CZ277793A3

CZ277793A3 - Biphenyl derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions for treating hypertension and heart diseases in which said derivatives are comprised

Info

Publication number: CZ277793A3
Application number: CZ932777A
Authority: CZ
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Yoshiya Amemiya; Takuro Kanazaki; Yasuo Shimoji; Hiroyuki Koike; Toshio Sada
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 1995-08-16
Also published as: ES2121063T3; IL108067A; HU219598B; HK1011970A1; DK0603001T3; CN1095374A; ATE170177T1; CA2111662C; TW259786B; FI935693A0; JP3501484B2; AU5247593A; AU673862B2; EP0603001A1; JPH06234747A; CA2111662A1; FI108861B; NO304429B1; KR100307057B1; NO934645L

Description

BIFENYLOVÉ DERIVÁTY, ZPŮSOB VÝROBY A FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY K LÉČENÍ HYPERTENSE A SRDEČNÍCH ONEMOCNĚNÍ,

KTERÉ TYTO DERIVÁTY OBSAHUJÍ

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny nových bifenylových derivátů, které mají schopnost inhibovat působení angiotensinu II (v dalším zkracován jako AII), a které tak mohou být užity pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení a profylaxi hypertenze a srdečních onemocnění. Vynález se rovněž vztahuje na prostředky, využívající tyto nové sloučeniny, stejně jako na způsoby jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že renin-angiotensinový systém uskutečňuje jeden z důležitých mechanismů k udržení homeostázy krevního tlaku u živých zvířat. Tento systém je aktivován, když krevní tlak je snížen nebo koncentrace sodíkových iontů v tělesných tekutinách klesá. Výsledkem je, že enzymy renin a angiotensin přeměňující enzym (angiotensin converting eanzym- dále zkracováno jako ACE) jsou aktivovány a působí na angiotensinogen, který je nejprve rozložen reninem k vytvoření angiotensinu I (dále zkracováno jako AI). Tento AI je pak přeměněn ACE na AII. Jelikož AII vyvolává silné kontrakce krevních cév a zrychluje sekreci aldosteronu (hormonu, který facilituje skladování tělesných kapalin a iontů sodíku), aktivace systému vede ke zvýšení krevního tlaku. Inhibitory reninu, ACE inhibitory a AII antagonisté, rozšiřují krevní cévy, vyvolávají snížený krevní tlak a zlepšují cirkulační funkci, která je základnou pro užití těchto látek v léčení Brdečních onemocnění.

(7 77277 - 5;

V současnosti jsou klinicky používány pouze ACE inhibitory, ačkoliv inhibitory reninu a antagonisté AII βθ intenzívně zkoumají pro takové použití, Σ těchto některé peptidy typu AII antagonistů, jako SARALASIN, jsou známy mnoho let, zatímco určití antagonisté nepeptidového typu byly objeveny v současnosti (napiš, jak je popsáno v Evropských patentech č, 29 833, 23 334, 245 3637, 253 310 a 323 841 a v Japonských patentových přihláškách Kokai č. Sho 57-93270 a Hei 3-63Ξ64^-) . Většina z AII antagonis, která má srovnatelně silný účinek má ve své molekule (2-karboxybiíenyl-4-yl )methylovou skupinu nebo [2 -(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)Jmethylovou skupinu, například jak je popsáno v Evropském patentu č. 253 310 a 324 377, a ve zveřejněné Japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 3-58942, Hei 3-63264 a Hei 3-95181.

2a nejbližší předchozím výsledkům je však považován Evropský patent č, 545 912 (Sankyo), který popisuje série 1-byfenylmethy1imidazolové deriváty mající výtečné AII antagonistické účinky, ale který se liší od sloučenin podle tohoto vynálezu v několika ohledech, hlavně v povaze substituentů na benzenovém kruhu bifenylového zbytku, který není připojen k methylimidazolové skupině.

Avšak účinky těchto sloučenin podle předchozích znalostí v oboru jsou stáýle nedostatečné a tak pro terapeutické použití je požadován AII antagonista mající silnější účinky.

Nyní byla objevena omezená serie bifenylmethy1ových derivátů mající výtečnou antagonistickou aktivitu na AII receptory a které jsou proto užitečné jako antihypertensivní látky a pro terapii a profylaxi srdečních onemocnění.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří serie nových bifenylových derivátů.

Dalším předmětem vynálezu jew získání takových sloučenin, které mají AII inhibiční účinky.

Další předměty a výhody vynálezu budou zřejmé v průběhu popisu vynálezu.

Podstatu vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce (I) :

(I) ve kterém

CO—B

A znamená skupinu (Ha), (lib) nebo (líc) :

R¹ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu nebo skupinu vzorce R⁴-Y-Re~, kde :

R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 8 atomů uhlíku v kruhu,

R⁹ znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a

Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo aminoskupinu ONH);

R² znamená atom vodíku, atom halogenů, nesubstituovanou alkylovou Bkupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou alkylenovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, íormylovou skupinu, alkylkarbony1skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlikum alkylthioskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, substituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny sestávající z níže definovaných substituentů c<, substituovanou alkylenovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny níže definovaných substituentů a, nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, která má 3 až 8 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže definovaných substituentů <ť.

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou kyrboxyskupinu karamoylskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;

X znamená skupinu vzorce -CH=, -N= nebo -C(COOR^e)=, kde R^e znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;

Z znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo vinylenovou skupinu; a

B znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yl skupinu;

uvedené substituenty at jbou zvoleny ze skupiny sestávající z atomů halogenG, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, íorraylových skupin, alkylkarbonylových skupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do δ atomů uhlíku, alkylthioskupin majících cd 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin a nitroskupin;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulárního onemocnění, které obsahují účinné množství antihypertensivní látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém antihypertensivní látka je zvolena ze skupiny tvořené sloučeninami vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelnýmo solemi a estery.

Tyto prostředky lze užít k léčení nebo profylaxi hypertense nebo kardiovaskulární choroby u savců, např. u lidí, podá se účinné množství antihypertensivní látky, přičemž se antihypertensivní látka zvolí ze skupiny tvořené sloučeninami vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.

Podstatu vynálezu kromě toho tvoři způsoby pro výrobu sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které jsou detailněji popsány v dalSím popisu vynálezu,

V případě, že R¹ , R² , R³ nebo R⁴ znamená alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, sec-butylové, terc-butylové, isobutylové, pentylové,

2-methylbuty 1 ové, 3-methylbutylové, 2,2-dimethylpropylové, 3,3-dimethylbutylové a 2-ethylbutylové skupiny. Výhodně : R¹ znamená alkylovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, zejména ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu; R² a R³ každý znamená methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc-butylovou, isobutylovou nebo 3,3-dimethylbutylovou skupinu; a R⁴ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu.

V případě, že R² nebo substituent a znamená alkylaminoskupinu, dialky laminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, alkylová část nebo každá alkylová část může být kterákoli z alkylových skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, tak jak byly svrchu uvedeny ve významu R¹ , a je výhodná taková skupina, která má od 1 do 4 atomů uhlíku. Zejména jsou výhodné methylové a ethylové skupiny.

Specifické příklady takových mono- a di- alkylaminoskupin zahrnují methylaminové, ethylaminové, propylaminové, isopropylaminové, buty 1 ami nové, isobutyl ami nové, sec-butylaminové, t-butylaminové, pentylaminové, hexylaminové, dimethylaminové, di ethylaminové, dipropylaminové, di isopropylaminové, di buty 1 ami nové, di isobutyl ami nové, di-t-butyl ami nové, N^-©thy1-N“methy1 ami nové, N^-niethylN-propylaminové, e t hyl-N-propyl ami nové, N-methyl-N^- isopropylaminové, N^-Jnethyů-N^-butylaminové a N~methy 1-N^_terc-butylaminové skupiny.

Specifické příklady alky1karbonylových skupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku zahrnují acetylové, pro pionylové, butyrylové, isobutyrylové, valerylové, isovalerylové, pivaloylové, hexartoylové a heptanoylové skupiny, ze kterých jsou výhodná acetylová a propionylová skupina .

Specifické příklady alkoxyBkupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku zahrnují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, sec-butoxy-, terc-butoxy-, isobutoxy-, pentyloxy-, 2-methylbutoxy-, 3-methylbutoxy-,

2.2- dimethylpropoxy-, hexyloxy-, 2-methy1pentyloxy-, 3-methy1pentyloxy-, 4-methylpentyloxy-, 3,3-dimethy1butoxy-, a 2-ethylbutoxy- skupiny, z nichž se dává přednost methoxy- a ethoxy- skupinám.

Specifické příklady alkylthioskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku zahrnují methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropy1thio-, butylthio-, sec-butylthio-, terc-butylthio-, isobuty1thio-, pentylthio-,

2- methy 1 butylthio-, 3 2-methy 1 penty 1 thio-,

2.2- dimethylpropy1thio-, hexylthio-, 2-methylpentylthio-,

3- methy 1 penty 1 thio-, 4-methylpentylthio-,

3.3- dimethylbutylthio-, a 2-ethylbutylthio- skupiny, výhodné jsou methythio- a ethylthio- skupiny.

V případě, že R² znamená substituovanou alkylovou skupinu, obsahuje samotná alkylová skupina od 1 do 6 atomů uhlíku a je substituobvaná nejméně jedním substituentem svoleným ze skupiny tvořené svrchu definovanými substituenty <c Není žádné určité omezení, pokud jde o počet substituentů, až na takové, které může být tvořeno počtem substituovatelných atomů uhlíku a možná sterickými omezeními; výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu. V případě, že eubstituent je atom halogenů, výhodný počet je od 1 do 5 (od 1 do 3 v případě substituovaných methylových skupin), mnohem výhodněji od 2 do 5 (2 nebo 3, v případě substituovaných methylových skupin). V případě ostatních substituentů se dává přednost jedinému eubstituentu. V případě, že jsou zde dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových subetituentů zahrnují : atomy halogenů, jako atomy chloru, fluoru, bromu a jodu, ze kterých se dává přednost atomům fluoru a chloru, nejvýhodnější jsou atomy fluoru; hydroxyskupiny; aminoskupiny; alkylaminoa dialkylamino-skupiny, jako svrchu uvedené příklady ve vztahu k R^z ; kyanoskupiny a nitroskupiny. Příklady substituovaných alkylových skupin zahrnují trifluormethylové, pentaf1uormethylové, heptafluormethylové, hydroxymethýlové, 1-hydroxyethylové, 2-hydroxyethylové, 1-hydroxy-lmethy 1ethylové, l-hydroxypropylové, 1-hydroxy-lmethylpropylové, 1-hydroxy-2-methypropylové, 1-ethyl-lhy droxy propylové, l-hydroxy-2,2-dimethyIpropylové,

2-ethy1-1-hydroxybutylové, 2-ethy1-1-hydroxypentylové, aminomethylové, i-aminoethylové, 2-aminoethylové, l-amino-l-methyethylové, 1-amniopropylové, 1-amino-lmethypropy lové, 1-amino, 2-methyl propy lové, 1-amino-lethy Ipropy lové, N-methyaminoethylové, &-ethy laminomethylové, N, N-dimethylaminomethylové, N, t£-diethylaminomethylové, formylmethylové, formylethylové, acetylmethylové, acetylethylové, propionylmethylové, 1-methoxyethylové, 2-methoxyethylové, l-methoxy-l-methylethylové,

-methoxy propy 1 ové, 1 -methoxy-1 -me t hy 1 propy lové, l-methoxy-2-methylpropylové, l-ethyl-l-methoxybutylové, methylthiomethylové, ethylthiomethylové, 1-methylthioethylové, 2-methylthioethýlové, kyanomethylové, l-kyanoethylové, 2-kyanoethylové, nitromethylové, l-nitroethylové a 2-nitroethylové skupiny, ze kterých se dává přednost trifluormethylovým, pentaflourethýlovým, hydroxymethylovým, l-hydroxyethylovým, 1-hydroxy-lmethyethylovým, l-hydroxypropylovým, l-hydroxy-2methy Ipropy lovým, l-hydroxy-2, 2-dimethy Ipropy lovým, aminomethy lovým, N-Jne thy laminomethy lovým, hLN^-climethylaminomethylovým, N/N^-diethylaminoniethylovým, acetylmethylovým, propionylmethylovým, methoxymethylovým a l-methoxy-l-methyethylovým skupinám.

V případě, 2e R¹ nebo R² znamená nesubstituovanou alkenylovou skupinu, můše jít o jakoukoli alkenylovou skupinu mající od 2 do 6 atomů uhlíku, b přímým nebo větveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují vinylové, allylové, l-propenylové, isopropenylové,

1-buteny1ové, 2-butenylové, 2-methyl-l-propenylové, l-pentenylové, 2-pentenylové, 3-methgyl-2-butenylové a 1-hexenylové skupiny, z nichž skupiny mající od 2 do 4 atomů uhlíku jsou výhodné a ty, které mají 3 nebo 4 atomy uhlíku jsou výhodnější. V případě R¹ se dává přednost alkenylovým skupinám majícím 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména l-propenylovým a 1-butenylovým skupinám. V případě R² se dává přednost alkenylovým skupinám majícím 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména isopropenylovým a 2-methyl1-propenylovým skupinám.

V případě, Se R² znamená substituovanou alkenylovou skupinu, substituent nebo substituenty mohou být zvoleny ze skupiny tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty cí. Jako v předchozím případě není Sádné omezení, pokud jde o počet substituentů, s výjimkou takových, jaká mohou vzniknout počtem substituovatelnýcn atomů uhlíku a snad sterickými omezeními a výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu. V případě, kde substituentem je atom halogenů, výhodný počet je od 1 do 3. V případě jiných substituentů še dává přednost jedinému substituentu. V případě, Se jsou dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových substituentů zahrnují 2,2-diíluorvinylové,

2, 2-dichlorvinylové, 3-hydroxy-l-propenylové,

3-hydroxy-2-methy1-1-propenylové, 3-amino-l-propenylové, 3-ami no-2-methy1-l-propeny1ové, 3-methy1amino-1 propenylové, 3-methylamino-2-methy1-1-propenylové,

3- (H, íi-dime thy lamino) - i-propeny lové, 3- (N, N-dimethylami no)-2-meethy1-l-propeny1ové, 3-f ormy1-2-methy1-1propenylové, 2-acetylvinylové. 2-propionylvinylové, 3-methoxy-l-propenylové, 3-methoxy-2-methy1-1propenylové, 3-methythio-l-propenylové, 3-methylthio11

2—methy1 — i-propeny1ové, 3—kyano-1-propenylově, 3-kyano2-methyl-l-propenylové, 3-nitro-i-propenylové a 2-methyl2-nitro-l-propenylové skupiny, z kterých výhodné jsou 2,2-diíluorvinylové, 2,2-dichlorvinylové, 3-hydroxy-lpropenylové, 3-hydroxy-2-methyl-l-propenylové, 3-methoxy1-propenylové a 3-methoxy-2-methy1-1-prcpenylevé skupiny.

V případě, že R¹ , R² nebo R⁴ znamená cykloalkylovou skupinu nebo R² znamená substituovanou cykloalkylovou skupinu, ta může mít od 3 do 8, výhodně 3 až 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové, cykloheptylové a cykloktylové skupiny, z nichž jsou výhodné cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.

V případě R¹ a R⁴ se dává přednost cyklopropylovým skupinám. V případě R² jsou výhodné cyklopentylové a cyklohexy lové skupiny.

V případě, že R² znamená substituovanou cykloalkylovou skupinu, může jít o jakoukoli z cykloalkylových skupin svrchu uvedených příklady, výhodně majících od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu a může být substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty oC. Jako předtím, není zde žádné určité omezení pokud jde o počet takových substituentů, vyjma takové jaké může být tvořeno počtem substituovatelných atomů uhlíku a pravděpodobně sterickými omezeními a výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu. V tomto případě kde substituent je atomem halogenu, je výhodný počet od 1 do 3.

V případě jiných substituentů, je výhodný jediný substituent. V případě, že jsou zde dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových substituovaných skupin zahrnují 1-chlorcyklopentylové, 1-chloi— cyklohexylové, 1-hydroxycyklopropylové, 1-hydroxycyklobutylové, 1-hydroxycyklopentylové, 3-hydroxycyklopentyl12 ové, l-hydroxycyklohexylové, 4-hydroxycyklohexylevé, 1-hydroxycykloheptylové, l-aminocyklopentylové, 1-aminocyklohexylové, l-(methylamino)cyklopentylové, l-(methylamino)cyklohexylové, 1-(N, N-dimethylamino)cyklopenty1ové, 1-(Η,N-dimethylamino)cyklohexylové. 1-formylcyklopentylové, 1-íormylcyklohexylové, 1-acetylcyklo pentyicvé, 1-acetylcyklohexylové, 1-methoxycyklopropyl,

-methoxycykolobuty1ové, 1-methoxycyklopenty1ové,

1-methpoxycyklohexylové, 1-methy1thiocyklopentylové,

1-methylthiocyklohexylové, 1-kyanocyklopentylové, 1-kyanocyklohexylové, 1-nitrocyklopentylové a 1-nitrocyklohexylové skupiny z nichž se dává přednost 1-hydroxy cyklopentylové, l-hydroxycyklohexylové, 1-methoxycyklopentylové a l-methoxycyklohexylové skupinyl.

V případě, že R² nebo substituent cť znamená atom halogenu, mCtže jit například o atom íluioru, chloru, bromu nebo jodu, vbýhodně atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodněji atom fluoru nebo chloru.

V případě, že R® nebo 2 znamená alkylenovou skupinu, může tato skupina být skupinou s přímým nebo větveným řetězcem majícím od 1 do 4, výhodně 1 nebo 2 atomy uhlíku. V případě, že je přítomna volná valence na stejném atomu uhlíku, takové skupiny jsou někdy označovány jako alkylidenové skupiny, ačkoli kde volná valence je přítomna na stejném atomu uhlíku a takové kde jsou přítomny ny rozdílných atomech jsou zde souhrně nazývány alkylenové skupiny jak je běžnějSÍ. Příklady ta kových skupin zahrnují methylenové, ethylenové, trimethy lenové, tetramethylenové, ethylidenové, propylidenové, butylidenové a isobutylidenové skupiny, výhodně methylenové a ethylenové skupiny a nejvýhodněji methylenovou skupinu.

V případe, že R³ nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R« znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina na karboxyskupine může být jakoukoliv z těch, které jsou široce známé v oblasti synthetické organické chemie nebo může být esterovým zbytkem, který může být přeměněn na karboxyskupi nu v živém organismu. Příklady takových skupin zahrnují :

alkylové skupiny mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako svrchu příklady uvedené ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R¹ , zejména methylové, ethylové a terc-butylové skupiny;

halogenalkylové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako triíluormethylové, 2,2,2-triíluoi— ethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-íluorethylové, 2-chlorethylové, 2-jodethylové, 3-chlorpropylové,

4-íluorbutylové a 6-jodohexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny;

hydroxy alky lové skupiny mající od 1 do 6, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku a mající jednu nebo více, výhodně 1 nebo 2, hydroxyskupiny, jako hydroxymethylové, 2-hydroxyethylové, 2, 3-dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové,

3,4-dihydroxybutylové, 4-hydroxybutylové, 5-hydroxypentylové a 6-hydroxypentylové skupiny, výhodně 2-hydroxy— ethylová skupina;

alkoxyalkylová a alkoxyalkoxyalkylová skupina, ve kterých alkoxy nebo každá alkoxyskupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxymethýlové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxymethylové a 2-methoxyethoxymethy lové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina;

fenacylová skupina;

alkoxykarbonylaikylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina každá mají od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxykarbonylmethylová skupina;

kyanoal kýlové. skupiny, ve kterých alkylová část má od I do 6, výhodně od i do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethyiové skupiny;

alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methylthiomethylově a ethylthiomethylové skupiny;

ary1thiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku, jako íenylthimethylové nebo naíthylthiomethylové skupiny;

alkylsulíonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, a ve kterých alkylová skupina alky 1 suli ony 1 ové části může být nesubstituovaná nebo substituovaná. s jedním nebo více, výhodně od 1 do 3,atomy halogen©, jako 2-methansulfonylethylové a 2-triíluormethansulf ony lethylové skupiny;

ary1sulionylaikylově skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako 2-benzensulfonylethylové a

2-toluensulfonylethylové skupiny;

aralkýlové skupiny, ve kterých alkylová skupina je substituovaná jednou nebo více (výhodně od 1 do 3, mnohem výhpodněji 1 nebo 2) arylovými skupinami, každá má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atom© uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty, alkylová část má od 1 do 6, výhodné od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku a aralkylová skupina samotná výhodně má od 7 do 13 atomů uhlíku celkově v arylových a alkylových částech, jako benzylové, íenethylové, 3-feny1propylové, 4-fenylbuty1ové, difenyImethylové a naíthylmethylové skupiny;

arylové skupiny mající od 6 do 10 atomů uhlíku, jako fenylové a nafthylové skupiny;

alkanoyloxalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová skupina má oid 1 do 6, výhodně od 1 do 4, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako formyloxymethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, pivaloy loxymethy lová, valeryloxymethylová, isovalery loxymethylová, hexynoyloxymethylová, 1-íormyloxyethylová, 1-acetyoxyethylová, 1-propionyloxyethylová,

1- butyryloxyethylová, 1-pivaloyloxyethylová, 1-valeryloxyethylová, l-isovaleryloxyethylová, 1-hexanoyloxyethylová, 2-iormyloxyethylová, 2-acetoxyethylová,

2- propionyloxyethylová, 2-butyry loxyethy lová, 2-pivaloy loxyethy lová, 2-valeryloxyethylová, 2-isovaleryloxyethylová, 2-hexynoyloxyethylová, 1-formyloxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-propiony1oxypropylová, 1-butyry1oxypropylová, l-pivaloyloxypropylová, l-velaryloxypropylová, 1-isovaleryloxypropylová, 1-hexynoy1oxypropylová, l-acetoxybutylová, 1-propiony loxybuty lová,

1-butyry loxybutylová, 1-pivaloyloxybutylová, 1-acetoxypentylová, 1-propiony1oxypentylová, 1-butyryloxypentylová, l-pivaloyloxypentylová a 1-pivaloyloxyhexylová skupina, ze kterých se dává přednost íormyloxymethylovým, acetoxymethylovým, propiony1oxymethýlovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-formy 1oxyethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethy1ovým, 1-butyryloxyethylovým a 1-pivaloyloxyethylovým sku pinám, mnohem výhodněji acetoxymethy1ovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylový, pivaloyloxymethylovým, l-acetoxyethylovým, i-propionyloxyethylovým,

1-butyryloxyethylovým a 1-pivaloyloxyethylovým skupinám a nejvýhodněji pivaloyloxymethylovým, 1-pivaloyloxyethylovým skupinám;

cykloalkynkarbonyloxyalkylově skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-cyklopentankarbonyloxyethylově, 1-cyklohexankarbonyloxyethylově, 1-cyklopentankarbony1oxypropy1ové, 1-cyklohexankarbony1propy1ové, 1-cyklopentankarbonyloxybutylové a l-cyklohexankarbonyloxybutylově skupiny, z nichž se dává přednost cyklopentankarbonyloxymethylovým, cyklohexankarbonyloxymethy 1ovým, 1-cyklopentankarbony1koxcyethy1ovým a 1-cyklohexankarbonyloxyethylovým skupinám;

alkoxykarbonyloxyalkylově skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina mají každá od 1 do 6, výhodně od 1 do 5, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku pro alkylovou část a výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku pro alkoxylovou část, jako methoxykarbonyloxymethylově, ethoxykarbony1oxymethy1ové, propoxykarbony1oxymethy1ové, i sopropoxykarbony1oxymethy1ové, butoxykarbony1oxymethy1ové, isobutoxykarbonyloxymethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové, hexyloxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethy1ové, 1-isopropoxykarbonyloxyethy1ové,

1- butoxykarbony1oxyethy1ové, 1-i sobutoxykarbony1oxyethylové, 1-pentyloxykarbonyloxyethylové, i-hexyloxykarbonyloxyethy1ové, 2-methoxykarbonyloxyethy1ové,

2- ethoxy karbony1oxyethy1ové, 2-propoxykarbony1oxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykar17 bony loxyethýlové, 2-isobutoxykarbonyloxyethýlové,

2-penty loxykarbonyloxyethýlové, 2-hexyloxykarbonyloxyethylové, l-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbony loxy propy lové , 1-propoxykarbonyloxypropylové,

1-i sopropoxykarbonyloxypropy1ové, 1-butyoxykarbony1oxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxy karbony1propy1ové, 1-hexyloxykarbony1oxypropy1ové,

-methoxy karbony1oxybuty1ové, 1-ethoxy karbony1oxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybuty1ové, 1-isopropoxykarbony1oxybuty1ové, 1-butoxykarbony1oxybuty1ové,

- i sobutoxykarbony1oxybuty1ové, 1-methoxykarbony1oxypentyl ové, 1—ethoxykarbonyloxypentylové, 1-methoxykarbony1oxyhexylové a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbony1oxymethylovým, isopropoxykarbony1oxymethylovým, butoxykarbonyloxymethylovým, isobutoxykarbonyloxymethylovým, 1-methoxykarbony1oxyethylovým, 1-ethoxykarbony1oxyethy1ovým,

-propoxy karbony1oxy ethy1ovým, 1-i sopropoxy karbony1oxyethylovým, 1-butoxykarbonyloxyethylovým, 1-isobutoxykai— bony 1 oxy ethy 1 ovým, 1 -met hopxy karbony loxy propy 1 ovým,

-ethoxy karbony 1 oxy propy 1 ovým, 1 -propoxy karbony 1 oxypropy1ovým, 1-i sopropoxykarbony1oxy propy1ovým,

-butpoxykarbony1oxypropylovým, 1-isobutoxykarbony1oxypropylovým, l-methoxykarbonyloxybutylovým, 1-ethoxykarbony 1 oxy buty 1 ovám, 1 -propoxy karbony 1 oxy buty 1 ovým ,

-i sopropoxykarbony1oxy buty1ovým, 1-butoxy karbony1oxybutylovým a 1-isobutoxykarbonyloxybutylovým skupinám, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykar bony1oxymethylovým, propoxykarbony1oxymethylovým, isobutoxykarbonyloxymethylovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, 1-ethoxykarbonyloxyethylovým, 1-propoxykarbonyloxy e t hy1 ovým, 1-i s opropoxy karbonyloxyethy1ovým,

1-butoxykarbonyloxyethylovým a 1-isobutopxykarbonyloxyethylovým skupinám , nejvýhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbony1oxymethylovým, isopropoxykarbony18 loxymethy1ovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, l-ethoxyXarbony1oxye thy1ovým, 1-i sopropoxy karbony1oxyethy1ovým skupinám;

cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentyloxykarbonyloxymethy1ové, cyklohexy1oxykarbony1oxymethy1ové,

-cy klopenty1oxykarbonyloxyethylové, 1-cyklohexylcxykarbonyloxyethylové, 1-cyklopentyloxykarbonyloxypropy1ové, l-cyklohexyloxykarbonyloxypropylové, 1-cyklopenty1oxykarbonyloxybutylové a 1-cyklohexyloxykarbony1oxybuty1ové skupiny, ze kterých se dává přednost cyklopentyloxykarbony1oxymethy1ovým, cyk1ohexy1oxy karbony1oxymethylovým, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylovým a 1-cyklohexyloxykarbony loxyethy lovým skupinám;

(5-aryl- nebo 5-alky1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako ( 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovými,

C 5- (4-methy1 feny1)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1]methylovými, [ 5-(4-methoxyfeny1)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1]methylovými,

C 5-(4-fluorí eny 1)-2-oxo-i,3-dioxolen-4-y1]methylovými, [ 5-(4-chloríeny1)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y13methylovými, (5-methy1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1) methylovými, (5-ethy1-2oxo-1,3-dioxolen-4-y1)methylovými, (5-propyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-y1)methylovými, (5-isopropy1-2-oxo-l,3-dioxolen 4-yl)methylovými, (5-buty1-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-y1)methylovými skupinami, ze kterých dáváme přednost (5-feny1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylovým, (5-methyl2-oxo-l,3-dioxolen-4-ylJmethylovým a (5-ethy1-2-oxo19

1,3-dioxolen-4-y1Jmethylovým skupinám, nejvýhodněji ( 5-methy1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y 1) methylové skupině, a íthalidylová skupina.

Ty ze svrchu uvedených ochranných skupin, které obsahují arylové kruhy mohou být substituované nebo nesubstituované, a jsou-li substituované mohou obsahovat jednu nebo více alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxy skupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomů halogenů, všechny z nich mohou mít význam jak to bylo jednotlivě příklady uvedeno svrchu.

Vhodnými ochrannými skupinami jsou ; alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku; íenylové skupiny; nafthylové skupiny; benzylově skupiny; benzylové skupiny, které mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny sestávající z methylových, ethylových, methoxy-, ethoxysubstituentů a atomů íluoru a chloru; diíenylmethylových skupin; nafthylmethylových skupin; alkanoy1oxyalkylových skupin, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxy- a alkylové čisti obě mají od 1 do 4 atomů uhlíku; (5-fenyl nebo 5-alky1-2-oxo-l,3dioxolen-4-y1)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; a fthalidylové skupiny.

Mnohem výhodnějšími ochrannými skupinami jsou : alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku; benzylové skupiny; alkanoy1oxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 neebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; alkoxykar bonyloxyalkylová skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylová skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atcmO uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku ; (5-fenylnebo 5-alky1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a íthalidylová skupina.

Ještě výhodnějšími ochrannými skupinami jsou : alkanoyloxyalkylová skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od i do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a (5-methy 1-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-y 1 )methylová skupina.

Nejvýhodnějšími ochrannými skupinami jsou : acetoxymethylová skupina; pivaloyloxymethylová skupina; ethoxykarbonyloxymethylová, i-(ethoxykarbonyloxy)ethylová, i sopropoxy karbony loxymethylová, 1-(isopropoxy karbony loxy ) ethylová, 1- (cyklohexy loxy karbony 1) ethylová skupina a ( 5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-y 1 )methy lová skupí na.

Sloučeniny podle vynálezu mohou vytvářet soli.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu takových solí za předpokladu, že kde jsou určeny pro terapeutické použití, jsou farmaceuticky přijatelné, což jak je dobře známo, znamená, že nejsou méně účinné (nebo nepořijatelně méně účinné) nebo více toxické (nebo nepřijatelně více toxické) než původní sloučenina. Tak, jelikož sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně jednu basickou skupinu ve své molekule, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují : soli s anorganickými kyselinami, zejména s hal ogenvodíkovými kyselinami (jako kyselina íluorvodíková, bromvodíková, jodovodíkcvá nebo kyselina chlorovodíková), kyselina dusičná, uhličitá, sírová nebo kyselina fosforečná; soli s nižěími alkyIsulfonovými kyselinami, jako kyselina methansulíonová, trifluormethansulíonová nebo kyselina ethansulfonová; soli s ary 1sulfonovými kyselinami, jako kyselina benzensulíonová nebo p-toluensulfonová; a soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, fumarová, jablečná, jantarová, benzoová, mandlová, askorbová, mléčná, glukonová nebo kyselina citrónová. Takové adiční soli s kyselinami mohou být připraveny uvedením do reakce sloučeniny vzorce (I) s kyselinou za obvyklých podmínek.

Také, kde sloučenina podle vynálezu je taková, ve které R³ a/nebo B znamená karboxyskupinu nebo tetrazolovou skupinu a/nebo X znamená skupinu vzorce -C(COOR®)=, kde R« znamená atom vodíku, reakce této sloučeniny se zásadou bude vést k soli. Příklady takových solí zahrnují : soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako barium nebo kalcium; soli s jinými kovy, jako magnesium nebo aluminium; amonné soli; a soli organických zásad, jako soli s triethylaminem, diisopropy1aminem, cyklohexylaminem, guanidinem nebo dicyklohexylaminem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tak zvořit optické isomery. Ačkoli tyto jsou zde representovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery, tak směsi včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické synthetisační techniky nebo jsou užity opticky aktivní sloučeniny jako výchozí materiály, jednotlivé isomery mohou být připraveny přímo; na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat běžnými oddělovacími technikami.

Výhodnou skupinou pcdle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých :

l(i). A znamená skupinu vzorce (Ila), a P.¹ znamená alkylovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkylenovou skupinu mající od 3 do 5 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthio alkylovou skupinu, ve které alkylthio- část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alky1thioskupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku;

l(ii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R² znamená atom vodíku,atom halogenů, alkylovou skupinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná atomem halogenů nebo hydroxylovou skupinou;

l(iii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R³ znamená kar boxy skupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou sku pinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;

l(iv). A znamená skupinu vzorce (Ila), a 2 znamená jedno duchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Iia), a R¹ má význam jak je definován v l(i), R²jak je definován v l(ii), R³ jak je definován v l(iii) a 2 jak je definován v l(iv).

2(i). A znamená skupinu vzorce (lib), a R¹ znamená alkyl ovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, cyklopropylo vou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxyčást má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, ve které alky1thio-část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu mající od 1 do 3 atomů uhláku nebo alkylthioskupinu mající cd 1 do 3 atomů uhlí ku;

2(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R² znamená atom vodíku, atom halogenů nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku;

2(iii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol5-ylovou skupinu;

2(iv). A znamená skupinu vzorce /lib), a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR^e)=, ve které R« znamená atom vodkíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupí ně;

2(v). A znamená skupinu vzorce (lib), a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylonovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib) a R¹ má význam definovaný v 2(i), R² jak je definovaný v 2(ii), R³ jak je definovaný v 2(iii), X jak je definováno v 2(iv) a Z jak je definováno v 2(v);

3(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a R^l znamená alkylovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku nebo alkylthioskupinu, ve které alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku;

3(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R² znamená atom vodíku, atom halogenů nebo alkylovu skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku;

3(iii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 dc 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol5-ylovou skupinu;

3(iv). A znamená skupinu vzorce (Tle), s X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -N=;

3(v) . A znamená skupinu vzorce (líc), a 2 znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a R¹ má význam jak je definováno v 3(i), a 2 jak je definováno v 3(v).

4. V případě, že R³ nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R® znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina ja alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxy-alkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo (5-methyl2—oxo—1,3-dioxolen-4-y1)methylovou skupí nu.

5. B znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

Mnohem výhodnějšími skupinami sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých :

6(i). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R¹ znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 1-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, methoxymethylovou, ethoxymethýlovou, methy1thiomethylovou, ethylthiomethylovou, methylthio- nebo ethylthio- skupinu;

6(ii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R² znamená atom chloru, atom bromu, nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou, isopropylenovou, triíluormethylovou, pentaíluoi— methylovou, hydroxymethylovou, 1-hydroxyethy1ovou, 1-hydroxy—l-methylethylovou, 1-hydroxypropylσνου, 1-hydroxymethy 1propy1ovou, 1-hydroxy-2-methy1propylovou nebo 1hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu;

6(iii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R³ znamená karboxyskupínu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovpou skupinu;

6(iv). A znamená skupinu vzorce (Ila), a 2 znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Ila), a R¹ má význam jak je definovaný v 6(iii), R² jak je definovaný v 6(ii), R³ jak je definovaný v 6(iii) a Z jak je definovaný v 6(iv).

7(i). A znamená skupinu vzorce (lib), a R¹ znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, methylthio- nebo ethylthio— skupinu;

7(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R² znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu;

7(iii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R³ znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;

7(iv). A znamená skupinu vzorce (lib), a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce —C(COOR·⁵ ) =, kde R⁵ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;

(v) . A znamená skupinu vzorce (lib), a 2 znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib), a R¹má význam jak je deíinován v 7(i), R³ v 7(ii), R3 v 7(iii), X jak je definováno v 7íiv) a 2 jak je definováno v 7(v).

8(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a P.¹ znamená ethgylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovoui skupinu;

8(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R³ znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu;

8(iii) A znamená skupinu vzorce (líc), a R³ znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;

8(iv). A znamená skupinu vzorce (líc), a X znamená skupinu vzorce —CH= nebo skupinu vzorce —N=;

8(v). A znamená skupinu vzorce (líc), a 2 jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a R¹ má význam jak je definován v 8(i), R³ v 8(ii), R³ v 8(iii), X jak je definován v 8(iv) a Z v 8 (v).

V případě, že R³ nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R*⁵ znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina je acetoxymethylová, pivaloylo27 xymethylová, ethoxykarbonylexymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, 1-isopropoxykarbonyloxyethylová, cyklohexy loxy kar bony loxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylová nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylová skupina.

Nejvýhodnějšími sloučeni námi podle vynálezu jsou takové sloučeniny, obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery , ve kterých :

10(i). A znamená skupinu vzorce (Ha) a P.¹ znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu;

10(ii). A znamená skupinu vzorce (Ha) a R² znamená atom chloru nebo isopropylovou, isopropenylovou, triíluormethylovou, pentafluormethylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 1-hydroxy-l-methylethylovou skupinu; a R³ znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5ylovou skupinu;

10(iii). A znamená skupinu vzorce (lib) a P.² znamená l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethy1propylovou skupinu, a R³ znamená karbamoylovou skupinu;

10(iv). A znamená skupinu vzorce (Ha), a 2 znamená jednoduchou vazbu;

a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Ha), a R¹ má význam definovaný v 10(i), R² a R³ jsou jak je definováno v 10(ii) nebo 10(iii) a Z má význam definovaný v 10(iv).

11(i). A znamená skupinu vzorce (lib), a R¹ znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methionebo ethy1thio-skupinu;

11(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

11(iii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R³ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yolovou skupinu;

11(iv). A znamená skupinu vzorce (lib), a X znamená skupinu vzorce -CH= nebo vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR<5) = , ve které R·⁵ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;

11(v). A znamená skupinu vzorce (lib), a 2 znamená jednoduchou vazbu;

a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib), a R¹ má význam deídinovaný v 11 (i), R² význam v ll(ii), R³ v ll(iii), X definovaný v ll(iv), a 2 definovaný v 11(v).

12(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a R¹ znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu;

12(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R² znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;

12(iii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R³ znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yolovou skupinu;

12(iv). A znamená skupinu vzorce (líc), a X znamená skupinu vzorce -CH=;

12(v). A znamená skupinu vzorce (líc), a 2 znamená jednoduchou vazbu;

a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a Ri jak je definováno v 12(i), R² v 12(ii), R³v 12(iii), X jak je definováno v 12(iv) a 2 v 12(v).

13. V případě, Se R³ nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R^e znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina je acetoxymethy1ová, pivaloyloxymethy1ová, ethoxykarbonyloxymethyl ová, isopropoxykarbony 1oxymethy1 ová, 1-ethoxykarbony1oxyethy1ová, 1-i sopropoxykai— bony 1 oxy met hy lov á, cyklohexy 1 oxy karbony 1 oxymethylová ,

-cyklohexyloxykarbony 1 oxy e thy i ová nebo ( 5-methyl - 2-αχοί , 3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.

Specifické příklady jednotlivých sloučenin podle vynálezu jsou dány následujícími vzorci (1-1) aS (1-3), ve kterých různé uSité symboly jsou jak je definováno v jedné z odpovídajících tabulek 1 aS 3, to je, Se tabulka vzorce 1 se vztahuje na vzorec (1—1), tabulka 2 na vzorec (1-2) a tabulka 3 na vzorec (1-3). K předejití pochybností periferní číslovací systém uSitý k identifikaci poloh substituentů na heterocyklických kruzích ve vzorcích (1-2) a (1-3) jsou uvedeny. Mělo by být poznamenáno, Se pro vhodnost a jasnost, periferní číslovací systém uSitý k identifikaci poloh substituentů na heterocyklických kruzích ve vzorci (1-2), kdyS X znamená skupinu vzorce -N= je ukázán v částečném vzorci (I-2a), zatímco ty, uSité k identifikaci poloh substituentů na heterocyklickém kruhu ve vzorci (1-2), kdyS X znamená skupinu vzorce -CH= nebo -CH(COOR^e)= jsou ukázány v částečných vzorcích (I-2b), respektive. Stejný číslovací systém, který je v souhlasu s doporučením International Union of Pure and Applied Chemistry, jsou v následujícím uSity při pojmenování sloučenin. V tabulkách jsou pro určité skupiny užity následující zkratky

Bu butyl l.Bu t-butyl Et ethyl C.Hx cykl ohexyl Me methyl

Mod (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methy1

Ροτη	pivaloyloxymethy1
Pr	propy1
cPr	cyklopropyl
iPr	i sopropy1
Tz	tetrazol-5-y 1

R2

Rl

N.

XΝ' (I-2c>

Z—R3 COORó p

ΓΟ-Β

O

Tabulka 1 slouč.£č .

Z-R

1-1	Et	C(Me₂)0H	CCCH	CCCH
1-2	Pr	C(Me₂)OH	CCCH	CCCH
1-3	Bu	C(Me₂)CH	CCCH	CCCH
1-4	Pr	ch₂oh	CCCH	CCCH
1-5	Bu	CH₂OH	COCH	CCCH
1-6	Pr	CH(Me)0H	COOK	CCOH
1-7	Bu	CH(Me)0H	COOH	CCOH
1-8	Pr	CH(Me₂)	COCH	COOH
1-9	Bu	CH(Me₂)	COOH	COCH
1-10	Pr	C(=CH₂)Me	COOH	COCH
1-11	Bu	C(=CH₂)Me	COOH	COOH
1-12	Pr	Et	COOH	COOH
1-13	Bu	Et	CCOH	COCH
1-14	Pr	Me	COOH	COCH
1-15	Bu	Me	COOH	COOH
1-16	Pr	Cl	COOH	COCH
1-17	Bu	Cl	COOH	COOH
1-18	Pr	^CF3	COOH	COOH
1-19	Bu	cf₃	COOÍÍ	COOH
1-20	Pr	C F 2 5	COOH	COOH
1-21	Bu	C F 2 5	COOH	COOH
1-22	Pr	CH(ÍPr)OH	conh₂	COOH
1-23	Bu	CH(iPr)OH	conh₂	COOH
1-24	Pr	CH(tBu)OH	CONH_ z	COOH
1-25	Bu	CH(tBu)OH	CONH₂	COOH
1-26	Pr	C(Me₂)OH	COOEt	COOH
1-27	Pr	C(Me_)0H	COOPom	COOH

Tabulka 1 - pokráč.

slouč č .	•R¹	R²	₇ -3 Z - Λ -	3
1-23	?r	C(Me₂)0H	CCCMcá	COOH
1-29	Pr	C(Me₂)0K	COOCH₂CCOCEb	COOH
1-30	Pr	C(Me₂)OH	COOCH₂CCOOiPr	COOH
1-31	Pr	C(Me₂)0H	COOCH(Me)OCOOEt	COOH
1-32	Pr	C(Me₂)0H	COOCH(Me)OCOOiPr	COOH
1-33	MeCH=CH-	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-34	EtCH=CH-	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-35	MeCH=CHCH₂-	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-36	MeOCH₂	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-37	EtOCH₂	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-38	MeSCH₂	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-39	EtSCH₂	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-40	Pr	C(Me₂)OH	Tz	COOH
1-41	Bu	C(Me₂)0H	Tz	COOH
1-42	Pr	C(Me₂)OH	COOH	Tz
1-43	Bu	C(Me₂)0H	COOH	Tz
1-44	Pr	C(Me₂)0H	ch₂cooh	COOH
1-45	Pr	iPr	ch₂cooh	COOH
1-46	Pr	C(Me₂)0H	CH=CHCOOH	COOH
1-47	Pr	iPr	CH=CHCOOH	COOH
1-48	MeNHCH₂	C(Me₂)OH	COOH	COOH
1-49	EtNHCH₂	C(Me₂)0H	COOH	COOH
1-50	Pr	C(Me₂)0H	COOEt	Tz

Tabulka 2 slouč . 3.~ č .

-Z-R'

2 -1	Et	7 - Me	5 - Me	=N-	CCCH
2-2	Fr	7 - Me	5 - Me	=N-	COOH
2-3	Bu	7-Me	5-Me	=N-	COOH
2-4	cPr	7-Me	5-Me	=N-	CCCH
2-5	Et	7-Me	H	=N-	COOH
2-6	Pr	7-Me	H	=N-	COOH
2-7	cPr	7-Me	H	=N-	COOH
2-8	Et	5-Me	H	=N-	COOH
2-9	Pr	5-Me	H	=N-	COOH
2-10	£Pr	5-Me	H	=N-	COOH
2-11	Et	7-Me	5-Et	=N-	COOH
2-12	Et	H	H	»N-	COOH
2-13	Pr	H	H	=N-	COOH
2-14	Et	H	5 -COOH	=N-	COOH
2-15	Pr	H	5 -COOH	=N-	COOH
2-16	Et	7-Me	5-COOH	=N-	COOH
2-17	Pr	7-Me	5-COOH	=N-	COOH
2-18	Et	H	5-CH-COOH	=N-	COOH
			2
2-19	Pr	H	5-CH-COOH	=N-	COOH
			2
2-20	Et	H	5-CH=CHCOOH	=N-	COOH
2-21	Pr	H	5-CH=CHCOOH	=N-	COOH
2-22	Et	H	6-COOH	=CH-	COOH
2-23	Pr	H	6-COOH	=CH-	COOH
2-24	Et	7-Me	6-COOH	=CH-	COOH
2-25	Pr	7-Me	6-COOH	=CH-	COOH
2-26	Et	H	H	=C(COOH)-	COOH
2-27	Pr	H	H	=C(COOH)-	COOH
2-28	Et	H	H	=C(COOPom)-	COOH

Tabulka 2 - pokrač.

slcuč. č .	R¹	R²	-Z-R³-	X	B
2-29	Pr	u	H	=C(CQOPcnj -	CCCH
2-30	Et	H	V	=C!COCMcd)-	CCCH
2-31	Pr	H	H	=C(COCMod)-	CCCH
2-32	Et	K	H	=C(COOCH₂OCOOEt)-	CCCH
2-33	Pr	H	H	=C(C00CH₂0C00Et) -	COOH
2-34	Et	H	H	=C(COOCH₂OCOOcHx)-	COOH
2-35	Pr	H	H	=C(COOCH₂OCOOcHx)-	COOH
2-36	Et	H	H	=C [COOCH(Me)OCOOEt] -	COOH
2-37	Pr	H	H	=C[COOCH(Me)OCOOEt]-	COCK
2-38	Et	H	H	=C[COOCH(Me)OCOOcHx]-	COOH
2-39	Pr	H	H	=C [COOCH(Me)OCOOcHx]-	COOH
2-40	EtO	7-Me	5-Me	=N-	COOH
2-41	PrO	7-Me	5-Me	=N-	COOH
2-42	MeS	7-Me	5-Me	=N-	COOH
2-43	EtS	7-Me	5-Me	=N-	COOH
2-44	EtO	H	H	=C(COOH)-	COOH
2-45	EtO	H	H	=C(COOPom) -	COOH
2-46	EtO	H	H	=C(COOMod)-	COOH
2-47	EtO	H	H	=C(C00CH₂OCOOEt)-	COOH
2-48	EtO	H	H	=C(COOCH₂OCOOcHx)-	COOH
2-49	EtO	H	H	=C[COOCH(Me)OCOOEt]-	COOH
2-50	EtO	H	H	=C[COOCH(Me)OCOOcHx]-	COOH
2-51	Et	7-Me	5-Me	=N-	Tz
2-52	Et	H	H	=C(COOH)-	Tz
2-53	Bu	H	5-COOH	-CH-	COOH
2-54	Bu	H	6-COOH	-CH-	COOH

Tabulka 3

slcuč ř>	•R¹	R²	-Z-R-	X	3
3-1	Et		5 -COOH		CCCH
3-2	Pr	H	5 -CCCH	-CH-	CCCH
3-3	Bu	H	5 -CCCH	-CH-	CCCH
3-4	Et	H	5-Tz	-CH-	CCCH
3-5	Pr	H	5-Tz	-CH-	CCCH
3-6	Bu	H	5-Tz	-CH-	CCCH
3-7	Et	4 - Me	5-COOH	-CH-	CCCH
3-8	Pr	4-Me	5 -COOH	-CH-	COOH
3-9	Bu	4 - Me	5 -COOH	-CH-	COOH
3-10	Pr	4-Et	5 -COOH	-CH-	COOH
3-11	Pr	4-iPr	5 -COOH	-CH-	COOH
3-12	Pr	4-CH₂OH	5 -COOH	-CH-	COOH
3-13	Pr	4-CH(Me)OH	5 -COOH	-CH-	CCCH
3-14	Pr	4-C(Me₂)OH	5 -COOH	-CH-	COOH
3-15	Pr	H	5-COOH	=N-	COOH
3-16	Pr	2-Me	5 -COOH	=N-	COOH
3-17	Pr	4-Me	5-COOH	=N-	COOH
3-18	cPr	H	5-COOH	-CH-	COOH
3-19	MeOCH^CH,	H	5 -COOH	-CH-	COOH
3-20	Pr	H	5 -COOH	-CH-	Tz
3-21	Pr	H	5-CH₂COOH	-CH-	COOH
3-22	Pr	H	5-CH-CHCOOH	-CH-	COOH
3-23	Pr	H	5-COOPom	-CH-	COOH
3-24	Pr	H	5 -COOMod	-CH-	COOH
3-25	Pr	H	5-COOEt	-CH-	Tz
3-26	Bu	H	4 -COOH	-CH-	COOH

těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny číslo

1-1,	1-2, 1-	3, 1-4, 1-6, 1-7,	1-3, 1-9, 1	-10, 1	-11, i·
1-17,	1-18,	1-19, 1-20, 1-21,	1-22, 1-23,	1-24,	1-25,
1-27,	1-28,	1-29, 1-30, 1-31,	1-32, 1-36,	1-37,	1-33,
1-39,	1-40,	1-41, 2-1, 2-2, 2-	•3, 2-4, 2-3	, 2-9,	2-10,
2-12,	2-13,	2-14, 2-15, 2-26,	3— 2 ·' , 2-23,	2—29,	~~ Z· 0 ·
2-31,	2-31,	2-32, '2-33, 2-34,	2-35, 2-36,	2-3” .	cL -· ·? .«
2-39,	2-40,	2-44, 2^_45, 2 — 46,	2-47, 2-43,	2-49,	2-50,
3-1,	3-2, 3-	3, 3-4, 3-5, 3-6,	3-3, 3-11,	3-12,	3-13,
3-14,	3-16,	3-23, a 3-24.
	Mnohem výhodnější jsou	sloučeniny	čísla
1-2,	1-3, 1-	6, 1-7, 1-8, 1-9,	1-22, 1-23,	1-24,	1-25,
1-27,	1-28,	1-29, 1-30, 1-31,	1-32, 1-40,	1-41,	2-1,
2-3,	2-4, 2-	26, 2-27, 2-28, 2-	29, 2-30, 2	-31, 2	-32, 2
2-34,	2-35,	2-40, 2-44, 2-45,	2-46, 2-47,	2-43,	3-1,

3- 3, 3-4, 3-5 a 3-6.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny číslo :

1-2. Kyselina 4-(1-hydrcxy-l-methylethy1)-1-[(2 -oxalobi feny 1-4-y 1) methyl ]-2-propy1imidazol-5-karboxylová

1-6. Kyselina 4-(-ihydroxyethyl)-l-[(2 -oxalobifeny 14- y 1 )methy 1 ] -2-propy limidazol-5-karboxylová

1-8. Kyselina 4-(isopropy1-1-[(2 -oxylobiíenyl-4-yl)me thy 1 ] -2-propy limidazol-5-Xarboxy lová

1-22. 4-(1-hydroxy-2-methy1propyl)-1-[(2

-oxalobi feny 1-4-y 1) methy 1 ]-2-propy1imidazol-5-karboxamid

1-24. 4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropy1)-1-[(2 -oxalobiíeny 1-4-y 1)methyl ] -2-propy 1 imidazol-5-karboxamid

1-27 Pivaloyloxymethy1 4-(l-hydroxy-l-methylethy1)1-[(2'-oxalobií enyl-4-yl)methyl]-2-propy1 imi dazol-5karboxylát

1- 23 (5-methy1-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methyi 4-flhydroxy-1 -methy 1 ethy 1 ) -1 - [ < 2 -oxilobi feny i-4-y1 ; me thy 1 ] 2- propy 1 imi dazol -5-ka rboxy 1 át

1- 40 Kyselina {4 -[4-(1-hydroxy-1-methylethy1)-2propy1-5-(tetrazol-5-y1)imidazol-1-y1methy1J bi feny 1-2y1}-glyoxy1ová

2- 1, 2-ethy1-5,7-dimethy1-3-(2 -oxalobifenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin

2-2. 5,7-dimethyl-3-(2 -oxylobifenyl-4-yl)methyl2-propy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridi n

2-26. Kyselina 2-ethy1-1-[(2 -oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylová

2-28 Pivaloyloxymethy1 2-ethy1-1-[(2 -oxalobifenyl-4y1)methy1]benzimidazol-7-karboxylát

2-30 (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-y 1 )iůethyl-2-ethyl1- [(2 -oxylobi íeny1-4-y1)methyl]benzimidazol-7-karboxylát

2- 44. Kyselina 2-ethoxy-l-[(2 -oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylová

2-45. Pivaloyloxymethy1 2-ethoxy-l-[(2 -oxalobifeny1-4y1)methy1]benzimidazol-7-karboxylát

2-46. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methy1-2-ethoxy1-[(20-oxalobi íeny1-4-y1)methy1]benzimidazol-7-karboxy1 át

3-2. Kyselina 2-{£J^-[(2 -oxy lobi í eny 1-4-y 1) methy 1 ] N-propylaminojnikotinová a

3-5. Kyselina (N-propyl-N-(4 - (tetrazol-5-y1)pyrid2-y 1} ami nomethy 1 ] bi feny1-2-y 1 )glyoxylová;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny řadou metod dobře známých ve výrobě sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech, mohou být připraveny tak, Se se uvede do reakce sloučenina vzorce (III)

A* - Η (III) (ve které A^x znamená jakoukoli ze skupin representovaných A nebo takovou skupinou, ve které jakákoli reaktivní skupina nebo atom je chráněna nebo prekursor k takové skupině representované A) se sloučeninou vzorce (IV) :

(IV) (ve kterém B¹ znamená chráněnou karboxyskupinu nebo chráněnou tetrazo-5-ylovou skupinu a V znamená atom halogenů, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu), a pak se v případě potřeby odstraní jakákoli ochranná skupina a/nebo se převede jakýkoli prekursor representovaný A* na skupinu representovanou A, jak byly definovány svrchu, a popřípadě se vytvoří sůl nebo se produkt esteriíikuje nebo deesterifikuje.

Podrobněji sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny tak, jak je ilustrováno v následujích reakčních schématech A, B a C.

Reakční schéma A

V tomto reakčním schématu se sloučenina vzorce (IV) uvede do reakce se sloučeninou vzorce (lila) :

Ai - H (lila) (ve které A, které je plněji definováno v následujícím representuje skupinu A, ve které vhodné skupiny mohou být chráněny), a pak se popřípadě ochranné skupiny odstraní.

(V) (I)

V© svrchů uvedených vzorcích :

A, B, V a B¹ mají svrchu definovaný význam;

A¹ znamená skupinu vzorce (Xla), (Xlb) nebo (XIc)

(Xl3)

ve kterých R¹*', R^2a, R³* a X¹ mají význam svrchu definovaný pro R¹ , R2 , R³ a X, respektive, ale ve kterých jakákoli primární nebo sekundární aminoskupina, jakákoli kai— boxyskupina nebo tetrazol-5-ylová skupina je chráněna, a 2 má svrchu definovaný význam.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité ochranné skupiny k ochraně primární aminoskupiny a sekundární aminoskupiny representovanou R¹ « nebo R² *·, a jakákoli ochranná skupina běžně pro tento účel v oboru užívaná se může stejně použít i zde. Příklady takových ochranných skupin zahrnují ; aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové a tritylové skupiny; alifatické acylové skupiny, jako formylové a trifluoracetylové skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny, jako benzyloxykarbonylové a p-brombenzy1oxykarbonylové skupiny; a alkoxykarbonylové skupiny, jako terc-butoxykarbonylové. Z těchto se dává přednost benzylovým, tritylovým, triluoracetylovým, benzyloxykarbonylovým a terč- butoxykarbonylovým skupinám, mnohem výhodněji benzylovým, benzy loxykarbonylovým a terc-butoxykarbonylovým skupinám.

Podobně zde není žádné určité omezení pokud jde o povahu ochranné skupiny užité k ochraně tetrazol-5-ylové skupiny, která může být representována R^3Λ a B¹ , a opět jakákoli skupina běžně užívaná pro tento účel může být užita. Příklady zahrnují aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové a tritylové ( = trifenylmethylové) skupiny, výhodně tritylovou skupinu.

Skupiny chránící karboxyskupiny mohou být representovány nebo zahrnuty v rozsahu R³ «·, X* a B¹ a mohou být jakékoli ze svrchu definovaných a příklady uvedených skupin ve vztahu k R³ a B.

Stupeň AI

Ve stupni AI je vyrobena sloučenina vzorce (V) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (lila) se sloučeninou vzorce (IV). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouStědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen; ether;/, jako tetrahydrofuran nebo dicxan; alkoholy, jako methanol, ethanol nebo terc-butano 1; amidy, jako dimethylacetamid, dimethy1formamid, N-methy1-2-pyrrolidinon nebo triamíd kyseliny hexamethy1fosforečné; ketony, jako aceton nebo methylethy1keton; a nitrily, jako acetonitri 1 ; a sulfoxidy, jako dimethylsulíoxid. Jediné z těchto rozpouštědel nebo směs jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel může být užita. Dává se přednost etherům, amidům, ketonům, nitrilům a sulíoxidům.

Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, jejíž povaha není kritická pro vynález za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky. Příklady vhodných zásad zahrnují : uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo draselný nebo hydrid lithný; alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; alkallithia, jako methy11ithium nebo butyllithium; amidy lithné, jako diethylamid lithný, diisopropylamid lithný nebo bis(trimethylsilyl)amid lithný; a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. 2 těchto se dává přednost uhličitanům alkalických kovů, hydridům alkalických kovů, amidům lithným a alkoxidům alkalických kovů. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10°C do 100°C, mnohem výhodněji od 0°C do 80°C v závislosti na povaze výchozích sloučenin vzorců (lila) a (IV), rozpouštědla a záBady. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 15 hodin.

Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina vzorce (V) oddělit od reakční směsi běžnými metodami. Například může být získána následujícím postupem : odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku; přidáním vody ke zbytku; extrahováním zbytku s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem; sušením extraktu, např. nad bezvodým síranem hořečnatým; a odstraněním rozpouštědla, např. odpařením. Je-li třeba, výsledný produkt může v dalším čištěn běžnými metodami, jako rekrystalizací nebo různými chromatograíickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň R²

Je-li to žádáno, může být uskutečněn stupeň A2, a může zahrnovat jakoukoli jednu nebo více z následujících reakcí :

Reakce (a) : ve které ochranné skupiny pro karboxyskupiny zahrnuté v R^{3 Λ} , X¹ a B¹ jsou odštěpeny selektivně nebo neselektivně;

Reakce (b) : ve které ochranné skupiny na tetrazolylových skupinách zahrnutých v R^3a- a B¹ jsou odštěpeny; a

Reakce (c) : ve které ochranné skupiny pro primární aminoskupinu a sekundární aminoskupinu zahrnutou v R¹ « a R² “· jsou odštěpeny.

Tyto reakce se mohou uskutečnit v jakémkoli vhodném pořadí.

Reakce (a)

Reakce ubitá k odštěpení ochranné skupiny na karboxyskupině se bude měnit, v závislosti na druhu ochranné skupiny a může být uskutečněna způsobem dobře známým v synthetické organické chemii.

Například v případě, be ochranná skupina je aralkylová skupina, jako benzylová skupina, ochranná skupina může být odštěpena katalitickou redukcí ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti katalyzátoru katalitické redukce (výhodně palládium na aktivním uhlí nebo oxid platičitý) a v přítomnosti vodíku při tlaku 0,1 MPa ab 0,5 MPa.

Reakce je obvykle a výhodně uskutečňována v přítomnosti rozpouštědla. Není bádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, be nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční slobky a be je mCtbe alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako methanol nebo ethanol; a karboxýlové kyseliny, jako kyselina octová .

Je-li ochranná skupina na karboxyskupině terc-butylová nebo difenylmethylová, může být odštěpena reakcí s kyselinou (výhodně minerální kyselinou, jako kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo organickou kyselinou, jako kyselina trufluoroctová, kyselina methansulf onová nebo E“toluensulfonová) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako methanol nebo ethanol; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; vodu; nebo směsi vody s jakýmkoli jedním nebo více svrchu uvedenými organickými rozpouštědly.

4Ί

Také v případě, že ochranná skupina na karboxyskupině je esterový zbytek, může se odštěpit reakcí se zásadou (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný) ve vhodném rozpouštědle, aby se uskutečnila hydrolysa, Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako methanol nebo ethanol,· ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; vody; nebo směs vody s jedním nebo více rozpouštědly.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro ν'/nález, ačkoliv se výhodná reakční teplota a reakční čas bude měnit v závislosti na metodě odštěpeni, rozpouštědle a dalších faktorech. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 100°C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do 80°C. Cas potřebný pro reakci se může také široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 3 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 20 hodin.

V případě, že se odštěpení ochranné skupiny provádí katalytickou reakcí, katalisátor je výhodně odfiltrován po ukončeni reakce a rozpouštědlo je odpařeno, aby byl získán produkt. Na druhé straně, je-li deprotekce uskutečněna působením kyselinou, takto získaný produkt se obdrží shromážděním krystalků precipitovaných v reakčním systému nebo koncentrací reakční směsi. Kromě toho, když je deprotekce uskutečněna alkalickou hydrolysou, produkt může být získán odpařením organického rospouštědla, nebo neutralisací výsledného systému s kyselinou a shromážděním takto precipitovaných krystalků ve vccr.ém rozpouštědle filtrací nebo okyselením reakční směsi, extrahováním produktu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Vhodnou volbou reakčních podmínek a odstraňovači reakce, je možné odstranit chránící karboxyskupiny zahi nuté v R^{3 4} , X¹ a B¹ jak selektivně, tak neselektivně.

Reakce (b)

Ačkoli povaha reakce užité pro odštěpení ochranné skupiny na tetrazolylové skupině zahrnuté v R^{3 4} a B¹ se bude měniot v závislosti na druhu ochranné skupiny, může být uskutečněno použitím metod dobře známých v synthetické organické chemii.

Například, v případě, že ochranná skupina je tritylová skupina, deprotekce může být dosaženo působením pomocí kyseliny v rozpouštědle. Není zde žádné učité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že alespoň do jisté míry je rozpouští. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : vodu; organické kyseliny, jako kyselina mravenčí nebo octová; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; alkoholy, jako methanol a ethanol; nebo směs jakýchkoli dvou neebo více z těchto rozpouštědel. Příklady kyselin, které mohou byt užity zahrnují : organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, šťavelová, methansulfono49 vá, E-toluensulfonová a kyselina trifluoroctová; a anot— ganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a kyselina fosforečná. Z těch se dává přednost kyselině octové, triíluoroctové nebo kyselině chlorovodíkové.

Reakce se mlže uskutečnit v Širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález.

Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 120°C, mnohem výhodněji od 10°C do 100®C. Čas potřebný pro reakci se může také Široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu,že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených podmínek bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

V případě, že ochranná skupina je benzylová nebo difenylmethylová, může být odštěpena katalytickou redukcí užívající palladium, oxid platiničitý nebo podobný katalysátor, jak je popsáno pro odštěpení ochranné skupiny v reakci (a) ve st-upni A2 reakčního schématu A, když karboxyskupina je chráněna aralkýlovou skupinou.

Po ukončení reakce žádaná sloučenina může být získána z reakční směsi běžnými prostředky, např. stejným způsobem jako v reakci (a) ve stupni A2 reakčního schématu A.

Reakce (c)

Ačkoli reakce užitá pro odštěpení ochranných skupin pro primární a sekundární aminoskupiny, které mohou být zahrnuty v R¹ «· a R^2a- se budou měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, může být uskutečněna s použitím metod dobře známých v synthetické organické chemii.

Například v případě, že ochranná skupina je aralkylová skupina, jako benzylová, aralkyloxykarbonylová skupina nebo benzy1oxykarbony1ová skupina, může být odštěpena katalytickou redukci ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti katalysátoru redukce (výhodně palladia na aktivním uhlí nebo oxidu platičitého) a v přitomnosol vodíku, výhodně při tlaku 0,1 MPa co 0,5 MPa.

Není zde žádné určité omezení, pokud jde o Fovahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako ethanol nebo methanol; a karbcxylové kyseliny, jako kyselina octová. Tato reakce může být zrychlena přidáním kyseliny chlorovodíkové, např. v množství od i do 5 ekvivalentů na jeden mol chráněné sloučeniny .

V případě, že ochranná skupina je terc-butcxykai— bonylová skupina, může být odštěpena reakcí s kyselinou (výhodně : minerální kyselinou jako kyselina chlorovodíková nebo sírová; nebo organickou kyselinou, jako kyselina trifluoroctová, methansulfonová, E-toluensulfonová, mravenčí nebo octová) ve vhodném rozpouštědle. Není zde Žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery , jako tetrahydroíuran nebo dioxan; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; voda; a směs vody s jedním nebo více rozpouštědly.

V případě, že ochranná skupina je alifatická acylová skupina jako formylová nebo trifluoracetylová, může být odštěpena reakcí se zásadou (hydroxidem alkalických kovů., jako hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitanem alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný) ve vhodném rozpouštědle k uskutečnění hydrolysy. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité cmezenbi pokud jde o povahu rozpouštědla jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnuji : alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery, jako tetrahydroíuran nebo dioxan; vodu; a směsi vody a jednoho nebo více těchto rozpouštědel .

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález.

Obecně je vhodné uskutečnit reakci v rozsahu teplot od 0°C do 100°C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do SC°C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti namnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.

SX

Žádaný produkt může být potom získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například, je-li deprotekce uskutečněna katalytickou redukcí, katalysátor je výhodně odfiltrován po ukončení redukce a rozpouštědlo odpařeno, aby byl získán produkt; zatímco je-li deprotekce uskutečněna působením kyseliny, sůl žádaného produktu může být získána shromážděním soli precipitované v reakčním systému nebo koncentrací reakční směsi. Kromě toho, je-li deprotekce uskutečněna alkalickou hydrolysou, produkt může být získán shromážděním produktu precipitovaného v reakčním systému nebo jeho extrahováním a vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kro52 mě toho čiStěn běžnými prostředky, jako rekrystal izace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chro matografií na sloupci.

í?ea.^ř.ční schéma 3

Reakční schéma B ilustruje výrobu sloučeniny vzor ce (Ia), která odpovídá sloučenině vzorce (I), ve které R³ znamená karbamoy1ovou skupinu.

Reakční sehéaa B:

A2

A3

(Va) (Ia)

Ve svrchu uvedených vzorcích :

V a B¹ máji svrchu definovaný význam;

A² znamená skupinu vzorce (Xlla), (Xllb) nebo (XIIc)

R2a ^xx

(XIIc)

Rla—n Z—CN ve kterých R¹ ®· , R^{2 a} , X¹ a 2 mají svrchu definovaný význam; a

A³ znamená skupinu vzorce (XlIIa), (XHIb) nebo (XIIIc)

N ^R? ^Rl—C JL ^(XIIIa)

CONH2

R-

ve kterých R¹ , R² , X a 2 mají svrchu definovaný význam.

Stupeň 31 :

Ve stupni Bi je vyrobena sloučenina vzorce (Va) uvedením do reakce sloučeniny (Illb) se sloučeninou vzor ce (TV). Tento stupeň je v podstatě stejný jako ten popsaný ve stupni Al reakčního schématu A a může být uskutečněn pomoci stejných reakčních složek a reakčních podmínek .

Stupeň 32 :

Stupeň B2 je případný a může zahrnovat následující reakce :

Reakce (a) : ve které kyanoskupina zahrnutá v A² je mřeměněna na karbamoy1ovou skupinu;

Reakce (b) : ve které ochranná skupina pro karboxyskupinu zahrnutá v B¹ a X¹ je odštěpena; a

Reakce (c) : ve které ochranná skupina pro tetrazolylovou skupinu zahrnutou v B¹ je odštěpena; a

Reakce (d) : ve které ochranné skupiny pro primární a sekundární aminoskupiny zahrnuté v R¹ «· a R² * jsou odštěpeny.

Tyto reakce mohou být uskutečněny v jakémkoli vhodném pořadí.

Reakce (a) :

Přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu v reakci (a) může být uskuečněna uvedením do reakce sloučeniny vzorce (Va) se zásadou.

Není žádné určité omezení pokud jde o povahu zásady užité v této reakci za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a jakákoli zásada, běžně užívaná v reakcích tohoto typu může být užita i zde. Příklady vhodných zásad zahrnuji : hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, sodný nebo draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný .

Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla zap předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a použité reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan; vodu; a směsi vody s jedním nebo více těchto organických rozpouštědel.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická.

Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 100°C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do 80°C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 15 hodin.

Po ukončení reakce může být produkt izolován z reakční směsi běžnými prostředky. Například v jednom vhodném postupu, reakční směs je neutralizována a takto vy srážený produkt může být shromážděn filtrací nebo může být neutralizovaná reakční směs extrahována s vodou nemísitelnýmn organickým rozpouštědlem (jako ethylacetátem), a rozpouštědlo je odpařeno, aby byl získán produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostřed ky, jako jsou rekrystalizace nebo rQzné chromatografické techniky, zejména chromatografie na sloupci.

Reakce fb), (c) a (d)

Reakce (b), (c) a (d) v tomto stupni odpovídají reakcím (a), (b) a (c) respektive, ve stupni A2 reakčníh schématu A, a mohou být uskutečněny užitím stejných reak čních složek a reakčních podmínek.

Reakční chéms C

Reakční schéma C ilustruje výrobu sloučeniny vzor ce (Ib), která odpovídá sloučenině vzorce (I), ve které A znamená skupinu vzorce (lib).

lil;

- 59 Reakční scnéaa, Q

(Ib) (IX) (X)

Ve svrchu uvedených vzorcích :

Ri , R² , R³ , Ri*, R² «, R³*, X, X* , 7., B, Bi a V mají svrchu definovaný význam; a

R⁷ znamená ochrannou skupinu pro aminoskupinu.

Ochranná skupina na aminoskupině representovaná R⁷může být jakákoli ze skupin svrchu definovaných a příklady uvedených ve vztahu k R¹⁴ a R² «· .

Stupeň Cl

Ve stupni Cl je vyrobena sloučenina vzorce (VII) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (VI) se sloučeninou vzorce (IV). Tento stupeň je v podstatě stejný, jako ten, který je popsán ve stupni Al reakčního schématu A a může být uskutečněn s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.

Stupeň C2

Ve stupni C2 je chráněná aminoskupina R⁷ zbavena ochranných skupin, za vzniku sloučeniny vzorce (VIII). Tento stupeň může být uskutečněn stejným způsobem jak je popsáno v reakci (c) ve stupni A2 reakčního schématu A. Je-li to žádáno, R⁷ ochranná skupina na aminoskupině může být odliéena od ochranných skupin pro primární a sekundární aminoskupiny zahrnuté v R² a může být selektivně odštěpena vhodnou volbou deprotekční reakce nebo reakčnimi podmínkami

Stupeň C3

Ve stupni C3 je vyrobena sloučenina vzorce (IX) redukcí nitroskupiny sloučeniny vzorce (XIII). Tento stupeň může být uskutečněn užitím dobře známých postupů v synthetické organické chemii.

Může se toho dosáhnou například katalytickou redukcí. Reakce je uskutečněna v přítomnosti katalysátoru katalytické redukce, jako platina, platina na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl a v přítomnosti vodíku, výhodně pod atmosferickým tlakem až tlakem 0,5 MPa. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ; alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery, jako tetrahydrofuran a dioxan; estery, jako ethylacetát; a kyseliny karboxylové, jako kyselina octová, nejvýhodněji alkohol.

Reakce může být uskutečněna v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 60°C, mnohem výhodněji od 10°C do 40°C. Čsa, potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě, povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin.

Po ukončení reakce, katalysátor může být odtraněn filtrací a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, aby vznikl produkt. Je-li to nezbytné, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Když je užit chlorid cínatý jako redukční činidlo, způsob může být uskutečněn uvedením do reakce nitrosloučeniny vzorce (VIII) s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholu, jako methanol a ethar.ol) . Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční.teplota není pro vynález kritická.

Obecně je '..'hodné uskutečnit reakci při teplotě asi od teploty místnosti do 150°C, mnohem výhodněji cd 5Ci°C do 100°C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě, povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 2 do S hodin.

Po ukončení reakce, může být produkt získán z reak ční směsi běžnými prostředky. Například v jednom vhodném isolačním postupu : reakční směs je koncentrována; ke zbytku jsou přidány ve vodě nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, a vodný roztok baze, jako vodný roztok hydroxidu sodného a výsledná směs je míchána; nerozpustný oxid cínu takto vytvořený je odstraněn filtrací; organický roztok je oddělen; a rozpouštědlo je za sníženého tlaku odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografic— kými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Je také možné uskutečnit redukční reakci stupně C3 po stupni Cl, následovanou deprotekční reakcí aminoskupiny stupně C2.

Stupeň C4

Ve stupni C4 je vyrobena sloučenina vzorce (X) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (IX) se sloučeninou vzorce (XIV) :

Ri*C(ORB)3 (XIV) ve kterém R^{1 4} má svrchu definovaný význam; a R® znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.

Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na užité reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rospouStět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : uhlovodíky, jako hexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a 1,2-dichlorethan; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; a estery, jako ethylacetát a butylacetát. Z těchto se dává přednost uhlovodíkům a halogenovaným uhlovodíkům.

Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 120°C, mnohem výhodněji od 20°C do ÍOO^C, ačkoliv výhodná reakční teplota se bude měnit v závislosti na povaze výchozích Bloučenin vzorců (IX) a (XIV), rozpouštědla a zásady. Čas, potřebný pro reakci, se také může Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních Bložek a rozpouštědla. AvSak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin. Reakce může být občas zrychlena přidáním katalytického množství kyseliny E-toluensulíonové nebo octové.

Po ukončeni reakce, žádaná sloučenina vzorce (X) může být shromážděna z reakční směsi běžnými prostředky.

V jednom vhodném postupu je například : produkt shromážděn filtrací; nebo rozpouštědlo je odpařeno za sníženého tlaku, ke zbytku je přidána voda, výsledná směs je extrahována s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, potom je sušena, např. nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo odstraněno odpařením, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Je-li sloučenina vzorce (XIV) ponechána v reakčním systému stupně C3, reakce stupně C4 může někdy pokračovat simultánně s reakcí stupně C3.

Stupeň C5

Stupeň C5 je případný a může zahrnovat následující reakce :

ReaAce (a) : ve které ochranná skupina pro karboxyskupinu zahrnutou v R³ « , Xi a B¹ je odštěpena, selektivně nebo neselektivně;

Reakce (b) : ve které ochranné skupiny pro tetrazolylovou skupinu zahrnutou v R³⁴ a B¹ jsou odštěpeny; a

Reakce (c) : ve které ochranné skupiny pro primární a sekundární aminoskupiny zahrnuté v R¹ * a R² « jsou odštěpeny .

Tyto reakce mohou být uskutečněny stejným způsobem, jako v odpovídajích reakcích ve stupni A2.

Výchozí sloučeniny vzorců (III), (lila) a (VI) užité v reakčních schématech A až C jsou známé nebo mohou být vyrobeny známými způsoby [například jak je popsáno v Evropských patentech č. 503585 a 459136, J. Med. Chem., 34. str. 2919 (1991), a ibidem 35, str. 3714 (1992)]. Výchozí sloučenina vzorce (IV) může být vyrobena například jak je ukázáno v reakčním schématu D nebo reakčním schématu E.

^v^^H2~\OMO (IVa) ₀

COOR9

V© svrchu uvedených schématech, V má svrchu definovaný význam; R⁹ znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině; a R¹ ° znamená ochrannou skupinu pro tetrazolylovou skupinu. Ochranná skupina pro karboxyskupinu, R⁹ zahrnuje takové skupiny, popsané pro R^{3 Λ}a B¹ a ochranná skupina pro tetrazolylovou skupinu, R^{1 0}zahrnuje takové skupiny popsané pro R^{3 a} a B¹ .

Reakční schéma D

Reakční schéma D ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (IVa), která odpovídá sloučenině (IV), ve které B¹znamená chráněnou karboxyskupinu.

Stupeň Dl

Ve stupni Dl je vyrobena sloučenina vzorce (IVa) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XV) s vhodným množstvím, výhodně od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1,5 do 2 ekvivalentů množství redukčního činidla (např. hydridu kovu, jako diisobutylaluminiumhydridu nebo lithium triethoxyaluminiumhydridu; Raneyův niklkyselina mravenčí; nebo chlorid cínatý, výhodně diisobutylaluminiumhydrid) v inertním rozpouštědle (výhodně aromatickém uhlovodíku, jako benzen, toluen a xylen nebo etheru, jako tetrahydrofuranu a dioxanu).

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhdoné uskutečnit reakci při teplotě od -80°C do 60°C, mnohem výhodněji od -30°C do asi teploty místnosti. Cas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu zmíněných výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 10 minut do 8 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 4 hodin.

Na konci reakce jakýkoli přebytek redukčního činidla je, je-li to třeba, rozložen přidáním alkoholu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a vodou nemísitelného organického rozpouštědla (jako ethylacetátu), které jsou přidány k reakční směsi, směs je míchána, organický roztok je oddělen a rozpouštědlo je odděleno odpařením, aby byl získán reakční produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystaližací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupni .

Stupeň D2

Ve stupni D2 je vyrobena sloučenina vzorce (XVII) tek, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XVI) s kyanosloučeninou ( výhodně kyanidem alkalického kovu, jako kyanidem sodným nebo draselným, nebo trialkylsilylkyanidem, ve kterém alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, jako trimethylsylilkyanid) v inertním rozpouštědle. Kde je použit trialkylsilylkyanid, je takto získaný Q.-trialky lsi ly lderivát potom zpracován kyselinou.

V případě, že je užit kyanid alkalického kovu, je výhodně užit v množství od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1,2 do 2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzoi— ce (XVI). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět.

Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; alkoholy, jako methanol nebo ethanol; voda nebo směs vody s jedním nebo více rozpouštědly. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10°C do 80°C, mnohem výhodněji od 0°C do 30°C Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle postačovat, období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 2 do ló hodin. Tato reakce, je-li to žádáno, může být zrychlena přidáním hydrogensulfitu sodného. Po ukončení reakce může být získán produkt běžnými prostředky, např. extrahováním reakční směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem (jako ethylacetátem) a odpařením rozpouštědla z extraktu. Je-li to žádáno, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Je-li užit trialkylsilylkyanid, je výhodné užít jej v množství od 1 do 2 ekvivalentů, výhodně od 1,05 do 1,2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzorce (XVI) a reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti katalytického množství jodidu zinečnatého. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rospouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10°C do 80°C, mnohem výhodněji od 10°C do 40°C. Cas potřebný pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do ló hodin. Po ukončeni reakce, žádaný produkt vzorce (XVII), ve formě svého 0-trialkylsilylového derivátu, může být získán koncentrací reakční směsi, extrahováním koncentrátu ε vodou němísitelným organickým rozpouštědlem, prcmyti extraktu se slabě alkalickým vodným roztokem, jako vodným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickýmo technikami, zejména chromatograf i í na sloupci.

Potom je odstraněna fl-trialkylsilylová skupina. Tato reakce může být uskutečněna působením katalytického množství kyseliny (např. p-toluensulfonové kyseliny, methansul f onové nebo chlorovodíkové) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická, za předpokladu, že nemá nempříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol nebo ethanol. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od —20°0 do 60°C, mnohem výhodněji kolem teploty místnosti . Cas potřebný pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude dostatečné období od 10 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 2 hodin. Po ukončení reakce může být z reakční směsi získán produkt běžnými prostředky, například : koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědelem, jako ethylacetát, promytí se slabě alkalickým vodným roztokem, jako vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizaci nebo různými chromatograíickými technikami, zejména chromatografi i na sloupci .

Avšak, je-li to žádáno, může být Q-tryalkylsily1ový derivát také použit jako výchozí materiál ve stupni D3.

Stupeň D3

Ve stupni D3 je vyrobena sloučenina vzorce (XVIII) zpracováním sloučeniny vzorce (XVII) nebo Q-tryalkyIsilylového derivátu sloučeniny vzorce (XVII) s kyselinou (výhodně koncentrovanou kyselinou sírovou nebo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : mastné kyseliny, jako kyselina octová nebo propionová; ethery, jako dioxan; a vodu.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 50°C do 120°C, mnohem výhodněji od 80°C do 100°C. Cas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle dostatečné období od 8 hodin do 3 dnů, mnohem výhodněji od 16 do 40 hodin.

Reakční produkt může být zÍ3kán běžnými prostředky, např. ; koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu vodným alkalickým roztokem, jako vodným roztokem hydroxidu sodného, okyselením vodného extraktu b kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, extrahováním směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být také čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Stupeň D4

Ve stupni D4 je vyrobena sloučenina vzorce (XIX) esterifikací sloučeniny vzorce (XVIII). Tato reakce může být uskutečněna použitím dobře známých technik z oboru synthetické organické chemie.

Například, esterifikace může být uskutečněna uvedením do reakce karboxylové kyseliny vzorce (XVIII) se sloučeninou vzorce (XXIV)

R⁹ - W (XXIV) ve kterém R⁹ má svrchu definovaný význam; a W znamená atom halogenů, jako atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu vzorce -OSO3 R⁹ (ve kterém má svrchu definovaný význam).

Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alesoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid; ketony, jako aceton nebo methy1ethy1keton; a nitrily, jako acetonitril. Z těch Ee dává přednost amidům nebo ketonům. Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, například : uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselnéhoého; hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného; hydridu alkalického kovu, jako hydridu lithného, hydridu sodného nebo draselného; nebo tertiárního aminu, jako triethylaminu, N-methylmoríolinu nebo diisopropylethylaminu. Z těch se dává přednost uhličitanům kovů nebo tertiárním aminům.

Mohou být užity stejné reakční podmínky včetně reakční teploty a času a metod získání reakčního produktu jako ty, které jsou užity ve stupni AI reakčního schématu A.

Kde esterový zbytek je alkylová skupina mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylová kyselina vzorce (XVIII) může být uvedena do reakce v alkoholu majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol nebo hexanol, v přítomnosti kyselého katalysátoru, jako chlorovodíku nebo kyseliny sírové, při vhodné teplotě, např. od 0°C do 100°C, po vhodné období, např. od 1 do 24 «V* hodin. Žádaná sloučenina může být například získána stejným způsobem, jak ve Btupni AI reakčního schématu A.

Stupefi D5

Ve stupni D5 je vyrobena sloučenina vzorce (XX) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XIX) s oxidačním činidlem [výhodně oxidem kovu, jako je oxid manganičitý nebo stříbrný; komplex pyridin-oxidu sírového - dimethylsulíoxidu, (jako anhydrid kyseliny triflucroctové nebo oxalylchlorid-dimethylsuli oxid) nebo acylchlorid- dimethyl sul í oxid] ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět.

Když je užit oxid kovu, užité rozpouštědlo je výhodně halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid nebo chloroform; uhlovodík, jako hexan, benzen, toluen nebo xylen; ether, jako diethylether, tetrahydroíuran nebo dioxan; ester jako athylacetát nebo butylacetát; nebo keton, jako aceton nebo methylethylketon. Reakční teplota je výhodně od 0°C do 100°C, mnohem výhodněji od 10°C do SO^C a reakční čas je výhodně od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji ód 1 do 20 hodin.

Po ukončení reakce jsou nerozpustné látky odfiltrovány a rozpouštědlo je odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn různými technikami, jako rekrystalizací nebo různými chromatograíickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Když je užit komplex pyridin-síra-dimethylsulíoxid nebo anhydrid kyseliny-dimethyIsulíoxid nebo také acylchlorid-dimethyIbuIfoxid, reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti zásady (výhodně organického ami, jako triethylaminu nebo H-methylmorfolinu). Reakce je také obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštěd76 la, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; uhlovodíky, jako hexyn, benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako diet.hy lether, tetrahydrof uran nebo dioxan; estery, jako ethylacetát nebo butylacetát; a ketony, jako aceton nebo methylethylketon. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci v rozsahu teplot od -70°C do 60<Ό, mnohem výhodněji od -50°C do 30°C. Čas potřebný pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce bude uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude stačit období od 30 minut do 16 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin. Po ukončení reakce, může být získán produkt koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu a vodou němísitelným orgynickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, promytim extraktu vodou a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo chromatograíickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Má-li ochranná skupina R⁹ pro kyselinu karboxylovou být nahražena, ochranná skupina sloučeniny vzorce (XX) může být odstraněna podle metody reakce (a) ve stupni A2 reakčního schématu A a potom sloučenina vzorce (XX) může být znovu ochráněna podle metody stupně D4 reakčního chématu D nebo následujícím způsobem.

Karboxylová kyselina zÍBkaná provedením reakce (a) ve stupni A2 reakčního schématu A je zpracována s halogenačním činidlem (např. chloridem fosforečným, thionyl77 chloridem nebo oxylylchloridem) v inertním rozpouštědle, výhodně halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchlorid nebo chloroform, etheru, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, při vhodné teplotě, například od -ΙΟθΟ do 100°C, mnohem výhodněji od 0°C do SO^C, po vhodné období, na přiklad od 30 minut do 5 hodin, aby vznikl odpovídající acylhalogenid. Acylhalogenid je pak uveden do reakce s odpovídající alkoholovou sloučeninou (např. žádoucně s terc-butoxidem draselným, když má být připraven terc-butylester) v přítomnosti zásady (např. organického aminu, jako triethylaminu) při vhodné teplotě, např. kolem teploty místnosti, po vhodnou dobu, např. od 30 minut do 10 hodin. Žádaná sloučenina může pak být získána běžnými prostředky, např. stejným způsobem jako ve stupni AI reakčního schématu A.

Stupeň D6

Ve stupni D6 je vyrobena sloučenina vzorce (IVa) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XX) s halogenačnim činidlem (výhodně N-chlorsukcinimidem, H-bromsukcinimidem nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinem) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenovaným uhlovodíkem,jako methylenchloridem, 1,2-dichlorethanem nebo tetrachromethanem) v přítomnosti katalysátoru (výhodně benzoylperoxidu nebo azobisisobutyronitrilu) .

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická.

Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0°C do 100°C, mnohem výhodněji od 20°C do 80°C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude postačovat období od 10 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin. Tato rekace může být někdy zrychlena ozářením, například tungstenovou lampou.

Po dokončeni reakce, reakční směs je výhodně promyta vodou a sušena např. nad bezvodým síranem hořečnatým, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl žádaný produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystsli žací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografi i na sloupci.

Reakční schéma E

Reakční schéma E ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (IVb), která odpovídá sloučenině vzorce (IV), ve které B¹ znamená chráněnou tetrazolylovou skupinu.

Stupeň Eí

Ve stupni El je vyrobena sloučenina vzorce (XXI) přeměněním kyanoskupiny obsažené ve sloučenině vzorce (XVII) na tetrazolylovou skupinu. Tento stupeň může být uskutečněn použitím jakékoliv z tří následujících reakcí.

Reakce (a) : Reakce s azidem alkalického kovu

Tato reakce je uskutečněna uvedením do reakce odpovídající kyanosloučeniny vzorce (XVII) s vhodným množstvím, např. od 1 do 5 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 3 ekvivalentů azidu alkalického kovu, jako azidu lithného, sodného nebo draselného, výhodně azidu sodného, v přítomnosti halogenidu amonného. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : ethery, jako dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan; alkoholy, jako methanol nebo ethanol; amidy, jako dimethylíormamid nebo dimethylacetamid; a sulíoxidy, jako dimethy lsul í oxid . Množství halogenidu amonného je výhodně od 0,5 do 2 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 1,2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzorce (XVII). Příklady vhodných halogenidů zahrnují : fluorid, chlorid a bromid amonný, výhodně chlorid amonný.

Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 70°^pC do 150°C, mnohem výhodněji od 90°C do 120°C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, Že reakce se uskuteční za těchto výhodných podmínek, období od 10 hodin do 7 dnů bude dostatečné, mnohem výhodněji od 1 do 5 dnů.

Po ukončení reakce může být produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například jsou přidány voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, k reakční směsi, a vrstva rozpouštědla je oddělena, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací a různými chromatografickými technikami, zejména chromatograíií na sloupci.

Reakce (b) : Reakce s trialkylcín nebo azidem triarylcínu

Tato reakce je uskutečněna uvedením do reakce kyanosloučeniny vzorce (XVII) s vhodným množstvím, např. od do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů azidu trialkylcínu nebo azidu triarylcínu. Příklady azidů trialkylcínu zahrnují takové, ve kterých alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako azid trimethylcínu, triethylcínu nebo azid tributyÍcínu. Příklady azidů triarylcínu zahrnují azid triíenylcínu a azid tritolcínu. Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako dichlorethan nebo chloroform; ethery, jako dioxan nebo 1,2dimethoxyethan; estery, jako ethylacetát nebo butylacetát; amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.

Výsledný adiční produkt je pak zpracován kyselinou (výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou), zásadou (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanem sodným nebo draselným) nebo fluoridem alkalického kovu (výhodně fluoridem sodným nebo draselným). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahi— nují : taková rozpouštědla, jako byla popsána svrchu; alkoholy, jako methanol a ethanol; vodu a vodné alkoholy.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci s cínovými sloučeninami při teplotě od 60°c do 150°C, mnohem výhodněji od 80°C do

120°C, a zpracování s kyselinou, zásadou nebo fluoridem kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle posta- , čovat období od 8 hodin do 7 dnů, mnohem výhodněji od 1 do 5 dnů pro reakci se sloučeninou cínu, zatímco působení f s kyselinou, zásadou nebo fluoridem obvykle vyžaduje od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do ó hodin.

Po ukončení reakce může být produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například jsou přidány voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, k reakční směsi a vrstva rozpouštědla je oddělena, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl produkt.

Je-li třeba, výsledný produkt je čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Reakce (c) : Reakce s halogenidem trialkylcínu nebo triarylcínu a azidem alkalického kovu

Tato reakce je uskutečněna stejným způsobem jako v reakci (b) , až na to, že vhodné množství, například od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů, halogenidu trialkylcínu nebo triarylcínu (např. chloridu trimethylcínu, chloridu triethylcínu, chloridu tributy lcínu nebo chloridu triíenylcínu) a vhodné množství, např. od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů azidu alkalického kovu (výhodně azidu sodného nebo draselného) jsou užity místo azidu trialkylcínu nebo triarylcínu.

Stupeň E2

Ve stupni E2 je vyrobena sloučenina vzorce (XXII) chráněním tetrazoly1ové skupiny obsažené ve sloučenině vzorce (XXI). Tento stupeň je uskutečněn uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XXI) se sloučeninou vzorce (XXV) :

Rxo - W (XXV) ve které R¹° a W mají svrchu definovaný význam. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na rekaci a zahrnuté reakční složky a že je může do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují · amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan; ketony, jako aceton nebo methylethylketon; a nitrily, jako acetonitril. 2 těchto se dává přednost amidům a ketonům. Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, např. uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného; hydridem alkalického kovu, jako hydridem lithným , sodným nebo draselným; pyridinem nebo jeho deriváty, jako pyridin nebo 1,6-lutidin; nebo tertiárním aminem, jako triethylamin, M-methylmorfolin nebo diisopropylethylamin. 2 těch se dává přednost užití uhličitanu kovu, pyridinu nebo jeho derivátu (který, je-li užit ve velkém přebytku, může sloužit jako reakční rozpouštědlo) nebo tertiárnímu aminu. Mohou být užity stejné reakční podmínky, včetně reakční teploty a času a metody získání reakčního produktu jako ty, které byly užity ve stupni AI reakčního schématu A.

Stupeň E3

V© stupni E3 je vyrobena sloučenina vzorce (XXXII) oxidací sloučeniny vzorce (XXII). Tento stupeň zahrnuje v podstatě stejnou reakci jako ve stupni D5 reakčního schématu D a může být uskutečněna užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek. Produkt reakce může být potom získán jak je popsáno v tomto stupni.

Stupeň E4

Ve stupni E4 je vyrobena sloučenina vzorce (IVb) halogenací sloučeniny vzorce (XXIII). Tento stupeň zahrnuje v podstatě stejnou reakci jako je reakce ve stupni D6 reakčního schématu D a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek. Produkt reakce může být potom získán jak je popsáno v tomto stupni.

Biologická aktivita

Sloučeniny podle vynálezu vykazují výtečnou inhibiční účinnost proti zvýšení krevního tlaku vyvolanému angiotensinem II a jsou proto velmi užitečné pro prevenci nebo léčeni cirkulačních onemocnění jako hypoter.sivní látky nebo léčiva pro kardiovaskulární onemocnění.

Jejich biologická aktivita byla určena následujícím pokusem .

Hodnocení RII receptory bloku jící aktivity inhibici pr-esorické odpovědi na angiotensin II

Biologická aktivita každé ze sloučenin byla stanovena stanovením dávky, potřebné k inhibici presorické odpovědi na intravenosní angiotensin II o padesát procent (ID50) u krys. Samci krys kmene Wistei—Imamichi, každý o hmotnosti 300 až 400 g, byli anestetisováni intraperitoneální onjekcí lOOmg/kg thiobutabarbitalu sodného [Inactin (obchodní názerv) a byly zavedeny dvě kanyly : jedna do femorální arterie pro měření krevního tlaku a druhá do femorální vénby pro injekci farmak. Bylo aplikováno intravenosně padesát ng/kg angiotensinu II v intervalech kolem 10 minut a bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku (normálně kolem (50 mgHg) 6650 Pa).

Potom, co byly získány konstantní tlakové odpovědi na angiotensin II, byla aplikována intravenosně testovaná sloučenina. Dvě minuty později byl opět indikován angiotensin II a byl stanoven inhibiční účinek testované sloučeniny. Procentuální inhibice presorické odpovědi na an— giotensinll při stoupajícím množství testované sloučeniny byly užity k výpočtu hodnoty ID50 .

V tomto testu byl ar.giotensin II rozpuštěný v 0,5¾ hovězím sérovém albuminu (BSň) a testovaná sloučenina byla rozpuštěna v 100¾ dimethylsuli oxidu (DMSO). Tabulka 4 ukazuje ID90 hodnoty takto stanovené.

Sloučenin'/, podle vynálezu jsou zde identifikovány č: některého z následujících příkladů, které ilustrují jejich vyrcou.

Tabulka 4

Testovaná sloučenina Sloučenina z příkladu č.	ID50 (mg/kg, i.v.)
1	0.0065
2	0. 026
6	0.020
7	0.021
S	0.060
9	0.053
10	0.022
11	0.017
12	0.042
13	0.048
14	0.0096
16	0.024
20	0.026

Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány samy o sobě nebo ve formě běžného farmaceutického preparátu, jehož forma bude ovšem záviset na zvolené aplikační cestě. Například pro orální aplikaci, může být vytvářen jako tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy nebo podobně nebo pro parenterální aplikaci může jít o injekce.

čípky a podobně, vyrobeny běžnými známých v oboru,

Tyto farmaceutické preparáty mohou být způsoby s užitím pomocných látek obecně jako jsou nosná prostředí, pojivá, desintegrační látky, lubrikancia, korrigencia, stabilizátory a pod. Ačkoliv dávkování se může měnit v závislosti na symptomech a věku pacienta, povaze a závažnosti nemoci nebo poruchy a cestě a způsobu aplikace, v případě orální aplikace dospělému nemocnému človéku, sloučeniny podle w vynálezu mohou být obvykle aplikovány v celkové denní dávce od 1 do lOOOmg. Výhodně od 5 do 300mg, bud jed• notlivé dávce nebo rozdělených dávkách, například jedenkrát až třikrát denně; v případě int-ravenosní injekce dávka od 0,1 do 100 mg, výhodně od 0,5 do 30 mg, může být aplikována od jednou do třikrát za den.

Vynález je kromě toho ilustrován následujícími příklady, které demonstrují výrobu různých sloučenin podle vynálezu. Výroba určitých výchozích materiálů užitých v těchto příkladech je ukázána v následujících přípravách. Ve vzorcích doprovázejících tyto příklady a přípravy, jsou užity určité zkratky, které mají význam jak je svrchu definován ve vztahu k tabulkám 1 až 3.

Příklad 1

4-/l-Hydroxy-l-me thyle thyl/-l-// /2' -oxalobifenyl4-yl/-e thyl//-2-propylimidazol-5 -karboxylové kyselina /Sloučenina č. 1-2/

1/a/ Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2*-methoxalylbif enyl-4-yl/me thy l//-2-propylimidazol-5-karboxylát

140 mg t-butoxidu draselného bylo behěm chlazení ledem přidáno k roztoku 268 g ethyl 4-/l-hydroxy-lmethylethyl/-2-propylimidazol-5- karboxylátu rozpuštěného ve 3 ml dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl ke směsi přidán roztok 433 mg methyl /4-bromomethylbifenyl-2-yl/gyloxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6/ rozpuštěný v 5 ml dimethylacetamidu, směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.

Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacětát a voda, vrstva organického rozpouštědla byla odstraněna a vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, bylo získáno 447 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, /ppm :

0.98	/3H,	triplet, J =	7.5 Hz/
1.26	/3H,	triplet, J =	7 Hz/,
1.64	/6H,	singlet/,
1.75	/2H,	sextet, J = ^r	7.5 Hz/,
2.65	/2H,	triplet, J =	7.5 Hz/
3.31	/3H,	singlet/,
4.27	/2H,	kvartet, J =	7 Hz/,
5.51	/2H,	singlet/,
5.68	/1H,	singlet/,
6.99	/2H,	doublet, J =	8.5 Hz/
7.27	/2H,	doublet, J =	8.5 Hz/
7.42	/1H,	doublet, J =	7 Hz/
7.51	/1H,	triplet, J =	7 Hz/,
7.65	/1H,	triplet, J =	7 Hz/,
7.81	/1H,	doublet, J =	7 Hz/.

1/b/ 4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2-oxalobifenyl4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina

Roztok 247 mg monohydrátu hydroxidu lithia rozpuštěný ve 3 ml vody byl přidán k roztoku 447 mg ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěný v 5 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byl dioxan z reakční směsi odstraněn odpařením při sníženém tlaku a ke zbytku bylo přidáno 5.9 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu.

Bylo získáno 310 mg výsledné sloučeniny, měknoucí při teplotě 163 °C a tající při teplotě 163 185 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

MHz/,	í> ppm ;
O.Bfi	/3H, triplet, J = 7.5 Hz/,
1.56	/6H, singlet/,
1.59	/2H, sextet, J = 7.5 Hz/,
2.61	/2H, triplet, J = 7.5 Hz/,
5.71	/2H, singlet/,
7.07	/2H, doublet, J = R Hz/,
7.25	/2H, doublet, J = 8 Hz/,
7.46	/1H, doublet, J = 7 Hz/,
7.54	/1H, triplet, J = 7 Hz/,
7.66	-7.72 /2H, multiplet/.

Příklad 2

-3utyl-4-/l-hydroxy-l-me thyle thyl/-1-// /2 -oxalobifenyl-4-ylAe thyl//imidazol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-3/ ^cH3xpCH₃

COOH ^Νγ^Ν^Η₂

Bu

,CO—-COOH

2/a/ Ethyl 2-butyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l// /2-methoxalylbif enyl-4-yl/methyl//imidazol-5karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 509 mg ethyl 2-butyl4/l-hydroxy-l-metnylethyl/imidazol-5-karboxylátu, 247 mg t-butoxidu draselného a 733 mg methyl /4-brom-methylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, bylo získáno 878 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC/^, 270 MHz/, $ppm :

0.91	/3H, triplet, J =	7.5 Hz/
1.27	/3H, triplet, J =	7 Hz/,
1.39	/2H, sextet, J = 7.5 Hz/,
1.64	/6H, singlet/,
1.62	- 1.75 /2H, multiplet/,
2.67	/2H, triplet, J =	7.5 Hz/
3.31	/3H, singlet/,
4.27	/2H, kvartet, J =	7 Hz/,
5.51	/2H, singlet/,
5.69	/1H, singlet/,
6.99	/2H, doublet, J =	8 Hz/,
7.27	/2H, doublet, J =	8 Hz/,
7.42	/1H, doublet, J =	7 Hz/,
7.51	/1H, triplet, J =	7 Hz/,
7.65	/1H, triplet, J =	7 Hz/,
7.81	/1H, doublet, J =	7 Hz/.

2/b/ 2-Butyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2* oxalobifer.yl-4-yl/mcthyl//imidazol-5-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, ale použilo se 876 mg ethyl 2-butyl4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 '-methoxalylbifenyl4-yl/-uiethyl//imidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 364 mg monohydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 571 mg výsledné sloučeniny jako prášek, měknoucí při teplotě 140 °C a tající při teplotě 165 - 170 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethyIsulfoxid, 270 MHz/, á ppm :

0.82

1.28

1.47

1.55 2.36 6.71 7.08 7.26 7.46

7.55 7.67 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/, /2H, sextet, J = 7.5 Hz/,

1.60 /2H, multiplet/, /6H, singlet/, /2H, triplet, J = 7.5 Hz/, /2H, singlet/, /2H, doublet, J = 8 Hz/, /2H, doublet, J = 8 Hz/, /1H, doublet, J = 7 Hz/, /1H, triplet, J = 7 Hz/,

7.72 /2H, multiplet/.

Příklad 3

Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát hydrochlorid /hydrochlorid Sloučeniny č. 1-26/

3/a/ Styl 1-// /2^z-t-butoxyoxalyIbiíenyl-4-yl/sethyl//4-/l-hydroxy-l-me thyl-thyl/-2-propylimidazol-5-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 2.18 g ethyl 4-/l-hydroxy l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 1.12 g t-butoxidu draselného a 3.75 g t-butyl /4^z-brom~methyldif eny 1-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9/, bylo získáno 3.73 g výsledné sloučeniny jako guma.

NMR spektrum /CDC·^, 270 MHz/, úppm :

0.98	/3H,	triplet, J - 7.5 Hz/
1.16	/9H,	singlet/,
1.23	Z2H,	triplet, J = 7 Hz/,
1.64	/6H,	singlet/,
1.76	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.63	/2H,	triplet, J = 7t5 Hz/
4.25	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
5.50	/2H,	singlet/,
5.73	/1H,	singlet/,
7.00	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.30	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.40	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.4.8	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,

7.60 /IH, triplet, J = 7 Hz/,

7.71 /IH, doublet, J = 7 Hz/.

3/b/ Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 '-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimičazol-5-karboxylát hydrochlorid

570 mg ethyl 1-// /2*-t-butoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/1-hydroxy-1-metnýlethyl/-2-propylimidazol-5karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 6 ml 4 N roztoku hydrogenchloridu v dioxanu a výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.

Na kor.ci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku β výsledný odparek byl rozmělněn v diethyletheru, bylo získáno 448 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek tající při teplotě 156 - 158 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovar.ý dime thyl sulf oxid, 27C MHz/ í ppm :

0.80	/3H, triplet, J	= 7.5 Hz/,
1.17	/3H, triplet, J	= 7 Hz/,
1.50	-1.65 /2H, multiplet/,
1.61	/6H, singlet/,
2.Q6	/2H, triplet, J	= 7.5 Hz/,
4.24	/2H, kvartet, J	= 7 H_Z/,
5.65	/2H, singlet/,
7.17	/IH, doublet, J	= 8 Hz/,
7.29	/2H, doublet, J	= 3 Hz/,
7.45	/IH, doublet, J	= 7 Hz/,
7.57	/IH, triplet, J	= 7 Hz/,
7.68	-7.74 /2H, multiplet/.

Příklad d.

Pivaloyloxymethy1 4-/1-hydroxy-1 // /2 '-cxalodiísnyl-d.-yi/methyl//-2 5 -ky rb o xy lát by d r o c b. 1 o r i d metkyleth.yl/-l•prcnylimičazcl-

4/a/ Pivaloyloxymethy1 1-// /2'-t-butoxyoxalyldifenyl4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-l-methyletnyl/-2-propylixidazol-5-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se I.64 g pivaloyloxyme tb.yl 4-/l-hydroxy-l-me thyle thyl/-2-propylimič a zol-5-karb oxy la tu, 617 mg t-butoxidu draselného a 2.25 g t-butyl /4*-brommethyldiřenyl-2-yl/glyoxylátu /přiDravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9/, bylo získáno 936 mg výsledné sloučeniny jako guma.

NKR spektrum /CDC/j, 270 MKz/, $ppm ;

1.C0	/3H,	triplet, J :	= 7.5 Hz/,
1.15	/9H,	singlet/,
1.17	/3H,	singlet/,
1.62	/6H,	singlet/,
1.82	/2H,	sextet, J =	7.5 Hz/,
2.64	/2H,	triplet, J ^;	= 7.5 Hz/,
5.37	/1H,	singlet/,

5.46	/2H,	sir.glet/,
5.84	/2H,	sir.glet/,
7.03	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.30	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.39	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.48	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.60	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.71	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

4/b/ Pivsloyloxymethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l// /2 '-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol~5karboxyléthydrochlorid

936 mg pivaloloxymethyl 1-// /2 '-t-butoxyoxalyldif eny 1-4-yl/me thyl//-4-/l-hydroxy-l-me thyle thyl/-2 propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo zpracováno s 10 ml 4 N roztoku chloridu vodíku v dioxanu stejným zpŮ3obss. . jský byl popsaný v Příkladu 3/b/, bylo získáno 655 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě 85 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethyl sulf oxid, 270 MHz/ i ppm :

0.88	/3H,	triplet, J - 7.5 Hz,
1.10	/9H,	singlet/,
1.48	- 1.62	ϊ /2H, multiplet/,
1.58	/6H,	singlet/,
2.90	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz
5.64	/2H,	singlet/,
5.88	/2H,	singlet/,
7.17	/2H,	doublet, J * 8 Hz/,
7.28	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.46	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,

7.57 /1H, triplet, J = 7 Kz/,

7.68 - 7.74 /2K, multiplet/.

Příklad 5 /5-Me thyl-2 -oxo-1,3-dioxolen-4-yl/m·thyl 4-/l-hydrcx; 1-me thylethyl/-!-// /2 ^z-oxalodi£‘enyl-4-yl/methyl//-2-pr·:

imidazol-5-karboxyláthydrochlorid /hydrochlorid ze Sloučeniny č. 1-28/

5/a/ /5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl 1-//2'butoxyoxaly ldif eny 1-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-l-methyl ethyl/-2-propy limidazol-5-karboxylát

Roztok 315 mg /5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl/ me thyl d-/1-hydroxy-l-me thy le thyl/-2-propyl-imid azol5-karboxylátu a 364 mg t-butyl /4'-brommethyldifenyl2-yl/glyoxylótu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9/ rozpuštěný v 10 ml dimethy láce tamidu byl po kapkách přidán při pormíchávání ke 3 ml dimethylacet amidu, který obsahoval 268 mg práškového uhličitanu draselného, roztok byl zahříván na 60 °C. Po přidání po kapkách byl výsledný roztok promícháván při teplotě 60 θθ po dobu 1.5 hodiny. Na kor.ci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a voda a vrstva Organického rozpouštědla byla oddělena, promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran horečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tisku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1, byla získána krystalická sloučenina. Tetno výrobek byl promyt diisopropyletherem, byla získána výsledná sloučenina v množství 155 mg, tající při teplotě 154 - 156 °C.

NMR spektrum /CDC/^, 270 MHz/, c)ppm :

1.00	/3H,	triplet, J = 7,5 Hz/,
1.18	/9H,	singlet/,
1.62	/6H,	singlet/,
1.78	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.08	/3H,	singlet/,
2.66	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
4.92	/2H,	singlet/,
5.43	/2H,	singlet/,
5.55	/1H,	singlet/,
6'.96	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.30	/2H,	doublet, J s 8 Hz/,
7.44	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.49	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.63	ΛΗ,	triplet, J = 7 Hz/,
7.71	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

5/b/ /5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl 4-/1hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 *-oxalodifenyl-4-yl/niethyl//

2-propylimidazol-5-karboxyláthydrochlorid

360 mg /5-methyl-2-oxo-l,3-<lioxolen-4-yl/methyl 1-//2 ^z-t-butoxyoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxyl-methylethyl/-2-propylimidalzol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo zpracováno a 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 3/b/ bylo získáno 3C8 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě SG °C a výše.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulf oxid, 270 MHz/, £ pps :

C.SQ	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/
1.50	- 1.62	! /2H, multiplet/,
1.59	/SH,	singlet/,
2.12	/6H,	singlet/,
2.95	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/
5.15	/2H,	singlet/,
5.63	/2H,	singlet/,
7.15	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.27	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.48	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.57	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.68	- 7.76	ι /2H, multiplet/,

Příklad 6

4—Hydroxyme thyl-1-// /2 '-oxalodifenyl-4.-yl/methyl//-2propyldiimidazol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č.1-4/

6/·/ Ethyl 4-acetoxymethyl-l-// /2'-methoxalyldif enyl -4 -yl/me thy 1//-2 -propylimida zo 1-5 -k arb oxylé t

210 mg uhličitanu draselného a 583 mg methyl /4 ^z—bromme thyldif enyl—2—yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Fřípravě 6/ byle v tomto pořadí přidáno k j ml roztoku 3fi⁷ mg ethyl 4-acetoxymethyl2-propylimidazol-5-karboxylátu rozpuštěného v dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Ka konci této coby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a voda a vrstva organického rozpouštědla byla oddělena, promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a dále pak vysušena přes bezvodý síran horečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, bylo získáno 696 mg výsledné sloučeniny jeko guma z právní eluované frakce. NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, $ppm :

0.98	/3H,	triplet, J =7.5 Hz/
1.31	/3H,	triplet, J = 7 Hz/,
1.77	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.12	/3H,	singlet/,
2.65	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/
3.30	/3H,	singlet/,
4.26	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
5.33	/2H,	singlet/,
5.61	/2H,	singlet/,
7.04	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.27	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.42	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.51	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,

130

7.64 /1H, triplet, J = 7 Kz/,

7.82 /1K, doublet, J = 7 Kz/.

Z frskce, které následovala noté, bylo získáno 156 mg ethyl 5-acetoxymethyl-l-// /2'-methoxalyldifenyl4-yl/methyl//-2-propyliz:idazol-4-karboxylát, což je isomer výsledné sloučeniny.

N;£R spektrum /CEC/p 27C λίΗζ/, ^pom :

C.96	/3H,	triplet, J =	7.	»5 Kz/,
1.41	/3H,	triplet, J =	7	Hz/,
1.75	/2H,	sextet, J = '		j Hz/,
1.92	/3H,	singlet/,
2.63	/2H,	triplet, J =	7,	.5 Kz/,
3.41	/3H,	singlet/,
4.42	/2H,	kvartet, J =	7	Hz/,
5.25	/2H,	singlet/,
5.43	/2H,	singlet/,
6.99	/2H,	doublet, J =	8	Hz/,
7.29	/2H,	doublet, J =	8	Kz/,
7.40	71H,	doublet, J =	7	Hz/,
7.52	/1H,	triplet, J =	7	Hz/,
7.64	/1H,	triplet, J =	7	Hz/,
7.80	/1H,	doublet, J =	7	Hz/.

6/b/ 4-Hydroxymethyl-1-//2 *-oxalodifenyl-4-yl/methyl//2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina

8.2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno k roztoku 696 mg ethyl 4-acet oxy methy 1-1-// /2 *methoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 8.9 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16

1'Jl hodin. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno

S.2 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které takto precipitovaly, byly odfiltrovány, bylo získáno 428 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 223 - 225 °C /3 rozkladem/.

NIS spektrum /hexaceuterovaný dimethylsulfoxid, 2 DDm :

o.ss	/3H,	triplet,	J	= 7.5 Hz/,
1.61	/2K,	sextet, <	J =	7.5 Hz/,
2.64	/2H,	triplet,	J	= 7.5 Hz/,
4.66	/2H,	singlet/	>
5.68	/2H,	singlet/	>
7.09	/2H,	doublet,	J	= 8 Hz/,
7.27	/2H,	doublet,	J	= 8 Hz/,
7.45	/1H,	doublet,	J	= 7 Hz/,
7.54	/1H,	triplet,	J	= 7 Hz/,
7.65	- 7.73 /2H, mi	nit	.iplet/.

Příklad 7 £z '-//4-/l-Hydroxy~l-methylethyl/-2-propyl-5-/tetrazol5-yl/iaidazol-l-ylmethyl//difenyl-2-ylJ glyoxylová kyselina /Sloučenina č. 1-40/

CO—COOH

- 102 7/a/ Methyl ^4'-//4-/1-hydroxy-l-$ethylethyl/-2-Dropy1

5-/2-trityltetrazol-5-yl/imidezol-l-ylmethyl//difenyl2-ylJ glyoxylét

Následuje postup podobný tomu,který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 479 mg 4-/l-hydroxy1-methylethyl/-2-propyl-2-/2-trityltetrazol-5-yl/imidazolu, 123 mg t-but:xiču draselného a 366 mg methyl /4*-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, bylo získáno 527 mg výsledné sloučeniny jako guma.

NMR spektrum /CDC-Ó^, 270 MHz/, Sppm :

0.97 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,
1.57	/9H,	singlet/,
1.74	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.65	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
3.14	ΛΗ,	singlet/,
5.32	/1H,	singlet/,
5.43	/2H,	singlet/,
6.74	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.00	- 7.03	! /6H, multiplet/,
7.12	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.26	-7.37 /10H, multiplet/,
7.51	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.64	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.81	ΛΗ,	doublet, J = 7 Hz/.

7/b/ Methyl £ 4 '-//4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2propyl-5-/tetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethyl//difenyl2-ylJ -glyoxylát

1.5 ml vody bylo přidáno k roztoku 527 mg methyl l 4'-//4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/2-tri10 3 tyl te tr azol-5 -yl/imidazol-1-ylme thyl//difenyl -2 -ylj glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 3.5 ml kyseliny octové a výsledná směs byla promíchávána po dobu 1.5 hodiny při teplotě 70 °C. Na konci této doby byly ke směsi přidány 2 ml vody. Výsledná směs byla zchlazena ledem a precipitát byl potom odfiltrován. Filtrát byl koncentrován odpařením při sníženém tlaku a zbylá kyselina octová byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem, bylo získáno 206 mg výsledné sloučeniny, jako krystaly tající při teplotě 131 - 132 °C /po krystalisaci ze směsi diethyletheru a ethylacetátu/.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dinethylsulfoxid, 270 MHz/ Z ppm :

0.90

1.47 1.59 2.80 3.16 5.67 7.08 7.21

7.47 7.58 7.70 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/, /6H, singlet/, /2H, sextet, J = 7.5 Hz/, /2H, triplet, J = 7.5 Hz/, /3H, /2H, /2H, /2H, /1H, /1H,

7.77 singlet/, singlet/, doublet, J = 8 Hz/, doublet, J = 8 Hz/, doublet, J = 7 Hz/, triplet, J = 7 Hz/, /2H, multiplet/.

7/c/ £ 4'-//4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5/tetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethyl//difenyl-2-yl} glyoxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, ale použilo se 180 mg methyl{4-//4/1-hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/tetrazol-5-yl/- 1J4 imidazol-l-ylmethyl//difenyl-2-yl j glyoxylátu /připravený tak , jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 77 mg mcr.onydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 95 mg výsledné sloučeniny, tající při teoloté 159 - 170 °C.

oxid, 270

Ελ& soektrum /hexaceuterovar.ý dimethy ú ppm :

0.87	/38,	triplet,	J = 7.5 Hz/
1.43	/6H,	singlet/	»
1.53	/2H,	sextet, .	J = 7.5 Hz/,
2.81	/2H,	triplet,	J = 7.5 Hz/
5.55	/2H,	singlet/	>
7.12	/2H,	doublet,	J = 8 Hz/,
7.22	/2H,	doublet,	J = 8 Hz/,
7.42	ΛΗ,	doublet,	J = 7 Hz/
7.55	/1H,	triplet,	J = 7 Hz/,
7.65	- 7.7;	i /2H, ro	ultiplet/.

Příklad 8

4-Isopropenyl-l-// /2 *-oxalodifenyl-4-yl/methyl// -2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č.1-10/

Pr

5

8/a/ Ethyl 4-isopropenyl-l-// /2-methoxalyldifenyl-4yl/me thyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 445 mg ethyl 4-isopropenyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 247 mg t-butoxiču draselného a 733 mg methyl /4 '-brommethyldifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, bylo získáno 570 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC/^, 270 MHz,/, ^ppm :

1.00	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/
1.29	/3H,	triplet, J = 7 Hz/,
1.78	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.16	/3H,	singlet/,
2.66	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/
3.32	/3H,	singlet/,
4.23	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
5.29	/2H,	singlet/,
5.57	/2K,	singlet/,
7.07	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.29	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.44	/1H,	doublet, J - 7 Hz/,
7.52	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.66	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.84	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

8/b/ 4-Isopropenyl-l-// /2 *-oxalodifenyl-4-yl/methyl//2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina

Roztok 279 mg ethyl 4-isopropenyl-l-// /2'-methoxalyl difenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylétu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stuDr.i /a/ výše/ rozpuštěný ve 3 ml dioxanu byl smíchán s roztokem 123 mg

136 monohydrátu hydroxidu lithia rozpuštěného ve 3 mi vody a výsledná směs byla promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 2.94 mi 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaiy, byly odfiltrovány a bylo získáno 214 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě lpC - 151 °C.

ά 70 ->z. z / .

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulf oxid, ί P?= :

0.90	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/
1.63	/2K,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.07	/6K,	singlet/,
2.60	/2K,	triplet, J = 7.5 Hz/
5.21	/1K,	singlet/,
5.30	/1H,	singlet/,
5.58	/2H,	singlet/,
7.10	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.26	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.46	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.54	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.66	- 7.72	! /2H, multiplet/.

Příklad 9

4-Isopropyl-l-// /2 *-oxaiodifer.yl-4-yl/aethyl//-2propylimidazol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-S/

137

9/a/ Ethyl 4-isopropyl-l-// /2'-methoxalyldifenyl-4·yl/methyl//-2-oropylimidazol-5-karboxylát

Následuje postup ocdobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 446 mg ethyl 4-iscoropyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 24? mg t-butoxidu draselného a 733 mg methyl /4^z-brommethyldifenyl-2-yl·/ glyoxylétu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, bylo získáno 760 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

pektrum /CLOZ^, 270 MHz/, b ppm ;
0.56	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
1.25	/6H,	doublet, J = 7 Hz/,
1.31	/3H,	triplet, J = 7 Hz/,
1.67	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.65	/2H,	triplet, J = 6.5 Hz/,
3.29	/3H,	singlet/,
3.61	/1H,	septet, J - 7.5 Hz/,
4.24	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
5.56	/2H,	singlet/,
7.01	/2H,	doublet, J - 8 Hz/,
7.25	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.42	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.50	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.63	/1H,	triplet, J = 7 Hz/
7.81	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

9/b/‘ 4-isopropyl-l-// /2 *-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2propylimidezol-5-karboxylová kyselina

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 8/b/, ale použilo se 760 mg ethyl 4-isooropyl 1-// /2 '-methcxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-oropylimidazol

5-karboxylétu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve

133 stupni /a/ výše/ a 335 g zonchydrátu : bylo získáno 5?7 výsledné slcučar.ir i ? ?·□ ^cr • ± ~ - -y- - ' j- J - - . i - i ~

'.ycroxrcu ittn.ua, τ

- ---1 í’?.3 spe £ :

1.

‘ ν'	/· ·	e x ac e u t e r o v a n ý d :?.í * ?.
r cc	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz_z
21	/6/,	doublet, J = 7.5 Hz/
Ov	/2/,	sextet, J = 7.5 Hz, ,
u	/2/-,	v> η ·λ 7 £\ ¥ .7 ^—· 7* ~ ZZ ‘ L·- 1 _ * θ V J v /·>
6 4	ΛΗ,	septet, J = 7.5 Hz/,
62	/2H,	singlet/,
C6	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
či s 0	/?H,	doublet, J = 8 Hz/,
45	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
53	/ 1H	, triplet, J = 7 Hz/,
65	- 7.7	2 /2H, multiplet/.

' >

Fříklad 10

4-/l-nydrcxy-2-nethylorooy1/-1-// /2 '-oxalodifenyl-4yl/-zethyl//-2-propylir.idazol-5-karboxamid /Sloučenina č. 1-22/

CH₃

CHj—CH_{s Z}OH

199

10/a/ 4-/1-Hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2'-methoxalyl č if e ny 1 -4 -y 1/me thyl// -2 -pro pyl imi d e zol-5 -k ? r o oni tri1

107 mg uhličitanu draselného a 309 mg methyl /4*brommethyldifsnyl-2-yl/glyoxylátu /připravený ta’, jak to hylo popsáno v Přínravě 8/ bylo ořidsuo k roztoku IČO mg 4-^/l-h‘''droxv-^?-”^othvno-)-.7'¹>Ί·'ί'Ι^ο'Όΐ-ξkarboritrilu rozoušt^rého va k.’·' mg č ime ^ylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Na konci této doby byl ke směsi přidán ethylacetát a voda. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran hořečr.atý, rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2 : 1, bylo získáno 160 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 113 °C.

NYR spektrum /CPC^, 270 ÍZHz/, £ ppm _:

0.94	/3H,	doublet, J = 6.5 Hz/,
0.97	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
1.00	/3H,	doublet, J = 6.5 Hz/,
1.75	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.07	-2.20 /1H, multiplet/,
2.64	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
3.36	/3H,	singlet/,
4.55	/1H,	doublet, J = 6 Hz/,
5.24	/2H,	singlet/,
7.13	/2H,	doublet, J = 6 Hz/,
7.33	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.42	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.52	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.65	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.82	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

113

10/b/ 4-/l-Kydroxy-2-methylpropyl/-i-// /2 '-oxalod i f enyl -4 -y1/ms thy 1// -2 -propylimid a z o 1 -5 -ke. rb oxamid ml 1 K vodného roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno k roztoku 170 mg 4-/1-hydroxy-2-re ¹-ylgrooyl, 1—// /2 ‘-uietnoxaiyldií‘enyl-4-yl/meinyl//-2-propylimidazoibvlo ocosánc p-karbor.itrilu / připravený tak, jek t: ve stupni /a/ výše/ rozouštčr.éhc v·? j ml teplého ethanolu a výsledná směs byls o:on:obávána noc zoětným chladičem.

po dobu 2.5 hodiny, Ka konci této )bv byl při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku byl přidán ethylacetát. Ke směsi byly přidány 4 ml 1 K vcdr.é kyseliny chlorovodíkové a potom byla vrstva ethylacetátu oddělena. Tento extrakt tyl vysušený ořeš bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku za vzniku 140 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, měknoucí oři teplotě 150 °C a tající oři tenisté 165 - 17; /s rozkladen/.

spektrum /hsxadeuterovaný dine^-

0.69	/3K,	doublet, J = 6.5 Hz/
0.85	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/
1.01	/3H,	doublet, J = 6.5 Hz/
1.50	/ 2H,	sextet, J = 7.5 Hs/,
2.01	•Λ 1 Z* — £ · 2.0	/2H, multiplet/,
2.54	/2K,	triple:, u = 7.5 Hz/
1.32	/1H,	doublet, J = 8.5 Hz/
✓'·./*+	/1H,	doublet, J = 16.5 Hz
5.7?	/1H,	doublet, 0 = 16.5 Hz
6.21	/1H,	přímý singlet/,
7 .06	/2k,	double:, 0=8 Hz/,
r* e í · - ^	/>—>» r /	.. . C V , v - c r*<-/ \|
7.41	/1H,	ořímý singlet/,

111

7.4-5 /1H, doublet, J = 7 Hz/,

7.53 /1H, triplet, J = 7 Hz/,

7.64 - 7.71 /2H, multiplet/,

8.49 /1H, přím;/ singlet/.

Příklad 11

4-/l-Hydroxy-2,2-dimethylprobyl/-l-// /2 '-oxalodiíenyl4-yl/methyl//-2 -propylimidazol-5-karboxamid /Sloučenina č. 1-24/

11/a/ 4-/1-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl/--// /2 me thoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylinidazol-5karbonitrii

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 10/a/, ale použilo se 170 mg 4-/l-hydroxy2,2-dimethylpropyl/-2-propylimidazol-5-kflrbonitrilu,

307 mg methyl /4 *-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 106 mg uhličitanu draselného, bylo získáno 257 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 128 - 130 C. NMR spektrum /CDC(^, 270 MHz/, 5ppm :

0.97 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,

0.99 /9H, singlet/,

112

1.75	/2H,	sextet, «	J = 7.5 Hz/,
2.64	/2H,	triplet,	J = 7.5 Hz/
2.76	/1H,	doublet,	J = 7 Hz/,
3.35	/3H,	singlet/	>
4.45	/1H,	doublet,	J = 7 Hz/,
5.23	/2H,	singlet/	»
7.13	/2H,	doublet,	J = 8 Hz/,
7.33	/2H,	doublet,	J = 8 Hz/,
7.42	ΛΗ,	doublet,	J = 7 Hz/,
7.53	ΛΗ,	triplet,	J = 7 Hz/,
7.66	/1H,	triplet,	J = 7 Hz/,
7.82	/1H,	doublet,	J = 7 Hz/.

11/b/ 4-/1 -Hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2-^σχβ1οbifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxamid

24.6 mg 4-/1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2 methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karbonitrilu /připravený tak, jakto bylo poséno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 10/b/, bylo získáno 182 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 198 - 200 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, ppm :

0.85	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
0.89	/9H,	singlet/,
1.58	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
2.56	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
4.51	/1H,	singlet/,
5.48	/1K,	doublet, J = 16.5 Hz/,
5.81	/1H,	doublet, J = 16.5 Hz/,

113

6.22	/1H,	přímý singlet/,
7.05	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.26	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.39	/1H,	přímý singlet/,
7.44	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.52	/1H,	doublet, J = 7 Kz/,

7.64 - 7.71 /2H, multiplet/, 8.68 /1H, přímý singlet/.

Příklad 12

2-Butyl-4-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2 *-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxamid /Sloučenina č. 1-23/

12/a/ 2-Butyl-4-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2*methoxalylbifenyl-4-yl/me thy l//imidazol-5-karboni trii

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 10/a/, ale použilo se 178 mg 2-butyl-4/l-hydroxy-2-methylpropyl/imidazol-5-kerbonitrilu, 322 mg methyl /4'-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 111 mg uhličitanu draselného, bylo získéno 245 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

114

NMR soektrum /CDCÓ^, 270 MHz/,£ppm :

0.91	/3H, triplet,	J = 7.5 Hz/,
0.94	/3H, doublet,	J = 6.5 Hz/,
1.00	/3H, doublet,	J = 6.5 Hz/,
1.37	/2H, sextet, J = 7.5 Hz/,
1.70	/2H, kvintet,	J = 8 Hz/,
2.07	- 2.19 /IH, multiplet/,
2.66	/2H, triplet,	J = 8 Hz/,
3.36	/3H, singlet/
4.54	/IH, doublet,	J = 6 Hz/,
5.23	/2H, singlet/	»
7.13	/2H, doublet,	J = 8 Hz/,
7.33	/2H, doublet,	J = 8 Hz/,
7.42	/IH, doublet,	J = 7 Hz/,
7.52	/IH, triplet,	J = 7 Hz/,
7.66	/IH, triplet,	J = 7 Hz/,
7.82	/IH, doublet,	J = 7 Hz/.

12/b/ 2-3utyl-X-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxamid

2X5 nig 2-butyl-4-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l// /2 *-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karbonitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 10/b/, bylo získáno 187 mg výsledné sloučeniny jeko prášek, měknoucí při teplotě 144 - 146 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,270 MHz/, ppm :

0.69 /3H, doublet, J = 6.5 Hz/,

0.81 /3H, triplet, J - 7.5 Hz/,

115

1.01

1.26

1.52

1.99

2.57

4.33

5.55

5.78

6.22

7.07

7.25

7.45

7.54

7.50 7-.64

8.50 /3H, doublet, J = 6.5 Hz/, /2H, sextet, J = 7.5 Hz/, /2H, kvintet, J = 7.5 Hz/,

2.16 /1H, multiplet/, /2H, triplet, J = 7.5 Hz/, /1H, doublet, J = £.5 Hz/, /1H, doublet, J = 16.5 Hz/, /1H, doublet, J = 16.5 Hz/, /1H, přímý singlet/, /2H, doublet, J = 8 Hz/, /2H, doublet, J = 6 Hz/, /1H, doublet, J = 7 Hz/, /1H, triplet, J = 7 Hz/, /1H, přímý singlet/, • 7.72 /2H, multiplet/, /1H, přímý singlet/.

Příklad 13

2-3utyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2 oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxamid

13/«/ 2-3utyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2' me thoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidezol-5-karbonitril

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 10/a/, ale použilo se 340 mg 2-butyl-4-/lhydroxy-2,2-dime thylpropyl/imidazol-5-karbonitrilu, lis

340 mg methyl /4*-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 117 mg uhličitanu draselného, bylo získáno 335 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR soektrum /CDC/^, 270 MHz/, <f ppa :

0.91	/3K,	triplet, J	—	⁷.5 Hz/,
0.99	/9H,	singlet/,
1.36	/2H,	sextet, J =		7.5 Hz/,
1.69	/2H,	kvintet, J	=	7.5 Hz/,
2.66	/2H,	triplet, J	=	7.5 Hz/,
3.36	/3H,	singlet/,
4.46	/1H,	singlet/,
5.23	/2H,	singlet/,
7.13	/2H,	doublet, J	=	8 Hz/,
7.33	/2K,	doublet, J	-	8 Hz/,
7.42	/1H,	doublet, J	-	7 Hz/,
7.52	/1H,	triplet, J		7 Hz/,
7.63	/1H,	triplet, J	=	7 Hz/,
7.82	/1H,	doublet, J	=	7 Hz/.

13/b/ 2-Butyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2 oxalobif enyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxamid

335 mg 2-butyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/1-// /2 *-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imxdazol-5-karbo nitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 7 ml 1 N vodného roztdku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 10/b/, bylo získáno 256 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 192 -194 °C /s rozkladem/.

117

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulf oxid, 270 S Dpm t

0.51	/>y	triolet, J = 7.5 Hz/,
1.25	/2H,	sestet, J = 7,5 Hz/,
1.51	/2H,	kvintet, J = 7,5 Hz/,
2.59	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
4.51	/ΊΗ,	singlet/,
5.48	ΛΗ,	doublet, J = 16.5 Hz/,
5.80	/1H,	doublet, J = 16.5 Hz/,
6.22	/1H,	přímý singlet/,
7.06	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.26	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.42	/1H,	přímý singlet/,
7.44	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.53	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.64	„7.72 /2H, multiplet/,
8.69	/1H,	přímý singlet/,

Příklad 14

-Ethoxyme thylT4-/l-hydroxy-l-me thyle thy1/-1// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidezol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-37/

CH₂OCH₂CH₃

113

14/a/ Ethyl 2-ethoxymethyl-4-/1-hydroxy-1-methylethyl/—1—// /2 ^z-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol

5-karboxylát

Následuj· postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 4uC mg ethyl 2-ethoxyme thyl-4-/l-hydroxy-l-methyle thy l/imidazcl-5-karboxylá tu

54.6 mg methyl /4 '-brommethylbifenyl-2-yl/giyoxylatu /ořioravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 184 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 680 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, $ porn :

1.16	/3H,	triplet, J	= 7 Hz/,
1.28	/3H,	triplet, J	= 7 Hz/,
1.64	/6H,	singlet/,
3.31	/3H,	singlet/,
3.54	/2H,	kvartet, J	= 7 Hz/,
4.29	/3H,	kvartet, J	= 7 Hz/,
4.57	/2H,	singlet/,
5.55	/1H,	singlet/,
5.65	/2H,	singlet/,
7.02	/2H,	doublet, J	=8.0 Hz/
7.26	/2H,	doublet, J	= 8.0 Hz/
7.41	/1H,	doublet, J	= 7.5 Hz/
7.51	/1H,	triplet, J	= 7.5 Hz/
7.c4	/1H,	triplet, J	= 7.5 Hz/
7.81	/1H,	doublet, J	= 7.5 Hz/

/b / 2 -Ethoxyirne thyl-4-/l-hydroxy-l-me thyle thyl/-l// /2 ^z-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylová kyselina

680 mg ethyl 2-ethoxymethyl-4-/l-hydroxy-l-methyl119 ethy 1/-1-// /2 '-methoxalylbifenyl-4~yl/methyl//imidazol5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hyárolyzováno pomocí 224 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 1/b/, bylo získáno 423 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 136 - 140 ^CC.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/,

1.04 /3H, triplet, J = 7.0 Hz/,

1.56 /6H, singlet/,

3.45 /2H, kvartet , J =7.0 Hz/,

4.47 /2H, singlet/,

5.71 /2H, singlet/,

7.09 /2H, doublet, J = 8.0 Hz/,

7.24 /2H, doublet, J = 8.0 Hz/,

7.47 /1H, doublet, J = 7.5 Hz/,

7.55 /1H, triplet, J = 8.0 Hz/,

7.66 - 7.73 /2H, multiplet/.

Příklad 15

4-/l-Hydroxy-l-me thyle thyl/-2 -/me thylaminoms thy 1/ 1-// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imid8Zol5-hydrochlorid karboxylové kyseliny /hydrochlorid Sloučeniny č. 1-48/

OH

CH3_xI ^CH3

CH2NHCH3

CO—COOH

120

15/a/ Methyl 2-/N-t-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 '-methcxalylbifer.yl4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 265 mg ethyl 2-/N-tbutoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/-4-/l-hydroxy-l-me thylethyl/imidazol-5-karboxylátu, 310 mg methyl /4 '-brommethy bifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 92 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 380 mg výsledné sloučeniny jako siruo.

NMR spektrum /CDC/^, 270 MHz/, <íppm :

1.28	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
1.34	/9H,	singlet/,
1.63	/6H,	singlet/,
2.85	/3H,	singlet/,
3.32	/3H,	singlet/,
4.27	/2H,	kvartet, J = 7.5 Hz/
4.56	/2K,	přímý singlei/,
5.60	/1H,	přímý singlet/,
5.63	/2H,	přímý singlet/,
6.93	/2H,	doublet, J = 8.0 Hz/
7.25	/2H,	doublet, J = 8.0 Hz/
7.39	/1H,	doublet, J = 8.0 Hz/
7.50	/1H,	triplet, J = 8.0 Hz/
7.64	/1H,	triplet, J = 8.0 Hz/
7.S0	/1H,	doublet, J = 8.0 Hz/

/b / 2 -/N -1 -Bu t oxykarb ony 1 -N -me thyl aminome thy 1/-4 /l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylová kyselina

Roztok 81 mg monohydrátu hydroxidu lithia rozpuštěný

121 v 5 ml vody byl přidán k roztoku 360 mg methyl

2-/N-t-butoxykarbor.yl-N-me thylaminome thy1/-4-/1-hydroxy1-methylethyl/-1-// /2 *-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl// imidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jek to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 5 mg dioxanu a vý«lednó směs byla promíchá vána při teplotě místnosti po dobu 2.5 hodiny. Na korci této doby byl dioxan oddestilovár. při sníženém tlaku a potom bylo ke zbytku přidáno 1.93 ml 1 N vodné kyssliny chlorovodíkové.

Látka, která precipitovala, byla odfiltrována a bylo získáno 339 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.

N?»K spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, í ppm « /9H, /6H, /3H, /2H, /2H, /2H, /2H, /1H, /1H, • 7.72

1.31

1.55 2.77

4.43 5.69 7.03 7.25

7.44

7.55 7.66 přímý singlet/, singlet/, přímý singlet/, přímý singlet/, přímý singlet/, doublet, J = 8.0 Hz/, doublet, J = 8.0 Hz/, doublet, J = 8.0 Hz/, triplet, J = 7.0 Hz/, /2H, multiplet/.

15/c/ 4-A-Hydroxy-l-me thyle thy 1/-2 -/me thylaminome thyl/1-// /2 *-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-hydrochlorid kyseliny karboxylové

339 mg 2-/N-t-Sutoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/4-/1-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2 *-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylové kyseliny /vyrobené tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo podrobeno de-tbutoxykarbonylaci pomocí 3 ml 4 N roztoku chlorovodíku

122 v dioxanu stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 3/b/, bylo získáno 260 mg výsledné sloučeniny tající při teplotě 172 - 17^ °C / s rozkladem /.

N?.£R spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulf oxid ,270 .YHz/,

í : 1.60	/6H,	singlet/,
2.66	/3H,	přímý singlet/,
4.27	/2K,	přímý singlet/,
5.75	/2K,	singlet/,
7.12	/2H,	doublet, J = 8.0	Hz/,
7.28	/2H,	doublet, J = 8.0	Hz/,
7. AS	/1H,	doublet, J = 7.5	Hz/,
7.57	/1H,	triplet, J = 7.5	Kz/,
7.68	- 7.47 /2H, multiplet/,

Příklad 16

2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-/2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl 3K-imidazo//4,5-b//pyridin /Sloučenina č. 2 - 1/

16/a/ 2-Ethyl-3-/2 *-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl-5,7dime thyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 350 mg 2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu, 828 mg methyl /4*brommethylbifenyl-4-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak

123 to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 247 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 684 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, <fppai ;

1.37 2.57	/3H, triplet, J = /3H, singlet/,	7.5 Hz/,
2.64	/3H, singlet/,
2.84	/2H, kvartet, J =	7.5 Hz/,
3.24	/3H, singlet/,
5.50	/2H, singlet/,
6.90	/1H, singlet/,
7.18	/2H, doublet, J =	8 Hz/,
7.24	/2H, doublet, J =	8 Hz/,
7.41	/1K, doublet,.J =	7 Hz/,
7.50	/1H, triplet, J =	7 Hz/,
7.63	/1H, triplet, J =	7 Hz/,
7.80	/1H, doublet, J =	7 Hz/.

16/b/ 2-Etyhl-5,7-dimethyl-3-/2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl-3H-imidazo//4_r5-b//pyridin

684 mg 2-ethyl-3-/2 *-methoxalylbifenyl-4-yl/me thyl-5,7-dime thyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hydrolyzováno pomocí 201 mg monohydrétu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 1/b/ bylo získáno 460 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 209 - 210 °C.

NMR spektrum /hexadeutercvaný dimethyl sulf oxid, 270 MHz/, o ppm :

1.28 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,

2.55 /6H, singlet/,

124

2.83 /2H, kvartet, J = 7.5 Hz/,

5.53 /2H, singlet/,

β.99 /IH, singlet/,

7.19 - 7.26 /4K, multiplet/,

7.44 /IH, doublet, J = 7 Hz/,

7.54 /IH, triplet, J = 7 Hz/,

7.61 - 7.71 /ZH, mulziplet/.

Příklad 17 [$-// /2'-Cxalcbiíeny nikotinová kyselina

-4-yl/methyl//-N-orcpylamino j /Sloučenina č 3-2/

17/a/ Ethyl 2-(N-// /2 '-methoxalylbifer.yl-4-yl/methyl// N-propylaminoJ nikotinát

4.65 ml 1 M roztoku lithium bis/trimethylsilyl/ amidu v tetrahydrofuranu bylo přidáno při teplotě -5 až O °C a v prostředí dusíku ke smíchanému roztoku z 0.80 £ ethyl 2-/propylamino/nikotinátu rozpuštěného v 6 ml tetrshydrofuranu a 2 ml triamidu hexamethylfosforoýého a výsledná směs byla promíchávána při teplotě -5 až O °C po dobu 10 minut. K výslednému roztoku byl potom přidán roztok 1.28 g methyl /4 '-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/ v 8 ml tetrahydrofuranu a směs byla promíchávána při teplotě 10 až 15 °C po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a výsledný roztok ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý

125 sířen horečnatý. Rozpouštědlo bylo potom cddestilovér.o při sníženém tisku. Výsledný odparek byl chrcmatografov&n na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:4, bylo získáno 0.70 g výsledné sloučeniny jako guma.

NMR spektrum /CBCZ^, 270 MKz/,^ppm :

0.80 1.39	/3H, triplet, J = 7.5 Hz/, /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,
1.60	/2H, sextet, J = 7.5 Hz/,
3.24	/3H, singlet/,
3.26	/2H, triplet, J = 7.5 Hz/,
4.35	/2H, kvartet, J = 7.5 Hz/,
4.76	/2H, singlet/,
6.70	/1H, doublet doubletů, J = 5<£c7.5 Hz/,
7.24	/2H, doublet, J = 8 Hz/,
7.38	/2H, doublet, J = 8 Hz/,
7.44	/1H, doublet, J = 7 Hz/,
7.48	/1H, triplet, J = Hz/,
7.63	/1H, triplet, J = 7 Hz/,
7.91	/1H, doublet doubletů, J = 1.5<$c7.5 Hz/,
8.23	/1H, doublet doubletů, J = 1.5 5 Hz/.

17/b/ 2- { N-// /2 '-0xalobifenyl-4-yl/methyl//-N-propylamino } nikotinová kyselina

Roztok 350 mg monohydrátu hydroxidu lithia rozpuštěného v 10 ml vody byl přidaný k roztoku 0.70 g ethyl 2-fN// /2 '-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-N-propylamino } nikotinétu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěný v 5 ml dioxanu a výsledné směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 8.33 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipito126 vály byly odfiltrovány, bylo získáno 0.57 g výsledná sloučeniny, tající při teplotě 17Q - 180 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovr.ý dimethylsulfox í ppm :

27C MHz/,

0.76	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
1.53	/2H,	sextet, J = 7.5 Hz/,
3.26	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
4.73	/2H,	singlet/,
6.81	/1H,	doublet doubletů, J =
7.21	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.34	/2K,	doublet, J = 8 Hz/,
7.48	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.54	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,

7.66 - 7.72 /2H, multiplet/,

7.Q0 /1H, doublet doubletů, J = 2 fc-8 Hz/,

8.25 /1H, doublet doubletů, J = 2 &c4.5 Hz/,

Příklad 18

2- l N-/2-Methoxyethyl/-N-// /2 '-oxalobif enyl-4-yl/methyl//aminoJ nikotinová kyselina /Sloučenina č 3-19/

18/a/ Ethyl 2-{N-// /2'-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl// N-/2-methoxyethyl/amino j nikotinát

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v Příkladu 17/a/, ale použilo se 750 mg ethyl 2-// 72127 methoxyethyl/amino//nikotinátu, 1.17 g methyl /4 '-brommethylbifenyl-4-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo poppéno v Přípravě 8/ a 4.00 ml 1 ií roztoku lithium bis/trimethylailyl/amidu v tetrahydrof uranu, bylo získáno 535 mg výsledné sloučeniny jako sirup.

NMR spektrum /CDC-ť/^, 270 MHz/, «íppm :

1.38 3.25	/3H, triplet, J = 7.5 Hz/, /3H, singlet/,
3.27	/3H, singlet/,
3.52	-3.61 /4H, multiplet/,
4.33	/2H, kvartet, J = 7.5 Hz/,
4.81	/2H, singlet/,
6.73	/1H, doublet doubletů, J = 4.5k 8 Hz/,
7.24	/2H, doublet, J = 8 Hz/,
7.38	/2H, doublet, J = 8 Hz/,
7.44	/1K, doublet, J = 7 Hz/,
7.48	/1H, triplet, J = 7 Hz/,
7.62	/1H, triplet, J - 7 Hz/,
7.81	/1H, doublet, J = 7 Hz/,
7.92	/1H, doublet doubletů, J = 2 ScS Hz/,
8.24	/1H, doublet double tů, J = 2&-4.5 Hz/.

18/b/ 2- ^N-/2-Me thoxy ethyl/-N-// /2 '-oxalobifenyl -4y 1/methyl//amino} nikotinová kyselina

Roztok 535 mg ethyl 2- ^N-// /2 '-methoxalylbifenyl4-yl/methyl//-N-/2-methoxyethyl/amino } nikotinátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného ve 4.5 ml dioxanu a 1 M vodný roztok hydroxidu sodného byly smíchány a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 19 hodin, na kor.ci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 4.5 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaiy, byly

123 odfiltrovány, bylo získáno 306 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 173 °C / s rozkladen /.

NMR snektrnn /hexadeuterovar.ý dinefhylsulfoxid, 271 MHz/, % ooa :

3.15	/3H,	singlet/,
3.40	- 3.52	ί /4H, multiplet/,
4.78	/2H,	singlet/,
5.83	/1H,	doublet doubletů, J
7.21	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.34	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.48	/1H,	doublet, J = 7 Hz/,
7.54	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.56	- 7.72	! /2H, multiplet/,
7.90	/1H,	doublet doubletů, J
8.24	/1H,	doublet doubletů, J

= 4.5 *7.5 Hz/,

1.5*7.5 Hz/, 1.5<£ 4.5 Hz/.

Příklad 19

Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l- { //2 '-/tetrazol 5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methy1J -2-propylimidazol5-karboxylét /Sloučenina č. 1-50/

129

19/a/ Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethy 1/-1-^//2-/2trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl -2propylimidazol-5-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 19C mg ethyl 4-/1hyd r oxy-l-me thy lethyl/-2-oropylimidazol-5 -karboxylátu, 93 mg t-butoxiču draselného a 470 mg 4'-brommethyl-2/2-trityltetrazol-5-ylkarbcnyl/bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 13/, bylo získáno 218 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prážek.

NMR spektrum /CEC^, 270 MHz/, 0Dpm;

0.89	/3H, triplet, J - 7.5 Hz/,
1.12	/3H, triplet, J = 7.0 Hz/,
1.63	/6H, singlet/,
1.60	- 1.70 /2H, multiplet/,
2.52	/2H, triplet, J = 8.0 Hz/,
4.14	/2H, kvartet, J = 7.0 Hz/,
5.35	/2H, singlet/,
5.74	/1H, singlet/,
6.76	/2H, doublet, J = 8.5 Hz/,
6.92	/5H, doublet, J = 7.5 Hz/,
7.07	/2H, doublet, J = 8.5 Hz/,
7.25	-7.38 /11H, multiplet/,
7.4-5	/1H, triplet, J = 7.0 Hz/,
7.59	/1H, triplet, J = 7.5 Hz/,
7.70	/1H, doublet, J = 8.5 Hz/.

19/b/ Ethyl 4-/hydroxy-l-me thyle thyl/-l- {//2 ^z/tetrazol-5-ylk3rbonyl/bifenyl-4-yl//methyl j-2propylinidaool-p-knrboxylét

216 mg ethyl 4-/1-hydroxy-1-methylethy 1/-1-£//2'/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifei'yl-4-yl//methyl} -2133 propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylaci stejným způsobem, jaký byl popsaný

v Příkladu jako arcorf	7/b/, bylo získáno 151 mg ní prášek.
Ν’.Ή, spektrum /ΟΟΟίή, 270 MHz/, ípom :
0.86	/3H, triplet, J = 7.5 ,
1.20	/3H, triplet, J = 7.5 Hz/,
1.53	- 1.65 /2H, multiolot/,
1.65	/5H, singlet/,
2.68	/2K, triplet, J = 8.0 Hz/,
4.26	/2H, kvartet, J = 7.5 Hz/,
5.41	/2H, singlet/,
6.80	/2H, doublet, J = 8.0 Hz/,
7.24	/2H, doublet, J = 8.0 Hz/,
7.41	- 7.49 /2H, multiplet/,
7.5S	/1H, triplet, J = 7.0 Hz/,
7.77	/1H, doublet, J = 6.5 Hz/.

Přiklaď 20

4- /l-Hydroxy-l-oethylethyl/-l- £//2 '-/tetrazol-5ylkarbonyl/bifenyl-4—yl//methyl j -2-propylimidazol5- karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-42/

131

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/b/, ale použilo se 151 mg ethyl 4-/hydroxy-l-me thyle thy 1/-1- l //2 *-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//sethyl j -2-propylimidazol-5karboxylátu a 36 mg mononydrstu hydroxidu lithia, bylo získáno 9⁷ mg výsledné sloučeniny jako krystalic prášek, tající při teplotě 166

169 °C / s rozklade ethylsulfoxid, 270

MHz/,

NMR spektrum /hexadeuterovaný d b ppm :

0.87 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,
1.45	- 1.56	/2K, multiplet/,
1.56	/6H,	singlet/,
2.58	/2H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
5.61	/2H,	singlet/,
6.94	/2H,	doublet, J.= 8.5 Hz/,
7.19	/2H,	doublet, J = 8.5 Hz/,
7.49	- 7.56	1 /2H, multiplet/,
7.67	- 7.75	i /2H, multiplet/.

Příklad 21

-Ethyl-5,7-dime thyl-3 -//2 '-/1e tra zo1-5-ylkarb ony 1/ bif enyl-4-yl//methyl-3H-imidazo//4,5-b/pyridin /Sloučenina č. 2-51/

132

21/a/ 2-2ťayl-5,7-dimethyl-3-//2 '-/2-trityltetrazol5-yl-karbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3H_Timidazo//4,5-b// pyridin

Následuje postup ocdobný tomu, který byl poosaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 130 mg 2-ethyl-5,7dimethyl-3H-inidazo//4,5-b//pyridinu, 522 mg 4'-brom· me thyl-2-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bif erylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 13/ a 87 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 144 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, íppm :

1.23	/3H,	triplet, J = 7.5 Kz/,
2.56	/3H,	singlet/,
2.63	/3H,	singlet/,
2,66	/2H,	kvartet, J =7.5 Hz/,
5.34	/2H,	singlet/,
6.«7	- 6.95	i /7H, multiplet/,
6.96	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,

7.23 - 7.40 /10K, multiplet/,

7.37 /1H, doublet, J = 7 Hz/,

7.4β /1H, triplet, J = 7 Hz/,

7.58 /1H, triplet, J = 7 Hz/,

7.71 /1H, doublet, J = 7 Hz/.

21/b/ 2-Sthyl-5,7-dimethyl-3-//2 '-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3H-imidazo//4,5-b// pyridin

13⁷ mg 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-//2*-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylac stejným způsobem, jaký byl oopsaný v Příkladu 7/b/,

133

Bylo získáno 68 mg výsledné sloučeniny jeko prášek, tající při teplotě 174. - 177 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,270 MHz/, ppm :

1.20	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/
2.52	/6H,	singlet/,
2.73	/2H,	kvartet, J = 7.5 r.z/
5.44	/2K,	singlet/,
7.03	/1H,	singlet/,
7.04	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.17	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.40	- 7.58	/2H, multiplet/,
7.67	- 7.75	> /2H, multiplet/,
8.31	/1H,	singlet/.

Příklad 22

2-Butyl-l-// /2 ^z-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-5**karboxylová kyjselina /Sloučenina č. 2-53/ a

2-Butyl-l-// /2 ^z-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidažol-6-karboxylové kyselina /Sloučenina č. 2-54/

CO—COOH

134

22/n/ Methyl 2-butyl-l-// /2 '-methoxalylbifenyl-4-yl/metfiyl//benzimidazol-5 ε 6-karboxylát

Následuje nestup podobný tomu, který byl ponsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 4-04 mg methyl 2-butylbenzimidazol-5-karboxylétu, 637 ing methyl 4 '-brommethyl bifenyl-2-glyoxylátu /připravený tak, jsk to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 200 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 620 mg výsledné sloučeniny jako guma.

NMR spektrum prokázalo, že tento výrobek je směsí sloučenin, v objemovém poměru 1:1, které mají methoxykarbonyl ové skupiny na poloze 5 a 6 ber.zimidazolo vého jádra.

NMR spektrum /CDC^, 27(3 MHz/, í*ppm :

0.Q6 /3H,

1.47 /2H,

1.88 /2H,

2.89 /2H, 3.24*3.76 3.90*3.93 5.41ÍC5.45 7.08 - 7.49

8.48 /0.5H triplet, J = 7.5 Hz/, sextet, J = 7.5 Hz/, kvintet, J = 7.5 Hz/, triplet, J = 7.5 Hz/, /celkem 3H, každý single /celkem 3H, každý single /celkem 2H, každý single /10.5H, multiplet/, , singlet/.

t-/ t / t /

22/b/ 2-Butyl-l-// /2 *-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-5 a 6 karboxylové kyselina

620 mg směsi methyl 2-butyl-l-// /2'-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-5 a 6-kyrboxylátů /připravených tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 269 mg hydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl použitý v Příkladu 1/b/, bylo získáno 511 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 160 - 180 °C

135

NMR spektrum prokázalo, že tento výrobek je směsí sloučenin, v objemovém poměru 1:1, které mají karboxy skupiny na poloze 5 a 6 benzimidazolového jádra.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulf oxid, 270 MHz/, 5* ppm :

0.89 /3H, triplet, J = 7.5 Hz/,

1.39 /2H, sextet, J = 7.5 Hz/,

1.75 /2H, kvintet, J = 7.5 Hz/,

2.Q1 /2H, triplet, J = 7.5 Hz/, 5.62ÍC5.67 /celkem 2H, každý sir.glet/, 7.14 - 7.87 /10H, multiplet/,

8.16 - 8.20 /1Ή, multiplet/.

Příklad 23

2-Ethyl-l-// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-7-kyrboxylová kyselina /Sloučenina č. 2-26/

23/a/ Ethyl 2-/ N-t-butoxykarbonyl-N-// /2'-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//amino } -3-nitrobenzoát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1/a/, ale použilo se 1.01 g ethyl 2-tbutoxy-kabonylamino-3-nitrohenzoátu, 1.2 g methyl /4 '-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylétu /připravený tak,

136

Jek to bylo popsáno v Přípravě 8/ a 155 mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji, bylo získáno 1.43 g výsledné sloučeniny jako guma.

NM? spektrum /CDC^, 270 MKz/ /9H, /3H, /3H, /2H, /1H, /1H,

7.27 • 7.51 /1H,

ΛΗ, /1H, /1H,

1.35

1.36 3.31 4.26 4.45 4.93 7.15 7.41 7.63 7.79 7.88 8.07 singlet/, triplet, J = 7 Hz/, singlet/, kvartet, J = 7 Hz/, kvartet, J = 14.5 Hz/, doublet, J = 14.5 Hz/, /4H, multiplet/, /3H, multiplet/, triplet, J = 7 Hz/, doublet, J = 7 Hz/, doublet, J = 8 Hz/, doublet, J = 7 Hz/.

23/b/ Ethyl 2-ethyl-1-// /2 '-methoxalylbifenyl-4~yl/me thyl//benzimidazol-7-karboxylát

1.06 g ethyl 2-/N-t-butoxykarbonyl-N-// /2*methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//amino } -3-nitrober.zoátu ./připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 10 ml 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek podobný gumě byl rozpuštěný ve 20 ml ethanolu a 10 ml triethylorthopropionátu. Potom bylo k výslednému roztoku přidáno 150 mg 5% platiny na uhlíku. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin v atmosféře vodíku při atmosferickém tlaku, potom byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti.

Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl potom rozpuštěný ve směsi ethylacetátu a v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla rrotřeoávár.a.

Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvcdý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno oři sníženém tlaku a výsledný odparek byl dále zpracován na chromatcgrafické koloně, joko eluer.s byla použita směs ethylacetátu e hexar.u v objemovém ooměru 1 z 1, bylo získáno 343 Eg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 118 - 119 °C.

NMR spektrum /CDC^,

270

ppm :

1.28	/3H,
1.48	/3H,
2.91	/2H,
3.17	/jH,
4.26	/2H,
5.84	/2H,
6.93	/2H,
7.18	/2H,
7.22	- 7.98

triplet, J = 7.5 Hz/, triplet, J = 7 Hz/, kvartet, J = 7.5 Hz/, singlet/, kvartet, J = 7 Hz/, singlet/, doublet, J = 8.5 Hz/, doublet, J = 8.5 Hz/, /7H, multiplet/.

23/c/ 2-Ethyl-l-// /2 '-oxalobifenyl-4-yl/Eethyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina

3C0 mg ethyl 2-ethyl-l-// /2 '-methoxalylbifenyl-4yl/methyl//benzimidezol-7-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo hydrolyzováno použitím 134 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 17/b/, bylo získáno 264 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 278 - 281 °C.

133

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, £ ppm :

1.33	/2H,	triplet,	J =	7.5 Hz/,
2.87	/2K,	kvartet,	J =	7.5 Hz/,
5.90	/2H,	singlet/	»
6.92	/2H,	doublet,	J =	8 Hz/,
7.19	/2H,	doublet,	J =	8 Hz/,
7.27	/IH,	triplet,	J =	7 Hz/,
7.42	/IK,	doublet,	J =	7 Hz/,
7.53	/IH,	triolet,	J =	7 Hz/,
7.64	- 7.70 /3H, multiplet/,
7.85	/IH,	doublet,	J =	8 Hz/.

Příklad 24 • 2-Ethoxy-l-// /2 *-oxelobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol 7-karboxylová kyselina /Sloučenina č. 2-44/

24/a/ Ethyl 2-ethoxy-l-// /2'-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 23/b/, ale použilo se 1.48 g ethyl 2-£N-tbutoxykarbonyl-N-// /2 '-me thoxaly lb if eny 1-4 -yl/me thyl// amino J-3-nitrobenzoátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 23/a/ / a místo triethylorthopropionátu 7 ml tetraethylorthouhličitanu, bylo získáno 252 mg

139 výsledné sloučeniny jako guma.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, íppm ;

1.32	/3H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
1.50	/3H,	triplet, J = 7 Hz/,
3.06	/3H,	singlet/,
4.31	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
4.67	/2H,	kvartet, J = 7.5 Hz/,
5.71	/2H,	singlet/,
7.08	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.18	/2H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.29	- 8.19 /7K, multiplet/.

24/b/ 2-Ethoxy-l-// /2*-ozalobifenyl-4-yl/meťnyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina

252 mg ethyl 2-ethoxy-l-// /2*-methoxalylbifenyl4-yl/methyl//benzimiáazol-7-karboxylétu /připravenýtak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hydrolyzováno pomocí 136 mg mor.ohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 17/b/, bylo získáno 186 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 158 - 161 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,270 MHz/, Z ppm :

1.42	/3H,
4.61	/2H,
5.67	/2H,
7.04	/2H,
7.10	- 7.97

triplet, J = 7.5 Hz/, kvartet, J = 7.5 Hz/, singlet/, doublet, J = 8 Hz/, /SK, multiplet/.

143

Příklad 25

Ethyl 2-/N-£ //2 '-/tetrazol-ó-ylkarbonyl/bifenyl-é·yl//methyl^ -N-proDyleaino/nikotir.át /Sloučenina č. 3-25/

H

25/a/ Ethyl 2-/N-£//2'-/2-trityltetrazol-5-ylkarbcnyl/bifer.yl-4-yl//methyl -N-propylamino/nikotínat

Následuje postup podobný tonu, který byl popsaný v Příkladu 18/a/, ale použilo se 64C mg ethyl 2-propylaminor.ikotinátu, 1.8 g 4'-brommethyl-2-/2-trityltetrazol5-ylksrbonyl/bifenylu /připravenýtak, jak to bylo popsáno v Přípravě 13/ a 3.69 ml 1 M roztoku lithium bis/trimethylsilyl/amidu v tetrahyrdofuranu, bylo získáno 483 mg výsledné sloučeniny jek o pěnová hmota.

NMR spektrum /CDC^, 270 LíHz/,ί ppm :

0.73	/3H,	triplet, J = 7 Hz/_ř
1.33	/3K,	triplet, J = ⁿ Hz/,
1.48	/2H,	sextet, J = 7 Hz/,
3.13	/2H,	triplet, J = 7 Hz/,
4.30	/2H,	kvartet, J = 7 Hz/,
4.63	Z2H,	singlet/,
6.68	/1H,	doublet doubletů, J = 4.5^7.5 Hz/
6.83	- 6.92	ί /5H, multiplet/,
6.96	/2H,	doublet, J = 8.5 Hz/,
7.05	/2H,	doublet, J = 8.5 Hz/,

141

7.23 - 7.44 /12H, multiplet/,

7.58 /1H, triplet, J = 7.5 Hz/,

7.71 /1H, doublet, J = 6.5 Hz/,

7.91 /1H, doublet doubletú, J = 2 !C£ Hz/

8.20 /1H, doublet doubletú, J = 2^4.5 Hz/.

25/b/ Ethyl 2-/N- {//2 *-/tetrazol-ž-yl^>arbor.yl/bifenyl4-yl//me thyl-N-propylamino/nikotir át

483 mg ethyl 2-/N-£//2'-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methvl^ -N-propylamino/nikotínátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylaci stejným způsobem, jaký byl popsaný v Příkladu 7/b/, bylo získáno 320 mg výsledná sloučeniny jako guma.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, řppm :

0.79	/3H, triplet, J = 7 Hz/,
1.39	/3H, triplet, J = 7 Hz/,
1.54	/2H, sextet, J = 7 Hz/,
3.15	/2H, triplet, J = 7 Hz/,
4.37	/2H, kvartet, J = 7 Hz/,
4.58	/2H, singlet/,
6.80	/1H, doublet doubletú, J = 5.5^7.5 Hz/,
7.06	/2H, doublet, J = 8.5 Hz/,
7.16	/2H, doublet, J = 8.5 Hz/,
7.44	-7.52 /2H, multiplet/,
7.61	/1H, triplet, J = 7 Hz/,
7.85	/1H, doublet, J = 7 Hz/,
8.03	/1H, doublet doubletú, J = 2ír7.5 Hz/,
8.25	/1H, doublet doubletú, J = 2&-5 Hz/.

142

Příklad 26

2-/N- ///2 *-/Tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl j -N-propylamino/nikotinová kyselina /Sloučenina č. 3-20/

H

310 mg ethyl 2-/N- ///2 ^?-/tetrazcl-5-ylkarbonyl/bif enyl-4-yl//methyl J -N-propylamino/nikotinétu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Příkladu 25/b// bylo hydrolyzovéno použitím 6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sočného, bylo získáno 128 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě 107 - 109 °C.

NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethvlsulfoxid,270 MHz/, Γ ppm :

0.74	/3H,	triplet, J = 7 Hz/,
1.44	/2H,	sextety J = 7 Hz/,
3.12	/2H,	triplet, J = 7 Hz/,
4.59	/2H,	singlet/,
7.61	/1H,	doublet doubletů, J =	4.5*8 Hz/,
7.13	/2H,	doublet, J = 8.5 Hz/,
7.19	/2H,	doublet, J - 8.5 Hz/,
7.54	- 7.61 /2H, multiplet/,
7.74	/1H,	triplet, J = 7.5 Hz/,
7.80	/1H,	doublet, J = 8 Hz/,
7.69	/1H,	doublet doubletů, J -	2*8 Hz/,
7.22	/1H,	doublet doubletů, J -	2^5 Hz/.

143 Příprava 1 ^/-Methylbiíenyl-2-karbaldehyd

118 ml 1.5 M roztoku diisobutyl aluminium hydridu rozpuštěného v toluenu bylo po kapkách přidáno při teplotě mezi -30 °C a -2G °C a v prostředí dusíku k roztoku

22.S g 4'-methylbiíenyl-2-karbonitrilu rozpuštěného ve 200 ml toluenu, potom byla směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena ledem a ke směsi bylo přidáno v tomto pořadí : 200 ml ethylacetátu a 60 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, bylo získáno 23.1 g výsledné sloučeniny jako olej.

NMR spektrum /CDCl^» 60 MHz/, £ppm :

2.39 /3H, singlet/,

7.2 - 7.7 /7H, multiplet/,

7.95 - 8.15 /1H, multiplet/,

10.07 /1H, singlet/.

144

Příprava 2 c6 -Hydroxy-/4 '-methylbifenyl-2-yl/acetoni trii

1S ml trimethylsilylkyanidu bylo po kapkách přidáno k roztoku 23.1 g 4 '-methylbifenyl-2-karbaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ rozpuštěného ve 250 ml methylénchloridu, pak bylo ke směsi přidáno 0.2 g jodidu zinečnatého. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při tenlotě 30 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku.

Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, bylo získáno 35.0 g derivátu o-trimethylsilylu jako výsledné sloučeniny jako olej.

NMR spektrum /CDC^, 270MHz/, fppm :

0.09	/9H,	singlet/,
2.43	/3H,	singlet/,
5.*7	/1H,	singlet/,
7.20	/2H,	doublet, J = 7.5 Hz/,
7.26	/2H,	doublet, J = 7.5 Hz/,
7.11	- 7.5C	) /3H, multiplet/,
7.79	- 7.82	: /1H, multiplet/.

145

Celé množství takto získaného derivátu o-trimethylsilylu bylo rozpuštěno ve 300 ml methanolu a potom bylo k výslednému roztoku přidáno 1.5 g monohydrátu kyseliny p-toluensírové, potom byla sloučenina promíchávána při teDlotě místnosti po dobu 30 minut.

Na kor.ci této doby byla reakční směs zkor.centrována ocoařením při sníženém tlaku a odoarek byl rozouštěný v ethylacetátu, oromyt vodným roztokem hvdrogenuhličitar.u sočného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, pak byl vysušen přs bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilovár.o při sníženém tlaku, bylo získáno 26.1 g výsledné sloučeniny jako olej.

NMR spektrum /CCCJ^, 270 MHz/, £ppm :

2.41	/3H,	singlet/,
2.89	/1H,	doublet, J = 6 Hz/,
5.49	/1H,	doublet, J = 6 Hz/,
7.25	/4H,	singlet/,
7.26	- 7.33	/1H, multiplet/,
7.42	- 7.49	/2H, multiplet/,
7.7S	- 7.81	/1H, multiplet/.
		Příprava 3

θά -Hydroxy-/4 *-methylbifenyl-2-yl/acetnitrii

Roztok 6.0 g kyanidu draselného rozpuštěný v 6 ml vody a roztok 14 g hydrogensiričitar.u sodného ve 35 nevody byl po kapkách přidán při teplotě O až 5 °C k roztoku 8.00 g 4.'-methylbifenyl-2-karbaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/ v 10 ml diethyletheru a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 5 až 10 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Na kor.ci této doby byl výrobek extrahován ethylacetátem. Rxtrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran

146 horečnatý, rozpouštědlo bylo potom odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla Doužita směs

hexanu a ethylacetátu	v objemovém	ocměru 4:1, bylo
získáno 7.⁷ g výsledné	sloučeniny j	eko olej.
NIS spektrum této	sloučeniny b	vlo identické
se spektrem sloučeniny	získané tak,	jak to bylo popsáno
v Příorsvě 2.

Příprava 4

Me thyl «6-hydroxy-/4 '-me thylbií er.yl-2-yl/ace tát

.1 g ^-hydroxy-/4 '-me thy lbiíenyl-2-yl/ace tor.itrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2/ bylo přidáno ke směsi 150 ml kyseliny octové a 15C ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové při promíchávání a směs byla promíchávána v olejové lázni při teplotě 120 °C po dobu 16 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takové množství kyseliny ocotvé, jaké bylo možné, bylo oddestilovárc azeotropní destilací a pak hyl výrobek extrahován do sloučeniny 12 g hydroxidu sodného ve 200 ml vody. Výsledný vodný roztok byl promyt diethyletherem, a potom byla do vodného alkalického roztoku přidána koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková až byl roztok kyselý, «ά-hydroxy-/4 '-methylbifenyl-2-yl/octová

147 kyselina, která pcté precipitovala byla extrahována ethylacetátem a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno při sníženém tlaku.

při sníženém tlaku a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Vrstva organického rozpouštědla byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vedou v tomto pořadí a vysušena pres bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Cdparek byl déle zpracován na chromatografické koloně pres silikagel,jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 t 4» bylo získáno 15.5 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 74 -76 °C.

NMR spektrum /CDCů^, 2⁷0 MHz/, £ppm :

2.4.0 /3H, singlet/,

3.3« /1H, doublet, J = 4 Hz/,

3.69 /3H, singlet/,

5.26 /1H, doublet, J = 4 Hz/,

7.23 /2H, doublet, J = 7 Hz/, 7.31 - 7.37 /6H, multiplet/.

Příprava 5

Methyl /4 *-methylbifenyl-2-yl/glyoxylét

O

I

C.COOMe

143 g kysličníku manganu bylo přidáno k roztoku

10.6 g methyl Z-hydroxy-/4'-methylbifenyl-2-yl/acetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4/ ve 2C0 ml methylénchloridu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrovén odpařením při sníženém tlaku, bylo získáno 9.16 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 81 až 84 °C.

NMR spektrum /CBCý^, 270 MHz/, íppm

2.46 /3H, singlet/,

3.39 /3H, singlet/,

7.24 - 7r32 /4H,multiplet/,

7.50-7.58 /2H, multiplet/,

7,70 /1H, triplet, J = 8 Hz/,

7.89 /1H, doublet, J = 8 Hz/.

Příprava 6 /4'-Methylbifenyl-2-yl/glyoxylová kyselina

Roztok 1.73 g hydroxidu sodného ve 90 ml vody byl přidaný k roztoku 9.16 g methyl /4'-methylbifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/ v 90 ml methanolu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby byl methanol odpařen při sníženém tlaku

149 a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno I4.4. ml 3 N vodné kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH směsi na hodnotu 2. Výsledná sloučenina, která takto precipitovala byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl vysušen .přes bezvcdý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku, bylo získáno 8.75 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající oři teplotě 111 - 112 °C.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, £ppm :

2.36	/3H,	singlet/,
7.13	- 7.22	/4H, multiplet/,
7.46	- 7.52	/2H, multiplet/,
7.65	/1H,	triplet, J = 7 Hz/,
7.80	/1H,	doublet, J = 7 Hz/.

Příprava 7 t-5utyl

kapky dimethylformamidu byly přidány k roztoku

6.35 g /4*-methylbifenyl-2-yl/glyoxylové kyseliny /připravená tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6/ rozpuštěné ve 40 ml methylénchloridu, pak bylo přidáno po kapkách při teplotě místnosti 15 ml oxalylchloridu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin, pak byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Odparek byl smíchán s benzenem a směs byla zkoncentrována

153 odpařením při sníženém tlaku. Tento Dostup byl ještě jednou opakovaný a potom byl krystalický zbytek rozpuštěný ve 30 ml tetrahydrofuřanu. K výslednému roztoku byl potom po kapkách přidaný roztok 4.CO g t-butoxidu draselného rozpuštěný v 60 ml tetrahydrcfuranu při teplotě -40 °C až -3C °C a směs byla dále promíchávána při teplotě místnosti do dobu 2 hodin.

Na konci této doby byla k reakční směsi přidána voda a směs diethyletheru a hexanu v objemovém ocměru 2 ; 1 a vrstva oragického rozpouštědla byla oddělena. Tento extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý, rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Zbytek byl chromatografován na koloně přes silika gel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 9, bylo získáno 5.06 g výsledné sloučeniny jako olej. Takto vznikly krystaly výsledné sloučeniny, které krystalisovaly, když byl výrobek ponechán stát při teplotě místnosti, krystaly tající při teplotě 50 - 51 °C.

NMR spektrum /CDC£₇ 270 MHz/, 5ppm :

1.16

2.38

7.20

7.30

7.47

7.73 /9H, singlet/, /3H, singlet/, • 7.26 /4H, multiplet/, • 7.45 /2H, multiplet/,

- 7.61 / 1H,multiplet/, • 7.6S /1H, multiplet/.

Příprava 8

Methyl /4 '-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylát

O

C.COOMe

BrCH?

OKO

151

Suspenze 3.66 g methyl /4'-methylbifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/, 2.56 g N-bromsukcinimidu a 0.1 g benzoylperoxidu ve ICO ml tetrachloridu uhličitého byla promíchávána pod zpětným chladičem no dobu 3 hodin a při ozařování 200 Watty wolframové lampy. Na koci 'této doby byla reakční směs promyta^odným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku a krystalický zbytek byl promyt diisopropyletherem, bylo získáno 3.68 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 93 - 96 °C.

NMR spektrum /CLC^, 270 MHz/, íppm :

3.36 /3H, singlet/,

4.53 /2H, singlet/,

7.29 /2H, doublet, J = 7 Hz/,

7.44 - 7.55 /4H, multiplet/,

7.62 - 7.68 /1H, multiplet/,

7.84 /1H, doublet, J = 6.5 Hz/.

Příprava 9 t-3utyl /4 *-bromBethylbifenyl-2«yl/glyoxylát

Suspenze 1.78 g t-butyl /4 '-methylbifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 7/, 1.12 g N-bromsukcinimidu a 50 mg benzoyl

153 <5Γ* ěs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byla třikrát promyta hexanem. K vodné alkalické sloučenině bylo přidáno 8.^ ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla okyselena. Sloučenina která precipitovala, byla extrahována ethylacetázem. Extrakt byl vysušen přes bezvodý síran sodný a rozpouštědlo bylo odoařeno při sníženém tlaku, bylo získáno 2.57 £ výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka. Sloučenina takto vzniklá, byla použita v dalším reakčním stupni /Příprava 11/ bez další purifikace.

Příprava 11

_zCPh₃ *-Me thyl-2-//«á -hydroxy-/2-tritylte trazol-5-yl/me thyl//bifenyl

Roztok 5.62 g 4'-methy1-2- -hydroxy-/tetrazol-5yl/ methylj bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10/ a 3.92 g tritylchloridu rozpuštěný ve 100 ml pyridinu byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu 4.5 hodiny. Na konci táto doby byla reakční směs zkoncentrovóna odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozpuštěný v ethylecetátu. ^χ'βηΐο roztok byl promytý vodou, 0.5% vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí a potom byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl chromatografován na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethyl154 acetátu v objemovém poměru 2 Ϊ 1, bylo získáno 2.6S g výsledné sloučeniny jsko amorfní pevná látka.

NMR spektrum /CLC^, 270 MHz/, f ppm ;

2.37

6.20

7.05

7.55 /3H, singlet/, /1H, singlet/, • 7.3S /22H, multiplet/, • 7.53 /1H, multiplet/.

Příprava 12

Z

CPh₃ '-Methy 1-2-/2-tri tyltetrazol-5-ylkarbonyl/bif enyl g kysličníku manganu bylo přidáno k roztoku 2.4.8 g 4 '-methy 1-2-//«£· -hydroxy-/2-trityltetrazol-5-yl/me thyl// bifenylu /připravený tak, jak to bylo poosáno v Přípravě 11/ rozpuštěném v 50 ml methylénchloridu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl chromatografován na koloně pres silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1, bylo získáno 1.20 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 145 - 147 °C /s rozkladem/.

155

NMR spektrum /CDCéy, 270 MHz/, fppm :

2.25	/3H,	singlet/,
6.82	- 6.92	/9H, multiplet/,
7.24	- 7.40	/11H, multiplet/,
7.46	/IH,	triplet, J = 7.5 Hz/
7.59	/IH,	triplet, J = 7.5 Hz/
7.74	/IH,	doublet, J = £.5 Hz/

Příprava 13

BrCH₂

*-3rommethyl-2-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl

400 mg 4 *-methyl-2-/2-tritylterazol-5-ylkarbonyl/ bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 12/, 150 mg N-bromsukcinimidu a 20 mg benzoylperoxidu bylo zpracováno stejným způsobem, jaký byl popsaný v Přípravě 8, bylo získáno x65 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 161 - 163 °C /s rozkladem/.

NMR spektrum /CDC^, 270 MHz/, Tppm :

4.34 /2H, singlet/,
6.84	- 6.87	’ /5H, multiplet/,
6.98	/2H,	doublet, J = 8.0 Hz/
7.10	/2H,	doublet, J = 8.0 Hz/
7.24	- 7.3S	l /11H, multiplet/,
7.48	ZLH,	triplet, J = 7.5 Hz/
7.61	/IH,	triplet, J = 7.5 Hz/
7.74	/IH,	doublet, J = 6.0 Hz/

Zastupuje:

Claims

1. jiíenylovi deriváty obeonébo vzoroe I

A

I

CH?

(I) —B kde

A znamená skupinu Ha, lib nebo IIo, (Ila)

Rl—

N

(lib)

Z-R3

157 :< de i?! znamená alkylovou skupinu mající od 1 do □ atomů uhlíku, alkanylovou skupinu mající od 2 do ž atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 3 atomů uhlíku 4 5 nebo skupinu vzorcs R - Y - R - , kde

A

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 3 uhlíkových atomů v kruhu, znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a

Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu ( >NH),

R~ znamená atom vodíku, atom halogenu, nesubstituovanou alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou alkenylovou skupinu mající od 2 do o atomů uhlíku, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu mající od 3 do 3 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve která každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylk3rbonylovou skupinu mající od 2 do 7 atomů uhlíku, aloxyskupinu mající od 1 do 6 atomůuhlíku, alkylthioskupinu

153 mající od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, substituovanou alkylovou skuinou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která jo substituovaná nejméně jedním substituentem zvolaným z nížo uvedených subsxituentů alra, substituovanou a Ikonylovou sxupinu, která má od 2 do á atomů uhlíku a která jo substituovaná nejméně jedním suostituentem zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, která má do 3 do 3 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, ?< znamená skupinu vzorce -3H=, -:i=, nebo -C(3302^ó)=, kde znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině,

Z znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku nebo vinylenovou skupinu, a

3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny z atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin majících od 1 do 6 atomůuhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylových skupin, alkylkarbonylových skupin majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupin majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin a nitroskupin,

15?

a jejich farmaceuticky přijatelných selí a esteru.

2. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku i, v nichž \ znamená skupinu vzorce Ha, a 2^ znamení alkylovou skupinu mající od 2 do 4 atomu uniíku, alkenylovou skupinu , .mající od 3 Jo 5 3 t o m ů uη 1 í ku , a 1 xoxy a 1 kylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 3tomu uhlíku a alkylová část má 1 nebo atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skuoinu, ve které alky ithiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část mj 1 nebo 2 atomy u.nlíku, nebo alkylthioskupinu mající od 1 do 2 atomů uhlíku.

3. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž A znamená skuoinu vzorce Tla a

R“ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu mající od 1 do á atomů uhlíku, alkenylovou skuoinu mající od 3 do 6 atomů uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do á atomů uhlíku a která je substituo váná atomem halogenu nebo hydroxyskupinou.

4. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ha, a R^ znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

5. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu.

6. Bifenylová deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž Λ znamená skupinu vzorce Ila, a znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 1-prooe160 nylovou, 1-butenylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methy1 tniomethylovou, ethylthi onothylovou, methyl tni o- nebo ethylthioskupinu.

7. Bifenylové deriváty odeoného vzorce I o pole nároku 6, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R¹ znamená et.nylovou, propylovou nebo butylovou skupinu.

3. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená skuoi__ _n2 nu vzorce Ila, a R znamená atom chloru, atom bromu nebo methylovou, ethylovou, isooropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pent3íluorethýlovou, hydroxymethylovou,

1-hydroxyethylovou, 1-hydroxy-l-metnylethylovou, 1-hydroxypropylovou, 1-hydroxy-1-msthyloropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu.

9. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R znamená atom chloru, nebo isooropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 1-hydroxy-l-methyletnylovou skupinu, a rP znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetreazol -5-ylovou skupinu.

13. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které A znamená skupinu vzorce Ila, a R~ znamená l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu a R^ znamená karbamoylovou skupinu.

11. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, ve které A znamená skupinu vzorce Ila, a Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.

lál

12. 3ifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv předchozího nároku, v nichž Λ znamená skupinu vzor ce Ha, a Z znamená jednoduchou vazbu.

13. lifenylová deriváty ooecneho vzorce I podle kteréhokoliv předchozího nároku, v nichž Λ znamená skupinu vzorce Ha, a znamená ethylovou, propylovou, butylovou, l-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, methoxyiathy1ovou, eťnoxymethylovou, metnýlthiometnylovou, ethyIthiomethylovou, methylthio- nebo etnylthioskuoinu,

R znamená atom chloru, atom bromu nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, hydroxymethylovou, 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxy-l-methylethylovou, 1-hydroxy-l-methylpropylovou, l-yhdroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu, znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinou, karbanoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, a

Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.

'

14. 3ifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv předchozího nároku, v nichž \ znamená skupinu vzorce Ila, a r! znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu,

R“ znamená atom chloru, nebo isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, isopropeny lovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 1-hydroxy-l-methylethylovou skupinu,

162 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, a

Z znamená jednoduchou vazbu.

15. 3ifenylová deriváty obecněno vzorce I podle kteréhokoliv předchozího nároku, v nichž 4 znamená skupinu vzorce Ila, a znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu, ?

R“ znamená l-hydroxy-2-methylprooylovou nebo 1-nydroxy-2,2-dimethyloropylovou skupinu, rP znamená karbamoylovou skupinu, a

Z znamená jednoduchou vazbu.

16. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a znamená alkylovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, cyklopropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku, a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkyltnioalkylovou skupinu, ve která alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku nebo alkylthioskupinu mající od 1 do 3 atomů uhlíku.

17. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle nároku

1 nebo 16,. v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R znamena atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

163

13. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, 16 nebo 17, v nichž A znamená skupinu vzorce lib a ip znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

19. Bifenylová deriváty obecného vzorce I oodle nároku 1, 16, 17 nebo 13, v nichž Λ znamená skupinu vzorce lib, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo viny lenovou skupinu.

23. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 nebo 16 až 19, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -H= nebo skupinu vzorce -C(CQ3R^)=, ve která R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině.

21. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 23, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a íÓ znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, oropoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu.

22. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 21, v nichž Λ znamená skupinu vzorce lib, a R^ znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu.

23. 3ifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 22, v nichž A znamená sku2 pinu vzorce lib, a R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu.

164

24. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 23, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a .1“ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

25. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 24, v nichž Λ znamená skupinu vzorce lib, a rP znamená atom vodíku, nebo methylovou, ethylovu, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazoI-5-ylovou skupinu.

26. 3 i fenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 25, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a íP znamená atom vodíku, nebo methylovou, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

27. 3ifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 26, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a Z znamená jednoduchou vazbu.

23. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 27, v nichž A znamená skupiunu vzorce lib, a znamená ethylovou, propylovou, cyklooropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, methyltnio- nebo ethylthioskupinu,

R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, nebo methylovou, ethylovou nabo isopropylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,

165

X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -Ί = nebo skupinu vzorce -C(COOR^)=, ve které R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině, a

Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.

29. Bifenylová deriváty obecněno vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 23, v nichž A znamená skupinu vorce lib, a znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu, ?

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R^ znamená atom vodíku nebo methylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,

X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -!l= nebo skupinu vzorce -C(C30R^)=, ve které R^ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině a

Z znamená jednoduchou vazbu.

30. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R^ znamená alkylovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku nebo alkylthioethylovou skupinu, ve která alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku.

31. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 33, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.

166

32. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, 30 nebo 31, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5 — y1ovou skupinu.

33. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 30 až 32, _v λ znamená skupinu vzorce líc,

X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -'!=.

34. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 33, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu.

35. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 33 až 34, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R^ znamená ethylovou, propylovou, butylovou,

2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu.

36. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 35, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R^ znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu.

37. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 33 až 36, v nichž A znamená sku2 pinu vzorce líc, a R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isoprooylovou skupinu.

36. 3ifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 37, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

167

39. Bifenylové deriváty obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 33, v nichž 4 znamená skupinu vzorce líc, a R^ znamená atom vodíku, nebo methylovou, ethylovou, karboxyskupinu, chráněnou k3rboxyskup i nu nebo tetrazol-5-ylovou skuoinu.

40. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 39, v nichž A znamená skupinu vzorce líc a R³ znamená karboxylovou, chráněnou karbo xylovou nabo tetrazol-5-ylovou skupinu.

41. Bifenylová deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 40, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a X znamená skupinu vzorce -CH=.

42. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 41, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a

R^ znamená ethylovou, prooylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karbo xylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skuinu,

X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -tl=,

Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.

43. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 42, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a

163

R¹ znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu, ?

R“ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R^ znamená karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,

X znamená skupinu vzorce -CH=, a

Z znamená jednoduchou vazbu.

44. Sifenylovs deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž R^ nebo 9 znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R^ znamená ochrannou skupinu na karboxyskupinš a ochranná skupina je alkanoyloxyalkýlová skupina, ve které alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbony1oxyalkylová skupina, ve která alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylováčást má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkanova část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.

45. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž 8 znamená karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.

46. 3ifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž R^ nebo 3 znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R^ znamená ochrannou skupinu na karboxyskupinš a ochranná skupina je acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, ethoxykarbonylmethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyathylová nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylová skupina.

169

47. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kyselina 4-(l-hydroxy-l-metnyl3thyl)-l-/(2^,-oxalobxfenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazal-5-karboxylevá, kyselina 4-(1-hydroxyethy1)-1-/(2^-oxalobifenyl-4-yl)methyl/ -2-propyl i i dazol-5-karboxylové, kyselina 4-isopropyl-l-/(2*-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxylová,

4-(l-hydroxy-2-nethylpropyl)-l-/(2'-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxamid,

4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropy1)-1-/(2 '-oxalobifenyl-4-yl) ne thyl/-2-p ropy li,Tli dazol-5-kar box amid, pivaloyloxymethy1-4-(1-hydroxy-l-methylethy1)-1-/(2' -oxalobifsnyl-4-yl)m ethyl/-2-propylimidazol-5-karboxy lát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-1-/(2 '-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propy1imidazol-5-karboxylát, kyselina /4*-/4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5-yl)imidazol-l-ylmethyl/bifenyl-2-yl/glyoxylová,

2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin,

5,7-dimethyl-3-(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin,

170 kyselina 2-ethy1-1-/(2'-oxalobifeny1-4-y1)methyl/benzim idazol-7-karboxy lová, pivaloyloxymethyl-2-ethyl-l-/(2-oxalobifenyl-4-yl)m3thyl/b3nzimidazol-7-karboxylát, <4 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-etnyl-l-/(2 -oxalobifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát, ς kyselina 2-ethoxy-l-/(2 -oxalobifsny 1-4-y 1 )methyl/benz- ^r imidazol-7-karboxylová, pivaloyloxymethyl-2-3thoxy-l-/(2'-oxalobifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl)methy1-2-ethoxy-1-/(2 -oxalobifenyl-4-yl)methyl/benzimidazo1-7-karboxylát, kyselina 2-/íl-/(2 '-oxalobif eny 1-4-yDmethyl/-H-propy 1amino/nikotinová, a kyselina (H-propyl-N-/4’-/3-(tetrazol-5-yl)pyrid-2-yl/aminomethyl/bifenyl-2-yl)glyoxylová, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery. _v

43. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu jak ^íje definována v jakémkoliv z předchozích nároků ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

49. Farmaceutický prostředek podle nároku 43, pro léčení nebo profylaxi hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění.

50. Použití sloučeniny, jak je definována v jakémkoliv z nároků 1 až 47, ve výrobě léku pro léčení nebo profylaxi

171 hypertense nebo kardiovaskulárního onemocnění.

51. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47, vyznačující se t í i , že se uvede do reakce sloučenina vzorce Σ Σ Σ

A^X - Ί (ΣΣΣ) kde

A^x znamená jakoukoli ze skupin reoresentovaných A, j3k je definována v- nároku 1, nebo takovou skupinu, ve která jakákoli reaktivní skupina nebo atom je cnráněna nebo prekursor takové skupiny representované A, se sloučeninou obecného vzorce IV kde

31 znamená chráněnou karboxyskupinu nebo chráněnou tetrazoI-5-yIovou skupinu,

V znamená atom halogenu, a je-li třeba, odstraní se jakákoliv ochranná skupina a/nebo se přemění jakýkoliv prekursor representovaný A* na skupinu representovanou A, jak je svrchu uvedeno, a popřípadě sa vytvoří sůl nebo sa produkt esterifikuje nebo deesterifikuje.

172

52. Způsob podle nároku 51, vyznačující se t í m, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IV, v němž V znamená atom chloru, bromu nebo jodu a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 51.