HU211594A9 - Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211594A9
HU211594A9 HU95P/P00547P HU9500547P HU211594A9 HU 211594 A9 HU211594 A9 HU 211594A9 HU 9500547 P HU9500547 P HU 9500547P HU 211594 A9 HU211594 A9 HU 211594A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
thiomarinol
culture
compound
doublet
medium
Prior art date
Application number
HU95P/P00547P
Other languages
English (en)
Inventor
Hideyuki Haruyama
Takeshi Kagasaki
Hideyuki Shiozawa
Kentaro Kodama
Shuji Takahashi
Akira Ishii
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU211594A9 publication Critical patent/HU211594A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/185—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system
    • C12P17/187—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system containing two or more directly linked sulfur atoms, e.g. epithiopiperazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A jelen találmány új vegyületre vonatkozik, amelyet „Thiomarinol”-nak neveztünk el, és amely az (I) képlettel jellemezhető. A találmány kiterjed a Thiomarinol fermentációval való előállítási módszereire is, amelyek során az Alteromonas nemzetséghez tartozó mikroorganizmust, különösen az Alteromonas rava új faj SANK 73 390 jelű törzsét, amely maga is új és a találmány tárgyát képezi, fermentáljuk. A Thiomarinol különféle gyógyászati, különösen antibakteriális hatást mutat, és így a találmány e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket a vegyületet alkalmazó gyógyászati és megelőző kezelési eljárásokat is magába foglal.
Az Alteromonas nemzetség organizmusai tengervízből különíthetők el, és közülük néhányról már kimutatták, hogy potenciálisan gyógyászatilag hatásos vegyületeket termel. Például a Viscabelin néven ismert vegyületet egy Alteromonas fajból kapták, és megállapították, hogy daganatellenes hatást fejt ki (Sho 6327 484 számú japán közrebocsátási irat).
A Thiomarinolhoz hasonló szerkezettel számos antibiotikus hatású anyag már ismert, és ezek három csoportba oszthatók.
Az első csoport a pszeudomonikus savakból áll, amelyeket Pseudomonas fajokból izoláltak. Ezek közé tartozik az A pszeudomonikus sav, amelyet a Pseudomonas fluorescens termel (a J. Cem. Soc. Perkin Trans. I, 294 (1977) irodalmi helyen ismertetik), aB pszeudomonikus sav (ugyanazon folyóirat, 318 (1977)], a C pszeudomonikus sav (ugyanazon folyóirat, 2827 (1982)] és a D pszeudomonikus sav [ugyanazon folyóirat, 2655 (1983)]. Az A pszeudomonikus sav „Bactroban” védjegyzett néven a Beecham cég által antibakteriális hatású 2%-os dermatológiai kenőcs formájában kerül forgalomba.
Más pszeudomonikus sav-származékokat tengeri baktériumokból kaptak [Am. Chem. Soc. Abstr. Pap., 200 (2), 1990)], de ezek esetében antibakteriális hatást nem említettek.
A találmány szerinti vegyülettel szerkezeti hasonlóságot mutató vegyületek második csoportját a holomycin (Helv. Chim. Acta, 42, 563 (1959)], pyrrothine [J. Am. Chem. Soc., 77, 2861 (1955)], thiolutin [Angew. Chem., 66, 745 (1954)], aureothricin [J. Am. Chem. Soc. 74, 6304 (1952)] és más antibiotikumok képezik. Ezeket az antibiotikumokat általában actinomycetesek termelik, és jellemzőjük egy kéntartalmú kromoforcsoport. A xenorhabdin I-V jelű származékok szintén baktériumokból izolált, a holomícinnel rokon anyagok (lásd a WO 84/01 775 számú PCT-közrebocsátási iratot).
A fenti két csoportba sorolható származékokkal különféle vizsgálatokat végeztek, de nem tudunk arról, hogy a Thiomarinol nak megfelelő molekulaszerkezetű, vagy a Thiomarinol tulajdonságaival jellemezhető vegyületről valahol is említést tettek volna.
A harmadik csoport vegyületeit például az 52102 279, 54-12 375, 54-90 179, 54-103 871 és 54125 672 számú japán közrebocsátási iratokban ismertetik, amelyek olyan, a thiomarinolhoz hasonló szerkezetű pszeudomonikus sav származékok, amelyekben a terminális karboxilcsoport helyén amidcsoport található. Ezek a vegyületek nem fejtenek ki összemérhető és széles spektrumú antibakteriális hatást. Valójában ezen vegyületek az eredeti pszeudomonikus savnál gyengébb antibakteriális hatással rendelkeznek.
A TALÁLMÁNY RÖVID ÖSSZEFOGLALÁSA
A fenti vegyületek egyike sem került izolálásra Alteromonas fajból, és a vegyületek egyike sem azonos a Thiomarinollal. Például a Thiomarinolra jellemző egyik szerkezeti rész a 6-tagú gyűrű és az alfa,béta-telítetlen karbonilcsoport közötti hidroxilcsoport. Ennek megfelelően a Thiomarinol egyértelműen különbözik az ismert vegyületektől.
így a jelen találmány az (1) képletű vegyületre vonatkozik.
A találmány kiterjed továbbá a Thiomarinol előállítási eljárására is, amely szerint egy, az Alteromonas nemzetséghez tartozó, Thiomarinolt termelő mikroorganizmust tenyésztünk, és a tenyészetből a Thiomarinolt elkülönítjük.
A találmány továbbá a Thiomarinolt gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyászati készítményekre is vonatkozik.
A találmány tárgyát képezi továbbá a Thiomarinol gyógyászatban, különösen bakteriális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére való alkalmazása is.
A Thiomarinol bakteriális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazása is a találmány körébe tartozik.
A találmány kiterjed továbbá bakteriális fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas eljárásra is, amely abban áll, hogy a Thiomarinol hatásos mennyiségét az ilyen fertőzésben szenvedő vagy az ilyen fertőzésre fogékony emlősnek, amely lehet ember is, beadjuk.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A Thiomarinol szerkezeti képletében jól látszik, hogy több aszimmetriás szénatomot és számos kettős kötést tartalmaz. Az izomerizációra különösen a Thiomarinol alfa,béta-telítetlen karbonil-részénél van lehetőség. A Thiomarinol ezért különböző optikai és geometriai izomerek formájában létezhet. Noha ezeket egyetlen molekulaképlettel szemléltetjük, a jelen találmány magába foglalja mind az egyes, elkülönített izomereket, mind azok elegyeit, beleértve a racemátokat is. Amikor sztereospecifikus szintézismódszert vagy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, az egyes izomereket közvetlenül előállíthatjuk; másrészt, ha az izomerek elegyét kapjuk termékként, az egyes izomereket a szokásos rezolválási módszerekkel különíthetjük el.
HU 211 594 A9
A természetben előforduló Thiomarinol hajlamos standard optikai konfigurációt mutatni. így, noha más konfigurációjú Thiomarinol is előállítható, a természetes konfigurációjút részesítjük előnyben.
A Thiomarinolt úgy állíthatjuk elő, hogy az Altemmonas nemzetség egy Thiomarinol-termelő mikroorganizmusát tenyésztjük, és aztán a tenyészetből a Thiomarinolt elkülönítjük. A kívánt antibakteriális hatású Thiomarinol változatait más Altemmonas fajokkal vagy törzsekkel hasonló módon állíthatjuk elő, vagy a fenti fermentációs eljárással kapott vegyület megfelelő módosításával kaphatjuk meg, vagy közvetlenül kémiai úton is szintetizálhatjuk.
Közelebbről, különösen az új Altemmonas rava faj, és méginkább azon újonnan izolált Altemmonas rava törzs alkalmazását részesítjük előnyben, amelynek jele SANK 73 390. A SANK 73 390 egy tengeri mikroorganizmus, amelyet Japánban, a Shizuoka Prefekturában a Koina, Minami-Izu Machi-i tengerparton gyűjtött tengervízből izoláltunk, és 1991. április 30-án a FERM BP-3381 deponálási szám alatt, a Budapesti Egyezmény előírásai szerint a Deposition Institute, Research Institute of Microbiological Technology, Agency of Industrial Science & Technology, Japán, törzsgyűjteményben letétbe helyeztünk.
Az Altemmonas rava SANK 73 390jelű törzs taxonómiai jellemzőit az alábbiakban ismertetjük.
1. Morfológiai jellemzők
A SANK 73 390 jelű Altemmonas rava törzset 23 C-on 24 órán át tengeri agaron (Disco) tenyésztettük. Ezt követően mikroszkóp segítségével megfigyeltük, hogy a sejtek pálcikaalakúak, átmérőjük 0,8-1,0 mikrométer, hosszuk 2,0-3,6 mikrométer. Ez a törzs Gramnegatív, és egy poláros csiliója van, amely segítségével mozog.
2. Növekedés tengeri agaron
A SANK 73 390 törzset 24 órán át 23 ’C-on tengeri agaron (Difco) tenyésztettük. A képződő telepek halvány szürkéssárga színűek, átlátszatlanok, köralakúk, laposak és egyedülállóak. Vízoldható pigment nem képződött.
3. Fiziológiai tulajdonságok (1) Tengervízszükséglet: A SANK 73 390 a növekedéshez tengervizet igényel.
(2) Oxidatív-fermentációs vizsgálat - Hugh-Leifson módszer [J. Bact., 66, 24-26 (1953)], mesterséges tengervízből készült táptalajon): nem hat a szénhidrátokra.
(3) Oxidáz: + (4) Kataláz: + (5) Oxigénszükséglet: aerób (6) Nitrátredukció: (7) Keményítőhidrolízis: + (8) Agár lebontása: (9) Zselatin elfolyósítása: + (10) DNáz-termelés: + (11) Lipáztermelés: + (12) Szaporodás különböző hőmérsékleteken:
’C-on: rossz; 17-26 ’C-on: jó; 35 ’C-on: nincs.
(13) Növekedési faktor szükséglet: A Journal of Bacteriology 107, 268-294 (1977) irodalmi helyen leírt alaptápközegen a SANK 73 390 vitaminmentes kazaminosavat igényel.
(14) Szénforrások asszimilációja: A Journal of Bacteriology 107, 268-294 (1977) irodalmi helyen leírt alaptápközegen, amely még 0,1 tömeg/térfogat% vitaminmentes kazaminosavat is tartalmazott, rázott tenyészetben:
Táblázat
L-Arabinóz: - D-Ribóz: -
D-Xilóz: - D-Glűkóz: +
D-Gal aktóz: - D-Fruktóz: -
Mai tóz: + Szacharóz: -
Trehalóz: + Cellobióz: -
Melibióz: - Mannit: -
Szerbit: - Glicerin: -
Nátrium-ace- tát: + Nátrium-pro- pionát: +
4. Kemotaxonómiai jelleg (1) A DNA guanin és citozin (G + C tartalom) mól%-a: 43,4% (HPLC módszerrel) (2) Kinonrendszer: ubikinon Q-8
Az Altemmonas rava SANK 73 390 jelű törzsei a fenti taxonómiai jellemzői alapján összehasonlítottuk a Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology [Vol.l (1984)) kézikönyvben és az International Journal of Systematic Bacteriology folyóirat újabb kiadásaiban leírt törzsekkel. Úgy találtuk, hogy az Alteromonas rava SANK 73 390 jelű törzs bizonyos hasonlóságokat mutat az Alteromonas citrea-hoz, amely szintén tengerből származó mikroorganizmus. A SANK 73 390 és Altemmonas citrea ATCC 29 179 (mint összehasonlító) törzseket párhuzamosan tenyésztettük és összehasonlítottuk.
A SANK 73 390 halvány szürkés-sárga színéhez hasonlítva az ATCC 29 719 telepek zöldes-sárga színűek voltak. A SANK 73 390 az Altemmonas citrae-tól a 4 ’C-on mutatott növekedésben, továbbá a trehalóz és nátrium-propionát szénforrásként való hasznosításában is különbözött. Következésképpen az Altemmonas rava SANK 73 390 törzs az új Alteromonas rava faj új törzse, és a legközelebb álló ismert, ATCC 29 179 azonosítási számon deponált törzstől lényeges jellemzőkben különbözik.
A fentebb leírt jellemzők a SANK 73 390 törzsre nézve tipikusak, azonban jól ismert, hogy az Altemmonas fajok jellemzői változtathatók mind természetesen, mind mesterségesen. A fentebb meghatározott jellemzők a deponált Altemmonas rava-t írják le, de nem feltétlenül tipikusak más Altemmonas fajokra vagy Altemmonas rava törzsekre vagy a természetben előforduló változataikra, amelyek képesek Thiomarinolt termelni. Mindazonáltal
HU 211 594 A9 ezek a további törzsek szintén a találmány körébe tartoznak.
Természetesen a SANK 73 390 vagy bármely más, Thiomarinolt termelni képes törzs vagy ezek valamely variánsa tenyészthető vagy biotechnológiailag megváltoztatható vagy módosítható úgy, hogy más jellemzőkkel rendelkező organizmus jöjjön létre. Az egyetlen kritérium, hogy a keletkezett organizmus legyen képes a kívánt vegyület termelésére.
Az ilyen változtatások vagy módosítások bármely kívánt formára történhetnek, vagy például a tenyésztési körülmények hatására is végbemehetnek. A törzsek tenyésztéssel is módosíthatók, és úgy szelektálhatók, hogy bizonyos tulajdonságokat, például fokozott növekedést vagy alacsonyabb/magasabb hőmérsékleten való növekedést mutassanak.
A biotechnológiai módosítások általában szándékosak, és kiválasztható tulajdonságok, így bakteriosztatikus rezisztencia vagy érzékenység vagy ezek kombinációja kialakítására alkalmasak a tisztaság fenntartása érdekében, vagy a tenyészet, különösen az ojtótenyészet tisztításának időről időre lehetővé való tétele érdekében.
Génmanipulációval bevihető bármely más olyan jellemző, amely az Alteromonas fajoknál megengedhető. Például rezisztenciát kódoló plazmidok beépíthetők vagy bármely, a természetben előforduló plazmid eltávolítható. Előnyösek többek között az auxotrófiát kölcsönző plazmidok. A plazmidokat bármely alkalmas forrásból nyerhetjük vagy előállíthatjuk a természetben előforduló Alteromonas plazmid elkülönítésével és egy másik forrásból származó kívánt gén vagy gének beépítésével. A természetes plazmidok is módosíthatók bármely más, kívánatosnak ítélt módon.
Annak érdekében, hogy egy megfelelő mikroorganizmus tenyészetéből Thiomarinolt kapjunk, a mikroorganizmust alkalmas közegben fermentálni kell. Az ilyen közegek általában a szakterületen jól ismertek, és más fermentációs termékek előállítására gyakran alkalmazottak.
Általában szükséges, hogy a közeg szénforrás, nitrogénforrás és egy vagy több, a szóban forgó mikroorganizmus által asszimilálható szervetlen só tetszőleges kombinációját tartalmazza. A minimális követelmény a közeggel szemben, hogy olyan összetevőket tartalmazzon, amelyek lényegesek a mikroorganizmus növekedése szempontjából.
Megfelelő szénforrások többek között a glükóz, fruktóz, maltóz, szacharóz, mannit, glicerin, dextrin, zabliszt, rozs, kukoricakeményítő, burgonya, kukoricaliszt, szójaliszt, gyapotmagolaj, szirup, citromsav és borkősav, amelyek közül bármelyik használható egyedül vagy egy vagy több másikkal kombinációban. A jellemző mennyiség a közegre vonatkoztatva kb. 1 és 10 tömeg/térfogat% között változik, noha a mennyiség kívánság szerint, illetve az elérni kívánt eredménytől függően is változtatható.
Alkalmas nitrogénforrás bármely olyan anyag, amely például fehérjét tartalmaz. A nitrogénforrás jellemző példái az állatokból és növényekből származó szerves nitrogénforrások, és ezek lehetnek olyan természetes források, mint szójaliszt, korpa, földimogyoróliszt, gyapotmagliszt kivonatai, kazein hidrolizátum, fezznamin, halliszt, kukoricalekvár, pepton, húsextrakt, élesztő, élesztőkivonat, malátakivonat; olyan szervetlen nitrogénforrások, mint a nátrium-nitrát, ammónium-nitrát és ammónium-szulfát. A szénforrásokhoz hasonlóan ezek is alkalmazhatók egyenként vagy kombinációban. A tápközeg mennyiségére vonatkoztatva a nitrogénforrások megfelelő mennyisége általában 0,1 és 6 tömeg/térfogat% között változik.
A szervetlen tápsók közül azok megfelelőek, amelyek nyomelemek mellett a só fő összetevőjét is biztosítják. Előnyösen a sóknak nátrium-, kálium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas-, foszfát-, szulfát-, klorid- és karbonátionokat kell szolgáltatniuk. Olyan nyomelemek, mint a kobalt, mangán és stroncium, vagy bromid-, fluorid-, borát vagy szilikátionokat tartalmazó sók is jelen lehetnek.
Mivel az Alteromonas rava a természetben tengervízben található, ellenkező utalás hiányában a tenyésztésére a tengeri környezetnek megfelelő körülmények ideálisak. így előnyös, ha az Alteromonas tenyésztésére használt bármely közeg a tengerben található nyomionokat is tartalmazza.
Ha a mikroorganizmust folyékony tenyészetben fermentáljuk, előnyösen habzásgátló szert, például szilikonolajat vagy növényi olajat, vagy más megfelelő felületaktív anyagot alkalmazunk.
Előnyös, ha az Alteromonas rava SANK 73 390 törzs tápközegének pH-ját, amennyiben Thiomarinol termelésére használjuk, 5,0 és 8,0 között tartjuk, noha a pH-val szemben csak az a követelmény, hogy ne akadályozza a mikroorganizmus növekedését vagy károsan, megfordíthatatlanul ne hasson a végtermék minőségére. Előnyös lehet, ha a fermentációt valamely sav vagy lúg feleslegének hozzáadásával állítjuk le.
Az Alteromonas rava SANK 73 390 törzs általában 4 ’C és 32°C közötti hőmérsékleten szaporodik, és 17 °C és 26 °C között jól szaporodik. Más, ebbe az intervallumba nem eső hőmérsékleteket olyan esetben lehetne alkalmazni, amikor olyan törzset sikerül kifejlesztenünk, amely alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten szaporodik. A Thiomarinol termelése szempontjából a 20 C és 26’C közötti hőmérséklet előnyös.
A Thiomarinolt ideálisan aerób fermentációval kapjuk, és bármely aerób tenyésztési mód, így például szilárd, rázott vagy levegőztetett-kevert tenyésztés alkalmazható.
Ha a fermentációt kis mennyiségben végezzük, akkor általában a rázott tenyészet előnyös, amelyet néhány napig 20 ’C és 26 ’C közötti hőmérsékleten fermentálunk.
A fermentációt egy előnyös módszer szerint például Erlenmeyer lombikban, egy vagy két lépésben előállított inokulum készítésével kezdjük. A táptalajban a szénforrást és nitrogénforrást használhatjuk kombinációban. Az ojtólombikot egy termosztatáit inkubátorban 23 ’C-on 1-3 órán át vagy addig rázzuk, amíg kielégítő növekedést figyelünk meg. A kapott ojtóte4
HU 211 594 A9 nvészetet aztán a második ojtótenyészet vagy termelő tenyészet beojtására használhatjuk. Ha második ojtótenyészetet is készítünk, hasonló módon járunk el, és a tenyészet egy részét a termelő közeg beojtására használhatjuk. Abeojtott lombikot 1-3 napon át vagy addig rázzuk, amíg maximális termelést kapunk egy alkalmas hőmérsékleten. Amikor az inkubálás teljes, a lombik tartalmát centrifugálással vagy szűréssel összegyűjthetjük.
Ha a tenyésztést nagy mennyiségben végezzük, egy megfelelő levegőztetős-kevert fermentor alkalmazása előnyös lehet. Ennél a módszernél a táptalajt a fermentorban állíthatjuk elő. 125 'C-on való sterilezés után a közeget lehűtjük és egy előzőleg sterilezett közegen növesztett inokulummal beojtjuk. A tenyésztést 20 ’C és 26 ’C közötti hőmérsékleten keverés és levegőztetés közben végezzük. Ez a módszer a vegyület nagy mennyiségben való előállítására alkalmas.
A tenyésztéssel kapott Thiomarinol mennyiségét az idő előrehaladtával például nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel követhetjük. A termelt Thiomarinol mennyisége általában a 19 és 96 óra közötti időtartam után éri el a maximumot.
Megfelelő hosszúságú tenyésztési idő eltelte után a Thiomarinolt ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Például a tenyészlében maradó Thiomarinolt úgy izolálhatjuk, hogy a szilárd anyagokat például diatómaföld szűrési segédanyag alkalmazásával szűréssel vagy centrifugálással eltávolítjuk, és azután a felülúszót extraháljuk, majd a Thiomarinolt fizikai-kémiai tulajdonságainak megfelelően tisztítjuk. A szűrletben vagy a felülúszóban levő tiomarinolt például vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így etil-acetáttal, kloroformmal, etilén-kloriddal, metilén-kloriddal vagy ezek bármilyen elegyével, semleges vagy savas körülmények között extraháljuk, és tisztítjuk.
Úgy is eljárhatunk, hogy adszorbensként aktív szenet vagy adszorbens gyantát, például Amberlite XAD2-1, XAD-4-et (Rohm and Haas) vagy Diaion HP-10at, ΗΡ-20-at, CHP-20-at vagy ΗΡ-50-et (Mitsubishi Kaséi Corporation) alkalmazunk. A szennyezéseket az adszorpció után úgy távolíthatjuk el, hogy a Thiomarinolt tartalmazó folyadékot egy adszorbens rétegen engedjük át; vagy a Thiomarinolt az adszorpció után megfelelő eluenssel, például vizes metanollal, vizes acetonnal vagy butanol-víz eleggyel végzett eluálással tisztíthatjuk.
Az intracelluláris Thiomarinolt úgy tisztíthatjuk, hogy megfelelő oldószerrel, így 50-90%-os vizes acetonnal vagy vizes metanollal extraháljuk, majd a szerves oldószert eltávolítjuk, és az előzőeken a szűrletre vagy felülúszóra leírt módon extrakciót végzünk.
A kapott Thiomarinolt ismert eljárásokkal, például kovasavgélen vagy magnézium-kovasavgélen, például a „Florisil” néven kereskedelmi forgalomban levő adszorbensen adszorpciós oszlopkromatográfiás eljárással; például Sephadex LH-20 (a Pharmacia termékének kereskedelmi neve) adszorbensen megoszlási oszlopkromatográfiás eljárással; vagy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel, normál vagy fordított fázisú oszlopot alkalmazva tisztíthatjuk tovább. Az is ismert, hogy ezeket az elkülönítési és tisztítási eljárásokat egyedül vagy bármilyen alkalmas kombinációban és kívánt esetben ismételten végezhetjük, hogy a kívánt végterméket elkülönítsük és tisztítsuk.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületet a gyógyászatban kívánjuk felhasználni, adagolása történhet magában vagy a hatóanyag mellett egy vagy több szokásos hígítóanyagot, hordozót, segédanyagot vagy adjuvánst tartalmazó megfelelő gyógyászati készítmény formájában. A készítmény jellege nyilvánvalóan a beadás tervezett módjától függ. Orális alkalmazásra a vegyületet előnyösen porokká, granulátumokká, tablettákká, kapszulákká vagy szirupokká dolgozzuk fel. Parenterális adagolás céljára előnyösek az injekciók (amelyek intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután beadható készítmények lehetnek), vagy a cseppek vagy kúpok.
A készítményeket ismert módon, adalékanyagok, például hordozók, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kenőanyagok, stabilizátorok, korrigáló anyagok, oldás-könnyítő szerek, szuszpendálószerek vagy bevonőszerek hozzáadásával állítjuk elő. Noha a dózis a betegnél jelentkező tünetektől és a beteg korától, a fertőzés jellegétől és súlyosságától, továbbá a beadás útjától és módjától függ, felnőtt beteg és orális adagolás esetében a jelen találmány szerinti vegyületet általában napi 20 mg és 2000 mg közötti dózisban adjuk be. A vegyület adagolható egyetlen alkalommal, vagy többszöri, például napi két vagy három alkalommal.
Mivel a Thiomarinol Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben állatokban (például emberben, kutyában, macskában és nyúlban) antibakteriális hatást fejt ki, kívánatos lehet helyi alkalmazása is, például krém, kenőcs vagy gél alakjában. Az ilyen adagolási fonnák összetevőivel és elkészítésével kapcsolatban a fentiekhez hasonló meggondolások érvényesek.
A következő példák a Thiomarinol előállítását és antibakteriális hatását mutatják be, de a jelen találmányt semmiképpen sem korlátozzák.
I.példa
Thiomarinol fermentálása tartályban
A) Tenyésztés
Az Alteromonas rava SANK 73 390 törzset 3 napon át 22 ’C-on ferde tengeri agaron (Difco terméke) tenyésztettük. A kapott tenyészetet 3 ml mesterséges tengervízben szuszpendáltuk. A szuszpenzióból 0,1 ml-t aszeptikus körülmények között kivettünk, és 100 ml sterilezett táptalajra (37,4 g tengeri táptalaj [Difco terméke] 1 liter ionmentesített vízben, a pH nincs korrigálva) tartalmazó 500 ml-es Erlenmeyer lombikba ojtottunk.
A lombikot 24 órán át 23 ’C-on inkubáltuk rotációs rázógépen rázatva (200 fordulat/perc, kitérés 70 mm). Ezután négy 30 literes fermentort, amelyek mindegyike 15 liter fenti steril táptalajt tartalmazott, az Erlenmeyer lombikból aszeptikus körülmények között kivett
HU 211 594 A9 ml tenyészettel beojtottunk. A fermentorokat 23 órán át 23 ‘C-on inkubáltuk 100 fordulat/perces keverés és 7,5 liter/perc térfogatú levegő átvezetése mellett.
B) Elkülönítés óra eltelte után a fermentorok tartalmát egyesítettük, így 60 liter tenyészlevel kaptunk. A folyadék pH-ját sósav hozzáadásával 3-ra beállítottuk, majd 60 liter acetont adtunk az elegyhez, és 30 percen át keverés közben extraháltuk. 1,2 kg Celite 545 szűrési segédanyag (a Johns Manville Co.-től beszerezhető, védjegyezett termék) alkalmazásával az oldatot szűrtük. A kapott 110 liter szűrletet aztán egy alkalommal 60 liter etil-acetáttal, két alkalommal 30-30 liter etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 30 liter 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 14 g olajos anyagot kaptunk.
A fenti módon kapott olajos anyagot metilén-kloridban oldottuk, és az oldatot 200 g kovasavgélből metilén-kloriddal készült oszlopon adszorbeáltuk. A célvegyületet növekedő polaritású előhívó oldószerrel, éspedig metilén-klorid és etil-acetát elegyével, etil-acetáttal, végül etil-acetát és metanol elegyével eluáltuk. Az eluátumot 18 ml-es frakciókban gyűjtöttük, illetve az etil-acetát és metanol elegyével kapott, Thiomarinolt tartalmazó frakciókat tartottuk meg.
Az utóbbi frakciókat szárazra pároltuk. így 7 g olajos maradékot kaptunk, amelyet 400 ml 50 térfogati-ős vizes metanolban oldottunk, és 600 ml Diaion HP-20 adszorbensből (a Mitsubishi Chem. Ind.-tói beszerezhető, védjegyzett tennék) vízzel készült oszlopon adszorbeáltuk. 50 térfogat%-os vizes metanollal való mosás után a célvegyületet 90 térfogat%-os vizes metanollal eluáltuk, és az eluátumot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. így 1 g sárga port kaptunk, amelyet Sephadex LH-20 oszlopon tovább kromatografáltunk, eluálószerként metilén-klorid, etilacetát és metanol 19:19:2 térfogatarányú elegyét használva. így 750 mg Thiomarinolt kaptunk sárga por formájában.
Az elkülönített Thiomarinol a következő tulajdonságokkal rendelkezik:
1) Jelleg és megjelenés: sárga por
2) Olvadáspont: 84-89 °C
3) Molekulaképlet: C30H44N2O9S2
4) Molekulatömeg: 640, FAB-MS módszerrel meghatározva (Fást Atom Bombardment Mass Spectrometry)
5) Nagyfelbontású tömegspektrum:
C3flH45N2O9S2 CÍM+Hf FAB-MS módszerrel]: számított: 641,2567 talált: 641, 2585
6) Elemzési eredmények:
számított:C: 56,23%; H: 6,920; N: 4,370; S: 10,01%; talált: C: 55,92%; H: 6,820; N: 4,230; S: 9,90%.
7) Infravörös abszorpciós spektrum: a spektrum a következő abszorpciós maximumokat (nürax) mutatta (KBr pasztillás módszer):
3394, 2930, 1649, 1598, 1526, 1288, 1216, 1154, 1102, 1052 cm-1.
8) Ibolyántúli abszorpciós spektrum:
metanolban vagy metanol és sósav elegyében a Thiomarinol az alábbi abszorpciós spektrumot mutatja [λ,η^ nm (epszilon)-ban megadva]:
387 (12,000); 300 (3,500); 214 (26,000); és metanol és nátrium-hidroxid elegyében a Thiomarinol az alábbi abszorpciós spektrumot mutatja nm (epszilon)-ban megadva]:
386 (9,600), 306 (3,200); 206 (25,000).
9) Fajlagos forgatóképesség: [a]g = +4,3 (c = 1,0, metanol).
10) Nagyteljesítményű folyadékkromatográfia:
Oszlop: Senshu-Pak ODS H-2151
Az oszlop mérete: 6 x 150 mm, a Senshu Scientific Co.Ltd. terméke
Oldószer: 40 térfogat%-os vizes acetonitril Átfolyási sebesség: 1,5 ml/perc Hullámhossz: 220-350 nm (fotojodid reakcióval követve)
Retenciős idő: 5,9 perc.
11) ‘H-Mágneses magrezonancia spektrum:(ó ppm):
A mágneses magrezonancia spektrum 270 MHz-en, hexadeuterált dimetil-szulfoxidban, tetrametil-szilán belső standard alkalmazása mellett felvéve a következő:
0,91 (3H, dublett, J = 6,8 Hz);
0,95 (3H, dublett, J = 5,9 Hz);
1.30 (6H, széles multiplett);
1,55 (5H, széles multiplett);
2, 03 (3H, szingulett);
2,09 (3H, multiplett);
2,34 (2H, triplett, J = 7,3 Hz);
3,33 (1H, dublett, J = 10,7 Hz);
3, 52 (2H, multiplett);
3,64 (2H, multiplett);
3,73 (1H, dublettek dublettje);
4,02 (2H, triplett, J = 6,6 Hz);
4,18 (1H, sz.éles dublett, J = 7,3 Hz);
4.30 (1H, dublett, J = 4,4 Hz);
4,44 (1H, dublett, J = 7,8 Hz);
4,63 (1H, dublett, J = 3,4 Hz);
4,89 (1H, dublett, J = 7,3 Hz);
5,37 (2H, multiplett);
5,97 (1H, széles szingulett);
7,04 (1H, szingulett);
9,80 (1H, széles szingulett);
10,68 (1H, széles szingulett).
12) 13C mágneses magrezonancia spektrum (delta PPm):
MHz-en, tetradeutrált metanolban, tetrametilszilán belső standard jelenlétében felvett mágneses magrezonancia spektrum a következő:
174,3 (szingulett), 170,4 (szingulett), 168,6 (szingulett), 161,1 (szingulett), 137,9 (szingulett), 135,7 (dublett); 135,1 (szingulett), 129,8 (dublett), 116,3 (dublett), 115,8 (szingulett), 113,7 (dublett), 77,6 (dublett), 74,4 (dublett), 72,1 (dublett), 71,8 (dublett), 66,0 (triplett), 65,7 (dublett), 64,9 (triplett), 45,3 (dublett),
HU 211 594 A9
43,9 (dublett), 36,6 (triplett), 33,4 (triplett), 30,1 (triplett), 30,0 (triplett), 29,7 (triplett), 27,0 (triplett), 26,7 (triplett), 20,3 (kvartett), 16,6 (kvartett), 16,3 (kvartett).
13) Oldhatóság:
oldható alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban és butanolban; és oldható dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, kloroformban, etilacetátban, acetonban és dietil-éterben; nem oldódik hexánban és vízben.
14) Színreakciők:
Pozitív: kénsavra, jódra és kálium-permanganátra.
15) Vékonyréteg-kromatográfia:
Rf-érték: 0,57
Adszorbens: kovasavgél (Merck & Co. Inc., Art. 5715)
Futtatóelegy: metilén-klorid:metanol = 85:15 (térfogat)
1. Kísérleti példa
A Thiomarinol antibakteriális hatása A Thiomarinol Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben mutatott minimális gátló koncentrációját (minimum inhibitory concentration, MIC) agar-hígításos módszerrel határoztuk meg, tápagar közeget (Eiken Chemical Co., Ltd. terméke) alkalmazva.
Az eredmények az 1. táblázatban láthatók:
1. Táblázat
A vizsgált baktériumtörzsek MIC (μ/ml)
Staphylococcus aureus 209 P <0,01
Staphylococcus aureus 56R <0,01
Staphylococcus aureus 535 (MRSA) <0,01
Enterococcus faecalis 681 0,02
Escherichia coli NHIJ 0,8
Escherichia coli 609 0,8
Salmonella enteritidis 0,4
Klebsiella pneumoniae 806 0,8
Klebsiella pneumoniae 846 (R) 0,2
Enterobacter cloacae 963 1,5
Senatia marcescens 1184 3,1
Proteus vulgáris 1420 0,05
Morganella morganii 1510 6,2
Pseudomonas aeruginosa 1001 0,2
Pseudomonas aeruginosa NO7 0,4
2. Kísérleti példa
A Thiomarinol mikoplazma ellenes hatása
Az 1. kísérleti példában leírt módszert követve a
Thiomarinol hatását különböző mikoplazma-fajokkal szemben vizsgáltuk. Az eredmények az alábbi 2. táblázatban láthatók.
2. Táblázat
Törzs MIC (pg/ml)
Mycoplasma bovis Donetta 0,0125
Mycoplasma gallisepticum PG-31 0,05
Mycoplasma gallisepticum S-6 0,10
Mycoplasma gallisepticum K-l 0,05
Mycoplasma synoviae WVU1853 <0,006
Mycoplasma hyosynoviae S16 0,025
Inokulum: 0,005 ml 105 CFU/ml A vizsgálathoz használt táptalajok:
M. bovis és M. gallisepticum Chanock táptalaj [a P. N. A. S., 48, 41-49 (1962) irodalmi helyen leírtak szerint készítve és 20% lószérummal kiegészítve)
M. svnoviae Frey táptalaj [az Am. J. Vet. Rés., 29, 2163-2171 (1968) irodalmi helyen leírtak szerint készítve és 12% sertésszérummal kiegészítve)
M. hyosynoviae Mucin PPLP* agar táptalaj (15% lószérummal kiegészítve)
Tenyésztési körülmények: 37 “C, 5 nap, enyhén aerób [BBL gázcsomag módszer (a Becton Dickinson Microbiology Systems, Cockeysville, Nm 2103 USA cégtől származó eldobható CO2 generátorban tenyésztve)] ‘ PPLO (Fleuro Pneumonia-Eike Organism)
PPLO táptalaj CV nélkül (Difco) 21 g
Bakteriológiai mucin (Difco) 5g
Desztillált víz 800 ml
Nemes agar (Difco) 12g
Lószérum 150 ml
25%-os friss élesztő-kivonat 50 ml
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű vegyület.
  2. 2. Gyógyászati készítmény, amely antibakteriálisan hatásos mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyületet és ehhez alkalmas, gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy dermatológiai segédanyagot is tartalmaz.
    HU 211 594 A9 Int. Cl.6: C 07 D 495/04
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal. Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető ARCANUM Databases-BUDAPEST
HU95P/P00547P 1991-05-07 1995-06-29 Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof HU211594A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10157591 1991-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211594A9 true HU211594A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=14304198

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201526A HU214738B (hu) 1991-05-07 1992-05-07 Eljárás új antibakteriális vegyületek előállítására
HU95P/P00547P HU211594A9 (en) 1991-05-07 1995-06-29 Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201526A HU214738B (hu) 1991-05-07 1992-05-07 Eljárás új antibakteriális vegyületek előállítására

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0512824B1 (hu)
JP (1) JP2766421B2 (hu)
KR (1) KR0139515B1 (hu)
CN (1) CN1043786C (hu)
AT (1) ATE127805T1 (hu)
AU (1) AU646615B2 (hu)
CA (1) CA2068083C (hu)
CZ (1) CZ279780B6 (hu)
DE (1) DE69204734T2 (hu)
DK (1) DK0512824T3 (hu)
ES (1) ES2079797T3 (hu)
FI (1) FI100112B (hu)
GR (1) GR3018161T3 (hu)
HK (1) HK3896A (hu)
HU (2) HU214738B (hu)
IE (1) IE70452B1 (hu)
IL (1) IL101786A (hu)
IS (1) IS1606B (hu)
NO (1) NO300736B1 (hu)
NZ (1) NZ242648A (hu)
RU (1) RU2077534C1 (hu)
TW (1) TW224488B (hu)
ZA (1) ZA923242B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3038064B2 (ja) * 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
IL107017A (en) * 1992-09-18 1998-01-04 Sankyo Co History of thiomarinol, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
WO1994026750A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Deoxythiomarinol derivatives, process and intermediates for their preparation and their use as microbicides and herbicides
GB9310485D0 (en) * 1993-05-21 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0712405A1 (en) * 1993-08-13 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Derivatives of monic acids a and c having antibacterial, antimycoplasmatical, antifungal and herbicidal activity
WO1996023795A1 (fr) * 1995-01-31 1996-08-08 Sankyo-Company, Limited Derives d'acide pseudomonique
MXPA01007805A (es) * 1999-02-03 2003-06-04 Biogal Gyogyszergyar Proceso para la aislacion del acido pseudomonico a del caldo de cultivo que contiene un complejo de acido pseudomonico. .

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2173499A (en) * 1985-02-04 1986-10-15 Ici Plc Fungicidal dithiolopyrrolones

Also Published As

Publication number Publication date
CN1067921A (zh) 1993-01-13
DE69204734D1 (de) 1995-10-19
HUT63197A (en) 1993-07-28
IL101786A (en) 1995-05-26
FI922058A (fi) 1992-11-08
NZ242648A (en) 1994-03-25
KR0139515B1 (ko) 1998-06-01
ES2079797T3 (es) 1996-01-16
IS1606B (is) 1996-10-18
CZ279780B6 (cs) 1995-06-14
JP2766421B2 (ja) 1998-06-18
AU1603392A (en) 1992-11-12
EP0512824B1 (en) 1995-09-13
HK3896A (en) 1996-01-19
KR920021550A (ko) 1992-12-18
DE69204734T2 (de) 1996-05-09
CA2068083A1 (en) 1992-11-08
HU9201526D0 (en) 1992-07-28
JPH05132486A (ja) 1993-05-28
GR3018161T3 (en) 1996-02-29
IE70452B1 (en) 1996-11-27
NO921783L (no) 1992-11-09
CS139292A3 (en) 1992-11-18
NO300736B1 (no) 1997-07-14
IS3855A (is) 1992-11-08
FI922058A0 (fi) 1992-05-06
TW224488B (hu) 1994-06-01
NO921783D0 (no) 1992-05-06
HU214738B (hu) 2000-03-28
RU2077534C1 (ru) 1997-04-20
FI100112B (fi) 1997-09-30
AU646615B2 (en) 1994-02-24
CN1043786C (zh) 1999-06-23
IE921460A1 (en) 1992-11-18
IL101786A0 (en) 1992-12-30
ZA923242B (en) 1993-01-27
DK0512824T3 (da) 1996-01-02
CA2068083C (en) 2002-11-12
ATE127805T1 (de) 1995-09-15
EP0512824A1 (en) 1992-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960013432B1 (ko) 항균제 fr109615 및 이의 제조방법
US5405762A (en) Culture of alteromonas and process of using the same to produce an antibacterial compound
HU211594A9 (en) Anti-bacterial compound and pharmaceutical compositions thereof
US5399711A (en) Thiomarinol compounds
HU190360B (en) Process for preparing macrolide antibiotics
US4954641A (en) Novel antitumor antibiotic substance and a method for production thereof
US4429115A (en) 3-O-Oleandrosyl-5-O-desosaminyl erythronolide compounds
US5171740A (en) Coumamidine compounds
US4950605A (en) FR-900493 substance, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same
RU2089548C1 (ru) Тиомаринол c и способ его получения
HU194310B (en) Process for preparing alkali metal, alkali earth metal, ammonium salt and n-deacetylated derivative of novel tan-588 antibiotic
US4654211A (en) New compound, FR-900451, production and use thereof
US4816448A (en) Thermal isomer of difficidin and thermal isomer of oxydifficidin antibacterials
US4728612A (en) Boxazomycin A and B, new antibiotics containing benzoxazole nucleus
JP3123864B2 (ja) 新規化合物チオマリノールｃおよびその製造法
RU2101353C1 (ru) Тиомаринол b и способ его получения (варианты)
HU218351B (hu) WAP-8294A antibiotikumok, eljárás előállításukra, a termelő mikroorganizmus és az antibiotikumokat tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények
EP0364862A2 (en) Coumamidine compounds
JP2002241394A (ja) 新規カプラマイシン類縁体
JPH08208658A (ja) 新規化合物チオマリノールｄ、ｅおよびｆ