PL173072B1 - Zespół naboju z liofilizowanym lekarstwem i sposób przygotowania zespołu naboju - Google Patents

Abstract

pen, zawierajacy podluzny nabój posiadajacy wewnatrz tloczek i majacy na pierwszym koncu wymienionego na- boju odsadzenie oraz obrzeze tworzace pierwszy otwór i posiadajace obwodowy odchodzacy promieniowo na zew- natrz kolnierz sasiadujacy z wymienionym pierwszym otworem oraz szyjke usytuowana osiowo pomiedzy wy- mienionym kolnierzem a odsadzeniem, przy czym szyjka ta ma srednice mniejsza niz wymieniony kolnierz i odsa- dzenie, a wymieniony nabój zawiera drugi otwór na swym drugim koncu oddalony od wymienionego pierwszego otworu, znamienny tym, ze ma kolpak (20) umieszczony na pierwszym koncu wymienionego naboju, przy czym kolpak ten ma pierwsza cylindryczna czesc zawierajaca otwarte dno otrzymane na wymienionym pierwszym kon- cu, wierzcholek posiadajacy otwór sluzacy do przyjecia przechodzacej przez niego igly oraz co najmniej dwie elastycznie odksztalcalne pólki (38, 40) odchodzace pro- mieniowo do wewnatrz od pierwszej cylindrycznej czesci i przytrzymywane z blokowaniem pod kolnierzem szyjki; oraz ma sprezysta uszczelke (52) w kolpaku usytuowana pomiedzy pierwszym otworem a otworem wierzcho- lkowym 1 tworzaca nieprzepuszczalna bariere pomiedzy otworem odpowietrzajacym w kolpaku ponizej wymienio- nej uszczelki; tuleje (78) promieniowo umieszczona wokól kolpaka 1 trwale dolaczona do niego oraz koncówke (71) tloczyska umieszczona przesuwnie w wymienionym na- boju i w wymienionej tulei, przy czym koncówka tloczyska zawiera glowice (73) osiowo sasiadujaca z wymienionym tloczkiem (54), wywierajaca nacisk na wymieniony tlo- czek podczas podawania leku. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zespół naboju z liofilizowanym lekarstwem i sposób przygotowania zespołu naboju z liofilizowanym lekarstwem, a zwłaszcza szczelne zamykanie i dozowanie środków farmaceutycznych, zwłaszcza liofilizowanego leku w naboju.

Według obecnej technologii leki lub mieszanki wytwarzane dla różnych iniekcji są zwykle zamykane w sterylnych pojemnikach szklanych. Pojemniki szklane mają charakterystyczny zamknięty koniec, przy czym drugi koniec pojemnika zwykle ma zwężony otwór w postaci szyjki z obwodowym kołnierzem. Otwór ten może być zamknięty gumową membraną przytrzymywaną na miejscu owiniętym wokół aluminiowym zamknięciem. Kiedy lek lub mieszanka ma być później dozowana albo bezpośrednio z pojemnika, albo w urządzeniu dozującym, takim jak dozownik typu pen, pojemnik zawiera przy końcu usytuowanym naprzeciwko zwężonego otworu otwarty koniec zwykle posiadający gumowy tłoczek zamykający ten otwarty koniec. Ten gumowy tłoczek działa również jako tłok do wypychania leku lub mieszanki zawartej wewnątrz pojemnika ze zwężonego otworu, w który została wprowadzona kaniula, przez działanie tłoczyska wywierającego osiowy nacisk na gumowy tłoczek.

Pojemniki do stosowania w urządzeniach dozujących lub dozownikach typu pen opisane powyżej są znane. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 936 833 (Sams) przedstawił typowy pojemnik szklany z otwartym końcem, w którym umieszczony jest tłoczek, i z przeciwległym końcem zawierającym zwężony otwór szczelnie zamknięty gumową membraną i zawiniętym kołnierzem metalowym. Pojemnik ten jest wprowadzany w obudowę stanowiącą część dozownika typu pen, z przykrywką służącą do przyjęcia obustronnie zakończonej kaniuli. Typowe opisy dla tych urządzeń można znaleźć w opisach Stanów Zjednoczonych nr 4 883 472 (Michel) i 4 973 381 (Holm i in.).

Liofilizowane leki lub mieszanki są obecnie wykorzystywane jako baza mieszanek do wstrzykiwania, takich jak ludzki hormon wzrostu (HGH), insulina itp. Liofilizacja polega na szybkim zamrożeniu materiału przy bardzo niskiej temperaturze, po czym następuje gwałtowne odwodnienie przez sublimację w wysokiej próżni. Liofilizowana mieszankajest zwykle zawarta w szklanej fiolce lub pojemniku. Opisany powyżej proces nie nadaje się jednak do liofilizowanych mieszanek, które są wrażliwe na wilgoć i tlen. Kiedy wilgoć jest usuwana z mieszanki podczas liofilizacji, tlen w pojemniku szklanym zawierającym liofilizowany lek musi być

173 072 zastąpiony azotem po procesie liofilizacji. Ten etap zastępowania tlenu azotem nazywany jest nakładką azotową i odbywa się wewnątrz komory liofilizacji (zimnej suszarki).

Jeden ze sposobów polega na liofilizowaniu leków lub mieszanek w fiolkach szklanych zatkanych gumą. Podczas liofilizacji mieszanek w fiolkach szklanych korek gumowy służący do zamknięcia fiolki jest częściowo osadzony w szyjce fiolki. Wilgoć usuwana z mieszanki podczas liofilizacji jest odprowadzana na zewnątrz poprzez rowki Iub szczeliny wykonane w gumowym korku. Ogólny sposób zamykania fiolek polega na tym, że półki komory liofilizacji przemieszczają się pionowo razem, do wciśnięcia gumowego korka w fiolkę, aż odpowietrzniki w korku znajdują się całkiem wewnątrz otworu szyjkowego fiolki. Następnie zamocowanie aluminiowe zostaje obciśnięte wokół kołnierza na szyjce fiolki .Użycie aluminium w charakterze obciskanego zamknięcia dla gumowego korka nie jest jednak korzystne ze względu na możliwość zanieczyszczenia pyłem Iub cząstkami aluminiowymi mieszanki podczas początkowego obciskania, odtwarzania Iub dozowania. Ponadto takie procesy jak powyżej nie są dobrze dostosowane do skutecznej liofilizacji.

Pożądanejest zatem wyeliminowanie aluminiowego zamknięcia obciskanego, jak również opracowanie łatwiejszego sposobu niezawodnie umożliwiającego liofilizację mieszanki i szczelne zamknięcie jej. W celu dozowania liofilizowanej mieszanki konieczne jest odtworzenie mieszanki przed dozowaniem za pomocą odpowiedniego rozcieńczalnika. Odtwarzanie odbywa się przy użyciu strzykawki z igłą do wyciągnięcia rozpuszczalnika z oddzielnej fiolki i wprowadzenia go w fiolkę zawierającą liofilizowaną mieszankę. Fiolkę zawierającą liofilizowaną mieszankę umieszcza się podczas odtwarzania w uchwycie. Ponieważ pojemnik jest napełniony liofilizowaną mieszanką i azotem, dodanie rozcieńczalnika powoduje wytworzenie dodatkowego ciśnienia w pojemniku, które stwarza możliwość wypchnięcia tłoczka z pojemnika. Wypchnięcie tłoczka z pojemnika podczas odtwarzania spowodowałoby niepożądaną utratę całości mieszanki. Podczas odtwarzania rozcieńczalnik wprowadzony ze strzykawki w pojemnik trafia bezpośrednio na liofilizowaną mieszankę, powodując jej spienienie. Piana w niepożądany sposób stwarza dodatkową fazę gazową wewnątrz pojemnika, tak że właściwa ilość rozcieńczalnika nie miesza się z mieszanką, powodując niewłaściwy stosunek rozcieńczalnika do mieszanki. Aby tego uniknąć, trzeba czekać, aż piana osiądzie.

Następnie do uszczelnionego tarczowo końca pojemnika mocuje się igłę pacjenta, aby umożliwić wstrzykiwanie mieszaniny. Obecne strzykawki typu pen dozują wybraną ilość leku zależnie od potrzebnej dawki. Mechanizm tłoczka, zawierający tłoczysko, naciska na tłoczek w pojemniku. Po każdym wstrzyknięciu mechanizm tłoczka i tłoczysko cofają się podczas działania powrotnego strzykawki typu pen. Jednakże całkowicie odłączenie się tłoczyska od mechanizmu tłoczka podczas odwodzeniajest wysoce niepożądane i może spowodować, że strzykawka typu pen przestanie działać.

W opisie WO 89/04676 opisano połączenie strzykawki przystosowanej do pracy z adapterem sprzęgającym strzykawkę z pojemnikiem.

W opisie patentowym DE-A-3 840 000 opisano urządzenie z nabojem do podawania leku, które zawiera zespół naboju mający nabój z ruchomym tłoczkiem wewnątrz i z wlotem najednym końcu, tuleję umieszczoną promieniowo wokoło wymienionego naboju oraz końcówkę tłoczyska umieszczoną przesuwnie w wymienionym naboju.

W opisie EP-A- 0528120 opisano sposób liofilizowania i szczelnego zamykania produktu nadającego się do liofilizacji w podłużnym naboju.

Ze względu na coraz szersze zastosowanie dozowników typu pen Iub strzykawek wykorzystujących naboje do podawania mieszanin do iniekcji pożądane jest dostarczanie liofilizowanej mieszaniny w ulepszonym naboju nadającym się do stosowania w strzykawce typu pen.

Zespół naboju z liofilizowanym lekarstwem i do tworzenia do dyspozycji jego części w strzykawce typu pen, zawierający podłużny nabój posiadający wewnątrz tłoczek i mający na pierwszym końcu wymienionego naboju odsadzenie oraz obrzeże tworzące pierwszy otwór i posiadające obwodowy odchodzący promieniowo na zewnątrz kołnierz sąsiadujący z wymienionym pierwszym otworem oraz szyjkę usytuowaną osiowo pomiędzy wymienionym kołnierzem a odsądzeniem, przy czym szyjka ta ma średnicę mniejszą niż wymieniony kołnierz i odsadzenie, a wymieniony nabój zawiera drugi otwór na swym drugim końcu oddalony od

173 072 wymienionego pierwszego otworu według wynalazku ma kołpak umieszczony na pierwszym końcu wymienionego naboju, przy czym kołpak ten ma pierwszą cylindryczną część zawierającą otwarte dno otrzymane na wymienionym pierwszym końcu, wierzchołek posiadający otwór służący do przyjęcia przechodzącej przez niego igły oraz co najmniej dwie elastycznie odkształcalne półki odchodzące promieniowo do wewnątrz od pierwszej cylindrycznej części i przytrzymywane z blokowaniem pod kołnierzem szyjki; oraz ma sprężystą uszczelkę w kołpaku usytuowaną pomiędzy pierwszym otworem a otworem wierzchołkowym i tworzącą nieprzepuszczalną barierę pomiędzy otworem odpowietrzającym w kołpaku poniżej wymienionej uszczelki; tuleję promieniowo umieszczoną wokół kołpaka i trwale dołączoną do niego oraz końcówkę tłoczyska umieszczoną przesuwnie w wymienionym naboju i w wymienionej tulei, przy czym końcówka tłoczyska zawiera głowicę osiowo sąsiadującą z wymienionym tłoczkiem, wywierającą nacisk na wymieniony tłoczek podczas podawania leku.

Zespół ten ma tuleję, która zawiera pierwszą cylindryczną część przystosowaną do przyjmowania wymienionego naboju i drugą cylindryczną część osiowo poniżej pierwszej cylindrycznej części i koncentryczną z nią oraz odchodzącą promieniowo obwodowo do wewnątrz półkę utworzoną w miejscu połączenia wymienionego pierwszego i drugiego cylindra, do osiowego przytrzymywania jednego końca wymienionego naboju.

Zespół pomiędzy wymienionym nabojem a kołpakiem ma obrzeże wymienionego naboju, które rozchodzi się stożkowo na zewnątrz do ściśliwego uszczelniania sprężystej uszczelki.

Kołpak zawiera owalnie ukształtowaną ściankę na wewnętrznej powierzchni kołpaka wspierającą półki, przy czym wymieniona ścianka jest cieńsza wzdłuż dłuższej osi owalu niż wzdłuż mniejszej osi owalu, a półki są usytuowane zasadniczo na mniejszej osi owalu. Odkształcalna półka zawiera dwie przebiegające obwodowo i do wewnątrz półki oddzielone dwiema łukowymi częściami owalnie ukształtowanej ścianki na wewnętrznej powierzchni kołpaka, przy czym wymienione półki są usytuowane na mniejszej osi owalnie ukształtowanej ścianki. Owalnie ukształtowana ścianka jest cieńsza wzdłuż dłuższej osi owalu niż wzdłuż krótszej osi owalu.

Sposób przygotowania zespołu naboju z liofilizowanym lekarstwem szczelnie zamkniętym w wymienionym naboju typu pen, przez wprowadzenie do naboju produktu, który ma być liofilizowany, umieszczenie kołpaka na naboju tak, żeby odkształcalne półki na kołpaku spoczywały na promieniowo odchodzącym na zewnątrz kołnierzu na obrzeżu naboju a usytuowany w kołpaku odpowietrznik był w połączeniu płynowym z pierwszym otworem w naboju; umieszczenie naboju z kołpakiem w komorze liofilizacyjnej; liofilizowanie produktu oraz zamknięcie kołpaka przez wywarcie na niego skierowanego do dołu nacisku, tak że odkształcalne półki zatrzaskują się wokół kołnierza i na części szyjkowej naboju do unieruchomionego zatrzymania na nim, i zablokowanego połączenia odpowietrznika z pierwszym otworem naboju, zaś uszczelkę na kołpaku wciska się w uszczelniające sprzężenie w obrzeże, przez skierowany do dołu nacisk wywierany przez wierzch kołpaka stwarzając nie przepuszczającą powietrza barierę pomiędzy górnym otworem a pierwszym otworem naboju według wynalazku polega na tym, że umieszcza się nabój w otwartym końcu tulei tak, żeby nabój był osiowo trzymany w tulei przy odchodzącym promieniowo do wewnątrz zderzaku na tulei oraz trwale mocuje się tuleję do kołpaka.

Zamykania kołpaka poprzedza się etapem wypłukiwania tlenu z naboju i zastosowaniem nakładki azotu w naboju.

Stosuje się tuleję, która zawiera drugi otwarty koniec oddalony od pierwszego otwartego końca i usytuowany osiowo pod zderzakiem tulei, a etap umieszczania naboju w tulei poprzedza się etapem wprowadzania końcówki tłoczyska posiadającej głowicę tak, żeby końcówka tłoczyska odchodziła od drugiego otworu w naboju, zaś głowica sąsiadowała osiowo z tłoczkiem. Głowicę zamyka się pomiędzy półką tulei a tłoczkiem

Umieszczania naboju w komorze liofilizacyjnej prowadzi się przez wspieranie naboju na pierwszej powierzchni, a etap zamykania kołpaka prowadzi się przez wywieranie skierowanego do dołu nacisku na kołpak przy styku z drugą powierzchnią na kołpaku, powodowanym przez względny pionowy ruch pomiędzy pierwszą a drugą powierzchnią.

173 072

Odtwarzanie liofilizowanej mieszanki zawartej we wnętrzu utworzonym przez wewnętrzną ściankę naboju posiadającego wlot przy jednym swym końcu realizuje się przez łączenie rurowego złącza z wlotowym końcem naboju, przy czym złącze to ma rurową część szyjkową współosiową z osią wzdłużną naboju i pierwszą część rurową dołączoną do wymienionej części szyjkowej oraz posiadającą wewnętrzną przestrzeń i tworzącą oś wzdłuż swej wzdłużnej długości, przy czym oś pierwszej części tworzy kąt ostry względem osi naboju; umieszczenie strzykawki posiadającej igłę i zawierającej rozcieńczalnik w wewnętrznej przestrzeni pierwszej części tak, że igła jest skierowana ukośnie na wewnętrzną ściankę naboju; oraz wprowadzenie rozcieńczalnika ze strzykawki w nabój poprzez wlot tak, że rozcieńczalnik pada na i przemieszcza się do dołu po wewnętrznej ściance naboju zanim zetknie się z mieszanką, przez co unika się spienienia mieszanki.

Odpowiednie urządzenie do odtwarzania liofilizowanego leku zawartego w przestrzeni wewnątrz naboju ma wlot na swym jednym końcu i tworzy oś wzdłużną przebiegającą poprzez wlot, zawiera rurowe złącze rozłączalnie przymocowane do wlotowego końca naboju i przeznaczone do przyjmowania i przytrzymywania strzykawki zawierającej rozcieńczalnik, przy czym złącze to ma rurową część szyjkową współosiową z osią wzdłużną naboju i pierwszą część rurową dołączoną do wymienionej części szyjkowej oraz tworzącą oś wzdłużną, która tworzy kąt ostry z osią wzdłużną naboju, przy czym strzykawka jest przyjmowana w tej rurowej części szyjkowej i wspierana przez nią pod kątem ostrym, na skutek czego rozcieńczalnik jest wprowadzany w nabój poprzez wlot pod kątem ostrym.

Wyżej wzmiankowany WO 8904676 opisuje ogólnie podobny system odtwarzania, ale bez istotnego złączą rurowego do ustalania położenia strzykawki.

Nabój według wynalazku może być stosowany z urządzeniem strzykawkowym typu pen do podawania leku.

W celu wstrzykiwania leku tłoczysko odwozi się o znany wymiar od tłoczka w zagłębieniu końcówki tłoczyska. Następnie tłoczysko przesuwa się w kierunku do tłoczyska o wybraną liczbę drobnych przyrostów wielkości, określoną na przykład przez liczbę kliknięć zależną od potrzebnej dawki, która ma być podana. Podczas wstrzykiwania tłoczysko przemieszcza się następnie o znany wymiar w kierunku tłoczka, co powoduje przesunięcie tłoczka o wymiar określony przez ilość drobnych przyrostów. Następnie tłoczysko jest odwodzone o znany wymiar w ramach długości ruchu końcówki tłoczyska.

Wynalazek zostanie bliżej wyjaśniony w nawiązaniu do załączonych rysunków, na których: fig. 1A przedstawia widok perspektywiczny kołpaka zamykającego według wynalazku; fig. 1B - widok z dołu kołpaka zamykającego wzdłuż linii 1B-1B z fig. 2; fig. 2 - widok boczny w przekroju kołpaka zamykającego wzdłuż linii 2-2 z fig. 1A; fig. 3 - widok z boku wyrywka naboju szklanego i tłoczka; fig. 4 - w widoku z boku wyrywek szklanego naboju z tłoczkiem osadzonym na półce z kołpakiem zamykającym w położeniu otwartym; fig. 5 - widok z boku wyrywka naboju szklanego z tłoczkiem osadzonym na półce z kołpakiem zamykającym w położeniu zamkniętym; fig. 6 - widok z boku wyrywka zespołu naboju z igłą użytkownika i kołpakiem; fig. 7 - widok z boku wyrywka zespołu naboju według wynalazku; fig. 8 - widok częściowego wyrywka zespołu naboju według przykładu realizacji wynalazku zainstalowanego w zespole dozującym typu pen; fig. 9 - widok z boku wyrywka zespołu naboju podczas odtwarzania leku; fig. 10 - widok z boku wyrywka zespołu naboju ze złączem i pokrywą złącza przed wprowadzeniem w urządzenie dozujące typu pen i przed odtworzeniem; fig. 11 jest widokiem częściowego wyrywka zespołu naboju zainstalowanego na urządzeniu dozującym typu pen; a fig. 1 2-14 przedstawiają częściowe widoki wyrywka mechanizmu tłoczka i drążka zastosowanego z urządzeniem dozującym typu pen w celu zilustrowania wstrzykiwania.

Odpowiednie oznaczenia odnoszą się do odpowiednich części w wielu widokach. Przedstawione tu przykłady ilustrują korzystny przykład realizacji wynalazku w jednej jego postaci, ale nie ograniczają zakresu wynalazku.

Na fig. 1A, 1B i 2 przedstawiono zamknięcie lub liofilizacyjny kołpak 20 według jednego aspektu wynalazku. Kołpak 20 jest korzystnie wykonany przez formowanie wtryskowe z tworzywa sztucznego, chociaż mogą być wykorzystywane inne odpowiednie materiały znane w technice przy odpowiednim wytwarzaniu kołpaka. Kołpak 20 ma cylindryczną część dolną lub

173 072 płaszcz 22 o danej długości osiowej i promieniu wewnętrznym wystarczającym, by kołpak ten rozciągał się wokół co najmniej części naboju liofilizacyjnego. Jak to opisano poniżej, dolna część lub płaszcz 22 stabilizuje kołpak 20 umieszczony na naboju 58 w położeniu otwartym podczas liofilizacji i służy jako prowadnica podczas zamykania kołpaka. Cylindryczna część dolna 22 ma pochylone nieco do góry i do wewnątrz pierścieniowe odsadzenie 24 z cylindryczną częścią górną lub szyjką 26 umieszczoną osiowo powyżej i koncentrycznie wewnątrz cylindrycznej dolnej części 22. Górna część 26 zawiera gwint 28 wykonany obwodowo na jej zewnętrznym górnym obwodzie, przeznaczony do przyjmowania złącza 30 (fig. 9 i 10) oraz zespołu igły 32 (fig. 6), oba opisane bardziej szczegółowo poniżej. W cylindrycznej części górnej 26 poniżej gwintu 28 wykonane są dwa średnicowo przeciwległe, przebiegające obwodowo prostokątne otwory 34 i 36, które służą do odprowadzania wilgoci z naboju 58 (fig. 3-5) podczas liofilizacji i umożliwiają przeprowadzanie potem procesu wypłukiwania tlenu i nakładania azotu.

Jak to najlepiej widać na fig. 1B ze ścianki 33 i 35 tuż poniżej otworów 34 i 36 odstają promieniowo do wewnątrz dwie półki 38 i 40, których długość obwodowa z grubsza odpowiada otworom 34 i 36. Jak to zostanie opisane bardziej szczegółowo poniżej, półki 34 i 36 spełniają podwójne zadanie umożliwiając osadzenie kołpaka zamykającego 20 na naboju 58, aby w ten sposób umożliwić połączenie pomiędzy otworami 34, 36 i wnętrzem 60 naboju 58 oraz zatrzaskiwania wokół i pod obwodowym kołnierzem 62 szyjki 64 naboju na kołpaku zamykającym 20. Półki 38 i 40 są zwymiarowane i ukształtowane tak, aby zmniejszyć ciśnienie zamykania potrzebne podczas procesu zamykania, który opisano poniżej, oraz by zmniejszyć do minimum odkształcenie kołpaka podczas zamykania. Kołpak 20 ma wierzchołek 41, który przebiega pochyło do dołu od zewnętrznej górnej krawędzi cylindrycznej części górnej 26 kończącej się otworem 46 przystosowanym do odsłaniania uszczelki 52 i przyjmowania igły, jak to opisano szczegółowo poniżej. Dwie łukowe szczeliny 42 i 44 są usytuowane w części wierzchołkowej 41, przy czym każda z nich przebiega osiowo do góry w stosunku do odpowiedniego bocznego otworu 34, 36. Łukowe szczeliny 42 i 44 są utworzone podczas formowania w celu uzyskania podciętych półek 38 i 40 wystarczająco dużych, by umożliwiały zmiany średnic kołnierzy naboju.

Na poziomie 50 półek 38,40 wewnątrz kołpaka 20 usytuowane są ścianki 33, 35,47 i 48, które tworzą owalną lub eliptyczną powierzchnię 49, której większa oś jest poprzeczna względem osi utworzonej przez połączenie środka bocznych otworów 34, 36 półek 38, 40, tak że każdy wzdłużny koniec owalu lub elipsy 49 jest usytuowany 90° od każdej półki 38 i 40. Ścianki 47 i 48 są cieńsze niż ścianki 33 i 35 wspierające półkę 38 i 40, tak że gdy półki te są rozpychane na zewnątrz podczas osadzania kołpaka 20, ścianki 47, 48 mogą poruszać się do wewnątrz, aby umożliwić taki zewnętrzny ruch ścianek 33 i 35 wspierających półki 38, 40. Jednakże grubsze ścianki 33, 35 zapewniają odpowiednie podparcie dla półek 38, 40, aby zapobiegać odłączeniu się kołpaka 20 od naboju 58. Zmniejsza to nacisk potrzebny do zamknięcia 20 na naboju 58 po liofilizacji i wypłukaniu azotem, by uniknąć pęknięć naprężeniowych w kołpaku 20 i umożliwić zamykanie większej liczby nabojów w danym czasie. Taka eliptyczna konfiguracja ścianek 33, 35, 47 i 48 przebiega na całej ich wewnętrznej długości osiowej.

Obwodowy grzbiet 51 umieszczony jest wokół wnętrza cylindrycznej części górnej 26 osiowo poniżej i przy wierzchołku 41. Grzbiet 51 umożliwia umieszczenie w nim uszczelki 52, takiej jak np. laminowana, dwuczęściowa uszczelka gumowa, bez naruszania skutecznego przykrycia otworu 46.

Konstrukcja kołpaka 20 pomaga w naturalnym odkształceniu, które przebiega podczas procesu zamykania. Kiedy kołpak 20 jest wciskany na nabój 58, półki 38, 40 rozchylają się sprężyście na zewnątrz umożliwiają przejście, a potem wskakują sprężyście pod kołnierz 62 szyjki (patrz fig. 3).

Powyżej opisano kołpak przystosowany do osadzenia na naboju podczas liofilizacji, który skutecznie i w sposób wymuszony zamyka nabój, by pewnie przytrzymywać tarczową uszczelkę wokół otworu. Kołpak ten jest przeznaczony do skutecznej liofilizacji i do optymalnego uszczelnienia azotu przy wymaganiu tylko minimalnej siły zamykającej.

Poniżej w nawiązaniu do fig. 3-5 opisany zostanie proces liofilizacji mieszanki w naboju 58 z zastosowaniem opisanego powyżej kołpaka 20. Najpierw należy zauważyć, że różne części

173 072 są sterylizowane przed umieszczeniem w suszarce sublimacyjnej, tak że liofilizowana mieszanka będzie pozbawiona zanieczyszczeń. Po drugie należy zauważyć, że zwykle równocześnie liofilizuje się wiele nabojów (do 6000 lub nawet więcej). Naboje trzymane są w blokach tworzących macierz wierszy i kolumn nabojów, przy czym bloki te są umieszczone w komorze suszarki sublimacyjnej pomiędzy ruchomymi zespołami półkowymi opisanymi poniżej. Typową konfiguracją jest 2000 sztuk w warstwie z trzema warstwami. Opisana zostanie również ogólna konstrukcja różnych elementów przy ich wprowadzaniu podczas opisywania procesu.

Nabój 58 jest wytworzony ze szkła i złożony jest z rurowej części 59 tworzącej wewnętrzną komorę 60 z otwartym jednym końcem z obwodowo skierowanym do wewnątrz bulwiastym występem wargowym 56. Drugi koniec rury 59 zawiera przebiegające do góry i pochyło do wewnątrz odsadzenie 66, szyjkę 64 o zmniejszonej średnicy i obrzeże 63 posiadające obwodowy kołnierz 62 o obwodowym promieniu większym niż promień szyjki 64. Koniec naboju 58 zawierający kołnierz 62 tworzy otwór 68, który jest połączony z wewnętrzną komorą 60. Zagłębiona szyjka 64 ma średnicę mniejszą niż odsadzenie 66. Gumowy tłoczek 54 guzami 55 zostaje najpierw umieszczony w końcu posiadającym występ wargowy 56 dostatecznie daleko w naboju 58, tak że koniec tłoczka 54 jest usytuowany przy występie wargowym 56. Ma to utrzymać wnętrze naboju 58 w sterylnym po liofilizacji.

Nabój 58 z tłoczkiem 54 jest umieszczony pomiędzy tulejami 72 i 74 w suszarce sublimacyjnej (nie pokazano) wraz z zawartą w nim ciekłą mieszanką lub lekiem 70. Kołpak 20 z gumową tarczową uszczelką 52 usytuowaną w nim jest umieszczony na kołnierzu 62 określającym położenie pierwsze lub otwarte, przy czym umieszczenie kołpaka 20 na naboju 58 odbywa się albo przed umieszczeniem naboju 58 w suszarce sublimacyjnej, albo potem. Jednakże mieszanka 70 umieszczana jest w naboju 58 przed umieszczeniem kołpaka 20 na kołnierzu 62. Uszczelką 52 jest korzystnie laminat złożony z dwóch różnych materiałów, przy czym górny materiał 52a jest dobrym materiałem uszczelniającym, a dolny materiał 52b jest dobrym materiałem do styku z produktem, takim jak np. normalna mieszanka kauczuku butylowego. Możnajednak zastosować dowolny sprężysty materiał uszczelniający, który ma materiał zapewniający dobry kontakt z produktem od spodu i dobry materiał uszczelniający z wierzchu.

Jak pokazano zwłaszcza na fig. 4, kołpak 20 jest skonstruowany tak, że półki 38 i 40 spoczywają na wierzchu kołnierza 62. W położeniu pierwszym lub otwartym część cylindrycznej części dolnej 22 obwodowo otacza górną część rurki 59, służąc jako stabilizator dla kołpaka 20 i prowadnica, kiedy kołpak 20 jest przemieszczany do położenia drugiego lub zamkniętego. Uszczelka 52 jest trzymana w podniesionym położeniu nad otworem 68 naboju, podczas którego boczne otwory 34 i 36 są usytuowane nad otworem 68, umożliwiając połączenie pomiędzy atmosferą otoczenia a wewnętrzną komorą 60 naboju 58. W tym punkcie rozpoczyna się liofilizacja.

Liofilizacja lub suszenie sublimacyjne, które przedstawiono na fig. 4 strzałką skierowaną do góry i na zewnątrz, usuwa wilgoć z mieszanki 70, tak że pozostaje bezwodna mieszanka. Chociaż pokazano strzałkę wychodzącą tylko z jednego otworu bocznego 36, należy rozumieć, że wilgoć uchodzi poprzez oba otwory 34,36 podczas liofilizacji. Po usunięciu wilgoci z naboju 58 z komory liofilizacyjnej, a zatem z naboju 58, usuwany jest tlen. Następnie rozpoczyna się proces nakładania azotu. Proces nakładania azotu przedstawiony jest na fig. 4 jako skierowana do wewnątrz i do dołu strzałka wchodząca z bocznego otworu 34, ale jak w przypadku usuwania wilgoci i tlenu azot wchodzi poprzez oba boczne otwory 34 i 36, aby wypełnić całą wewnętrzną przestrzeń 60 naboju 58 nie zajętą przez liofilizowaną teraz mieszankę 70. Proces nakładania azotu stosowany jest wtedy, gdy liofilizowana mieszanka jest wrażliwa na tlen, jak np. HGH.

W tym momencie, jak pokazano na fig. 5, półki 72 i 74 poruszają się pionowo razem w celu zamknięcia kołpaka 20 na szyjce 64. Jak opisano powyżej kołpak 20 zawiera owalne lub eliptyczne zagłębienie 47 i wewnętrzną ściankę 48, która umożliwia takie odkształcanie się i uginanie kołpaka 20 i półek 38 i 40, że półki 38 i 40 zatrzaskują się wokół kołnierza 62, gdy kołpak jest naciskany do dołu przez nacisk wywierany przez półki zamykające 72 i 74. Do spowodowania zamknięcia kołpaka 20 wokół szyjki 64 i kołnierza szyjki 62 potrzebna jest siła tylko około 10-12 funtów (44 - 53 N). Kiedy jest już na miejscu, cylindryczna część dolna 22

173 072 rozciąga się wokół górnej części rurki 59, podczas gdy półki 38 i 40 uniemożliwiają zdjęcie kołpaka 20 przez wejście pod kołnierz 62 szyjki pomiędzy kołnierz a pochyłe odsadzenie 66.

Po zamknięciu kołpaka 20 uszczelka 52 zostaje ściśnięta pomiędzy wierzchem obrzeża a pochylonym do dołu wierzchem 41 kołpaka, aby spowodować wymuszone uszczelnienie dla powietrza pomiędzy atmosferą otoczenia a azotem i liofilizowaną mieszanką wewnątrz naboju 58. Nie ma konieczności uszczelniania przez obciskanie, ponieważ zarówno proces liofilizacji jak i proces zamykania odbywają się całkowicie w komorze liofilizacyjnej. Z tą chwilą szczelnie zamknięty nabój można wyjąć z komory liofilizacyjnej. Ciasto Iub korek z mieszanki 70 jest zatem szczelnie zamknięty w naboju wypełnionym azotem.

Po liofilizacji, jak pokazano na fig. 7, szczelnie zamknięty nabój 58 umieszcza się w tulei naboju, bębnie Iub pojemniku 76, wkładając go poprzez otwór 77 w jednym końcu tego elementu. Tuleja taka jest korzystnie wykonana z odpowiedniego tworzywa sztucznego lub innego materiału, który zapewnia ochronę dla szklanego naboju.

Tuleja 76 ma pierwszą rurową część 78 posiadającą wewnętrzną średnicę 79 o wystarczającej wielkości, tak że segment pierwszej rurowej części 78 promieniowo otacza lub przykrywa cylindryczną część dolną 22 kołpaka 20. W połączeniu tym tuleja 76 jest przymocowana lub szczelnie dołączona do kołpaka 20 za pomocą rozpuszczalnika, spojenia klejowego, połączenia zatrzaskowego, zgrzewania ultradźwiękowego itp., tak że nabój 58 jest przytrzymywany w tulei 76. Tuleja 76 zawiera również drugą rurową część 80 o mniejszej średnicy niż pierwsza rurowa część 78, tak że rurka 59 naboju 58 jest wewnętrznie dopasowana do jej wewnętrznej średnicy. Gwint 58 na zewnętrznym obwodzie drugiej części rurowej 80 umożliwia umieszczenie tulei 76 na urządzeniu wstrzykującym typu pen.

Tuleja 76 zawiera ponadto trzecią rurową część 82 o średnicy mniejszej niż druga rurowa część 80, przy czym druga rurowa część tworzy pierścieniowy zderzak Iub półkę 84 w miejscu połączenia drugiej i trzeciej rurowej części 80 i 82. Zderzak 84 wspiera obrzeże 56 tak, że rurka 59 jest wsparta na nim. Tulejowy kołpak 88 może być ewentualnie wpasowany wokół górnego końca zespołu naboju 90, aby dodatkowo zabezpieczyć ten szczelny zespół. Nabój jest zatem bezpiecznie trzymany zamknięty wewnątrz tulei 76 gotowy do odtworzenia przed podawaniem i do umieszczenia w dozowniku strzykawkowym typu pen.

Tuleja 76 ma otwór 69 o mniejszej średnicy przy drugim końcu, przez który przechodzi końcówka 71 tłoczyska. Końcówka 71 tłoczyska jest umieszczona wewnątrz tulei 76 przed wprowadzeniem naboju 58 i ma kołową głowicę 73 nieco mniejszą niż wewnętrzna średnica naboju 58, na jednym końcu wydrążonego cylindrycznego korpusu 85. Dolna część głowicy 73 jest osadzona na półce 84 tulei i ma średnicę wystarczającą, tak że końcówka 71 tłoczyska jest trzymana w tulei 76. Korpus 85 końcówki tłoczyska ma długość wystarczającą, by wystawał osiowo z głowicy 73 do osiowego końca trzeciej części rurowej 82. Cylindryczny korpus 85 tworzy osiowo wydłużone cylindryczne zagłębienie lub otwór 107. Zagłębienie 107 utworzone przez cylindryczny korpus 85 pomiędzy dolną częścią 81 głowicy 73 tłoczyska a końcową częścią 83 ma specyficzną długość osiową, np. osiem i dziewięć dziesiętnych milimetra (8,9 mm). Górna powierzchnia kołowej głowicy 73 końcówki 71 tłoczyska jest oparta o tłoczek 74 i zawiera pierścieniowy rowek 75, w którym osadzone są guzy 55 tłoczka 54. Gdy na tłoczek 54 wywierany jest nacisk w celu podawania odtworzonej mieszanki, tłoczek 54, wykonany z elastomeru lub gumy, ma tendencję do odkształcania się podczas ściskania. Jednakże ze względu na swą sprężystość tłoczek 54 powraca do swego pierwotnego kształtu, co w konsekwencji może powodować przeciekanie cieczy wokół tłoczka. Głowica 73 tłoczyska służy do rozprowadzania obciążenie wywieranego przez ściskanie końcówki 71 tłoczyska, aby wyeliminować przeciekanie wokół tłoczka 54, które mogłoby wystąpić na skutek nierównego lub lokalnego ściskania tłoczka 54. Pierścieniowy rowek 75 przytrzymuje guzy 55, aby uniemożliwić odkształcenie boczne, które mogłoby powodować przeciekanie.

Jak pokazano na fig. 10, złącze 30 jest przymocowane do gwintu 28 kołpaka 20. Następuje to po umieszczeniu naboju 58 w tulei 76 i przymocowaniu do niej kołpaka 20. Złącze 30, wprowadzone powyżej, jest łączone z gwintem 28 kołpaka 20 i zawiera kątową pierwszą sekcję 92 oraz drugą sekcję 94 o większej średnicy. Pierwsza sekcja 92 ma kształt rurowy i zawiera górną sekcję 111, a przy jej dolnym końcu kątową część szyjkową 113 z gwintem współpracu10

173 072 jącym z gwintem 28. Szyjkowa część 113 jest zasadniczo koncentryczna i tworzy wspólną oś z nabojem 58. Górna sekcja 111 określa oś, która tworzy kąt ostry z osią części szyjkowej 113. Część 94 o większej średnicy jest mimośrodowa z górną sekcją 111 pierwszej sekcji 92. Wspólna oś jest zatem utworzona pomiędzy górną sekcją lila częścią 94.

Wieczko 95 jest umieszczone zatrzaskowo na cylindrycznej drugiej sekcji 94, szczelnie zamykając przestrzeń pomiędzy nimi. Cały ten zespół jest następnie sterylizowany tak, że zawartość naboju i przestrzeń wokół tarczowej uszczelki są sterylne dla późniejszego odtwarzania i podawania.

Odtwarzanie leku do stanu ponownie ciekłego przeprowadzane jest jak pokazano na fig. 9. Po zdjęciu przykrywki 95 złącze 30 jest przygotowane do przyjęcia strzykawki 96 w drugiej sekcji 94, która wspiera strzykawkę 96, ale umożliwia wejście igły 98 w otwór 46 i przejście przez uszczelkę 52, tak że tylko mała część igły 98 wchodzi w nabój 58. Podczas odtwarzania działanie wywierane przez siłę ruchu rozpuszczalnika na liofilizowany placek (np. HGH) wyzwala reakcję, która powoduje, że placek HGH jest mieszany i spieniany. Podczas spieniania powstają niepożądane pęcherzyki powietrza ograniczające ilość rozpuszczalnika, który można dodać do naboju. Może to spowodować niewłaściwe stosunku rozcieńczalnika liofilizowanej mieszanki. Ponadto, kiedy piana osiada, w naboju powstaje zbyt duża przestrzeń gazowa.

Według jednego aspektu wynalazku złącze 30 jest usytuowane pod kątem, jak opisano powyżej, tak że igła 98 jest ustawiona w kierunku do i korzystnie w bezpośredniej bliskości ścianki 58 i wstrzykuje rozcieńczalnik 102 do dołu na wewnętrzną ściankę naboju 58, aby zapobiegać pienieniu się mieszanki podczas odtwarzania. Boczne uderzenie rozcieńczalnika zmniejsza prędkość rozcieńczalnika, gdy porusza się on w kierunku do i na placek HGH. To bezpośrednie doprowadzanie rozcieńczalnika przez powodowanie uderzenia rozcieńczalnika w wewnętrzną boczną ściankę naboju 58 i następnie spływanie do dołu dookoła i w placek HGH zapobiega pienieniu się. Strzykawka 96 jest uprzednio napełniona odpowiednim rozcieńczalnikiem 102 i kiedy tłoczek 100 strzykawki 96 wtłacza płyn w liofilizowany nabój, azot w naboju 58 jest sprężany. Zwolnienie tłoczyska 100 strzykawki podczas trzymania strzykawki nad nabojem umożliwia wyrównanie się ciśnienia w naboju przez wypuszczenie azotu do strzykawki z pozostawieniem rozcieńczalnika w naboju, aby zmieszać go z liofilizowanym lekarstwem. Strzykawkę następnie wyjmuje się i wyrzuca.

Igła przenosząca 32, taka jak igły wytwarzane przez firmę Bacton-Dickinson, może być następnie przymocowana za pomocą gwintu do kołpaka 20, gdzie podczas odtwarzania przymocowane było złącze 30. Pokazano to na fig. 6. Typową igłą przenoszącą 32 jest dwustronnie zakończona igła 110, która przechodzi w jednym kierunku przez otwór 46 w wierzchołku 41 i uszczelce 52, aby połączyć się z odtworzonym lekiem w naboju. Igła 110 jest zamocowana w obudowie 112 i zabezpieczona, kiedy nie jest używana, przez plastikowy kołpak 114 i kołpak 116 ochraniacza zespołu igły.

Jak pokazano w szczególności na fig. 8, zespół naboju 90 jest przymocowany za pomocą gwintu do strzykawki 104 typu pen, takiej jak wytwarzana przez firmę Disetronic AB z Burgdorf, Szwajcaria. Tłoczysko 108 wchodzi w zagłębienie 107 końcówki 71 tłoczyska, aby powodować wyprowadzanie odtworzonego lekarstwa z naboju. Wewnętrzna długość końcówki 71 tłoczyska jest przystosowana do utrzymywania tłoczyska 108 strzykawki typu pen podczas skoku ściskania i odwodzenia strzykawki typu pen. Kiedy lek ma być podany pacjentowi, zespół igły 32, jak pokazano na fig. 6, zostaje przymocowany do kołpaka 20 jak opisano powyżej.

Jeden taki typ strzykawki typu pen pokazano na fig. 11, a jej działanie opisane jest w nawiązaniu dodatkowo do fig. 12-14. Na fig. 11 pokazano zespół naboju 90 dołączony do strzykawki 104 typu pen za pomocą komplementarnych gwintów 86,101. Strzykawka 104 typu pen zawiera tłoczysko 108, gałkę dozowania 118 i przycisk zwalniania 120. Tłoczysko 108 wchodzi w odpowiedni mechanizm wewnątrz korpusu 106, aby zapewnić działanie strzykawki jak opisano poniżej w nawiązaniu do fig. 12-14.

Należy zauważyć w odniesieniu do fig. 12-14, że dla uproszczenia omówienia i zrozumienia wynalazku w odniesieniu do strzykawki 104 typu pen, a zwłaszcza do tłoczyska 108, przedstawiono tylko gumowy tłoczek 54 i końcówkę 71 tłoczyska zespołu naboju. Aby załadować zespół po raz pierwszy, należy nacisnąć przycisk zwalniania 120 tak, aby wyskoczyła gałka

173 072 dozowania 118. Tłoczysko 108 zostaje na skutek tego odwiedzione o znany lub określony wymiar, np. 8,1 mm od tłoczka 54 w zagłębieniu 107. Gałka dozowania 118 obraca się następnie aż zatrzyma się on, co powoduje ruch tłoczyska 108 w kierunku do tłoczka 54 o ustawiony maksymalny wymiar dla przepłukania. Po odwiedzeniu tłoczysko 108 współpracuje z końcówką 71, przy czym tłoczysko 108 nie porusza się więcej niż 8,1 mm z mającego przykładowo wymiar 8,9 mm zagłębienia 107 końcówki 71. Koniec 109 tłoczyska 108 nigdy nie wychodzi zatem poza płaszczyznę określoną przez koniec 83 końcówki 71 prostopadły do osi wzdłużnej końcówki 71. Tłoczysko 108 nie wychodzi zatem nigdy z zagłębienia 107.

Końcówka tłoczyska, będąca integralną częścią obudowy zespołu naboju, uniemożliwia wypchnięcie tłoczka 54 w naboju podczas odtwarzania. Ponadto końcówka 71 umożliwia potrzebny ruch tłoczyska 108 podczas ustawiania dawki i wstrzykiwania. Przy naciśnięciu gałki dozowania 118 urządzenie usuwa 95% całego powietrza w naboju w celu otrzymania właściwej przestrzeni gazowej. Po odtworzeniu i początkowym wypłukaniu strzykawka typu pen jest gotowa do podawania leju, jak pokazano na fig. 11.

Aby podawać lek pacjentowi, należy nacisnąć przycisk zwalniania 120, który powoduje, że gałka dozowania 118 wyskakuje i odpowiednio powoduje odwiedzenie tłoczyska 108 o wymiar maksimum 8,1 mm wewnątrz końcówki 71 o wymiarze 8,9 mm, przy czym każde działanie przedstawione jest odpowiednimi strzałkami na fig. 12. Jak zauważono powyżej, koniec 109 nigdy nie wychodzi poza koniec 83. Gałkę dozowania 118 obraca się następnie o liczbę kliknięć odpowiadającą liczbie jednostek objętości dawki w zależności od żądanej dawki. Każde kliknięcie odpowiada określonej objętości wstrzykiwanej cieczy. Przedstawiono to na fig. 13. Po ustawieniu żądanej liczby kliknięć za pomocą gałki dozowania 118 tłoczysko 108 odpowiednio porusza się do przodu o wymiar odpowiadający liczbie kliknięć, przy czym każde kliknięcie przemieszcza tłoczysko 108 o określony wymiar skoordynowany z ustawioną dozowaną ilością.

Jak pokazano na fig. 14, kiedy naciśnie się gałkę dozowania 118, tłoczysko 108 styka się z głowicą 73 końcówki 71, aby podawać lek przez ruch na dystansie 8,1 mm. Po odwiedzeniu tłoczyska 108 w celu podania innej dawki tłoczysko 108 cofa się o ustawiony wymiar 8,1 mm wewnątrz zagłębienia 107 mającego wymiar 8,9 mm. Zapewnia to, że tłoczysko 108 nigdy nie wyjdzie z końcówki 107.

Czynności przedstawione na fig. 12-14 są powtarzane określoną liczbę razy aż zostanie podany cały lek. Zastosowano wskaźnik dawki 122 służący do wizualnego pokazywania dawki ustawionej przez gałkę dozowania 118. Takie wskazanie dawki może być z natury czysto mechanicznej lub elektronicznej, np. może być to wyświetlacz ciekłokrystaliczny.

Po podaniu całości leku pacjentowi cały zespół naboju i igłę pacjenta wyrzuca się. Strzykawka typu pen jest gotowa do przyjęcia innego zespołu naboju 90.

173 072

-FTę~ 6

52ο

173 072

-FT%f 8

173 072

173 072

173 072

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4.00 zł

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zespół naboju z liofilizowanym lekarstwem i do tworzenia do dyspozycji jego części w strzykawce typu pen, zawierający podłużny nabój posiadający wewnątrz tłoczek i mający na pierwszym końcu wymienionego naboju odsadzenie oraz obrzeże tworzące pierwszy otwór i posiadające obwodowy odchodzący promieniowo na zewnątrz kołnierz sąsiadujący z wymienionym pierwszym otworem oraz szyjkę usytuowaną osiowo pomiędzy wymienionym kołnierzem a odsądzeniem, przy czym szyjka ta ma średnicę mniejszą niż wymieniony kołnierz i odsadzenie, a wymieniony nabój zawiera drugi otwór na swym drugim końcu oddalony od wymienionego pierwszego otworu, znamienny tym, że ma kołpak (20) umieszczony na pierwszym końcu wymienionego naboju, przy czym kołpak ten ma pierwszą cylindryczną część zawierającą otwarte dno otrzymane na wymienionym pierwszym końcu, wierzchołek posiadający otwór służący do przyjęcia przechodzącej przez niego igły oraz co najmniej dwie elastycznie odkształcalne półki (38,40) odchodzące promieniowo do wewnątrz od pierwszej cylindrycznej części i przytrzymywane z blokowaniem pod kołnierzem szyjki; oraz ma sprężystą uszczelkę (52) w kołpaku usytuowaną pomiędzy pierwszym otworem a otworem wierzchołkowym i tworzącą nieprzepuszczalną barierę pomiędzy otworem odpowietrzającym w kołpaku poniżej wymienionej uszczelki; tuleję (78) promieniowo umieszczoną wokół kołpaka i trwale dołączoną do niego oraz końcówkę (71) tłoczyska umieszczoną przesuwnie w wymienionym naboju i w wymienionej tulei, przy czym końcówka tłoczyska zawiera głowicę (73) osiowo sąsiadującą z wymienionym tłoczkiem (54), wywierającą nacisk na wymieniony tłoczek podczas podawania leku.
2. 2. Zespół według zastrz. 1, znamienny tym, że tuleja (78) zawiera pierwszą cylindryczną część przystosowaną do przyjmowania wymienionego naboju i drugą cylindryczną część osiowo poniżej pierwszej cylindrycznej części i koncentryczną z nią oraz odchodzącą promieniowo obwodowo do wewnątrz półkę (84) utworzoną w miejscu połączenia wymienionego pierwszego i drugiego cylindra, do osiowego przytrzymywania jednego końca wymienionego naboju.
3. 3. Zespół według zastrz. 1, znamienny tym, że pomiędzy wymienionym nabojem a kołpakiem (20) ma obrzeże (63) wymienionego naboju, które rozchodzi się stożkowo na zewnątrz do ściśliwego uszczelniania sprężystej uszczelki (52).
4. 4. Zespół według zastrz. 1, znamienny tym, że kołpak (20) zawiera owalnie ukształtowaną ściankę na wewnętrznej powierzchni kołpaka wspierającą półki (38,40), przy czym wymieniona ścianka jest cieńsza wzdłuż dłuższej osi owalu niż wzdłuż mniejszej osi owalu, a półki są usytuowane zasadniczo na mniejszej osi owalu.
5. 5. Zespół według zastrz. 1, znamienny tym, że odkształcalna półka (38, 40) zawiera dwie przebiegające Obwodowo i do wewnątrz półki (38,40) oddzielone dwiema łukowymi częściami owalnie ukształtowanej ścianki (50) na wewnętrznej powierzchni kołpaka (20), przy czym wymienione półki są usytuowane na mniejszej osi owalnie ukształtowanej ścianki.
6. 6. Zespół według zastrz. 5, znamienny tym, że owalnie ukształtowana ścianka (50) jest cieńsza wzdłuż dłuższej osi owalu wzdłuż krótszej osi owalu.
7. 7. Sposób przygotowania zespołu naboju z liofilizowanym lekarstwem szczelnie zamkniętym w wymienionym naboju typu pen, przez wprowadzenie do naboju produktu, który ma być liofilizowany, umieszczenie kołpaka na naboju tak, żeby odkształcalne półki na kołpaku spoczywały na promieniowo odchodzącym na zewnątrz kołnierzu na obrzeżu (63) naboju a usytuowany w kołpaku odpowietrznik był w połączeniu płynowym z pierwszym otworem w naboju; umieszczenie naboju z kołpakiem w komorze liofilizacyjnej; liofilizowanie produktu oraz zamknięcie kołpaka przez wywarcie na niego skierowanego do dołu nacisku, tak że odkształcalne półki zatrzaskują się wokół kołnierza i na części szyjkowej naboju do unieruchomionego zatrzymania na nim, i zablokowanego połączenia odpowietrznika z pierwszym otwo173 072 rem naboju, zaś uszczelkę na kołpaku wciska się w uszczelniające sprzężenie w obrzeże, przez skierowany do dołu nacisk wywierany przez wierzch kołpaka stwarzając nie przepuszczającą powietrza barierę pomiędzy górnym otworem a pierwszym otworem naboju; znamienny tym, że umieszcza się nabój w otwartym końcu tulei (76), przy czym nabój jest osiowo trzymany w tulei przy odchodzącym promieniowo do wewnątrz zderzaku (84) na tulei oraz trwale mocuje się tuleję do kołpaka.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap zamykania kołpaka (20) poprzedza się etapem wypłukiwania tlenu z naboju (58) i zastosowaniem nakładki azotu w naboju.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się tuleję (76), która zawiera drugi otwarty koniec oddalony od pierwszego otwartego końca i usytuowany osiowo pod zderzakiem (84) tulei, a etap umieszczania naboju (58) w tulei poprzedza się etapem wprowadzania końcówki (71) tłoczyska posiadającej głowicę (73) tak, żeby końcówka tłoczyska odchodziła od drugiego otworu w naboju, a głowica sąsiadowała osiowo z tłoczkiem (54).
10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że głowicę (73) zamyka się pomiędzy półką (84) tulei a tłoczkiem (54).
11. 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że etap umieszczania naboju (58) w komorze liofilizacyjnej prowadzi się przez wspieranie naboju na pierwszej powierzchni (74), a etap zamykania kołpaka prowadzi się przez wywieranie skierowanego do dołu nacisku na kołpak (20) przy styku z drugą powierzchnią (72) na kołpaku, powodowanym przez względny pionowy ruch pomiędzy pierwszą a drugą powierzchnią.