CZ273096A3 - Re-constitution method of lyophilized drug and apparatus for making the same - Google Patents

Description

Způsob rekonstituce lyofylizované drogy a zařízení k provádění tohoto způsobu

Oblast techniky

Způsob rekonstituce lyofylizované drogy uvnitř patrony a zařízení k provádění tohoto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Podle běžné technologie se drogy nebo farmaceutické prostředky, vyráběné pro různé injekce, obvykle zapouzdřují do skleněných sterilních patron (ampulek). Pro skleněné patrony je chrakteristické, že mají zatavený konec a druhý konec patrony má obecně zúžený otvor ve tvaru hrdla s obvodovou přírubou. Otvor může být uzavřen pryžovou membránou přichycenou hliníkovým uzávěrem, který je přes přírubu po obvodě zalemován. Má-li být droga nebo sloučenina později podána, buď přímo z patrony nebo z aplikátoru, jako je injekční pero, mívá patrona na protějším konci proti zúženému otvoru otevřený konec mající zpravidla pryžový plunžr, který otevřený konec uzavírá. Pryžový plunžr působí také jako píst vytlačující drogu nebo sloučeninu obsaženou uvnitř patrony ze zúženého otvoru, do kterého je zpravidla zavedena kanyla, působením pístnice plunžru, vyvozující osový tlak na pryžový plunžr.

Patrony pro použití s aplikátory nebo s injekčními pery jsou v oboru všeobecně známé. V americkém patentovém spise číslo 4 936833 (Sams) se popisuje typická skleněná patrona mající otevřený konec se zasunutým pryžovým’plunžrem’ a prof i lehTý zúž ený konec uzavřený pryžovou membránou a zalemovaným kovovým límcem. Patrony lze vkládat do pouzdra, jež je součástí injekčního pera, s krytem pro vložení kanyly se dvěma hroty. Typická taková zařízení jsou popsána v americkém patentovém spise číslo 4 888472 (Míchel) a 4 973318 (Holm a kol.).

Lyofilizovaných drog nebo prostředků se běžně používá jako báze pro vstřikovatelné sloučeniny, jako je například lidský růstový hormon (HGH) a inzulín. Lyofilizace je rychlé zmrazení materiálu za velmi nízké teploty s následujícím rychlým odvodněním sublimací ve vysokém vakuu. Lyofi 1 izovana sloučenina je obvykle obsažena ve skleněné ampulce nebo patrone. Popsaný postup se však nehodí pro lyof i 1 i zované sloučeniny, které jsou citlivé na vlh• kost a kyslík. Když se v průběhu lyofilizace odstraní ze slouče_ť niny vlhkost, musí být kyslík ve skleněné patrone, -obsahující lyofilizovanou drogu nahrazen dusíkem po ukončení lyofilizace. Operace nahrazování kyslíku dusíkem se nazývá vytěsňování dusíkem a provádí se v lyofilizační komoře (ve vymrazovací sušičce).

Jedním způsobem je lyofilizování drog nebo sloučenin ve skleněných fiolách s pryžovou zátkou. V průběhu lyofilizace sloučenin ve skleněných fiolách je pryžová zátka, použitá k uzavření skleněné fioly, částečně zasazena do hrdla fioly.. Vlhkost, odstraňovaná ze sloučeniny při lyofilizaci se odvádí drážkami nebo mezerami vytvořenými v pryžové zátce. Všeobecným způsobem uzavírání fiol je, že se přihrádky lyofilizační komory pohybují svisle k sobě a zatlačují pryžovou zátku do fioly, až se průduchy v pryžové zátce dostanou do hrdla fioly. Pak se kolem příruby hrdla fioly zalemuje hliníkový uzávěr.

Použití hliníku jako lemovacího uzávěru pryžové zátky není však výhodné vzhledem k možnosti znečištění sloučeniny hliníkovým prachem při počátečním lemování, novém uzavírání nebo podávání. Kromě toho se uvedené postupy dobře nehodí pro účinnou lyofilizaci. Je tudíž žádoucí vyloučit lemovaný hliníkový uzávěr stejně jako poskytnout snadnější způsob umožňující bezpečnou lyofilizaci — --------------s-louČen-i-n-y—a ~j e-j-í -u-zav-ře-ní-.---------— -----------------------------------------Před podáváním . lyofilizované sloučeniny je nutno sloučeninu I * upravit vhodným ředidlem. Úprava stavu sloučeniny se provádí injekční stříkačkou s jehlou k výtlační ředidla ze zvláštní ampulky a k jeho injektování do fioly obsahující lyofi 1 izovanou sloučeninu. Fiola, obsahující lyofi 1 izovanou sloučenu, se při úpravě stavu vkládá do držáku. Jelikož patrona je naplněna lyofilizovanou sloučeninou a dusíkem, vyvolá přísada ředidla zvýšení tlaku uv3 nitř patrony, což vyvolá možnost vytlačení plunžru z patrony. Vytlačení plunžru během úpravy stavu by vedlo k nežádoucí ztrátě sloučeniny.

Při rekonstituci naráží ředidlo injektované z injekční stříkačky přímo na lyofi 1 izovanou sloučeninu, což způsobuje pěnění ,í · lyofilizované sloučeniny. Pěna zaujme nežádoucím způsobem další prostor uvnitř patrony, takže se se sloučeninou nesmísí správné množství ředidla, což způsobí nesprávný poměr ředidla k sloučenině. Aby se tomu zabránilo, je nutno počkat až pěna zmizí.

Pacientova jehla se pak připojí ke kotoučem uzavřenému konci patrony, což umožní injektování sloučeniny. ' Běžná injekční pera disponují volitelným množstvím drogy v závislosti na požadované dávce. Proti plunžru v patrone působí tlakem plunžrový mechanismus sestávající z pístnice a z plunžru. Po každé injekci se plunžrový mechanismus a plunžrová pístnice během nového nastavování injekčního pera odtáhnou. Avšak úplné vytažení, plunžrové pístnice z mechanismu plunžru během odtahování je vysoce nežádoucí a může způsobit neschopnost funkce injekčního pera.

Vzhledem k rostoucímu používání injekčních per nebo injektorů s patronami k podávání injektovatelných sloučenin, je žádoucí poskytnout způsob rekonstituce lyofilizované drogy, při kterém se brání jejímu pěnění.

Podstata vynálezu

Způsob rekonstituce lyofylizované drogy obsažené ve vnitřním prostoru vymezeném vnitřní stěnou patrony mající vstupní otvor na

7— ---------jednom- k-onc-i-,- spoě í-v-á- — pod-l-e- -v-y-ná-l-e z-u<-v—t om-_t— že—se -př i-paju je. .ko-.........

nektor ke vstupnímu konci patrony a konektor má vnitřní prostor a podélnou osu skloněnou pod tupým úhlem vůči ose patrony a dovnitř , konektoru se vkládá injekční stříkačka s jehlou obsahující ředidlo skloněná pod tupým úhlem k vnitřní stěně patrony a ředidlo se vstřikuje z injekční stříkačky do patrony otvorem a naráží na vnitřní stěnu patrony a stéká po ní dříve než se dostane do styku se sloučeninou.

Zařízení pro rekonstituci Lyofi 1 izované drogy obsažené ve vnitřním prostoru patrony, kde patrona má na jednom konci vstup s podélnou osou procházející vstupem, spočívá podle vynálezu v tom, že má konektor rozebíratelně připojenmý ke vstupnímu konci patrony a upravený pro vložení injekční stříkačky obsahující ředidlo, přičemž konektor má horní část s podélnou osou svírající tupý úhel s podélnou osou patrony, přičemž injekční stříkačka je držena v konektoru v tupém úhlu při vstřikování ředidla do patrony vstupem pod tupým úhlem.

Konektor je uložen na vstupním konci patrony, přičemž konektor dále zahrnuje vykloněnou hrdlovou část excentrickou vůči horní části, která je upravena k vložení injekční stříkačky. Zařízení má víčko na druhé části druhé sekce (94), utěsňující vnitřek konektoru.

Sestava patrony k přechovávání lyofi 1 izované drogy a tvořící odnimatelnou součást injekčního pera sestává z patrony se zátkou na jednom konci a hrdlem na druhém konci, přičemž patrona má obvodově rozšířenou přírubu kolem hrdla, jež v ní definuje otvor, přičemž čapka nasazená na hrdle má první válcovou část včetně otevřeného dna nad hrdlem, vršek s otvorem pro prostrčení jehly a deformovatelnou líštu vystupující radiálně směrem dovnitř z první válcové části a těsně zachycenou pod přírubou hrdla. Pružné těsnění je v Čapce mezi otvorem hrdla a vrchním otvorem a tvoří mezi nimi neproniknutelnou přepážku s pouzdrem radiálně nad ním a permanentně připojeným k patrone.

Pouzdro je dále permanentně připojeno k Čapce a má první válcovou část upravenou k zachycení patrony a druhoxt válcovou -část -osově-- -pod.-první .válcovou . .částí....a. s . ní. souosou ..a., .radiálně dovnitř po obvodě vystupujuící lištu definující spojení první a druhé válcové části k osovému zachycení jednoho konce patrony.

Lyofi lizované sloučeniny, obsažené ve vnitřním prostoru, vymezeném vnitřní stěnou patrony, mající na jednom konci vstup. Způsob spočívá v operaci injektování ředidla do patrony vstupem tak, že ředidlo naráží na vnitřní stěnu patrony a po ní stéká a tak se dostává do styku se sloučeninou, čímž zmírňuje pěnění sloučeniny.

Na vstupním konci patrony je odnímátelně nasazen konektor a je upraven k vložení a zachycení injekční stříkačky obsahující ředidlo. Konektor má první část, jejíž podélná osa svírá tupý úhel s podélnou osou patrony. Konektor nese injekční stříkačku v tupém úhlu, čímž je ředidlo vstřikováno do patrony vstupem v tupém úhlu, takže ředidlo naráží na stěnu patrony.

Patrona je upravena k použití s aparátem injekčního pera k aplikaci drogy. Aparát sestává ze sestavy patrony, v níž je pohyblivě uložen plunžr a jež má na jednom konci vstup. Sestava patrony má zakončení pístnice uvnitř s válcovitým vybráním a souose přiléhající k punžru, k vytlačení drogy z patrony. Injekční pero je rozebíratelně spojeno se sestavou patrony s pohyblivou pístnicí zapadající do vybrání v zakončení pístnice při aplikací drogy. K injektování drogy se pístnice odtáhne o známou vzdálenost od plunžru uvnitř vybrání v zakončení pístnice. Pak se pístnice posune směrem k plunžru o zvolený počet oddělených inkrementi^ definovaných počtem cvaknutí v závislosti ua požadované podávané dávce. V průběhu injektování se pak pístnice posune o známou vzdálenost směrem k plunžru, což způsobí pohyb plunžru a posunutí o vzdálenost, určenou počtem oddělených inkrementů. Pístnice se pak odtáhne o známou vzdálenost v délce dráhy zakončení pístnice.

Výhodou vynálezu je, že při úpravě stavu lyofi 1 izované sloučeniny je bráněno jejímu pěnění. Ještě jinou výhodou vynálezu je, že sestava patrony je chráněna před lomem. Také je předností vynálezu, že je zvýšena kontejnerová celistvost pro drogu.

Příklady provedení vynálezu

Příkladná provedení vynález blíže objasňují bez záměru na jakémkoliv omezení. Vztahové značky odpovídají vždy stejným dílům na různých obrázcích, které popis doplňují:

na obr. 1A je perspektivní pohled na čapku lyofi 1 i začni ho uzávěru podle jednoho provedení vynálezu, na obr. 1B je půdorys z obr. 1A ve směru 1B, na obr. 2 je řez 2-2 čapky z obr. 1A, na obr. 3 je řez skleněnou patronou s plunžrem, na obr. 4 je řez skleněnou patronou s plunžrem posazenou na přihrádce, s Čapkou uzávěru v otevřené poloze, na obr. 5 je řez skleněnou patronou s plunžrem posazenou na přihrádce, s čapkou uzávěru v uzavřené poloze, na obr. 6 je řez sestavy ' patrony s uživatelskou jehlou a krytem, na obr. 7 je řez sestavy patrony podle jednoho provedení vynálezu, na obr. 8 je částečný řez sestavy patrony vložené do injekčního per a, na obr. 9 je řez sestavy patrony při úpravě stavu drogy, na obr.10 je řez sestavy patrony s konektorem a s víčkem konektoru před vložením do injekčního pera a před úpravou stavu drogy, na obr.11 je částečný řez sestavy patrony vložené do injekčního per a, na obr.12 až 14 jsou částečné řezy mechanismu plunžrové pístnice použitého v injekčním peru, znázorňující postup injektování.

Na obr. ΙΑ, 1B a 2 je znázorněna Čapka 20 lyofi 1 izačního uzávěru podle vynálezu. Čapka 20 je s výhodou zhotovena z lisostřikového plastu, ačkoli jsou v oboru známy i jiné vhodné materiály z nichž může být čapka zhotovena. Čapka 20 má válcový plást 22 dané osové délky a s vnitrním průměrem postačujícím k zasunutí alespoň části lyofi 1 i začni patrony. Jak je dále popsáno, stabilizuje dolní část válcového pláště 22 čapku 20 je-li nasazena na

--------pa-tro-n-u—5-8—v— o-tev-řen-é--p o 1 o-z-e-_:-v- -průběhu- -1-y-o-f-í-l-í-zace— -a—s-Louž-í -jako.— vodítko při uzavírání čapky 20.

Dolní část válcového pláště 22 má mírně nahoru a dovnitř skloněné prstencovité osazení 24 s válcovou horní částí neboli krčkem 26 souose umístěným nad dolní válcobvou částí pláště 22. Krček 26 má na svém dolním obvodu závity 28 pro odpovídající závity konektoru 30 (obr. 9 a 10) a jehlovou sestavu 32 (obr. 6), , které jsou dále podrobně popsány. V krčku 26 jsou pod závity 28 dva diametrálě proti sobě umístěné čtyřhrané otvory (průduchy), první průduch 34 a druhý průduch 36, sloužící k odvádění vlhkosti z patrony 58 (obr. 3 až 5) v průběhu lyofilizace, a které umožňují, aby po ní mohlo proběhnout vypuštění kyslíku a jeho vytěsnění dusíkem.

Jak je nejlépe patrno z obrázku 1B, vyčnívají ze stěn, první stěny 33 a druhé stěny 3 5 , radiálně dovnitř těsně pod prvním průduchem 34 a druhým průduchem 36 dvě lišty, první lišta 38 a druhá lišta ,40, jejichž obvodová délka odpovídá zhruba délce průduchů, prvního průduchu 34 a druhého průduchu .36. Jak je dále podrobněji popsáno, mají líšty, první lišta 38 a druhá lišta 40, dvojí funkcí: umožňují nasazení čapky 20 na patronu 58, Čímž uvolňují komunikaci mezi průduchy, prvním průduchem 34 a druhým průduchem 36, a vnitrním prostorem 60 patrony 58 a zaklapnou kolem obvodové příruby 62 hrdla 64 patrony 58 při uzavření čapky 20. První lišta 38 a druhá lišta 40 mají tvar a velikost volenou tak, že snižují dále popsaný uzavírací tlak protřebný při uzavírání a minimalizují při tom deformaci Čapky. Čapka 20 má krček 26 končící u otvoru upraveného pro pryžové kotoučové těsnění 52 a jehlu, jak je dále podrobně popsáno. V horní části 41 jsou v osovém směru u příslušného prvního průduchu 34 a druhého průduchu 36 dvě obloukové mezery, první oblouková mezera 42 a druhá oblouková mezera ,44,. První oblouková mezera 42 a druhá oblouková mezera 44 se vytvořejí. při lisování k dosažení dostatečně velkých lišt, první lišty 38 a druhé lišty 40, s ohledem na kolísání průměrů přírub patron .

V úrovni 50 první listy 38 a druhé lišty 40 jsou v první - s-těně- 33- a -druhé- stěně -3 5 oválná -vybrání.,.... první -oválné -vybráni a druhé oválné vybrání 48. která vymezují oválný nebo eliptický povrch 49 , jehož hlavní osa je orientována napříč vůči ose spojující středy prvního průduchu 34 a druhého průduchu 36 nebo první lišty 38 a druhé lišty 40, takže oba vrcholy na hlavní ose oválu nebo elipsy jsou orientovány na 90 ’ od první lišty 38 a druhé lišty 40. Stěny prvního oválného vybrání 47 a druhého oválného vybrání 48 jsou tenčí než první stěna 33 a druhá stěna nesoucí první lištu 38 a druhou lištu 40, takže když jsou lišty při nasazováni čapky 20 tlačeny směrem ven, mohou se steny prvního oválného vybrání 47 a druhého oválného vybrání 48 pohnout směrem dovnitř a přizpůsobit se pohybu první stěny 33 a druhé stěny 3 5 nesoucích první lištu 38 a druhou lištu 40 směrem ven. Avšak tlustší stěny, první stěna 33 a druhá stěna 3 5 , poskytují přiměřenou oporu první liště 38 a druhé liště 40 a brání uvolnění čapky 20 z patrony 58. To snižuje tlak potřebný k uzavření čapky 20 na patrone 58 po lyofilizaci a vytěsnění dusíkem, čímž se brání napěťovým lomům v čapce 20 a umožňuje to uzavřít najednou více patron. Takové eliptické uspořádání první stěny 33 a druhé stěny 35 a prvního oválného vybrání 47 a druhého oválného vybrání 48 prodlužuje jejich celkovou osovou délku.

Kolem vnitřku krčku 26 je osově pod horní částí 41 a v jejím sousedství obvodový hřeben 51. Obvodový hřeben 51 umožňuje usazení dvojitého pryžového kotoučového těsnění 52 bez vybočení k účinnému zakrytí otvoru 46.

Struktura čapky 20 napomáhá přirozené deformaci, ke které dochází při uzavírání. Když je tudíž Čapka 20 zatlačena do patrony 5 8, roztáhne se první lišta 38 a druhá líšta 40 směrem ven, čímž přejdou přes obvodovou přírubu 62 a pak pod ni zaklapnou .

Dosud byla popsána čapka upravená k nasazení na patronu při lyofilizaci, která účinně a positivně se na patrone uzavře a bezpečně drží kotoučové těsnění nad otvorem. Čapka je konstruována k účinné lyofilizaci a optimálnímu utěsnění dusíku a vyžaduje při tom pouze minimální uzavírací sílu.

------ -Nyní bude-s -pomoc í obrázků ...3. až. .5 popsán, .postup., ly.of i1 i_za.ce sloučeniny v patrone 58 za použití popsané čapky 20.. Předně je třeba poznamenat, že před vložením do vymrazovací sušárny se různé součásti sterilizují, takže sloučenina určená k lyofilizaci je prostá nečistot. Dále je třeba uvést, že se zpravidla lyofilizuje najednou více patron (do 6000 a více). Patrony jsou sestaveny do bloků tvořících matrici řad a sloupců a bloky se vkládají do mrazicí komory podél dále popsaných pohyblivých přihrádek. Typickou konfigurací je vrstva 2000 kusů ve třech vrstvách. Obecná struktura různých prvků je dále popsána při popisu procesu.

Patrona 58 je skleněná a sestává z tubusu 59 vymezujícího vnitřní prostor 60 a na jednom konci je otevřená, s dovnitř zaobleným jazýčkem ,56.· Druhý konec tubusu 59 tvoří dovnitř a vzhůru skloněná zúžená část 66 , hrdlo 64 patrony 58 menšího průměru a obruba 63 s obvodovou přírubou 6 2, jejíž vnější průměr je vetší než průměr hrdla 64 patrony. Konec patrony 58 s obvodovou přírubou 62 vymezuje světlý otvor 68, komunikující s vnitřním prostorem 6J3-· Hrdlo 64 patrony má menší průměr než zúžená část 6 6. Pryžový plunžr 54 s výstupky 55 se napřed zasune do patrony 58 až na konec s jazýčkem 56 , právě tak daleko, že konec plunžru 54 spočívá na jazýčku 56 To je proto, aby vnitřní prostor patrony 58 byl udržen sterilní po lyofi lizaci.

Patrona 58 s pryžovým plunžrem 54 se vloží mezí. vrchní přihrádku 72 a spodní přihrádku 74 ve vymrazovacím sušáku (neznázorněném) s uvnitř uzavřenou tekutou sloučeninou nebo drogou 70 určenou k lyofilizaci. Čapka 20 s vloženým pryžovým kotoučovým těsněním 52 se nasadí na obvodovou přírubu 6 2 , čímž je definována první, neboli otevřená poloha. Na patronu 58 se čapka 20 nasazuje !

buď před vložením patrony 58 do vymrazovacího sušáku nebo potom. Sloučenina, droga 70 je však v patrone 58 před nasazením čapky 20 na obvodovou přírubu 62. Pryžový kotoučové těsnění 52 je s výhodou laminát sestávající ze dvou různých materiálů, přičemž vrchní materiál 52a je dobře těsnicí a spodní materiál 52b je výrobkem s dobrými kontaktními vlastnostmi, jako například normální butylový kaučuk. Lze však použít jakéhokoli pružného těsnicího materiálu, -který- zajistí-dobrý-kontakt -vespod-a-dobré-utěsnění zvrchu.

Jak vyplývá z obrázku 4, je čapka 20 konstruována tak, že první lišta 38 a druhá lišta 40 spočívají na vrchu obvodové příruby 6 2 . V první, neboli otevřené poloze obklopuje spodní část válcového pláště 22 horní část tubusu _59_, čímž působí jako stabilizátor čapky 20 a jako vodítko, když se čapka 20 pohybuje do druhé, neboli uzavřené polohy. Pryžové kotoučové těsnění 52 je udržováno ve zvednuté poloze nad světlým otvorem 68 patrony, zatímco první průduch 34 a druhý průduch 36 jsou nad světlým otvorem 68, čímž umožňují průchod mezi okolním prostředím a vnitřním prostorem 60 patrony 58 . V tomto okamžiku začíná lyofÍlizace.

Po lyofilizaci, jak patrno z obr. 7, se uzavřená patrona 58 zasune do pouzdra 76 s průchodem 77 na jednom konci. Pouzdro je s výhodou z vhodného plastu nebo z jiného materiálu zajišťujícího ochranu skleněné patrony.

Pouzdro 76 má první trubkovitou část 7 8 s vnitřním, dostatečně velkým průměrem 79, aby radiálně pojmul a obklopil spodní část válcového pláště 22 čapky 20. Při tomto spojení je pouzdro 76 k čapce připojeno lepidlem, zaklapnutím, ultrazvukovým svarem nebo podobně, takže patrona 58 je v pouzdru 76 pevně držena. Pouzdro 76 má také druhou trubkovitou část 80 menšího průměru než je průměr první trubkovité části 7 8 , takže tubus 59 patrony 5.8 vnitřně přiléhá k jejímu vnitřnímu průměru. Závit 86 na vnějším obvodě druhé trubkovité části 80 umožňuje připojení pouzdra 76 do aparátu injekčního pera.

Pouzdro 76 má dále třetí trubkovitou část 82 menšího průměru než je průměr druhé trubkovité části 80, přičemž druhá trubkovitá část 80 přechází do do prstencového dorazu 84 ve spoji druhé trubkovité části 80 a třetí trubkovité části 82.. Prstencový doraz 84 nese dovnitř zaoblený jazýček 56 . na němž tubus 59 spočívá. Víčko 88 pouzdra může být případně nasazeno na horní části sestavy 90 patrony, aby dále chránilo utěsnění. Patrona 58 je tudíž bezpečně držena uvnitř pouzdra 76 a je připravena k úpravě stavu drogy před podáním a uložením do nástavce injekčního pera.

- - -Pouzd-r-o 7-6- má - na-druhém..konci .nábo j .6 9. ...menšího, průměru, do kterého zasahuje zakončení 71 pístnice. Zkončení 71 pístnice se vkládá do pouzdra 76 před vložením patrony 58 a má kruhovou hlavu 73 mírně menšího průměru než je vnitřní průměr patrony 58 na jednom konci dutého válečku .85.. Dolní část kruhové hlavy 73 spočívá na prstencovém dorazu 84 a má dostatečný průměr, takže tvoří sedlo zakončení 71 pístnice v pouzdru 76 . Dutý váleček 85 má dostatečnou délku, takže osově zasahuje od kruhové hlavy 73 až k souoπ šému konci třetí trubkovité části 8 2 . Dutý váleček 85 má uvnitř válcovité vybrání 107. Válcovité vybrání 107 je v deutém válečku 85 vymezeno mezi dnem 81 kruhové hlavy 73 a končením 83 a má specifickou délku, například 8,9 mm. Horní povrch kruhové hlavy 7 3 se zakočením 71 pístnice sousedí s pryžovým plunžrem 54 a má prstencovou drážku 75, do které zapadají výstupky 55 pryžového plunžru 5 4. Při podávání upravené drogy se pryžový plunžr 54 vyrobený z elastomeru nebo kaučuku tlakem deformuje. Vzhledem ke své pružnosti zaujme pryžový plunžr 54 svůj původní tvar, což by mohlo způsobit pronikání kapaliny kolem plunžru.. Kruhová' hlava 73 pístnice slouží k rozložení zatížení vyvolaného tlakem na zakončení 71 pístnice, aby se zabránilo slzení kolem pryžového plunžru 54, ke kterému by mohlo dojít vlivem nerovnoměrného rozdělení tlaku na pryžový plunžr 54. Prstencová drážka 7 5 zadržuje výstupky .55. a zabraňuje bočnímu vychylování, které by mohlo způsobovat slzení .

Jak patrno z obr. 10, je na závity 28 čapky 20 našroubován konektor 30.. K tomu dojde po vložení patrony 58 do pouzdra 76 a po nasazení čapky 20. Konektor 30 je pak našroubován na závity 28 čapky 20 a má vykloněnou první sekci 92 a druhou sekci 94 většího průměru. První sekce 92 je trubkovitého tvaru a má horní část 111 a u spodního konce vykloněnou hrdlovou část 113 se závity odpovídajícími závitům 28. Hrdlová část 113 je v podstatě ‘ souosá s patronou 5 8 . Osa horní části 111 svírá tupý úhel s osou hrdlové části 113. Druhá sekce 94 většího průměru je excentrická vůči horní části 111 první sekce 92 . Horní část 111 a sekce 94 většího průměru mají společnou osu.

...... Nad válcovou druhou - sekcí 94 většího--průměru.·.... je ví čko.. 95 konektoru uzavírající prostor mezi nimi. Tato celá sestava se potom sterilizuje, takže obsah patrony a prostor nad kotoučovým uzávěrem je sterilní pro další úpravu stavu drogy a podání.

Úprava stavu drogy se provádí podle obr.9. Po sejmutí víčka 95 je konektor 30 připraven k vložení injekční stříkačky do druhé sekce 94 většího průměru, která injekční stříkačkxi nese a dovoluje zasunutí jehly 98 otvorem 46 a proniknutí pry12 žovým kotoučovým těsněním 52 . takže pouze malá část jehly 98 zasáhne do patrony 58. Při úpravě stavu drogy, akce vyvolaná natlačením ředidla na lyofi 1 izovaný koláč (například HGH), spustí reakci, která způsobí míšení a pěnění koláče HGH. Pěnění vyvolává nežádoucí vzduchové bublinky, čímž omezuje množství ředidla zaváděného do patrony. To může vést k nesprávným poměrům zředění lyofilizované sloučeniny. Kromě toho, když pěna opadne, vytvoří se uvnitř patrony příliš velký hluchý prostor.

Podle jednoho hlediska vynálezu je konektor 30 kosoúhle uspořádán, jak shora popsáno, takže jehla je zaměřena na stěnu patrony 58 a do těsné její blízkosti, takže ředidlo 102 je injektováno po straně vnitřní stěny patrony 58. aby se zabránilo pěnění sloučeniny v průběhu úpravy jejího stavu. Boční dopadání snižuje rychlost ředidla při jeho cestě na koláč HGH a do něho. Toto nepřímé vstřikování ředidla, jež způsobuje jeho dopad na vnitřní stěnu patrony 58 a pak stékání dolů kolem HGH a do něho, zabraňuje pěnění.

Injekční stříkačka je předem naplněna vhodným ředidlem a když injekční plunžr 100 injekční stříkačky 96 vstříkne ředidlo do lyofilizované patrony, dojde ke stlačení dusíku. Uvolněním pístnice injekčního plunžru 100 při držení injekční stříkačky 9.6 nad patronou 58 , umožní vyrovnání tlaku pronikáním dusíku do injekční stříkačky při ponechání ředidla uvnitř patrony k promísení s lyofi 1 izovanou drogou. Injekční stříkačka se pak vyjme a vyhodí do odpadu.

Výměnná jehlová sestava 32 (vyrábí Becton-Dickinson ) , se pak může našroubovat na čapku 20. kde se při úpravě stavu drogy. nasa.z.uje konektor ..,30. To. je...znázorněno na .o.brázku 6... Typická výměnná jehlová sestava 32 má jehlu 110 se dvěma hroty, která jednou stranou prochází otvorem 46 v horní části 41 pryžového kotoučového těsnění 52 ke komunikaci s upravenou drogou uvnitř patrony. Jehla 110 se dvěma hroty je zajištěna v krytu 112 a proti zneužití je chráněna plastovou čepičkoxi 114 a ochrannou krytkou 116 výměnné jehlové sestavy.

Jak vyplývá z obr. 8, je sestava 90 patrony našroubována na injekční pero 104 jaké vyrábí Disetronic A.B. Burgdorf ve Švýcarsku. Tyčka 108 zapadá do válcovitého vybrání 107 zakončení 71 pistnice k vystříknutí upravené drogy z patrony. Vnitřní délka zakončení 71 pistnice je upravena pro tyčku 108 při stlačovacíma vytahovacím zdvihu. Má~li být droga podána pacientovi, připojí se výměnná jehlová sestava 32 k čapce 20, jak patrno z obr. 6 a jak bylo shora popsáno.

Jeden typ injekčního pera je znázorněn na obr. 11 a jeho funkce je popsána s odvoláním na obrázky 12 až 14. Na obr. 11 je sestava 90 patrony spojena s injekčním perem 104 doplňkovým šroubovým spojem 86 . 101 Injekční pero 104 má tyčku 108 a dávkovači tlačítko 118 a uvolňovací knoflík 120. Tyčka 108 zasahuje do vhodného mechanismu uvnitř tělesa 106 injekčního pera k zajištění funkce dále popsané pomocí obr. 12 až 14.

Pro jednoduchost a pochopení příslušného hlediska vynálezu je na obrázcích 12 až 14 znázorněn pouze pryžový plunžr a zakončení 71 pistnice sestavy patrony ve vztahu k injekčnímu peru 104 a příslušné tyčce 108 injekčního pera, K. prvnímu naplnění sestavy se stiskne uvolňovací knoflík 120, takže dávkovači tlačítko 118 vyskočí. Při tom se tyčka 108 injekčního pera vysune o předem stanovenou vzdálenost, například 8,1 mm od plunžru 54 ve vybrání 107. Dávkovacím tlačítkem 118 se pak otáčí, dokud se tlačítko nezastaví, což způsobí dopředně posunutí k plunžru 54, což je nastavení maximálního množství pro vypuzení. Po vytažení zapadá tyčka 108 injekčního pera do zakončení 71 pistnice tak, že se tyčka 108 injekčního pera nevysune o více než 8,1 mm z vybrání 107 jehož délka je (například) 8,9 mm zakončení 71 pistnice. Dosedací

-.....plocha 109 ty-čky- 108 injekčního, pera. se tudíž,nikdy—nevysune mimo...

rovinu definovanou zakončením 83 zakončení 71 pistnice. Tyčka 108 injekčního pera tudíž niky nevypadne z vybrání 107 .

Vzhledem k tomu, že zakončení pistnice je integrální součástí pouzdra pro sestavu patrony, zabraňuje tomu, aby plunžr 54 v patrone byl vysunut v průběhu upravovacího procesu. Kromě toho zakončení 71 umožňuje pohyb tyčky 108 injekčního pera při nastavování dávky a injektování. Je-li dávkovači tlačítko 118 zasunu14 to, nažene jednotka 95 % veškerého vzduchu do patrony k dosažení správného volného prostoru. Po úpravě stavu náplně a počátečním propláchnutí je sestava injekčního pera připravena k injektování, jak znázorněno na obr. 11.

K podání drogy pacientovi se stiskne uvolňovací knoflík 120, což způsobí vysunutí, dávkovacího tlačítka 118 a tyčka 108 se vysune o maximální dráhu 8,1 mm v délce 8,9 zakončení 71 pístnice, což je znázorněno příslušnými šipkami na obrázku 12. Jak uvedeno, dosedací plocha 109 se nikdy nevysune za zakončení 83. Pak se dávkovacím tlačítkem pootočí o tolik cvaknutí, kolik odpovídá objemovým jednotkám dávky v závislosti na požadovaném množství. Každé cvaknutí odpovídá danému množství injektované kapaliny. To je znázorněno na obrázku 13. Když je nastaven požadovaný počet cvaknutí dávkovacím tlačítkem 118. pohne se tyčka 108 injekčního pera dopředu o míru odpovídající počtu cvaknutí, přičemž každé cvaknutí posune tyčku 108 injekčního pera o předem stanovenou vzdálenost v souvislosti s nastavenou dávkou.

Proces vyznačený na obr.12 až 14 se opakuje v předepsaných časech, až se podá veškerá droga. Indikátor 122 dávek ukazuje vizuálně dávku nastavenou dávkovacím tlačítkem 118. Taková indikace dávek může být čistě mechanická nebo elektronická, jako je LCD displej .

Jakmile byla pacientovi podána veškerá droga, vyhodí se do odpadu celá sestava patrony a jehlová sestava. Injekční pero je pak připraveno pro novou sestavu 90 patrony.

I když je vynález popsán ve výhodném konstrukčním provedení, může být dále modifikován v duchu a rozsahu vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Způsob rekonstituce lyofylizované drogy obsažené ve vnitřním prostoru patrony, tvořící výměnnou část inhekčního pera, pá>i kterém je bráněno jejímu pěnění fy-,

Claims (2)

1. Způsob rekonstituce lyofylizované sloučeniny, přičemž je lyofilizovaná sloučenina obsažena ve vnitřním prostoru vymezeném vnitřní stěnou patrony mající vstupní otvor na jednom konci, vyznačující se tím, že se připojuje tubulární konektor ke vstupnímu konci patrony a tubulární konektor má hrdlovou část souosou s podélnou osou patrony a tubulární první část spojenou s hrdlovou částí a má vnitřní prostor a podélnou osu skloněnou pod tupým úhlem vůči ose patrony a do vnitřního prostoru první části se vkládá injekční stříkačka s jehlou obsahující ředidlo, takže jehla je skloněna pod tupým úhlem k vnitřní stěně patrony, přičemž první část je tubulární a je upravena k úplnému zachycení a uzavření zaváděcího konce injekční stříkačky a jehly a tím k zavedení jehly a injekční střídačky po vsazení do první části a ředidlo se vstřikuje z injekční stříkačky do patrony otvorem tak, že ředidlo naráží na vnitřní stěnu patrony a stéká po ní dříve než se dostane do styku se sloučeninou, čímž se zabraňuje pěnění.

2. Zařízení pro rekonstituci lyofilizované drogy obsažené ve vnitřním prostoru patrony, kde patrona má na jednom konci vstup s podélnou osou procházející vstupem, vyznačující se tím, že má tubulární konektor (30) rozebíratelně připojenmý ke vstupnímu konci patrony (58) a upravený pro vložení a držení injekční stříkačky (96) obsahující ředidlo, přičemž tubulární konektor (30) má tubulární hrdlovou část (113) souosou s podélnou osou patrony a tubulární horní část (111, připojenou k tubulární hrdlové části (113) a definující podélnou osu, svírající s podélnou osou patrony tupý úhel, přičemž je injekční stříkačka vsazená do tubulární, hrdlové první části a tím je držená v tupém úhlu, přičemž je ředidlo injektováno do patrony vstupním otvorem v tupém úhlu, přičemž horní část (111) je tubulární a je upravena k úplnému zachycení a uzavření zaváděcího konce injekční stříkačky a jehly a tím k zavedení jehly a injekční střídačky do horní části (111).