv. 1, 1984 a také s těmi kmeny, které byly v poslední době popsány v International Journal of Systematic Bacteriology. Bylo zjištěno, že Alteromonas rava kmen SANK 73390 má určité podobnosti s Alteromonas citrea, dalším mořským mikroorganismem. Oba
-6CZ 279780 B6 kmeny, tj. SANK 73390 a Slteromonas citrea, ATCC 29719, standardní kmen, byly pěstovány a potom srovnávány.
Ve srovnání s bleděšedožlutou barvou kolonií kmene SANK 73390, byly kolonie kmene ATCC 29719 zelenavěžlué. SANK 73390 se od Alteromonas citrea liší také tím, že je schopen růst při teplotě 4 ’C a svou schopností využívat trehalosu a propionát sodný jako zdroje uhlíku. Je tedy možno uzavřít, že Alteromonas rava kmen SANK 73390 je novým kmene nové čeledi Alteromonas rava a liší se podstatnými vlastnostmi od nejbližší známé čeledi, uložené ve sbírce kultur pod číslem ATCC 29719.
Shora uvedené vlastnosti jsou typické pro kmen SANK 73390. Je však dobře známo, že vlastnosti čeledi Alteromonas se mohou měnit jak v přírodě, tak uměle. Shora uvedené vlastnosti definují kmen Alteromonas rava tak, jak byl uložen, avšak nejsou nutně typické pro jiné čeledi Alteromonas nebo pro kmeny Alteromonas rava, které jsou schopné produkovat thiomarinol nebo pro přírodně se vyskytující varianty těchto kmenů. Je tedy zřejmé, že tyto kmeny také spadají do rozsahu vynálezu.
Je zřejmé, že SANK 73390 nebo jakýkoliv další kmen, schopný produkovat thiomarinol nebo některá z jeho variant může být pěstován v subkultuře nebo biotechnologicky pozměněn nebo modifikován k získání organismu s odlišnými vlastnostmi. Jediným požadavkem je, aby výsledný organismus byl schopen produkovat požadovanou látku.
Uvedené změny a modifikace mohou mít jakoukoliv požadovanou formu nebo mohou být důsledkem například podmínek pěstování. Kmeny mohou být modifikovány způsobem pěstování a podrobeny selekci tak, aby byly získány některé výhodné vlastnosti, například rychlejší růst nebo růst při nižších nebo vyšších teplotách.
Biotechnologické modifikace jsou obvykle cílené a mohou například vést k zavedení vlastností, usnadňujících selekci, například odolnosti proti bakteriostatickým látkám nebo naopak vnímavosti k těmto látkám nebo může jito kombinace různých vlastností, které mohou pomoci udržet čistotu nebo usnadnit čiš-tění kultury, zejména kultury, určené k očkování, alespoň v časových intervalech.
Dalšími vlastnostmi, které je možno zavést pomocí genetických manipulací mohou být jakékoliv vlastnosti, přípustné pro čeleď Alteromonas. Je například možno zařadit plasmidy, které jsou kódem pro různé typy odolnosti nebo je možno jakýkoliv přírodně se vyskytující plasmid vyjmout. Výhodné plasmidy jsou například ty, které jsou příčinou auxotrofie. Tyto plasmidy je možno získat z jakéhokoliv vhodného zdroje nebo je možno je zkonstruovat tak, že se izoluje přírodně se vyskytující plasmid z čeledi Alteromonas a do něj se uloží požadovaný gen nebo geny z jiného zdroje. Přírodní plasmidy je možno modifikovat i dalšími způsoby, které mohou být považovány za žádoucí.
Aby bylo možno získat thiomarinol z kultury příslušného mikroorganismu, je nutno mikroorganismus pěstovat ve vhodném živném prostředí. Tato prostředí jsou v oboru velmi dobře známa a často se užívají i při získáváni jiných fermentačních produktů.
-7CZ 279780 B6
Živné prostředí obvykle musí obsahovat jakoukoliv kombinaci zdroje uhlíku, zdroje dusíku a jedné nebo většího počtu anorganických solí, které použitý mikroorganismus může využít. Minimální požadavek na živné prostředí je, že toto prostředí musí obsahovat ty složky, které jsou nezbytné pro růst zvoleného mikroorganismu.
Vhodnými zdroji uhlíku jsou například glukosa, fruktosa, maltosa, sacharosa, mannitol, glycerol, dextrin, ovesná mouka, žito, kukuřičný škrob, bramborový škrob, kukuřičná mouka, sojová mouka, bavlníkový olej, melasa, kyselina citrónová a kyselina vinná, tyto zdroje mohou být užity jednotlivě nebo ve směsi dvou nebo většího počtu složek. Typické množství je v rozmezí 1 až 10 g/100 ml prostředí, ačkoliv množství je možno měnit podle potřeby v závislosti na požadovaném výsledku.
Vhodnými zdroji dusíku jsou jakékoliv látky, které obsahují bílkoviny, reprezentativními příklady dusíkových zdrojů jsou organické zdroje dusíku z živočichů a rostlin, může jít například o extrakty z přírodních zdrojů jako jsou sojová mouka, výpalky, arašídová mouka, mouka z bavlníkových semen, hydrolyzát kaseinu, fermamin, rybí moučka, kukuřičný výluh, pepton, extrakt z masa, kvasinky, extrakt z kvasinek, sladový extrakt. Z anorganických zdrojů dusíku je možno uvést dusičnan sodný, dusičnan amonný a síran amonný. Stejně jako v případě uhlíkových zdrojů, je. možno užít zdroje dusíku jednotlivě nebo ve směsích. Vhodné množství se typicky pohybuje v rozmezí 0,1 až 6 g/100 ml prostředí.
Vhodné anorganické soli jsou zejména ty soli, které kromě hlavní složky soli poskytují také stopové prvky. Soli by s výhodou měly dodat potřebné ionty, jako ionty sodné, draselné, amonné, vápenaté, hořečnaté, ionty železa, fosfátové, sulfátové, chloridové a karbonátové ionty. Mohou být přítomny i soli stopových kovů, jako kobaltu, manganu a stroncia nebo soli, schopné dodat tyto ionty, například bromidy, fluoridy, boritany nebo křemičitany.
Čeleď Alteromonas rava se vyskytuje přirozeně v mořské vodě, takže v případě, že není uveden opak, jsou ideálními podmínkami .v kultuře podmínky, odpovídající prostředí v moři. Je tedy vhodné do prostředí pro pěstování těchto mikroorganismů včlenit stopové ionty, které se obvykle vyskytují v mořské vodě.
V případě, že se mikroorganismus pěstuje v kapalném živném prostředí, je výhodné přidávat protipěnivé činidlo, například silikonový olej nebo rostlinný olej nebo jiné vhodné povrchově aktivní činidlo.
Je výhodné udržovat pH živného prostředí pro Alteromonas rava, kmen SANK 73390 při produkci thiomarinolu v rozmezí 5,0 až 8,0 přesto, že jediným požadavkem je, aby použité pH nebránilo růstu mikroorganismu a aby neovlivnilo nepříznivě irreversinilně kvalitu výsledného produktu. Může být výhodné přidat přebytek kyseliny nebo zásady k zastavení fermentace.
Alteromonas rava, kmen SANK 73390 obvykle roste při teplotě v rozmezí 4 až 32 °C, dobře roste v teplotním rozmezí 17 až 26 °C. Jiné teploty, nespadající do uvedeného rozmezí je možno
-8CZ 279780 B6 použít v případě, že se podaří vyvinout kmen, schopný růst při vyšší nebo nižší teplotě. Pro výrobu thiomarinolu je vhodné použit výhodného teplotního rozmezí 20 až 26 °C.
Thiamarinol je výhodné získávat z aerobní kultury, k tomuto účelu je možno užit jakéhokoliv pěstování za aerobních podmínek, například v kultuře na pevném prostředí, třepací kultuře nebo v kapalném živném prostředí za provzdušnění a míchání.
V případě, že se kmen pěstuje v malém rozměru, je obvykle výhodné použít pěstování několik dnů v třepací kultuře při teplotě 20 až 26°C.
Při založení fermentační kultury se s výhodou užívá očkovacího materiálu, připraveného v jednom nebo ve dvou stupních, například v Erlenmeyerově baňce. V živném prostředí se obvykle užívá směs zdroje uhlíku a zdroje dusíku. Baňky se protřepávají v termostatu při teplotě 23 °C celkem jeden až tři dny nebo tak dlouho, až se dosáhne dostatečného růstu. Výsledná očkovací kultura se potom užije k naočkování další očkovací kultury nebo přímo k naočkování produkční kultury. V případě, že se užije druhé očkovací kultury, může tato kultura být založena obdobným způsobem a potom je ji možno částečně použít k naočkování produkčního živného prostředí. Baňka, v níž je založena očkovací kultura se protřepává 1 až 3 dny nebo tak dlouho, až se dosáhne maximální produkce, užije se vhodné teploty. Po ukončení inkubace je možno mikroorganismus od živného prostředí oddělit odstředěním nebo filtrací.
V případě, že se mikroorganismus pěstuje ve velkém měřítku, může být výhodná kultura ve vhodném fermentačním zařízení za současného provzdušnění a míchání. Při tomto postupu je možno živné prostředí připravit přímo ve fermentačním zařízení. Po sterilizaci při teplotě 125 °C se živné prostředí zchladí a naočkuje očkovacím materiálem, předběžně vypěstovaným na sterilizovaném živném prostředí. Kultura se inkubuje za míchání a provzdušnění při teplotě 20 až 26 °C. Tento postup je vhodný v případě, že má být získáno velké množství výsledného produktu.
Množství thiomarinolu, produkované kulturou v průběhu času je možno sledovat například vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií. Obvykle je možno dosáhnout maximálního množství produkovaného thiomarinolu v časovém rozmezí 19 hodin až 96 hodin.
Po vhodné době pěstování je možno thiomarinol izolovat a čistit jakýmkoliv známým způsobem. Je například možno thiomarinol ze živného prostředí izolovat tak, že se odfiltruje pevný podíl, například při použití diatomitu jako pomocného prostředku při filtraci nebo odstředěním, potom se supernatant extrahuje a thiomarinol se čistí na základě svých fyzikálně-chemických vlastnostech. Thiomarinol je z filtrátu nebo ze supernatantu možno extrahovat například organickým rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, jako ethylacetátem, chloroformem, ethylenchloridem, methylenchloridem nebo jakoukoliv směsí těchto rozpouštědel v neutrálním nebo kyselém prostředí, potom je možno extrahovaný thiomarinol čistit.
Jako adsorpční činidla je možno užít aktivní uhlí nebo
-9CZ 279780 B6 adsorpční pryskyřici, například Amberlit XAD-2, XAD-4 (Rohm a Haas) nebo Diaion HP-10, HP-20, CHP-20, HP-50 (Mitsubishi Kasei Corporation). Nečistoty je možno po adsorpci odstranit tak, že se kapalina s obsahem thiomarinolu nechá projít vrstvou adsorpčního činidla nebo je možno thiomarinol čistit po adsorpci elucí pomocí vhodného elučního činidla, například při použití vodného methanolu, vodného acetonu nebo směsi butanolu a vody.
Intracelulární thiomarinol je možno čistit extrakcí vhodným rozpouštědlem, například 50 až 90 % vodným acetonem nebo vodným methanolem s následným odstraněním organického rozpouštědla s následnou extrakcí tak, jak byla popsána shora při izolaci thiomarinolu z filtrátu nebo ze supernatantu.
Výsledný thiomarinol je možno dále čistit známým způsobem, například chromatografií na sloupci při použiti nosiče, například silikagelu nebo silikagelu s obsahem hořčíku, který se dodává například pod obchodním názvem Florisil, dále dělicí chromatograf ií na sloupci při použití adsorpčního činidla, například Sephadexu LH-20 (obchodní název, Pharmacia), nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií v obvyklé fázi nebo na sloupci v reverzní fázi. Jak je známo, je možno všechny tyto postupy, vedoucí k izolaci a čistění výsledného produktu provádět jednotlivě nebo v jakékoliv vhodné kombinaci a popřípadě ještě opakovat, tak, aby bylo dosaženo dostatečné izolace a čištění výsledného produktu.
V případě, že sloučeniny podle vynálezu mají být užity k léčebným účelům, je možno je podávat jako takové nebo ve formě vhodného farmaceutického prostředku, obsahujícího kromě účinné složky ještě jedno nebo větší počet běžných ředidel, nosičů, popřípadě dalších pomocných látek. Povaha farmaceutického prostředku bude záviset především na předpokládaném způsobu podání. Například pro perorální podání se účinná složka obvykle zpracovává na prášky, granule, tablety, kapsle nebo sirupy. Pro parenterální podání je vhodné zpracování na injekční roztoky, které je možno podávat nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně, mimoto připadají v úvahu také kapky nebo čípky.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit známým způsobem při použití běžných nosných prostředí, pojiv, látek, napomáhajících rozpadu, kluzných látek, stabilizátorů, prostředků pro úpravu chuti, prostředků pro lepší rozpuštění, pro vznik suspenze nebo pro tvorbu povlaku. Přestože se dávka může měnit v širokém rozmezí v závislosti například na příznacích choroby, věku nemocného, povaze a závažnosti infekce a zvoleném způsobu podání, v případě perorálního podání se dospělému člověku sloučeniny podle vynálezu obvykle podávají v denní dávce v rozmezí 20 až 2 000 mg. Sloučeniny je možno podat jako jednotlivou dávku nebo ve formě několika dílčích dávek, například dvakrát nebo třikrát denně.
Vzhledem k tomu, že thiomarinol má antibakteriální účinky proti gram-pozitivním i gram-negativním bakteriím u různých živočichů, například u člověka, psa, kočky, nebo králíka, může být často žádoucí podávat uvedenou látku místně, typicky ve formě krému, mazání nebo gelu. Při tomto způsobu podání je stejně jako shora možno užít nejrůznějších pomocných látek, jinak se prostředky pro místní podání připravují obvyklým způsobem.
-10CZ 279780 B6
Praktické provedení vynálezu, zejména příprava thiomarinolu a jeho antibakteriální účinnost budou osvětleny následujícími příklady, které vsak nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Fermentace thiomarinolu v baňce
A) Kultura
Alteromonas rava kmen SANK 73390 se pěstuje 3 dny při teplotě 22 °C na šikmém mořském agaru (Difco). Výsledná kultura se uvede do suspenze ve 3 ml umělé mořské vody. Potom se 0,1 ml suspenze asepticky odebere a užije k naočkování Erlenmeyerovy baňky s objemem 500 ml, obsahující 100 ml sterilizovaného živného prostředí, získaného rozpuštěním 37,4 g mořského bujónu (Difco) v 1 litru deionizované vody bez úpravy pH.
Baňka se inkubuje 24 hodin při teplotě 23 °C při protřepávání rychlostí 200 ot/min při poloměru otáčení 70 mm na rotační třepačce. Po této době se materiál užije k naočkování čtyř velkých fermentačních nádob s objemem 30 litrů, z nichž každá obsahuje 15 litrů shora popsaného sterilního živného prostředí, k naočkování se užije vždy 15 ml kultury, asepticky odebrané z Erlenmeyerovy baňky. Velké fermentační nádoby se inkubují 23 hodin při teplotě 23 °C, provzdušnění rychlostí 7,5 litr/min za současného míchání rychlostí 100 ot/min.
B) Izolace
Po 23 hodinách se obsah fermentačních nádob spojí, čímž se získá 60 litrů materiálu. Potom se pH kapaliny upraví na hodnotu 3 přidáním kyseliny chlorovodíkové s následným přidáním 60 litrů acetonu a směs se 30 minut extrahuje za míchání. Přidá se 1,2 kg .Celítu 545 jako pomocného prostředku pro filtraci (slovní známka, Johns Manville Co.) a roztok se zfiltruje. 110 litrů výsledného filtrátu se potom extrahuje při použití 60 litrů ethylacetátu a potom ještě dvakrát vždy 30 litry ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 30 litry roztoku hydrogenuhličitanu sodného v množství 5 g/100 ml a potom ještě 30 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 14 g olej ovitého materiálu.
Získaný olejovitý materiál se rozpustí v methylenchloridu a roztok se nechá adsorbovat na sloupec, naplněný 200 g silikagelu v methylenchloridu. Výsledná látka se vymývá tak, že se zvyšuje polarita vyvíjecího roztoku v pořadí směs methylenchloridu a ethylacetátu, ethylacetát a směs ethylacetátu a methanolu. Eluát se odebírá po frakcích s objemem 18 ml a dále se zpracovávají frakce, vymyté směsí ethylacetátu a methanolu, které obsahují thiomarinol.
-11CZ 279780 B6
Uvedené frakce se odpaří do' sucha, čímž se získá 7 g olejovité látky, která se rozpustí ve 400 ml 50% vodného methanolu a roztok se nanese na sloupec s objemem 600 ml s náplní pryskyřice Diaion HP-20 (slovní známka, Mitsubishi Chem. Ind.) ve vodě. Po promytí 50% vodným methanolem se výsledný produkt vymývá 90% vodným methanolem, čímž se po odpaření do sucha za sníženého tlaku získá 1 g žlutého prášku. Tento žlutý prášek se nanese na chromatografický sloupec s náplní pryskyřice Sephadex LH-20, sloupec se potom vyvíjí směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 19:19:2 a odebírají se frakce s obsahem produktu. Tímto způsobem se získá 750 mg thiomarinolu ve formě žlutého prásku.
Zkušební příkld 1
Antibakteriální účinnost thiomarinolu
Byly určeny minimální inhibiční koncentrace MIC pro thiomarinol v mikrogramech/ml pro gramopozitivní a gramnegativní bakterie na agaru při použití zředovací řady, jako živné prostředí byl užit živný agar (Eiken Schemical Co. Ltd.).
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1
| Tabulka 1 | |
| bakteriální kmen | MIC Ug/ml) |
| Staphylococcus aureus 209P | < 0,01 |
| Staphylococcus aureus 56R | > 0,01 |
| Staphylococcus aureus 535 (MRSA) | > 0,01 |
| Enterococcus feacalis 681 | 0,02 |
| Escherichia coli NHIJ | 0,8 |
| Escherichia coli 609 | 0,8 |
| Salmonella enteritidis | 0,4 |
| Klebsiella pneumoniae 806 | 0,8 |
| Klebsiella pneumoniae 846 (R) | 0,2 |
| Enterobacter cloacae 963 | 1,5 |
| Serratia marcescens 1184 | 3,1 |
| Próteus vulgaris 1420 | 0,05 |
| Morganella morginii 1510 | 6,2 |
| Pseudomonas aeruginosa 1001 | 0,2 |
| Pseudomonas aeruginosa NO7 | 0,4 |
Zkušební příklad 2
Účinnost thiomarinolu proti mycoplasmatům
Bylo použito stejného postupu jako ve zkušebním příkladu 1, v tomto případě byla stanovena účinnost hiomarinolu proti různým čeledím mycoplasmat. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
-12CZ 279780 B6
| Tabulka | 2 |
| kmen | MIC (mg/ml) |
| Mycoplasma bovis Donetta | 0,0125 |
| Mycoplasma gallisepticum PG-31 | 0,05 |
| Mycoplasma gallisepticum S-6 | 0,10 |
| Mycoplasma gallisepticum K-l | 0,05 |
| Mycoplasma synoviae WVU1853 | <0,006 |
| Mycoplasma hyosynoviae S-16 | 0,025 |
Očkovací materiál: 0,005 ml 105CFU/ml
Prostředí, užité ke zkouškám:
M. bovis a M. gallisepticum: Chanockovo prostředí, připravené způsobem podle publikace P.N.A.S., 48, 41 až 49 (1962) a doplněné 20 % koňského sera.
M. synoviae: Freyovo prostředí, připravené způsobem podle publikace Am. J. Vet. Res., 29, 2163 až 2171 (1968) a doplněné 12 % sera vepře
M. hyosynoviae: agarové prostředí Mucin PPLOX,doplněné 15 % koňského sera.
Podmínky při pěstování:
Teplota 37 ’C, 5 dnů, mírně aerobní podmínky. Bylo užito metody, při níž se kultivace provádí v prostředí generátoru oxidu uhličitého pro jedno použití (Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, MD 2103 USA), metoda se označuje BBL gas pack method.
* Agarové prostředí Mucin PPLO * obsahuje materiál z mikroorganismů, podobných organismům, vyvolávajícím pleuropneumonii a má následující složení:
| PPLO bujón bez CV (Difco) | 21 g |
| bakteriologický mucin (Difco) | 5 g |
| destilovaná voda | 800 ml |
| agar Noble (Difco) | 12 g |
| koňské sérum | 150 ml |
| 25% čerstvý extrakt z kvasnic | 50 ml |
Claims (6)
1,55
1.30
1 102, 1 052,
8) spektrum v ultrafialovém světle:
v methanolu nebo v methanolu s kyselinou chlorovodíkovou má thiomarinol následující maxima v ultrafialovém světle v nm (e):
387 (12 000), 300 (3 500), 214 (26 000) a v methanolu s hydroxidem sodným má triomarinol následující spektrum v ultrafialovém světle v nm (e):
386 (9 600), 306 (4 200), 206 (25 000),
9) specifická otáčivost: /alfa/25 D = +4,3° (C = 1,0, methanol),
10) vysokotlaká kapalinová chromatografie: bylo užito dělicího sloupce Senshu-Pak ODS H-2151, rozměry sloupce 6 x 150 mm, (senshu Scientific Co., Ltd.), rozpouštědlo: 40% vodný acetonitril, rychlost průtoku: 1,5 ml/min,
-14CZ 279780 B6 vlnová délka: 220 až 350 nm (průkaz fotodiodou), doba retence: 5,9 minut, XH-NMR (ppm):
spektrum v nukleární magnetické rezonanci bylo provedeno v hexadeuterovaném dimethylsulfoxidu při použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu:
0,91
0,95
1) . povaha a vzhled: žlurý prášek,
1. Thiomarinol vzorce I
2,34
2,09
2,03
2) teplota tání: 84 až 89 °C,
2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1 s následujícími vlastnostmi :
3. Biologicky čistá kultura kmen Alteromonas rava SANK 73390, identifikovatelný číslem ve veřejné sbírce kultur FERM
BP-3381, produkující sloučeninu vzorce I.
3,73
3,64
3,52
3,33
3 394, 2 930, 1 649, 1 598, 1 526, 1 288, 1 216, 1 154,
3) molekulový vzorec: c30H44N2°9S2'
4. Farmaceutický prostředek k léčení nebo profylaxi bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároků 1 nebo 2 a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska.
4,89
4,63
4,44
4.30
4,18
4,02
4) molekulová hmotnost: 640, stanoveno metodou FAB-MS, to znamená hmotovou spektrometrií při bombardování rychlými atomy,
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že je určen pro dermatologické účely.
5,97
7,04
9,80
10,68 (1H, široký singlet), dublet, J = 6,8 Hz), dublet, J = 5,9 Hz), široký multiplet), široký multiplet), singlet), multiplet), triplet, J = 7,3 dublet, J = 10,7 multiplet), multiplet), dublet dubletů), triplet, J = 6,6 široký dublet, J dublet, J dublet, J dublet, J dublet, J multiplet), široký singlet), singlet), široký singlet) = 4,4 = 7,8 = 3,4 = 7,3
Hz) Hz) = 7*3 Hz), :z), z) , :z), z),
12) 13C-NMR spektrum:
ppm, spektrum v nukleární magnetické rezonanci bylo provedeno při 68 MHz v tetradeuterovaném methanolu při použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu, 174,3 (singlet), 170,4 (singlet), 168,6 (singlet), 161,1 (singlet), 137,9 (singlet), 135,7 (dublet), 135,1 (singlet), 129,8 (dublet), 116,3 (dublet), 115,8 (singlet), 113,7 (dublet),
77.6 (dublet), 74,4 (dublet), 72,1 (dublet) 71,8 (dublet, 66,0 (triplet), 65,7 (dublet), 64,9 (triplet), 45,3 (dublet), 43,9 (dublet), 36,6 (triplet), 33,4 (triplet), 30,1 (triplet), 30,0 (triplet), 29,7 (triplet), 27,0 (triplet),
26.7 (triplet), 20,3 (kvartet), 16,6 (kvartet), 16,3 (kvartet) ,
13) rozpustnost:
thiomarinol je rozpustný v alkoholech, například v methanolu, ethanolu, propanolu a butanolu, dále je rozpustný v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, chloroformu, ethylacetátu, acetonu a ethyletheru, je však nerozpustný v hexanu a ve vodě,
14) barevné reakce:
pozitivní barevná reakce je na kyselinu sírovou, na jod a na manganistan draselný,
15) chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,57 absorpční činidlo silikagel (Měrek and Co., Inc., výrobek
-15CZ 279780 B6
č. 5715), eluční činidlo: směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 85:15.
5,37
5) hmotové spektrum: c3oH45N2°9S2 /(M+H)+ metodou FAB-MS/ vypočteno: 641,2567 nalezeno: 641,2585,
6) elementární analýza:
vypočteno: C 56,23, H 6,92, N 4,37, S 10,01 % nalezeno: C 55,92, H 6,82, N 4,23, S 9,90 %,
7) spektrum v infračerveném světle v KBr má následující maxima v cm :
6. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároků 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že se pěstuje kmen mikroorganismu Alteromonas rava SANK 73390, FERM BP-3381, schopný takovou sloučeninu produkovat a sloučenina se z kultury izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10157591 | 1991-05-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS139292A3 CS139292A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ279780B6 true CZ279780B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=14304198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921392A CZ279780B6 (cs) | 1991-05-07 | 1992-05-07 | Nová antibakteriální látka, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0512824B1 (cs) |
| JP (1) | JP2766421B2 (cs) |
| KR (1) | KR0139515B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043786C (cs) |
| AT (1) | ATE127805T1 (cs) |
| AU (1) | AU646615B2 (cs) |
| CA (1) | CA2068083C (cs) |
| CZ (1) | CZ279780B6 (cs) |
| DE (1) | DE69204734T2 (cs) |
| DK (1) | DK0512824T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079797T3 (cs) |
| FI (1) | FI100112B (cs) |
| GR (1) | GR3018161T3 (cs) |
| HK (1) | HK3896A (cs) |
| HU (2) | HU214738B (cs) |
| IE (1) | IE70452B1 (cs) |
| IL (1) | IL101786A (cs) |
| IS (1) | IS1606B (cs) |
| NO (1) | NO300736B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242648A (cs) |
| RU (1) | RU2077534C1 (cs) |
| TW (1) | TW224488B (cs) |
| ZA (1) | ZA923242B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3038064B2 (ja) * | 1991-10-07 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| IL107017A (en) * | 1992-09-18 | 1998-01-04 | Sankyo Co | Thiomarinol derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH08510223A (ja) * | 1993-05-13 | 1996-10-29 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | デオキシチオマリノール誘導体、その製法および製造用中間体ならびにその殺菌剤および除草剤としての使用 |
| GB9310485D0 (en) * | 1993-05-21 | 1993-07-07 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1995005384A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Derivatives of monic acids a and c having antibacterial, antimycoplasmatical, antifungal and herbicidal activity |
| AU4496996A (en) * | 1995-01-31 | 1996-08-21 | Sankyo Company Limited | Pseudomonic acid derivatives |
| SK10902001A3 (sk) * | 1999-02-03 | 2002-04-04 | Biogal Gy�Gyszergy�R Rt. | Spôsob izolácie kyseliny pseudomonovej z kultivačného bujónu obsahujúceho komplex kyseliny pseudomonovej |
| ITMI20032247A1 (it) * | 2003-11-19 | 2005-05-20 | Tiberio Bruzzese | Interazione di derivati polari di composti insaturi con substrati inorganici |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2173499A (en) * | 1985-02-04 | 1986-10-15 | Ici Plc | Fungicidal dithiolopyrrolones |
-
1992
- 1992-05-05 ZA ZA923242A patent/ZA923242B/xx unknown
- 1992-05-05 IS IS3855A patent/IS1606B/is unknown
- 1992-05-05 IL IL10178692A patent/IL101786A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-05 AU AU16033/92A patent/AU646615B2/en not_active Ceased
- 1992-05-06 NO NO921783A patent/NO300736B1/no unknown
- 1992-05-06 JP JP4112934A patent/JP2766421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 RU SU5052114/04A patent/RU2077534C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 FI FI922058A patent/FI100112B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 CA CA002068083A patent/CA2068083C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-07 ES ES92304105T patent/ES2079797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 KR KR1019920007740A patent/KR0139515B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-07 CZ CS921392A patent/CZ279780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 TW TW081103556A patent/TW224488B/zh active
- 1992-05-07 NZ NZ242648A patent/NZ242648A/en unknown
- 1992-05-07 HU HU9201526A patent/HU214738B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 EP EP92304105A patent/EP0512824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-07 DK DK92304105.7T patent/DK0512824T3/da active
- 1992-05-07 AT AT92304105T patent/ATE127805T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 CN CN92104386A patent/CN1043786C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-07 DE DE69204734T patent/DE69204734T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE921460A patent/IE70452B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00547P patent/HU211594A9/hu unknown
- 1995-11-22 GR GR950403279T patent/GR3018161T3/el unknown
-
1996
- 1996-01-11 HK HK3896A patent/HK3896A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103055B (fi) | Menetelmä tiomarinolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ279780B6 (cs) | Nová antibakteriální látka, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejím obsahem | |
| US5405762A (en) | Culture of alteromonas and process of using the same to produce an antibacterial compound | |
| US5707838A (en) | Antibiotic produced by Pseudomonas sp. and process for the preparation thereof | |
| RU2089548C1 (ru) | Тиомаринол c и способ его получения | |
| JP3123864B2 (ja) | 新規化合物チオマリノールｃおよびその製造法 | |
| JP2532199B2 (ja) | 新規化合物チオマリノ―ルｂ | |
| JPH05155888A (ja) | 新規な抗生物質およびそれらの製造 | |
| JPH07291992A (ja) | 新規化合物ｂ４３１７ | |
| RU2101353C1 (ru) | Тиомаринол b и способ его получения (варианты) | |
| JPH08208658A (ja) | 新規化合物チオマリノールｄ、ｅおよびｆ | |
| JPH10114778A (ja) | 新規化合物ｆ−１２５１７ | |
| HK1006935B (en) | Novel thiomarinol derivatives and processes for their preparation | |
| JPH1180121A (ja) | 新規化合物ｆ−１０７７８ | |
| JPH0794458B2 (ja) | 新規化合物チオマリノールｂの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050507 |