CZ286666B6

CZ286666B6 - Způsob lyofilizace a utěsňování injektovatelného produktu uvnitř patrony a zařízení k provádění tohoto způsobu

Info

Publication number: CZ286666B6
Application number: CZ19952384A
Authority: CZ
Inventors: Harris C. Dale
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1993-03-15
Filing date: 1994-03-14
Publication date: 2000-05-17
Also published as: RU2126242C1; CN1054038C; ES2131680T3; JPH08503155A; FI954324A0; BR9406004A; DE69418489T2; ZA941801B; HUT73525A; CZ273096A3; CZ238495A3; NO308392B1; EP0741556B1; US5454786A; CA2157768C; HU9502683D0; WO1994021213A2; KR960700677A; PL310632A1; US5334162A

Abstract

Při způsobu lyofilizace a utěsňování injektovatelného sterilizovaného produktu uvnitř patrony (58), mající hrdlo (64), definující v něm první otvor, a mající druhý otvor naproti prvnímu otvoru, a hrdlo (64) má obvodově radiálně vně vystupující přírubu (62) u prvního otvoru, se vkládá plunžr (54) do druhého otvoru a zavádí se sterilizovaný výrobek, určený k lyofilizaci, do patrony (58). Na patrony (58) se sterilizovaným produktem se nasazují čapky (20), patrony (58), sestavené do bloků, tvořících matrici, se vkládají do mrazicí komory, lyofilizací se z produktu vypuzuje vlhkost, po vypuzení vlhkosti z patrony (58) se z lyofilizační komory a tím i z patron odsává kyslík a lyofilizační komora se plní dusíkem, který vyplňuje patrony (58), a dorazí se čapky (20) k utěsnění patron (58), které se vyjmou z lyofilizační komory. Zařízení pro provádění tohoto způsobu, jehož podlouhlá patrona (58) se zúženou částí (66) na prvním konci a obrubou (63), vymezující první otvor, má obvodovou přírubuŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu lyofilizace a utěsňování injektovatelného produktu uvnitř patrony a zařízení k provádění tohoto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Podle běžné technologie se drogy nebo farmaceutické prostředky, vyráběné pro různé injekce, obvykle zapouzdřují do skleněných sterilních patron (ampulek). Pro skleněné patrony je charakteristické, že mají zatavený konec a druhý konec patrony má obecně zúžený otvor ve tvaru hrdla s obvodovou přírubou. Otvor může být uzavřen pryžovou membránou, přichycenou hliníkovým uzávěrem, který je přes přírubu po obvodě zalemován. Má-li být droga nebo sloučenina později podána, buď přímo z patrony nebo z aplikátoru, jako je injekční pero, mívá patrona na protějším konci proti zúženému otvoru otevřený konec, mající zpravidla pryžový plunžr, který otevřený konec uzavírá. Pryžový plunžr působí také jako píst, vytlačující drogu nebo sloučeninu, obsaženou uvnitř patrony, ze zúženého otvoru, do kterého je zpravidla zavedena kanyla, působením pístnice plunžru, vyvozující osový tlak na pryžový plunžr.

Patrony pro použití s aplikátory nebo s injekčními pery jsou v oboru všeobecně známé. V americkém patentovém spise číslo 4 936833 (Sams) se popisuje typická skleněná patrona, mající otevřený konec se zasunutým pryžovým plunžrem a protilehlý zúžený konec, uzavřený pryžovou membránou a zalemovaný kovovým límcem. Patrony lze vkládat do pouzdra, jež je součástí injekčního pera, s krytem pro vložení kanyly se dvěma hroty. Typická taková zařízení jsou popsána v americkém patentovém spise číslo 4 888472 (Michel) a 4 973318 (Holm a kol.).

Evropský patentový spis číslo EP-A-0528120 se týká injekční stříkačky pro lékařské účely, která sestává z válce stříkačky, ve kterém je pohybovatelný píst, a z osově nasazeného a zaklapnutím drženého zakončení pro jehlu, které připojovacím dílem tvaru pouzdra obklopuje konec válce stříkačky na jehlovém konci, opatřeném vnějším spojem, a na vnitřním povrchu připojovacího dílu nese prstencové osazení, které zasahuje do hrdlového zúžení světlosti mezi vnějším spojem a válcem stříkačky, přičemž zakončení pro jehlu vykazuje uzavírací zátku, vytvářející v připojovacím díle kruhový prostor, jejíž vnější obrys odpovídá v podstatě vnitřnímu obrysu vnějšího spoje a zúžení světlosti, přičemž vnější spoj mezi svou čelní plochou a hrdlovým zúžením světlosti vykazuje kruhovou drážku, do které zapadá prstencové osazení v první zaklapovací poloze zakončení pro jehlu, ve kterém kruhový prostor je spojen s vnitřkem válce stříkačky prostřednictvím kruhové mezery, vytvořené mezi vnitřní stranou vnějšího spoje a uzavírací zátkou.

Také například patentové spisy číslo WO 89/04676, WO 94/21213, DE 38 40 000, US 3 292342 a US 5 069670 popisují injekční stříkačky různého provedení. Jakkoliv je tedy literatura o injekčních stříkačkách četná, nebylo dosud popsáno řešení, které by poskytovalo sestavu patrony, která může být snadno vložena do injekčního pera, přičemž je soustava patrony úplně samoobsažná a může být utěsněna procesem, který je účinný a vhodný pro hromadnou výrobu. Dosahuje se toho deformovatelnými lištami, které drží čapku na místě, když je zasouvána do hrdlové části patrony, čímž se současně dosahuje utěsnění obsahu v patroně. Vnější pouzdro patronu obklopuje a je permanentně spojeno s čapkou, takže čapka je držena v poloze a těsně na fiole patrony. Z dosavadního stavu techniky není známa taková samoobsažná sestava patrony ani způsob vytvoření takového uspořádání.

- 1 CZ 286666 B6

Lyofilizování drog nebo prostředků se běžně používá jako báze pro vstřikovatelné sloučeniny, jako je například lidský růstový hormon (HGH) a inzulín. Lyofilizace je rychlé zmrazení materiálu za velmi nízké teploty s následujícím rychlým odvodněním sublimací ve vysokém vakuu. Lyofilizovaná sloučenina je obvykle obsažena ve skleněné ampulce nebo patroně. Popsaný postup se však nehodí pro lyofilizované sloučeniny, které jsou citlivé na vlhkost a kyslík. Když se v průběhu lyofilizace odstraní ze sloučeniny vlhkost, musí být kyslík ve skleněné patroně, obsahující lyofilizovanou drogu, nahražen dusíkem po ukončení lyofilizace. Operace nahražování kyslíku dusíkem se nazývá vytěsňování dusíkem a provádí se v lyofilizační komoře (ve vymrazovací sušičce).

Jedním způsobem je lyofilizování drog nebo sloučenin ve skleněných fiolách s pryžovou zátkou. V průběhu lyofilizace sloučenin ve skleněných fiolách je pryžová zátka, použitá k uzavření skleněné fioly, částečně zasazena do hrdla fioly. Vlhkost, odstraňovaná ze sloučeniny při lyofilizaci, se odvádí drážkami nebo mezerami, vytvořenými v pryžové zátce. Všeobecným způsobem uzavírání fiol je, že se přihrádky lyofilizační komory pohybují svisle k sobě a zatlačují pryžovou zátku do fioly, až se průduchy v pryžové zátce dostanou do hrdla fioly. Pak se kolem příruby hrdla fioly zalemuje hliníkový uzávěr.

Použití hliníku jako lemovacího uzávěru pryžové zátky není však výhodné vzhledem k možnosti znečištění sloučeniny hliníkovým prachem při počátečním lemování, novém uzavírání nebo podávání. Kromě toho se uvedené postupy dobře nehodí pro účinnou lyofilizaci. Je tudíž žádoucí vyloučit lemovaný hliníkový uzávěr stejně jako poskytnout snadnější způsob, umožňující bezpečnou lyofilizaci sloučeniny a její uzavření.

Před podáváním lyofilizované sloučeniny je nutno sloučeninu upravit vhodným ředidlem. Úprava stavu sloučeniny se provádí injekční stříkačkou s jehlou k vytlačení ředidla ze zvláštní ampulky a kjeho injektování do fioly, obsahující lyofilizovanou sloučeninu. Fiola, obsahující lyofilizovanou sloučeninu, se při úpravě stavu vkládá do držáku. Jelikož patrona je naplněna lyofilizovanou sloučeninou a dusíkem, vyvolá přísada ředidla zvýšení tlaku uvnitř patrony, což vyvolá možnost vytlačení plunžru z patrony. Vytlačení plunžru během úpravy stavu by vedlo k nežádoucí ztrátě sloučeniny.

Při rekonstituci naráží ředidlo, injektované z injekční stříkačky, přímo na lyofilizovanou sloučeninu, což způsobuje pěnění lyofilizované sloučeniny. Pěna zaujme nežádoucím způsobem další prostor uvnitř patrony, takže se se sloučeninou nesmísí správné množství ředidla, což způsobí nesprávný poměr ředidla k sloučenině. Aby se tomu zabránilo, je nutno počkat až pěna zmizí.

Pacientova jehla se pak připojí ke kotoučem uzavřenému konci patrony, což umožní injektování sloučeniny. Běžná injekční pera disponují volitelným množstvím drogy v závislosti na požadované dávce. Proti plunžru v patroně působí tlakem plunžrový mechanismus, sestávající z pístnice a z plunžru. Po každé injekci se plunžrový mechanismus a plunžrová pístnice během nového nastavování injekčního pera odtáhnou. Avšak úplné vytažení plunžrové pístnice z mechanismu plunžru během odtahování je vysoce nežádoucí a může způsobit neschopnost funkce injekčního pera.

Vzhledem k rostoucímu používání injekčních per nebo injektorů s patronami k podávání injektovatelných sloučenin je žádoucí poskytnout lyofilizovanou sloučeninu ve zlepšené patroně, vhodné k aplikaci v injekčním peru.

-2CZ 286666 B6

Podstata vynálezu

Podstata způsobu lyofilizace a utěsňování injektovatelného sterilizovaného produktu uvnitř patrony s hrdlem s prvním otvorem s druhým otvorem naproti prvnímu otvoru, kde hrdlo má obvodově radiálně vně vystupující přírubu u prvního otvoru, přičemž do druhého otvoru se vkládá plunžr a do patrony se zavádí sterilizovaný výrobek, určený k lyofilizaci, spočívá v tom, že se na patrony se sterilizovaným produktem nasazují čapky, patrony, sestavené do bloků, tvořících matrici, se vkládají do mrazicí komory, lyofilizaci se z produktu vypuzuje vlhkost, po vypuzení vlhkosti z patrony se z lyofilizační komory a tím i z patron odsává kyslík a lyofilizační komora se plní dusíkem, který vyplňuje patrony, a dorazí se čapky k utěsnění patron, které se poté vyjmou z lyofilizační komory.

Podstata zařízení pro provádění tohoto způsobu, jehož podlouhlá patrona se zúženou částí na prvním konci a obrubou, vymezující první otvor, má obvodovou přírubu radiálně vně prvního otvoru a hrdlo patrony, souose umístěné mezi obvodovou přírubu a zúženou část, přičemž hrdlo patrony má menší průměr než obvodová příruba a zúžená část, a patrona má druhý otvor na druhém konci oproti prvnímu otvoru, čapka, nasazená na prvním konci patrony, má první válcovou část s otevřeným dnem nad prvním koncem a vršek s otvorem pro zasazení jehly, spočívá v tom, že nejméně dvě pružně deformovatelné lišty, vystupující radiálně dovnitř z první válcové části a těsně zachycené pod hrdlem patrony, a pryžové kotoučové těsnění v čapce mezi prvním otvorem a druhým otvorem tvoří neproniknutelnou přepážku mezi čtyřhranným průduchem v čapce pod tímto kotoučovým těsněním, přičemž první trubkovitá část je radiálně umístěná a permanentně připojená k čapce a zakončení pístnice plunžru, kluzně uložené v pouzdru, má kruhovou hlavu souosou s pryžovým plunžrem.

Předností vynálezu je, že uzavírací čapka nevyžaduje těsné tolerance při výrobě patrony.

Další výhodou je, že patrona uzavírá čapku s těsněním a patronové pouzdro s plunžrem tvoří sestavu odolnou vůči ucpávání.

Další výhodou vynálezu je, že sestava patrony zabraňuje dopřednému pohybu plunžru při její dopravě a v průběhu úpravy stavu lyofilizované sloučeniny v ní obsažené.

Ještě další výhodou vynálezu je, že při úpravě stavu lyofilizované sloučeniny je bráněno jejímu pěnění.

Ještě jinou výhodou vynálezu je, že sestava patrony je chráněna před lomem. Také je předností vynálezu, že je zvýšena kontejnerová celistvost pro drogu.

Příklady provedeni vynálezu

Příkladná provedení vynález blíže objasňují bez záměru na jakémkoliv omezení. Vztahové značky odpovídají vždy stejným dílům na různých obrázcích, které popis doplňují:

na obr. IA je perspektivní pohled na čapku lyofilizačního uzávěru podle jednoho provedení vynálezu, na obr. IB je půdorys z obr. IA ve směru IB, na obr. 2 je řez 2-2 čapky z obr. 1 A, na obr. 3 je řez skleněnou patronou s plunžrem,

- CZ 286666 B6 na obr. 4 je řez skleněnou patronou s plunžrem, posazenou na přihrádce, s čapkou uzávěru v otevřené poloze, na obr. 5 je řez skleněnou patronou s plunžrem, posazenou na přihrádce, s čapkou uzávěru v uzavřené poloze, na obr. 6 je řez sestavy patrony s uživatelskou jehlou a krytem, na obr. 7 je řez sestavy patrony podle jednoho provedení vynálezu, na obr. 8 je částečný řez sestavy patrony, vložené do injekčního pera, na obr. 9 je řez sestavy patrony při úpravě stavu drogy, na obr. 10 je řez sestavy patrony s konektorem a s víčkem konektoru před vložením do injekčního pera a před úpravou stavu drogy, na obr. 11 je částečný řez sestavy patrony, vložené do injekčního pera, na obr. 12 až 14 jsou částečné řezy mechanismu plunžrové pístnice, použitého v injekčním peru, znázorňující postup injektování.

Na obrázcích ΙΑ, 1B a 2 je znázorněna čapka 20 lyofilizačního uzávěru podle vynálezu. Čapka 20 je s výhodou zhotovena z lisostřikového plastu, ačkoli jsou v oboru známy i jiné vhodné materiály, z nichž může být čapka zhotovena. Čapka 20 má válcový plášť 22 dané osové délky s vnitřním průměrem, postačujícím k zasunutí alespoň části lyofilizační patrony. Jak je dále popsáno, stabilizuje dolní část válcového pláště 22 čapku 20, je-li nasazena na patronu 58 v otevřené poloze v průběhu lyofilizace a slouží jako vodítko při uzavírání čapky 20.

Dolní část válcového pláště 22 má mírně nahoru a dovnitř skloněné prstencovité osazení 24 s válcovou homí částí, neboli krčkem 26, souose umístěným nad dolní válcovou částí pláště 22. Krček 26 má na svém dolním obvodu závity 28 pro odpovídající závity konektoru 30 (obr. 8 a 10) a jehlovou sestavu 32 (obr. 6), které jsou dále podrobně popsány. V krčku 26 jsou pod závity 28 dva diametrálně proti sobě umístěné čtyřhranné otvory (průduchy), první průduch 34 a druhý průduch 36, sloužící k odvádění vlhkosti z patrony 58 (obr. 3 až 5) v průběhu lyofilizace, které umožňují, aby po ní mohlo proběhnout vypuštění kyslíku a jeho vytěsnění dusíkem.

Jak je nejlépe patrno z obrázku 1B, vyčnívají ze stěn, první stěny 33 a druhé stěny 35, radiálně dovnitř těsně pod prvním průduchem 34 a druhým průduchem 36 dvě lišty, první lišta 38 a druhá lišta 40, jejichž obvodová délka odpovídá zhruba délce průduchů, prvního průduchu 34 a druhého průduchu 36. Jak je dále podrobněji popsáno, mají lišty, první lišta 38 a druhá lišta 40, dvojí funkci: umožňují nasazení čapky 20 na patronu 58, čímž uvolňují komunikaci mezi průduchy, prvním průduchem 34 a druhým průduchem 36, a vnitřním prostorem 60 patrony 58, a zaklapnou kolem obvodové příruby 62 hrdla 64 patrony 58 při uzavření čapky 20. První lišta 38 a druhá lišta 40 mají tvar a velikost volenou tak, že snižují dále popsaný uzavírací tlak, potřebný při uzavírání, a minimalizují při tom deformaci čapky. Čapka 20 má krček 26, končící u otvoru 46, upraveného pro pryžové kotoučové těsnění 52 a jehlu, jak je dále podrobně popsáno. V homí části 41 jsou v osovém směru u příslušného prvního průduchu 34 a druhého průduchu 36 dvě obloukové mezery, první oblouková mezera 42 a druhá oblouková mezera 44. První oblouková mezera 42 a druhá oblouková mezera 44 se vytvořejí při lisování k dosažení dostatečně velkých lišt, první lišty 38 a druhé lišty 40, s ohledem na kolísání průměrů přírub patron.

V úrovni 50 první lišty 38 a druhé lišty 40 jsou v první stěně 33 a druhé stěně 35 oválná vybrání, první oválné vybrání 47 a druhé oválné vybrání 48, která vymezují oválný nebo eliptický povrch

-4CZ 286666 B6

49, jehož hlavní osa je orientována napříč vůči ose, spojující středy prvního průduchu 34 a druhého průduchu 36, nebo první lišty 38 a druhé lišty 40, takže oba vrcholy na hlavní ose oválu nebo elipsy jsou orientovány na 90° od první lišty 38 a druhé lišty 40. Stěny prvního oválného vybrání 47 a druhého oválního vybrání 48 jsou tenčí než první stěna 33 a druhá stěny 35, nesoucí první lištu 38 a druhou lištu 40, takže když jsou lišty při nasazování čapky 20 tlačeny směrem ven, mohou se stěny prvního oválného vybrání 47 a druhého oválného vybrání 48 pohnout směrem dovnitř a přizpůsobit se pohybu první stěny 33 a druhé stěny 35, nesoucích první lištu 38 a druhou lištu 40, směrem ven. Avšak tlustší stěny, první stěna 33 a druhá stěna 35, poskytují přiměřenou oporu první liště 38 a druhé liště 40 a brání uvolnění čapky 20 z patrony 58. To snižuje tlak, potřebný k uzavření čapky 20 na patroně 58 po lyofilizaci a vytěsnění dusíkem, čímž se brání napěťovým lomům v čapce 20 a umožňuje to uzavřít najednou více patron. Takové eliptické uspořádání první stěny 33 a druhé stěny 35 a prvního oválného vybrání 47 a druhého oválného vybrání 48 prodlužuje jejich celkovou osovou délku.

Kolem vnitřku krčku 26 je osově pod horní částí 41 a v jejím sousedství obvodový hřeben 5L Obvodový hřeben 51 umožňuje usazení dvojitého pryžového kotoučového těsnění 52 bez vybočení k účinnému zakrytí otvoru 46.

Struktura čapky 20 napomáhá přirozené deformaci, ke které dochází při uzavírání. Když je tudíž čapka 20 zatlačena do patrony 58, roztáhne se první lišta 38 a druhá lišta 40 směrem ven, čímž přejdou přes obvodovou přírubu 62 a pak pod ni zaklapnou.

Dosud byla popsána čapka, upravená k nasazení na patronu při lyofilizaci, která účinně a pozitivně se na patroně uzavře a bezpečně drží kotoučové těsnění nad otvorem. Čapka je konstruována k účinné lyofilizaci a optimálnímu utěsnění dusíku a vyžaduje při tom pouze minimální uzavírací sílu.

Nyní bude s pomocí obrázků 3 až 5 popsán postup lyofilizace sloučeniny v patroně 58 za použití popsané čapky 20. Předně je třeba poznamenat, že před vložením do vymrazovací sušárny se různé součásti sterilizují, takže sloučenina určená k lyofilizaci je prostá nečistot. Dále je třeba uvést, že se zpravidla lyofilizuje najednou více patron (do 6000 a více). Patrony jsou sestaveny do bloků, tvořících matrici řad a sloupců, a bloky se vkládají do mrazicí komory podél dále popsaných pohyblivých přihrádek. Typickou konfigurací je vrstva 2000 kusů ve třech vrstvách. Obecná struktura různých prvků je dále popsána při popisu procesu.

Patrona 58 je skleněná a sestává z tubusu 59, vymezujícího vnitřní prostor 60, a na jednom konci je otevřená, s dovnitř zaobleným jazýčkem 56. Druhý konec tubusu 59 tvoří dovnitř a vzhůru skloněná zúžená část 66, hrdlo 64 patrony 58 menšího průměru a obruba 63 s obvodovou přírubou 62, jejíž vnější průměr je větší než průměr hrdla 64 patrony. Konec patrony 58 s obvodovou přírubou 62 vymezuje světlý otvor 68, komunikující s vnitřním prostorem 60. Hrdlo 64 patrony má menší průměr než zúžená část 66. Pryžový plunžr 54 s výstupky 55 se napřed zasune do patrony 58 až na konec s jazýčkem 56, právě tak daleko, že konec plunžru 54 spočívá na jazýčku 56. To je proto, aby vnitřní prostor patrony 58 byl udržen sterilní po lyofilizaci.

Patrona 58 s pryžovým plunžrem 54 se vloží mezi vrchní přihrádku 72 a spodní přihrádku 74 ve vymrazovacím sušáku (neznázoměném) s uvnitř uzavřenou tekutou sloučeninou nebo drogou 70, určenou k lyofilizaci. Čapka 20 s vloženým pryžovým kotoučovým těsněním 52 se nasadí na obvodovou přírubu 62, čímž je definována první, neboli otevřená poloha. Na patronu 58 se čapka 20 nasazuje buď před vložením patrony 58 do vymrazovacího sušáku nebo potom. Sloučenina, droga 70 je však v patroně 58 před nasazením čapky 20 na obvodovou přírubu 62. Pryžové kotoučové těsnění 52 je s výhodou laminát, sestávající ze dvou různých materiálů, přičemž vrchní materiál 52a je dobře těsnící a spodní materiál 52b je výrobkem s dobrými kontaktními vlastnostmi, jako například normální butylový kaučuk. Lze však použít jakéhokoli pružného těsnicího materiálu, který zajistí dobrý kontakt vespod a dobré utěsnění svrchu.

- 5 CZ 286666 B6

Jak vyplývá z obrázku 4, je čapka 20 konstruována tak, že první lišta 38 a druhá lišta 40 spočívají na vrchu obvodové příruby 62. V první, neboli otevřené, poloze obklopuje spodní část válcového pláště 22 horní část tubusu 59, čímž působí jako stabilizátor čapky 20 a jako vodítko, 5 když se čapka 20 pohybuje do druhé, neboli uzavřené, polohy. Pryžové kotoučové těsnění 52 je udržováno ve zvednuté poloze nad světlým otvorem 68 patrony, zatímco první průduch 34 a druhý průduch 36 jsou nad světlým otvorem 68, čímž umožňují průchod mezi okolním prostředím a vnitřním prostorem 60 patrony 58. V tomto okamžiku začíná lyofilizace.

Lyofilizace, což je sušení vymrazováním, znázorněná na obr. 4 šipkami, směřujícími nahoru a dolů, vypuzuje vlhkost z drogy 70, takže zůstává bezvodá sloučenina. Ačkoli znázorněná šipka vystupuje pouze z druhého průduchu 36, je zřejmé, že vlhkost je při lyofilizaci odváděna i prvním průduchem 34. Jakmile se z patrony 58 vypudí vlhkost, odsaje se z lyofilizační komory a tím i z patrony 58 kyslík. Započne plnění dusíkem. Na obr. 4 je plnění dusíkem znázorněno šipkou, směřující dolů z prvního průduchu 34, avšak podobně jako v případě vypuzování vlhkosti a odvádění kyslíku vstupuje dusík oběma průduchy, jak prvním průduchem 34, tak druhým průduchem 36 k vyplnění celého vnitřního prostoru 60 patrony 58, který nyní zaujme lyofilizovaná droga 70. Plnění dusíkem se používá v případech, kdy je lyofilizovaná sloučenina citlivá na kyslík, například HGH.

V tomto okamžiku, jak patrno z obrázku 5, se vrchní přihrádka 72 a spodní přihrádka 74 k sobě posunou a dorazí čapku 20 na hrdlo 64 patrony 58. Jak bylo uvedeno, má čapka 20 první oválné vybrání 47 a druhé oválné vybrání 48 ve vnitřní stěně, což umožní, aby čapka 20 a první lišta 38 a druhá lišta 40 se deformovaly a smrštily se tak, že první lišta 38 a druhá lišta 40 zaklapnou 25 kolem obvodové příruby 62, když je čapka zatlačena dolů tlakem, vyvozeným vrchní přihrádkou a spodní přihrádkou 74. K uzavření čapky 20 kolem hrdla 64 a obvodové příruby 62 patrony 58 je třeba jen malé síly, přibližně 5 až 6 kg. Jakmile je čapka 20 nasazena, roztáhne se spodní část válcového pláště 22 kolem horní části tubusu 59, zatímco první lišta 38 a druhá lišta 40 brání sejmutí čapky 20 tím, že zaklaply pod obvodovou přírubu 22 mezi přírubou a ukosenou 30 zúženou části 66. Při uzavírání čapky 20 se pryžové kotoučové těsnění 52 zatlačí mezi horní obrubu 63 a horní část 41, čímž vznikne pozitivní vzduchotěsné utěsnění mezi okolním prostředím a dusíkem a lyofilizovanou sloučeninou uvnitř patrony 58. Není nutný lemovaný uzávěr, jelikož jak lyofilizace, tak utěsňování probíhají uvnitř lyofilizační komory. Nyní může být utěsněná patrona z lyofilizační komory vyjmuta. Koláč, neboli zátka drogy 70, je tudíž 35 utěsněn uvnitř dusíkem vyplněné patrony.

Po lyofilizaci, jak patrno z obrázku 7, se uzavřená patrona 58 zasune do pouzdra 76 s průchodem 77 na jednom konci. Pouzdro je s výhodou z vhodného plastu nebo z jiného materiálu, zajišťujícího ochranu skleněné patrony.

Pouzdro 76 má první trubkovitou část 78 s vnitřním dostatečně velkým průměrem 79, aby radiálně pojmul a obklopil spodní část válcového pláště 22 čapky 20. Při tomto spojení je pouzdro 76 k čapce připojeno lepidlem, zaklapnutím, ultrazvukovým svarem nebo podobně, takže patrona 58 je v pouzdru 76 pevně držena. Pouzdro 76 má také druhou trubkovitou část 80 45 menšího průměru než je průměr první trubkovité části 78, takže tubus 59 patrony 58 vnitřně přiléhá k jejímu vnitřnímu průměru. Závit 86 na vnějším obvodě druhé trubkovité části 80 umožňuje připojení pouzdra 76 do aparátu injekčního pera.

Pouzdro 76 má dále třetí trubkovitou část 82 menšího průměru než je průměr druhé trubkovité 50 části 80, přičemž druhá trubkovitá část 80 přechází do prstencového dorazu 84 ve spoji druhé trubkovité části 80 a třetí trubkovité části 82. Prstencový doraz 84 nese dovnitř zaoblený jazýček 56, na němž tubus 59 spočívá. Víčko 88 pouzdra může být případně nasazeno na horní části sestavy 90 patrony, aby dále chránilo utěsnění. Patrona 58 je tudíž bezpečně držena uvnitř

-6CZ 286666 B6 pouzdra 76 a je připravena k úpravě stavu drogy před podáním a uložením do nástavce injekčního pera.

Pouzdro 76 má na druhém konci náboj 69 menšího průměru, do kterého zasahuje zakončení 71 pístnice. Zakončení 71 pístnice se vkládá do pouzdra 76 před vložením patrony 58 a má kruhovou hlavu 73 mírně menšího průměru než je vnitřní průměr patrony 58 na jednom konci dutého válečku 85. Dolní část kruhové hlavy 73 spočívá na prstencovém dorazu 84 a má dostatečný průměr, takže tvoří sedlo zakončení 71 pístnice v pouzdru 76. Dutý váleček 85 má dostatečnou délku, takže osově zasahuje od kruhové hlavy 73 až k souosému konci třetí trubkovité části 82. Dutý váleček 85 má uvnitř válcovité vybrání 107. Válcovité vybrání 107 je v dutém válečku 85 vymezeno mezi dnem 81 kruhové hlavy 73 a končením 83 a má specifickou délku, například 8,9 mm. Horní povrch kruhové hlavy 73 se zakončením 71 pístnice sousedí s pryžovým plunžrem 54 a má prstencovou drážku 75, do které zapadají výstupky 55 pryžového plunžru 54. Při podávání upravené drogy se pryžový plunžr 54, vyrobený z elastomeru nebo kaučuku, tlakem deformuje. Vzhledem ke své pružnosti zaujme pryžový plunžr 54 svůj původní tvar, což by mohlo způsobit pronikání kapaliny kolem plunžru. Kruhová hlava 73 pístnice slouží k rozložení zatížení, vyvolaného tlakem na zakončení 71 pístnice, aby se zabránilo slzení kolem pryžového plunžru 54, ke kterému by mohlo dojít vlivem nerovnoměrného rozdělení tlaku na pryžový plunžr 54. Prstencová drážka 75 zadržuje výstupky 55 a zabraňuje bočnímu vychylování, které by mohlo způsobovat slzení.

Jak patrno z obrázku 10, je na závity 28 čapky 20 našroubován konektor 30. K tomu dojde po vložení patrony 58 do pouzdra 76 a po nasazení čapky 20. Konektor 30 je pak našroubován na závity 28 čapky 20 a má vykloněnou první sekci 92 a druhou sekci 94 většího průměru. První sekce 92 je trubkovitého tvaru a má horní část 111 a u spodního konce vykloněnou hrdlovou část 113 se závity, odpovídajícími závitům 28. Hrdlová část 113 je v podstatě souosá s patronou 58. Osa horní části 111 svírá tupý úhel s osou hrdlové části 113. Druhá sekce 94 většího průměru je excentrická vůči horní části 111 první sekce 92. Horní část 111 a sekce 94 většího průměru mají společnou osu.

Nad válcovou druhou sekcí 94 většího průměru je víčko 95 konektoru, uzavírající prostor mezi nimi. Tato celá sestava se potom sterilizuje, takže obsah patrony a prostor nad kotoučovým uzávěrem je sterilní pro další úpravu stavu drogy a podání.

I když je vynález popsán ve výhodném konstrukčním provedení, může být dále modifikován v duchu a rozsahu vynálezu. Přihláška má tedy zahrnovat veškeré varianty s využitím hlavních principů. Přihláška má dále pokrývat veškeré odchylky od tohoto vynálezu, jež jsou v oboru nebo v běžné praxi známy, kterých se tento vynález týká, a které spadají do mezí následujících patentových nároků.

Průmyslová využitelnost

Způsob lyofilizace a utěsňování injektovatelného produktu uvnitř patrony, která je chráněna před lomem, přičemž je zvýšena kontejnerová celistvost pro drogu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob lyofilizace a utěsňování injektovatelného sterilizovaného produktu uvnitř patrony (58), mající hrdlo (64), definující vněm první otvor, a mající druhý otvor naproti prvnímu otvoru, a hrdlo (64) má obvodově radiálně vně vystupující přírubu (62) u prvního otvoru, přičemž se vkládá plunžr (54) do druhého otvoru a zavádí se sterilizovaný výrobek, určený k lyofílizaci do patrony (58), vyznačující se tím, že se na patrony (58) se sterilizovaným produktem nasazují čapky (20), patrony (58), sestavené do bloků, tvořících matrici, se vkládají do mrazicí komory, lyofílizaci se z produktu vypuzuje vlhkost, po vypuzení vlhkosti z patrony (58) se z lyofilizační komory a tím i z patron odsává kyslík a lyofilizační komora se plní dusíkem, který vyplňuje patrony, a dorazí se čapky (20) k utěsnění patron (58), které se vyjmou z lyofilizační komory.
2. Zařízení pro provádění způsobu podle nároku 1, jehož podlouhlá patrona (58) se zúženou částí (66) na prvním konci a obrubou (63), vymezující první otvor, má obvodovou přírubu (62) radiálně vně prvního otvoru a hrdlo (64) patrony souose umístěné mezi obvodovou přírubu (62) a zúženou část (66), přičemž hrdlo (64) patrony má menší průměr než obvodová příruba (62) a zúžená část (66), a patrona (58) má druhý otvor na druhém konci oproti prvnímu otvoru, čapka (20), nasazená na prvním konci patrony (58), má první válcovou část s otevřeným dnem nad prvním koncem a vršek s otvorem pro zasazení jehly, vyznačující se tím, že nejméně dvě pružně deformovatelné lišty (38, 40), vystupující radiálně dovnitř z první válcové části a těsně zachycené pod hrdlem (64) patrony (58) a pryžové kotoučové těsnění (52) v čapce (20) mezi prvním otvorem a druhým otvorem tvoří neproniknutelnou přepážku mezi čtyřhranným průduchem v čapce (20) pod tímto kotoučovým těsněním (52), přičemž první trubkovitá část (78) je radiálně umístěná a permanentně připojená k čapce (20), a zakončení (71) pístnice plunžru, kluzně uložené v pouzdru (76), má kruhovou hlavu (73) souosou s pryžovým plunžrem (54).
3. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že první trubkovitá část (78) má první válcovou část upravenou pro vložení patrony (58) a druhou válcovou část souose pod první válcovou částí a s ní souosý a dovnitř zasahující prstencový doraz (84) ve spoji první a druhé válcové části.
4. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že obruba (63) patrony (58) je na obvodě zkosená.
5. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že čapka (20) má stěnu oválného tvaru s lištami (38, 40), kde sténaje tenčí v hlavní ose oválu než ve vedlejší ose oválu a lišty (38, 40) jsou uloženy na vedlejší ose oválu.
6. Zařízení podle nároku 2, vyznačující se tím, že deformovatelná lišta sestává ze dvou obvodových dovnitř zasahujících lišt (38, 40), oddělených dvěma obloukovými částmi stěny oválného tvaru.