CZ267595A3 - 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents
1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ267595A3 CZ267595A3 CZ952675A CZ267595A CZ267595A3 CZ 267595 A3 CZ267595 A3 CZ 267595A3 CZ 952675 A CZ952675 A CZ 952675A CZ 267595 A CZ267595 A CZ 267595A CZ 267595 A3 CZ267595 A3 CZ 267595A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká nových 1,5-benzodiazepinových derivátů, způsobu výroby těchto látek, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto látek pro výrobu farmaceutických prostředků. Uvedené sloučeniny mají agonistický účinek na receptory CCK-A a mohou tedy měnit vylučování některých hormonů, například gastrinu a cholecystokininu (CCK) u ssavců.
Dosavadní stav techniky
Cholecystokininy CCK a gastrin jsou strukturně příbuzné peptidy, které se vyskytují ve tkáni žaludku, střev a také centrálního nervového systému. Cholecystokininy zahrnují CCK-33, neuropeptid s obsahem 33 zbytků aminokyselin v jeho, původně izolované formě, kterou je karboxyterminální oktapeptid CCK-8, který je mimoto také samostatný, přírodně se vyskytujícím neuropeptidem, uvedený pojem zahrnuje také formu s obsahem 39 a 12 zbytků aminokyselin. Gastrin se vyskytuje ve formě s obsahem 34, 17 a 14 zbytků, aminokyselin, přičemž nejkratším účinným řetězcem je C-terminální tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NHg, (CCK-4), jde o strukturu, která je společná jak CCK, tak také gastrinu.
CCK a gastrin jsou gastrointestinální hormony a látky, které se účastní přenosu v periferních nervových systémech a které svou biologickou úlohu uskutečňují vazbou na příslušné receptory, uložené na různých místech těla. Existují alespoň dva podtypy receptorů pro cholecystokinin, které jsou označovány CCK-A a CCK-B a oba tyto typy je možno nalézt v periferním i centrálním nervovém systému.
Receptor CCK-A, běžně označovaný za receptor periferního typu se primárně nachází ve slinivce břišní, žlučníku, tlustém střevě, ve svěrači pyloru a na afferentních nervových vláknech vagu. Tento typu receptorů je však také možno nalézt v určitých definovaných oblastech mozku, kde slouží k produkci různých typických účinků centrálního nervového systému. Vzhledem ke schopnosti CCK-8 a selektivních agonistů CCK-A potlačit příjem potravy u některých živočišných druhů, byly vyvíjeny velké snahy připravit nové látky s funkcí agonistů receptorů typu CCK-A ve snaze získat nové sloučeniny s anorektickým účinkem.
Receptory CCK-B pro gastrin je možno nalézt v periferních neuronech, v hladkých svalech žaludečního a střevního systému a ve sliznicí zažívací soustavy, zejména v buňkách stěn zažívací soustavy, a v buňkách ECL, Dav řídících buňkách. Receptory typu CCK-B také převažují v mozkové tkáni a všeobecně se uznává jejich úloha při řízení vzniku a potlačení úzkostných stavů, při probuzení a také jako reakce na působení neuroleptických látek.
V US patentovém spisu č. 4 988 692 (C-asc a další) se popisuje skupina 3-acylamino-l-alkyl-5-fenyl-l,5-benzodiazepinových derivátů, které působí jako látky, antagonizující cholecystokinin a jsou schopné zvrátit nebo blokovat účinky uvedených endogenních hormonů a jejich receptory.
V US patentovém spisu č. 4 490 304 a Ve zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách W090/06937 a WO91/19733 se popisují peptidové deriváty s agonistickým účinkem na receptory CCK-A. Tyto látky jsou uváděny jako vhodné pro řízení chuti k jídlu a k léčení a/nebo prevenci poruch zažívacího systému nebo centrálního nervového systému u různých živočichů a zvláště u lidí.
Podstata vynálezu
Nyní byla zjištěna nová skupina 3-amino-l,5-benzodiaze pinových derivátů s agonistickým účinkem na receptory CCX-A. Tyto látky jsou schopny modulovat účinky hormonu gastrinu a cholecystokininu CCK u ssavců. Některé z nich mají také anta gonistický účinek na receptory CCK-B.
Podstatu vynálezu tvoří 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I
a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, v nichž
X znamená atom vodíku, trifluormethyl, alkyl, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
4 5
R znamená skupinu obecného vzorce II nebo -NR R
(II) znamena
1) heterocyklický zbytek, vázaný v poloze 2, který se volí ze skupiny pyrrolový, tetrahydropyrrolový, indolový, benzofuranový, thiofenový, benzothiofenový, indolinový, chinolinový nebo 4-oxobenzopyranový zbytek, přičemž pyrrolový, tetrahydropyrrolový, indolový nebo indolinový zbytek jsou popřípadě substituovány na dusíkovém atomu kruhu skupinou R v dále uvedeném významu a indolový, indolinový., chinolinový, benzofuranový, benzothiofenový nebo 4-óxobenzopyranový zbytek jsou popřípadě substituovány na benzenovém
Q kruhu skupinou R v dále uvedeném významu, nebo
2) fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-CCHgCgHg), -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupina, dimethylaminoskupina, -NHR^^, 1-pyrrolidinyl nebo tetrazolyl, nebo
3) pyridin, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovdr.ý substituenty ze skupiny atom halogenu, methyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OCCHgCgHg), -COO-alkyl o 1.až 4 atomech uhlíku v alkylové částí, aminoskupina nebo dimethylaminoskupina nebo
4) -NHrU, v dále uvedeném významu, nebo znamená
7-indazolyl, obsahující na dusíkovém atomu v poloze . , _10 1 skupinu R , znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný atomy halogenu, nezávisle znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, -(CH ) CN nebo -(CH?) COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části a
R nezávisle znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, benzyl, fenyl, popřípadě nezávisle substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -0(CH2CgH5), -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -C00-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -N(alkyl)? o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinová skupina, morfolinová skupina nebo atom halogenu, nebo v
R znamená alkyl o 1 az 2 atomech uhlíku a
R znamená fenyl, substituovaný v poloze 2 nebo 4 atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou,
c.
R znamená atom vodíku nebo methyl,
R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, dimethylaminoskupinu, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -O(CH2CgH<-) ,
O
R znamená skupinu -(CH2)^COOH, g
R znamená methyl, atom chloru, nitroskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu -NHR^,
R^Q znamená atom vodíku, acetyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SOgH, -SO2CHg, -S02CF3 nebo -SO2CgHg nebo alkoxykarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině,
R11· znamená fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom fluoru, trifluor6 methoxyskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlí ku, -(CH2)cCOOH, -(CHg) COO-alkyl o 1 až 4 atomech, uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSCH3, -(CH2)cSOCH3, -(CH?)cSO2CH3, -CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -SCH2COOH, -CONH(SO2CH3), -CONH(SO2CF3), -(CH2) N(alkyl)2' o 1 až atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cNH(SO2CF3), -(CK2)cN(SO2CF3)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSO2NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSO2N(alkyl)CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, -(;CH2)cCONHSO2-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylovéfeásti, -(CH2)cCON(alkyl) -SO_-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
-(CK2)cOR
-(CHO) NHR 2 C nebo fenyl, monosubstituovaný substituentem ze skupiny -(CH2)c-tetrazolyl, -(CH2)c-karboxamidotetrazolyl nebo -(CH_) -pyrrolidinyl nebo 11 c znamená R* pyridin nebo pyridinyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituované substituenty ze skupiny atom halogenu, methyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -0-alkyl o 1 až 4 atomech uhlík u, aminoskupina, dimethylaminoskupina nebo -NHR ? , , .·
R ~ znamena atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, -0Η20θΗ5, -CH2C00H, -CK3C0NH2, -CHgCONH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -CH2CON(alkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo některou ze skupin r~\
-(CHJ.CO-N O nebo -<CSCptCO-N
14.
z znamená celé číslo 1 nebo 2, n znamená celé číslo 1 nebo 2,
P | znamená | celé | číslo | 1 | až | 4, |
b | znamená | celé | číslo | 0 | až | 3 a |
c | znamená | celé | číslo | 0 | nebo 1. |
V případě, že R^ znamená skupinu obecného vzorce II, g
zahrnují příklady těchto skupin skupiny, v nichž R znamená 7 atom vodíku a zvláště methyl, R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo atom fluoru a n = 1.
4 5
V případě, ze R znamena skupinu -NR R , zahrnuji pri4 klady těchto skupin takové skupiny, v nichž R znamena alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, jako propyl nebo isopropyl, dále 5 cyklohexyl nebo fenyl a R znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný v poloze para- hydroxyskupinou, dimethylaminoskupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru, pyrrolidinovou nebo morfolinovou skupinou. Zvláště vhodné skupiny ve významu R^ jsou skupiny, v nichž R4 znamená propyl a zvláště isopropyl a R^ znamená fenyl nebo fenyl, substituovaný v poloze para hydroxyskupinou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou, atomem fluoru nebo morfolinovou skupinou.
Příkladem zvláště vhodných skupin R^ mohou být takové skupiny, v nichž Rx znamená skupiny obecného vzorce II, v
7 němž R znamená methyl, η = 1 a R znamená, atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru nebo methoxyskup inu nebo R1 znamená
5 4 ' 5 skupinu -NR R , v niž R znamená propyl nebo isopropyl a R znamená fenyl, popřípadě substituovaný v poloze para hydroxyskupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru, dimethylaminoskupinou, pyrrolidinovou skupinou nebo morfolinovou skupinou.
V případe, ze R znamena indolovou, indolinovou, benzofuranovou, benzothiofenovou, chinolinovou nebo 4-oxobenzopyranovou skupinu, je případným substituentem R' s výhodou skupina která se volí ze skupiny vodík, methyl, methoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo aminoskupina a případným suba stituentem R na atomu dusíku může být, tam kde je to možné, skupina -CHgCOgH.
,
V případe, ze R znamena připadne substituovanou fenylovou skupinu, může jít o fenyl, popřípadě substituovaný jed nou nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom chloru nebo fluoru, aminoskupina, hydroxyskupina nebo karboxylové skupina.
V případě, že R^ znamená skupinu -NHR^'1', může R^ znamenat fenyl (popřípadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyskupinou, amino skupinou, dimethylaminoskupinou, trif luorr.eth, sulfonylaminoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 a: 4 atomech uhlíku v alkoxylové části, karboxyskupínou, IH-tetra zolyl-5-ylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo skupinou 12 12
-OR , kde R znamená vodík, methyl, benzyl, -CHjCOjK,.
-ch2conh2, -ch2coonhch3, -ch2con(ch3)2,
CH.CON
CH.CON NH nebo CHjCON NCO.CCC-L), ) \_/ nebo 7-inčazolylovou skupinu, v níž subštituentem R10 na dusíkovém atomu v poloze 1 je vodík.
V případě, že R11 znamená monosubstituovanou fenylovou skupinu, nachází se substituent s výhodou v poloze meta.
Příkladem zvláště vhodných skupin R jsou indolová, benzofuranová, thiofenová, benzothiofenová, indolinová, chinolinová, u-oxobenzopyranová skupina a popřípadě substituova 11 2 ná fenylová skupina nebo skupina NHR . R se s výhodou voli ze skupiny indolinová, indolová, benzofuranová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo skupina -NHR13·, zvláště výhodným významem pro R je indolová skupina, případně substituovaný fenyl nebo skupina -NHR1'1'.
V případe, ze R znamena alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, je jako příklady vhodných skupin možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl a isoamyl.
V případě, že R znamená cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, je možno jako příklady vhodných skupin uvést cyklopropyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
V případe, ze R znamena fenyl, nezávisle mono- nebo disubstituovaný atomem halogenu, je jako příklady vhodných skupin možno uvést skupiny, substituované atomem fluoru, jako 2-fluorfenyl nebo 4-fluorfenyl.
Jako příklady zvláště vhodných skupin R je možno uvést vodík, methyl, cyklohexyl, 2-fluorfenyl nebo fenyl, zvláště vhodnou skupinou v tomto významu je fenyl.
Zvláště vhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny, v nichž Rx znamená skupinu obecného vzorce II,
7 v němž R znamená methyl, η = 1 a R znamená vodík, fluor, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, zvláště vhodné jsou slou„ l , 4 5 . „ Δ.
ceniny, v nichž R znamena skupinu -NR R , ·ν niz R znamena 5 ~„ propyl nebo isopropyl a R je fenyl, popřípadě substituovaný v poloze para hydroxyskupinou, methoxyskupinou, fluorem, di2 methylaminoskupinou nebo morfolinovou skupinou, R znamena fenyl, popřípadě nezávisle substituovaný jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny chlor, fluor, hydroxyskupina, aminoskupina nebo karboxyskupina, dále skupinu -NHR11, v níž R11 znamená fenyl (popřípadě substituovaný aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, trifluormethylsulfonylaminoskupinou, karboxy10 skupinou, lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, acetylaminoskupinou 12 12 nebo skupinou -OR , v níž R znamená atom vodíku, methyl, benzyl, -OH2CO2H, -CH CONHg , -CH^ONHCHg, TCH2CON( CH3) 2 , /—\ /—\
C3JXM NH nebo CH.CON NCO,C(CHA
- \_y ‘ * přičemž substituent se s výhodou nachází v poloze meta), nebo indolovou skupinu, v níž je atom dusíku, popřípadě substituován skupinou -CH2CO2H a: benzenový kruh je popřípadě substituován atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, R znamena atom vodíku, methyl, cyklohexyl, 2-fluorfenyl nebo fenyl a zvláště 2-fluorfenyl nebo fenyl a X znamená atom fluoru a z = 1 nebo s výhodou X znamená atom vodíku.
Zvláště zajímavou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří látky s vysokou a selektivní účinností na receptor GCX-A, „ . . 2 k takové výjimečné účinnosti dochází v případe, že R znamena indolovou skupinu. Výhodnou skupinou látek v tomto smyslu jsou takové sloučeniny, v nichž je indolová skupina substituována na atomu dusíku skupinou -CHgCOgH nebo ještě výhodněji není atom dusíku substituován a benzenový kruh indolové skupiny je popřípadě substituován atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskup inou.
Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je (l-/isopropyl-(4-methoxyfenyl)karbamoylmethyl/-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/b//1,4/diazepin-3-yl)amid kyseliny lH-indol-2-karboxylové a enanciomery této látky.
Pod pojmem alkyl se obvykle rozumí alkylové řetězce s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například alkyl o 1 až atomech uhlíku zahrnuje methy, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terč.butyl, n-petnyl, atd.
Cykloalkyl znamená všechny alicyklické isomery odpovídající alkylové skupiny. Například alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku zahrnuje cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pod pojmem atom halogenu se rozumí atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Tetrazolová skupina nebo část takové skupiny znamená (lH)-tetrazol-5-ylovou skupinu a její tautomery.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují střed nebo středy asymetrie. Vynález proto zahrnuje všechny myslitelné stereoisomery a geometrické isomery sloučenin obecného vzorce I, a to nikoliv pouze racemické sloučeniny, nýbrž také jednotlivé opticky aktivní isomery. V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce I ve formě jednotlivého enanciomeru, je možno rozdělit výsledný produkt nebo je možno uskutečnit stereospecifickou syntézu při použití čistého isomeru výchozí látky nebo jakéhokoliv vhodného meziproduktu. Dělení výsledného produktu, meziproduktu nebo výchozí látky je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným způsobem, například podle publikací Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel, McGraw Hill, 1962 nebo Tablets of Resolving Agents,
S. H. Wilen. V těch případech, kdy vznikají nebo mohou vzniknou tautomery sloučenin obecného vzorce I, zahrnuje vynález všechny tautomerní formy těchto látek.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno k léčebným účelům použít ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné sole, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami,a také kvarterní amoniové soli a adiční soli s kyselinami. Jako specifické příklady vhodných solí je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou, fumarovou, octovou, propionovou, jantarovou, glykolovou, mravenčí, mléčnou, maleinovou, vinnou, citrónovou, pamoovou, malonovou, hydroxymaleinovou, fenyloctovou, glutamovou, benzoovou, salicylovou, fumarovou, ιοί uensulfonovou, methansulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, benzensulfonovou a podobně. Další kyseliny, jako kyselinu štavelovou, i když nejsou přijatelné z farmaceutického hlediska, je možno použít pro přípravu solí, které jsou vhodné jako meziprodukty pro výrobu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Všechny případy, v nichž se j uvádí sloučenina podle vynálezu zahrnují, v dalším průběhu přihlášky vždy jak volné látky, tak farmaceuticky přijatelné soli a solváty sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mají agonistický účinek na receptorech CCK-A a je možno je považovat za účinné nebo částečně účinné agonisty cholecystokininu v tom smyslu, že jsou to látky, schopné se vázat na receptory CCK-A a buď úplně nebo částečně stimulovat stahy žlučníku a/nebo snížit příjem potravy u živočichů.
Pokud jde o agonistický účinek na receptory CCK-A, je možno sloučeniny podle vynálezu považovat za užitečné ancrektické látky, které jsou vhodné pro léčení obezity a příbuzných nebo souvisejících pathologických stavů, jako jsou cukrovka nebo zvýšený krevní tlak. Mimoto znamenají sloučeniny podle vynálezu nový přístup při vyvolávání pocitu nasycení, při regulaci chuti k jídlu a úpravě množství přijímané potravy u ssavců, zvláště u lidí při léčení obezity, kde mohou po delší dobu zajistit udržení úbytku hmotnosti.
Mimoto mají některé sloučeniny podle vynálezu antagonistický účinek, specifický pro receptory CCK-B v určitých místech a receptory pro gastrin, jak je možno prokázat inhibicí kontrakce izolovaného podélného svalu ilea morčete po stimulaci CCK-4 a také inhibicí pentagastrinem stimulované sekrece kyseliny na izolovaném proužku žaludeční sliznice krysy způsobem podle publikací M. Patel a C. F. Spraggs, Br. J. Pharmac., 1992, 106, 275 - 282 a J. J. Reeves a R. Stables,
Br. J. Pharmac., 1985, 86, 677 - 684.
Relativní afinity sloučenin podle vynálezu pro receptory CCK-A a CCK-B je možno určit při použití známých postupů, například podle publikace Fornos a další, J. Pharmacol, Exp. Ther., 1992, 261, 1056 - 1063.
Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibicí sekrece žaludeční kyseliny, například po stimulaci této sekrece pentagastrinem je možno prokázat u bdících krys se zavedenou žalueční pištěli při použití postupu podle Hedges a Parsons, Journal of Physiology, 1977, 267, 191 - 194.
Sloušeniny obecného vzorce I a v jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možno použít k léčebným účelům, zvláště v lékařství.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možno zvláště·použíc pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení stavů, při nichž je žádoucí dosáhnout modifikace účinků CCK a/nebo gastrinu k léčebným účelům.
V uvedených případech se podávají farmaceutické prostředky s obsahem účinného množství sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů.
Je zřejmé, že pokud se uvádí použitelnost sloučenin k léčebným účelům, je tyto látky možno stejně dobře použít k prevenci i k ťLéčen.í již vyvinutých chorobných stavů. Množství sloučenin podle vynálezu, jehož bude zapotřebí použít při léčení, bude záviset na povaze chorobného stavu, na věku a na stavu nemocného, konečné množství vždy určí ošetřující lékař nebo veterinární lékař. V typických případech se budou dávky pro dospělého člověka pohybovat v rozmezí 0,02 až 5000, například 1 až 1500 mg denně. Tuto dávku je možno podat ve formě jediné dávky nebo rozděleně ve vhodných intervalech, například ve formě dvou, tří, čtyř nebo ještě většího počtu dílčích dávek v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu je sice možno podávat v čisté formě, je však výhodné je použít jako účinné složky farmaceutických prostředků. Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát jako svou účinnou složku spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů nebo pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími látkami pro léčebné a/nebo preventivní použití. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a současně je zcela neškodný pro nemocného.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky, specificky upravené pro podání perorální, pro podání ústní sliznicí, pro parenterální podání, podání ve formě implantátu nebo pro rektální podání, s výhodou se prostředky podle vynálezu podávají perorálně. Pro podání ústní sliznicí mohou mít prostředky podle vynálezu formu tablet nebo kosočtverečných tablet, vyrobených obvyklým způsobem. Tablety a kapsle, které jsou určeny pro perorální podání mohou obsahovat obvyklé pomocné látky, jako například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo «sorbitol, kluzné látky, například stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako bramborový škrob nebo sodnou sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být také opatřeny povlakem při použití známých postupů.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat také na prostředky, určené pro perorální podání v kapalně formě, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v oleji nebo ve vodě, sirupy nebo elixíry. Mimoto mohou být účinné látky pro tvorbu těchto prostředků dodávány v suché formě, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před použitím.
Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou činidla, napomáhající vzniku suspenze, například sorbitolový sirup, methylcelulosa a sirup z glukosy a sacharosy, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, dále může jít o emulgační činidla, jako lecithin, sorbitanmonooleát nebo akaciovou gumu, použít je možno také prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako jsou mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol a konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. farmaceutické prostředky mohou být také zpracovány na formu čípků, které mohou obsahovat běžné baze pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také zpracovány na formy, vhodné pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuse. Prostředky pro injekční podání mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky jako činidla pro tvorbu suspenze, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. I v tomto případě může být účinná složka dodávána ve formě prášku pro smísení s vhodným nosným prostředím, například sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také jako depotní prostředky. Takové prostředky s dlou hodobým účinkem jsou například implantáty, jako podkožní nebo nitrosvalové implantáty nebo může také jít o nitrosvalové injekce. Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro toto použití zpracovány společně s vhodným polymerním nebo hydrofobním materiálem, jako je například emulze ve vhodném oleji, s icntoměničovou pryskyřicí nebo s derivátem, málo rozpustným ve vod například s nesnadno rozpustnou solí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 % hmotnostních, obvykle 30 až 95 % hmotnostních úči né složky v případě tabler a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit obecnými postupy, které budou dále podrobněji uvedeny. V průběhu těcho 1 12 to postupů mají symboly X a R až R význam, uvedený u obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak.
Sloučeniny obecného vzorce I je tedy řnožno připravit některým z dále uvedených postupů.
Postup A
Podle prvního obecného postupu A je možno připravit slo čeniny obecného vzorce I tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce III
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce IV
R11Y (IV) kde „11 . . , . _
R ma vyznám, uvedeny ve vzorci ± a
Y znamená skuoinu -NCO, -HNCOC1 nebo -NHCOR , kde R znaa a mená fenoxyskupinu, substituovanou nitroskupinou nebo
1-imidazolovou skupinu.
Reakce dobře probíhá v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku, jako dichlormethanu, etheru, jako tetrahydrofuranu nebo nitrilu, jako acetonitrilu nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí C až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená skupinu -NCO, je možno běžně získat nebo připravit reakcí aminů obecného vzorce H^N-R^^ s fosgenem nebo trifosgenem ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu. Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená skupinu -NHCOC1, je také možno připravit reakcí aminů vzorce HgNR^ s fosgenem nebo trifosgenem ve vhodném rozpouštědle, například v methylenchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená skupinu
-NHCOR_, kde R znamená 1-imidazolovou skupinu, je možno přia a 11 pravit působením aminů obecného vzorce H2N-R na karbonyldimidazol ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, etheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 80 °C, obvykle při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Y znamená skupinu -HNCOR . kde R znamená fenoxyskupinu, substituovanou nitroskupinou je možno připravit reakcí aminů obecného vzorce H^NR^ s příslušným chlormravenčanem obecného vzorce R C0C1 v přítomnosti baze, jako pyridinu nebo triethylaminu cl ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
Postup 3
Podle dalšího obecného postupu 3 je možno připravit slou čeninu obecného vzorce I reakcí meziproduktu obecného vzorce V
kde
Y znamená skuoinu -NCO, -NHC0C1 nebo -NHCOR . kde R * 3 3.
znamená fenoxyskupinu, substituovanou nitroskupinou nebo 1-imidazolovou skupinu a ostatní symboly mají význam uvedený ve vzorci I, s aminem obecného vzorce VI
H£N - R11 (VI) kde R^1 má význam uvedený ve vzorci I, a popřípadě v přítomnosti baze, například terciárního aminu, jako triethylaminu.
Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku jako díchlormethanu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo také v amidu, jako N,N-dimethylformamidu, popřípadě při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce V se s výhodou připravují in šitu z aminu obecného vzorce ZZZ.
V jednom ze zvláštních provedení postupu B, v němž Y znamená skupinu -NHCOR , kde R znamená 1-imidazolovou skupinu, je možno imidazolid vzorce V vytvořit in šitu. V tomto případě se amin obecného vzorce VZ uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce ΣΖΙ
NH.
(ΠΏ v přítomnosti karbonyldiimidazolu za svrchu uvedených podmínek.
V případě postupu B, v němž Y znamená skupinu -NHCOR . cl a R znamená fenoxyskupinu, substituovanou nitroskupinou se cl reakce s primárním aminem vzorce VI s výhodou provádí v přítomnosti baze, například terciárního aminu, jako triethylaminu
V případě postupu B, v němž Y znamená isokyanátovou skupinu -N = C = 0 se reakce s primárním aminem obecného vzorce VI s výhodou provádí v aprotickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu. Isokyanát se s výhodou vytváří in sítu před přidáním primárního aminu obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce V, v nichž R znamená případcl ně substituovanou fenoxyskupinu, je možno připravit z primárního aminu obecného vzorce III reakcí s odpovídajícím nitrosubstituovaným fenylchlormravenčanem v přítomnosti baze, například pyridinu. Reakci je možno uskutečnit v rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž R& znamená 1-imi- ; dazolovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecý ného vzorce III s karbonyldiimidazolem v přítomnosti vhodného^ rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku jako dichlor· methanu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 80 °C, běžně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce V, v němž Y znamená isokyaná tovou skupinu vzorce -N = C = 0 nebo karbamoylchlorid -IIHC0C1 je možno připravit z primárního aminu vzorce III reakcí s fos genem COCl^ nebo s trifosgenem ve vhodném rozpouštědle, napři klad v methylenchloridu.
Postup C
Podle dalšího niny obecného vzorce obecného postupu C je možno získat sloučeI také reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
s acetylbromidem nebo acyetylchloridem vzorce
VIII
R1COCH2hal (VIII) kde hal znamená atom chloru nebo bromu a r! má význam, uvedený ve vzorci I.
Reakce snadno probíhá tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VII působí silnou baží, například hydridem sodíku v polárním aprotíckém rozpouštědle, například N,N-dimethylíormamidu s následnou reakcí s acetylhalogenidem vzorce VIII.
Acetylhalogenid vzorce VIII je možno'připravit reakcí aminu obecného vzorce R -H s odpovídajícím halogenacetylbromidem v dichlormethanu při. teplotě 0 °C při použití vhodné baze, například triethylaminu.
Aminy obecného vzorce R^-H, v nichž R' znamená skupinu
5
-NR R je možno připravit reduktivn.i alkylaci aminu vzorce H2N-r5 působením příslušného aldehydu nebo ketonu.
Postup D
Podle obecného postupu D je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I také reakcí meziproduktu obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu s kyselinou obecného vzorce IX
HOOC - R2 (IX)
Reakce meziproduktů obecného vzorce III s kyselinou obecného vzorce IX může být prováděna v přítomnosti vhodného dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCČ, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu EDC nebo bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchloridu BOP.
Je také možno připravit sloučeniny obecného vzorce I reakcí meziproduktu vzorce III s aktivovaným derivátem kyseliny vzorce IX, například s chloridem nebo anhydridem kyseliny včetně použití směsných anhydridů.
Výhodným rozpouštědlem pro obecný postup D je například N,N-dimethylformamid nebo dichlormethan. Výhodné teploty jsou v rozmezí 0 až 60 °C. Výhodné baze pro tuto reakci zahrnují triethylamin nebo N,N-dimethylaminopyridin, DAMP.
Postup E
Podle dalšího obecného postupu E je možno sloučeniny podle vynálezu převádět na jiné sloučeniny podle vynálezu.
Například sloučeniny vzorce I, v němž R znamená skupinu (Ch^^CO '4 je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce I, v němž R° znamená atom vodíku se sloučeninou obecného vzorce Br(CH2)t)COORx , kde Rx je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v přítomnosti silné baze, jako hydridu sodíku s následným odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině běžným způsobem, jako hydrolýzou v kyselém nebo bazickém prostředí.
Sloučeniny vzorce III je možno připravit redukcí sloučenin vzorce X
COR*
CH,
kde W znamená nebo C=M-NHPh.
Sloučeniny vzorce X, v němž W znamená CH-N^ je možno redukovat na sloučeniny obecného vzorce III hydrogenaci v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako 5 až 10% paladia na nosiči, například na uhlíku nebo uhličitanu vápenatém nebo působením oxidu platičitého. Reakce snadno probíhá v přítomnosti rozpouštědla, například alkanolu jako ethanolu, esteru, jako ethylacetátu nebe kyseliny octové.
Sloučeniny vzorce X, v němž W znamená C=N-NHPh je možno redukovat na sloučeninu vzorce III reakcí se zinkem a kyselinou octovou. Tuto reakci je možno uskutečnit při teplotě v rozmezí 0 až 50 O. Sloučeniny vzorce X, v němž W znamená skupinu CHN^ je možno, připravit ze sloučenin obecného vzorce X, v němž W znamená CHg působením silné baze, jako hydridu sodíku nebo terč.butoxidu draslíku s následným působením triisopropylbenzensulíonu azidu nebo di-terc.butoxyaziddikarboxylátu Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí -78 až 20 °C .
Sloučeniny obecného vzorce X, v nichž W znamená C=NNH?h nebo CH2, je možno připravit reakcí orthofenyldiaminu vzorce XI s chloridem dikyseliny vzorce XII, kde Q znamená skupinu CH2 nebo C=NNHPh ve vhodném rozpouštědle, například etheru jako tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce XII, v němž Q znamená C=NNHPh, je možno připravit reakcí kyseliny ketomalonové s fenylhydrazonem s následnou reakcí s chloridem fosforečným.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známé látky nebo je možno je připravit analogickými postupy. Například sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit alkylací aminu obecného vzorce XIII
(XO)
Amin obecného vzorce XIII je možno uvést do reakce se sloučeninou obecného vzorce fÓcOCHjhal, kde hal znamená atom chloru nebo bromu, popřípadě v přítomnosti jodidu sodného v rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu.
Meziprodukt vzorce III je možno připravit také tak, že se na meziprodukt vzorce XIV působí hydridem sodíku s následnou adicí acetylhalogenidu vzorce VIZI ve vhodném rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C za vzniku chráněného meziproduktu vzorce XV
Meziprodukt vzorce XV se převede na požadovaný amin vzorce III katalytickou hydrogenací při tlaku 0,23 až 0,42 MPa při použití vhodného katalyzátoru, například 5 až 10% caladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu, chloroformu nebo kyselině octové při teplotě místnosti. Meziprodukt obecného vzorce XVI je možno převést r.a amin obecného vzorce III také působením bromovodíku v methylenchloridu.
Meziprodukt vzorce XIV je možno připravit z meziproduktů vzorce XVI reakcí s benzyloxychlormravenčanem v dichlormethanu při použití triethylaminu jako baze. Tato reakce dobře prcbíh při teplotě místnosti.
Meziprodukt obecného vzorce XVI je možno připravit z fenyle.ndiaminu vzorce XIII následujícím způsobem.
Reakcí diaminu vzorce XIII s p-methoxybenzcylchloridem s následnou redukcí takto vzniklého amidu působením lithiumaluminiumnydridu se získá N-chráněný diamin vzorce XVII
pcvri)
Reakcí diaminů vzorce XVII s chloridem dikyseliny vzor ce XII, v němž Q je C=NNHPh s následnou redukcí působením zinku a kyseliny octové se získá amin vzorce XVIII
Sloučeninu vzorce XVIII je pak možno převést na požadovanou sloučeninu vzorce XVI reakcí se sloučeninou vzorce Ce(N02)6NK4.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň jeden asy metrický atom uhlíku, zejména atom uhlíku diazepinového kruhu na nějž je vázána skupina substituované močoviny. Specifické enanciomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit dělením racemických sloučenin při použití běžných postupů, například chirální HPLC. Požadovaný anaciomer je také možno připravit z odpovídajícího enanciomerního aminu vzorce III při použití některého ze svrchu uvedených p’óstupů pro výrobu sloučenin vzorce I z aminu obecného vzorce III. Enanciomery aminu obecného vzorce III je možno připravit z racemického aminu obecného vzorce II při použití běžných postupů, jako jsou tvorba soli s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo pre parativní chirální HPLC.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Zejména bude popsána výroba některých spéci28 fických sloučenin podle vynálezu a zvláštní aplikace obecných postupů A až E. Příklady provedení vynálezu však nemají slounžit k omezení rozsahu vynálezu.
Dále budou popsány některé obecné postupy, využité v příkladové části přihlášky.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly výchozí látky získány od běžných dodavatelů a použity bez dalšího čištění. Zejména byla použita následující rozpouštědla a reakční činidla: tetrahydrofuran - THF, dimethylsulfoxid - DMSO, dichlqrmethan - DCM, kyselina trifluoroctová - TFA, dimethylformamid
- DMF, 1,1-karbonyldimidazol - CDI, isobutylchlormravenčan
- iBuCF, N-hydroxysukcinimid - HOSu, N-hydroxybenztriazol - HOBT , 1 —( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodimidhydrochlorid
- EDO, chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové
- BOP, terč.butyloxykarbonyl - BOC a benzyloxykarbonyl - Cbz.
^H-NMR spektrum bylo zaznamenáváno na zařízení Varian VXR-3OO nebo Varian Unity-300. Chemické posuny jsou vyjádřeny ve formě ppm, d-jednotky. Vazné konstanty jsou uvedeny v Hz Štěpení je označováno jako s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet, b = široký.
Hmotové spektrum MS s nízkou rozlišovací schopností byl zaznamenáváno na spektrometrech JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 nebo SCIEX-APIiii. Všechna hmotová spektra byla zaznamenávána, ve formě positivních iontů za současné ionizace - ESI, chemie ké ionizace - Cl při nárazu elektronů - El nebo při bombardování rychlými atomy - FAB. Spektrum v infračerveném světle, IR-spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Nicolet 510 FT-IR při použití kyvety se stěnou s tlouštkou 1 mm. Optické otáčení bylo zaznamenáváno při použití polarimetru Perkin-Elmer 241.
Průběh všech reakcí byl sledován chromatografií na tenké vrstvě při použití silikagelových desek 60F-254 s tloušťkou 0,25 mm (E. Merck), k zviditelnění výsledku bylo použito ultrafialového světla, 7% ethanolového roztoku kyseliny fosfomolybdenové nebo roztoku p-anisaldehydu. Rychlá chromatografie na sloupci byla prováděna na silikagelu (Merck) s velikostí částic v rozmezí 230 až 400 mesh.
Produkty byly čištěny vysokotlakou kapalinovou preparativní chromatografii v reverzní fázi RP-HPLC při použití zařízení Waters Model 3000 Delta Prep se sloupcem C^g» 300 A,
15m, 47 x 300 mm (Delta-pak). Ve všech případech byl užit lineární gradient při rychlosti průtoku 100 ml za minutu (tQ = = 5,0 minut). Všechna rozpouštědla obsahovala 0,1% kyselinu trifluoroctovou, TFA. Analytická čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC při použití zařízení Waters 600E se spektrometrem Waters 990, opatřený diodou (rozmezí t bylo 200 až 400 nM).
Jako stacionární fáze byl použit sloupec Vydac Ο^θ (5m,
4,5 x 250 mm). Rychlost průtoku byla 1,0 až 1,5 ml/min (tg = 2,8 až 3,0 minut), systém rozpouštědel byl popsán svrchu. Jsou udávány doby retence v minutách (% acetonitrilu v průběhu času).
Při použití obecných postupů A až E, tak jak byly svrchu popsány, bylo možno získat sloučeniny podle vynálezu, uvedené v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-[2,4-dioxo-5-řenyl-3-(3-fenylureido)-2,3,4,5tetrahydrobenzo[b] [1,4]diazepin-l-yl]-N-isopropyl-N-fenylacetamid
Do roztoku 0,100 g 1-(2,4-dioxo-l-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl)-3-fenylmočoviny ve 2 ml N, N-dimetylformamidu, zchlazeného na teplotu 3°C, se během míchání přidá 0,0104 g 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji. Vzniklá směs se 20 minut míchá, a pak se přidá najednou • 0,0656 g 2-brom-N-isopropyl-N-fenylacetamidu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a surová směs se čistí preparativní RP-HPLC při eluci trvající 30 minut gradientem koncentrací 60-72% acetnitrilu ve vodě obsahujícího pufr obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou o rychlosti průtoku 100 ml /min. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se sloučí, zmrazí a lyořilizují za vzniku 0,0653 g bílého prášku výsledné sloučeniny o teplotě tání 230-235’C.
1H NMR (300MHz, DMSO-de): d 0.95 (d, J=
7.3Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.3Hz, 3H), 4.19 (d, J= 16.6Hz, 1H), 4.48 (d, J= 16.9Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.04 (d, J= 7.8Hz, 1H), 6.8743.92(m, 1H), 6.95(d, J= 7.6Hz, 1H), 7.18-7.57 (m, 17H), 9.14 (s, 1H); MS (FAB): m/z= 562 (MH+);TLC (CH2CI2/CH3OH, 19:1): Rf= 0.19; RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm X 4.6mm; 60-72% CH3CN v H2O s 0,1% TFA pufrem, 30 minut, 1 mlZmin): tp= 17.5min (to= 2.5min);
Na Pirklově sloupci s kovalentně vázaným L-fenylgjy.cinem, 25 cm x 10,0 mm se oddělí 0,014 g enantiomerů výsledné sloučeniny při eluci isokratickým elučním činidlem směsi metanolu a vody v poměru 30:20 o rychlosti průtoku 5 ml/mín. Frakce prvních čtyř vstřiků odpovídají prvnímu eluovanému enantiopodu se sloučí a odpaří za sníženého tlaku za vzniku bílého prášku enantiomeru č.l. Obdobné, frakce odpovídající druhému eluovanému enantiopodu se sloučí a odpaří za sníženého tlaku za vzniku bílého prášku enantiomeru č.2.
Enantiomer 1: Chirální HPLC, Pirklův sloupec s kovalentně vázaným L-fenylglycinem, 25 cm x 4,5 mm,
CH3OH/H2O (78 : 22) isokraticky, 1,5 ml/min), t =14,5 min (t = 2 min), MS (FAB): m/z = r o = 562,1 (MH+).
Enantiomer 2: Chirální HPLC, Pirklův sloupec s kovalentně vázaným L-fenylglycinem, 25 cm x 4,6 mm,
CH3OH/H2O (78 : 22) isokraticky, 1,5 ml/min), t =18 min. (t =2 min), MS (7A3): m/z = r o = 562,0 (MK+).
Příklad 2 (1-(Isopropylřenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-řenyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]amid lH-indo1-2-karboxylové kyseliny
Do energicky míchaného roztoku 0,116 g 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenvi-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b](1,4)diazepin-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylacetamidu v 5 ml N,N-dimetylformamidu se při teplotě místnosti postupně přidá 0,0423 g (0,262 mmol) kyseliny indol-2-karboxylové, 0,0354 g N-hydroxybenztriazolu a 0,0503 g
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Po kapkách se přidá 8 kapek trietylaminu se přivede pH roztoku na zásadité pří = 9. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin, a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který se po absorbci na 9 g sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 200 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 2:3. Frakce obsahujíc! výslednou sloučeninu se sloučí a odpařuji ve vakuu za vzniku 0,141 g bílé pěny výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, COCI3): d 1.06 (d, J= 7.3Hz, 3H), 1.09 (d, J= 7.3Hz, 3H), 4.22 (d, J= 16.6Hz, 1H), 4.40(d, J= 16.4Hz, 1H), 5.02(m, 1H), 5.50(d, J= 7.1Hz, 1H), 7.02(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.107.47 (m, 16H), 7.57 (d, J= 6.8Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8Hz, 1H). 9.29 (br s, 1H); MS (FAB): m/z= 586.0 (MH+); TLC (EtOAc/Hexan (2:3)): Rf=0.16;RPHPLC (Vydac C-18, 25cm x 4.6mm; 51-60% CH3CN v H2O s 0.1% 1 r A púfrem, 30 minut, 1 ml/min): tr = 19,5 min (tQ = 3 min).
Přiklad 3 [1-[Isopropyl-(4-metoxyfenyl)karbamoylmetyl]-2,4dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahvdro-lH-benzo[b][1,4]- diazepin-3-yl]amid lH-indol-2-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 500 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-fenyi-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]-diazepin-l-yl)-N-isopropyl-N-)4-metoxyfenyl)acetamidu v 15 ml N,N-dimetylformamidu se při teplotě místnosti postupně přidá 174 mg kyseliny indol-2-karboxylové, 143 mg N-hydroxybenztriazolu a 203 g l-(3-dimetylaminopropyi)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje, který se přenese do 75 ml etylacetátu, promyje se dvakrát 30 ml vody, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku za vzniku žlutohnědé pěny. Surový produkt se čistí preparativní HPLC chromatografií na sloupci Delta-Pak C-18 při eluci trvající 30 minut lineárním gradientem koncentrací od 50% dc 50% acetnitrilu ve vodě pufr obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou s rychlostí průtoku 100 ml/min. Frakce s obsahem, výsledné sloučeniny se sloučí, zmrazí a lyofilizují se za vzniku 0,550 g bílého prášku výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, COCI3): d 1.06(m, 6H), 3.85(s, 3H), 4.27(d, J= 16.6Hz, 1H), 4.34(d, J= 16.6Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 5.51(d, J= 7.4Hz, 1H), 6.967.42(m, 17H), 7.6o(m, 2H), 9.54(brs, 1H)
TLC (díchloromethan /meíhano((9:1)): Rf= 0.64
MS (RAS): m/z= 616.2 (MH+) (<vyp ..p 1-0036^3^05- 615.2484)
Přiklad 4
2-ji-(Isopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxc-5-fenvi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]-diazepin-3-yl]karbamoyli indol-l-yloctová kyselina
Do energicky míchaného roztoku 0,101 g [l-(Isccropylfenyikarbamovimetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-iH-benzo[bj [1,4]diazepin-3-yl]amidu lK-indol-2-karboxylové kyseliny ve 3 ml N,N-dimetylformamidu zchlazeného na teplotu 3°C se přidá 0,0083 g 60% suspenze hydridu sodného v mirálním oleji. Po 20 minutách se přidá 0,0336 g t-butylbromacetátu a vzniklá směs se během chlazení v ledové lázni míchá 90 minut.
Po pomalém ohřátí na teplotu místnosti se· směs přes noc míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku hnědého oleje, který se rozpustí ve 30 ml dichlormetanu a promyje se 20 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vzniklý roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku za vzniku 0,142 g žlutého oleje, který se po absorbci na 9 g sloupec silikagelu čistí rychlou chromatografií při eluci 200 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:2. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se sloučí a odpaří za vzniku 0,092 g bílé pěny terč.butylesteru kyseliny (2-[1-(Isopropylfenylkarbamoylmetyl]-2,4-dioxo-5-řenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]-diazepin-3-yl]karbamoyl] indol-l-yl)octové.
1H NMR (300MHz, CDCI3): d 1.07 (d, J= 4.9Hz, 3H); 1.09 (d, J= 4.6Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 4.17 (d, 16.5Hz, 1H), 4.44 (d, J=
16.9Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.18 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.24 (d, J= 18Hz, 1H),
5.47 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 1.2, 8.3Hz, 1H), 7.13-7.51 (m, 17H), 7.57 (d, J= 7.3Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8Hz, 1H); MS (FAB): m/z= 700.2 (MH+); TLC (EtOAc/Hexan , 2:3): Rf= 0.35; RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm x 4.6mm; 60-70% CH3CN v H2O s 0.1% TFA pufrem, 30 min 4 m|/min): tf= 17.5min ((¢= 3min)
Do roztoku 0,072 g terč.butylesteru kyseliny (2-[1-(Isopropylfenyl-karbamoylmetyl]-2,4-dioxo-5fenyl-2, 3, 4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]-diazepin- -3-yl]karbamoyl]indol-l-yl)octové ve 4 ml dichlormetanu se při teplotě místnosti postupně během míchání přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se 30 minut míchá, a pak se dichlormetan a kyselina trifluoroctové odpaří za sníženého tlaku' za vzniku čiré sklovité látky, která se čistí preparativní RP-HPLC chromatografií na sloupci C-18 při eluci trvající 30, minut lineárním gradientem koncentrací od 45% do 55% acetnitriiu ve vodě pufr obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou s rychlostí průtoku 100 ml/min. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se sloučí, zmrazí a lyofilizují za vzniku 0,050 g bílého prášku výsledné sloučeniny.
1η NMR (300MHz,
CDCI3): d 1.07 (d, J= 4.4Hz, 3H), 1.10 (d, J= 4.4Hz, 3H), 4.23 (d, J= 16.6Hz, 1H), 4.40 (ď, J= 16.6Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.44 (d, J= 7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1.2, 8.1Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 17H), 7.67 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.1Hz, 1H); MS (ES): m/z= 644.2 (MH+); TLC (CH2Cl2/CH3OH(19:1)): Rf= 0.15; RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm x 4.6mm; 45-55% CH3CN v H2O s 0.1% TFA pufrem, 30 min. } ml/min): tf= 22min (to= 3min).
Příklad 5
2-(2,4-dioxo-5-fenyl-3-(3-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenylJureido) -2,3, 4,5-tetrahydro-benzo [b] [1,4]-diazsoin-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylacetamid'
Do energicky míchaného roztoku 0,070 g 2-(3-amiro-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl)-N-isopropyl-N-íenylacetamidu ve 3 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti najednou přidá 0,025 g i, 1-karbonyldiimidazolu. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 90 minut, a pak se najednou přidá 31,3 mg 3-(2H-tetrazol-5-yl)fenylaminhydrochloridu. Vzniklá reakční směs se přes noc refluxuje. Po filtraci se filtrát zahustí za vzniku žlutého oleje, který se čistí preparativní RP-HPLC chromatografií na sloupci C-18 při eluci trvající 30 minut lineárním gradientem koncentrací od 43% do 53% acetnitrilu ve vodě pufr obsahující 0,1% kyselinu trifluoroctovou s rychlostí průtoku 100 ml/min. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se sloučí, zmrazí a lyofilizujl se za vzniku 50 mg bílého prášku výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, DMSO-de): d 0.96(d, J= 7.3Hz, 3H), 0.98(d, J= 7.3Hz, 3H), 4.20(d, J= 16.8Hz, 1H), 4.49(d, J= 17.1Hz, 1H). 4.79(m, 1H), 5.06(d, J= 7.3Hz, 1H), 6.98(m, 2H), 7.24-7.55(m, 17H), 8.17(s, 1H), -9.44(s, 1H)
MS (FA8): m/z= 630.2 (MH+) (<vyp. proC;j4H3-j NgO4= 629.2502)
TLC (CH2Cl2/CH3OH(9:1)): Rf= 0.24
RP-HPLC (Vydac C-18, 25cm x 4.6mm; 43-53% CH3CN .v H2O s 0.1% TFA pufrem, 30 min, 1 ml/min): tf= 15min (t0= 3min)
Příklad 6 etylester 3-(3-[1-(Isopropylfenylkarbamoylmetyl)-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1, 4]diazepin.-3-yl]ureido)benzoové kyseliny
Do roztoku 288 mg 2-(3-amino-2,4-dioxo-5-íenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yi-N-isopropyl-N-fenylacetamidu ve 3 ml dichlormetanu se přidá 124 mg 3-etoxykarbonylfenylisokyanátu ve 3 ml dichlormetanu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, dichlormetan se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se uvede do suspenze s acetnitrilem, která se za stálého míchání 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Při teplotě-0°C se ze sloučeniny vytvoří sraženina. Filtrát se promyje studeným acetnitrilem za vzniku 312 mg bílé pevné látky výsledné sloučeniny s výtěžkem 76%.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): d 9.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H}, 7.S -6.9 (m, 18H), 5.05 (d, 9 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H).
4.48 (d, 16 Hz, 1H), 4.3 (dd, 6.8 Hz, 2H), 4.18 (d, 15.8 Hz, 1H), 1.27 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.96 (m, 6H); MS (FAB) = 634 (MH+).
Příklad 7
3- (3-[1-(Isopropylfenylkarbamoylmetyi] -2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoová kyselina
Roztok 312 mg (0,493 mol) etylesteru 3-(3-[l-(lsopropylfenylkarbamoylmetyl]-2,4-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-3-yl]ureido)benzoové kyseliny ve 23 ml metanolu a 10 ml tetrahydrofuranu se zahřívá pod refluxem. Po přidáni 6,5 ml 5% roztoku uhličitanu draselného se směs refluxuje 2,5 hodiny, následně se zahusti ve vakuu. Vzniklý zbytek se neutralizuje a rozetře s IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou za vzniku surového produktu, který se rozpust! ve 120 ml etylacetátu a vzniklý roztok se refluxuje 3 hodiny. Po zchlazeni se vzniklá sraženina oddělí filtraci a suší se ve vakuu za vzniku 225 mg bílého prášku výsledné sloučeniny s výtěžkem 75%.
1H-NMR (300 MHz, dgDMSO): d 9.4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.6 -6.9 (m, 18H), 5.05 (d, 9 Hz, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.48 (d, 16 Hz, 1H), 4.18 (d, 15.8 Hz, 1H), 0.96 (m, 6H); MS (FAB) = 606 (MH+).
Shora uvedené příklady popisují postup syntézy sloučenin podle současného vynálezu. Určité meziprodukty používané v této syntéze se mohou vyrobit podle níže uvedených postupů.
Meziprodukt 1
2-(fenylhydrazon)malonová kyselina
Do energicky míchaného roztoku 29,33 g monohydrátu kyseliny ketomalonové ve 140 ml etanolu a 300 ml vody se při teplotě místnosti po kapkách během 40 minut přidá 23,3 g řenylhydrazinu. Vzniklá suspenze se přes noc míchá při teplotě místnosti/ pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se postupně 100 ml vody a 25 ml etanolem a suší se vzduchem. Další sušení se provede přes noc ve vakuové peci při teplotě 75°C. Vznikne 42/38 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
ΑΗ(300ΜΗζ, DMSO-d6): d 7.12(1, 1H). 7.35-7.48(m, 4H); t.t. 155-157’C '(rozklad) .
Meziprodukt 2
2-(fenylhydrazon)propandioldichlorid
Do míchané suspenze 14,73 g meziproduktu 1 v 90 ml chloroformu se při teplotě 5°C během 20 minut po částech přidá 36,84 g chloridu fosforečného. Po ukončení reakce se vzniklý roztok za stálého míchání během 1 hodiny ohřeje na teplotu místnosti, a následně se 3 hodiny zahřívá pod refluxem. Roztok se zchladí v ledové lázni a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 ml studeného hexanu a suší se přes noc ve vakuu za vzniku 13,4 g světle žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, DMSO-d6): d 7.12(t, 1H), 7.20-7.56(m, 4H);t.t.: 135-138’C (rozklad).
Meziprodukt 3
4-metoxy-iST- (2-fenylaminofenyl)benzamid
Energicky míchaný roztok 20,15 g N-fenyl-1,2-fenylendiaminu v 325 ml dichlormetanu a 11,07 g trietylaminu se chladí v lázni ledu a acetonu pod dusíkem.- Při teplotě nižší než 5°C se po kapkách během 20 minut přidá 18,66 g p-anisoylchloridu rozpuštěného v 100 mi dichlormetanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 2 hodiny se míchá. Vzniklý organický roztok se postupně promyje 200 ml vody, 80 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 160 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným se nechá projít vrstvou 150 g oxidu siřičitého při eluci 1 1 etylacetátu a eluát se odpaří ve vakuu za vzniku růžové pevné látky, která se přes noc rozetře s 350 ml etyleteru. Po zchlazení v lázni ledu, filtraci a sušení ve vakuu vznikne. 21,67 g světle růžové pevné látky výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, CDCI3): d 3.82 (s, 3H), 5.75 (br s, 1H), 6.80-6.91 (m, 5H), 7.12-7.29 (m, 5H), 7.62 (d, J= 8.8Hz, 2H), 8.15 (dd, J= 1.7, 7.8Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); TLC (EtOAc/Hex, 1:4): Rf=0.24; t. t·. 148-150’C
Meziprodukt 4
N- (4 -metoxybenzyl) -N-fenylbenzen-1,2-diamin
Do míchaného roztokou 1,0 g hydridu hlinitolithného ve ml tetrahydrofuranu chlazeného na teplotu 5^3 se přidá během 45 minut roztok 5,0 g 4-metoxy-N-(2-fenylaminofenyl)benzamidu ve 30 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs se nejprve 1,5 hodiny zahřívá pod refluxem, pak se zchladí na teplotu místnosti a přebytek lithiumaluminiumhydridu se odstraní přidáním etanolu dokud se vyvíjí vodík. Po přidání 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se vzniklý roztok extrahuje třikrát 100 ml etylacetátu, sloučené organické extrakty se suší nad síranem sodným a filtruje se přes vrstvu oxidu křemičitého, která se následné promyje 500 ml etylacetátu. Organické podíly se sloučí a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku hnědého oleje, který stáním tuhne za vzniku 4,79 g výsledné sloučeniny.
1H (300MHz,
COCI3): d 3.79 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.67-6.74 (m,4H), 6.79-6.86 (m, 3H), 7.04-7.24 (m, 6H); TLC (EtOAc/Hex (1:4)): Rf= 0.57
Meziprodukt 5
1-(4-metoxybenzyl)-5-fenýl-3-(fenylhydrazon)-1,5-dihydrobenzo(b1[1,4]diazepin-2,4-dion
Roztok 4,86g meziproduktu 4 ve 40 ml tetrahydrofuranu a roztok 5,58 g 2-(fenylhydrazon)propandioyldichioridu ve 40 ml tetrahydrofuranu se za stálého míchání po kapkách současně během 30 minut přidá do lázně ledu a metanolu. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Vzniklá žlutá sraženina se oddělí filtrací, promyje se 40 ml studeného tetrahydrofuranu, suší se vzduchem a přes noc ve vakuu za vzniku 6,23 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, CDCI3): d 3.78 (s, 3H), 4.69 (d, J= 14.7Hz, 1H), 5.76 (d, J= 14.9Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.19-7.40 (m^ 11H), 11.19 (s, 1H); MS (FAB): m/z= 477.0 (MH+); TLC (EtOAc/Hex, 1:4): Rf=0.18
Meziprodukt 6
3-amino-l-(4-metoxybenzyl)-5-fenyl-l,5-dihydrobenzoíb]Cl,4]diazepin-2,4-dion
Do energicky míchané suspenze 6,49 g práškového zinku v 50 ml kyseliny octové zchlazené na teplotu 10°C se během 15 minut přidá suspenze 5,75 g (12,1 mmcl·)
1-(4-metoxybenzyl)-5-řenyl-3-(fenylhydrazon)-1, 5-dihvdrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dionu ve 30 ml kyseliny octové. Po ohřátí na teplotu místnosti se roztok míchá tři hodiny, a pak se zinek oddělí filtrací. Po promytí 75 ml etylacetátu se filtrát zahustí ve vakuu a rozdělí do 60 ml vody a 100 ml etylacetátu. Přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného se pH směsi přivede na pH 9 a podíly se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 75 ml etylacetátu a organické vrstvy se sloučí. Po sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu vznikne 4,79 g výsledné sloučeniny.
NMR (300 MHz, CDCI3): d 3.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 4.64 (d, J= 14.7Hz, 1H), 5.82 (d, J= 14.7Hz, 1H), 6.59-6.85 (m, 6H), 7.C67.29 (m, 6H), 7.51 (d, J= 7.4Hz, 1H); MS (FAB): m/z= 388.2 (MH+); TLC (CH2CI2/CH3OH (9:1)): Rf=0.50
Meziprodukt 7
3-amino-l-fenyl-l,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dion
Do míchaného roztoku 0,50 g 3-amino-l-(4-metoxybenzyl)-5-fenyl-1,5-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-dionu ve 12 ml směsi acetnitrilu a vody v poměru 9:1 se při teplotě místnosti po částech přidá během 10 minut 1,84 g dusičnanu černatoamonného. Roztok se zahustí ve vakuu a vzniklá pevná látka se rozdělí do 40 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a 60 ml etanolu. Podíly se oddělí a vodný podíl se čtyřikrát extrahuje 50 ml etanolu. Etanolové podíly se sloučí, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku žlutohnědé pevné látky, která se desetkrát důkladně extrahuje 60 ml vroucího metylenchloridu. Organické podíly se sloučí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí za vzniku 0,30 g žlutohnědé pevné'látky výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, DMSO-de): d 1.98 (br s, 2H), 4.08 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.11-7.46 (m, 8H), 10.78 (br s, 1H); 13C (75.429MHz, DMSO-de): d 56.98, 123.41,126.22, 126.51, 127.34, 128.30, 128.89, 130.15, 132.29, 134.42, 142.36, 168.13, 169.39. MS (FAB): m/z= 268.10 (MH+); TLC (CH2Cl2/CH3OH,15:1): Rf= 0.21
Meziprodukt 8
1-(2,4-dioxo-l-fenyi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b][1,4]diazeoin-3-vl)-3-fenylmočovina
Do suspenze 0,398 g 3—amino—1—řenyl—1,5—dihydro— benzo[b][1,4]diazepin-2, 4-dionu v 5 ml dichlormetanu se postupně přidá při teplotě místnosti 0,177 g fenylisokyanátu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá béžová sraženina se oddělí filtrací za vzniku 0,413 g výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, DMSO-de): d 4.97 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88-5.97 (m, 3H), 7.13-7.47 (m, 12H), 9.16 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H); TLC (CH2C!2/CH3OH,19:1): Rf=0.21
Meziprodukt 9
N'-isopropyl-N-fenyl-2- (2-fenylaminofenylamino) acetamid
Do roztoku 9,2 g N-fenylfenylendiaminu v dimetyiformamidu a 12,7 g 2-brom-N-isopropyl-N-fenylacetamrdu ve 200 ml dimetylformamidu se přidá 6,9 g uhličitanu draselného a vzniklá směs se přes noc míchá. ?o odpaření dimetylformamidu ve vakuu se vzniklý zbytek rozpustí ve 400 ml etylacetátu a dostatečně se promyje čtyřikrát 250 mi IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organický podíl se dvakrát promyje 200 ml vody, suší se nad síranem sodným a odpařuje se za vzniku 17,8 g surového alkylovaného produktu. Olej se čistí chromatografií po absorbci na 600 -g silikagelu při eluci nejprve 3000 mi chlorofomu, a pak 8000 ml směsi hexanu a etylacetátu v poměru 2:1. Vznikne 10 g oleje výsledné sloučeniny.
1H-NMR (300 MHz, COCI3): d 7.42 - 6.8 (m, 14 H). 6.36 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.05 (d, 6H); MS (FAB) = 360 (MH+) ; TLC, Rf = 0.18 (CHCI3).
Meziprodukt 10
2-[2,4-dioxo-5-£enyl-3-(fenylhydrazon)-2,3,4,5tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl]-N-isopropyl-N-fenylacetamid
Za stálého míchání se do baňky s obsahem 100 ml tetrahydrofuranu současně přidá v atmosféře dusíku a při teplotě 0°C roztok 10 g N-isopropyl-N-fenyl-2-(2-fenylaminofenylamino)acetamidu ve 100 ml tetrahydrofuranu a roztok 6,83 g 2-(fenylhydrazon)propandioyldichloridu ve 100 ml tetrahydrofuranu.
Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a 4 hodiny se míchá. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí ve 200 ml etvlacetátu. Vznilý rozzok se promyje dvakrát 200 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát 200 ml vody. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění ve vakuu se na vzniklou pěnu působí 50 ml dietyleteru za vzniku 7,5 g světle žluté pevné iácky výsledné sloučeniny. Matečný louh se zahustí za vzniku 2,5 g žlutohnědé pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): d 11.4 as 10.85 (s, 1H), 7.6 6.8 (m, 19 H), 5.05 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 1.05 (m, 6H); MS (FAB) = 532 (MH+); TLC, Rf β 0.19 (hexan.:ethyl acetát , 2:1).
Meziprodukt 11
2- (3-amino-2, 4-'dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl)-N-isopropyl-N-fenylacetamid_____.
Do chlazené suspenze 7,5 g 2-[2,4-dioxo-5-cenyl-3-(fenylhydrazon)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-l-yl]-N-isopropyl-N-fenylacetamidu v ledové kyselině octové o teplotě 0°C se po částech přidá 9,1 g práškového zinku. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další hodinu. Práškový zinek se oddělí filtrací přes Celit a ledová kyselina octová se odpaří ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustí ve 200 ml etylacetátu a promyje se dvakrát 100 ml 10% vodného roztoku uhličitnu sodného a dvakrát 100 ml vody. Po sušení nad síranem sodným a zahuštění vznikne žlutohnědý olej, na který se působí hexanem a etylacetátem za vzniku 6,3 g světle žlutohnědého prášku výsledné sloučeniny.
1H-NMR (300 MHz, COCI3): d 7.6-6.3 (m, 14H), 5.05 (m, 1H), 4.3 - 4.0 (m, 3H) 1.05 (d, 6H); MS (FAB) = 448 (MH+) ; TLC, Rf = 0.25 (chloroform.Tneíhsnol, 9:1).
Meziprodukt 12
2- (3-amino-2,i-dioxo-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrcbenzo[bj [1,4j diazepin-l-yl)-N-isopropyl-N-(4-metoxyfenyl) acetamid
Do míchaného roztoku 4,23 g 2-[2,4-dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazon)-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepin-I-yl]-N-isopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamidu v 50 mi kyseliny octové se při teplené místnosti přidá 4,11 g práškového zinku a vzniklá směs se míchá 3 hodiny. Zinek se oddělí filtrací, filtrát se zahustí ve vakuu a vzniklý olej se rozdělí do 60 ml vody a 100 mi etylacetátu. Přidáním 6 N roztoku hydroxidu sodného se směs přivede na pří 8 a podíly se oddělí. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 75 mi etylacetátu, organické podíly se sloučí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a zahustí ve vakuu za vzniku žluté pěny. Surový produkt se po absorbci na 80 g sloupec silikagelu čistí rychlou chromatograřií při eluci nejprve 260 ml etylacetátu (k odstranění nečistot), a pak 200 ml směsi metylenchloridu a metanolu v poměru 19:1 (eluce produktu). Podíly se sloučí a zahustí za vzniku 2,58 g žluté pěny výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, CDCI3): d 1.08 (d, J=6.SHz, 6h), 2.22 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.12-4.35 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.22-7.43 (m, 8H)
TLC (CH2CI2/CH3OH (19:1)): Rf= 0.25
Meziprodukt 13
2-[2,4-dioxo-5-fenyl-3-(fenylhydrazon)-2,3,4,5tetrahydrobenzo[b][1,4]diazepin-I-yl]-N-isopropyl-N-(4-metoxyfenvl)acetamid
Do lázně ledu a metanolu se během 30 minut po kapkách přidá roztok 3,00 g N-isopropyl-N-(4-metoxyfenyl)-2-(2-fenylaminofenyl- amino)acetamidu ve 30 ml tetrahydrofuranu a 1,89 g 2-(fenylhydrazon)propandioyldichloridu ve 30 ml tetrahydrofuranu.
i
Vzniklý roztok se nechá zahřác na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se vzniklý olej přenese do 250 ml etylacetátu, promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a zahustí za sníženého tlaku za vzniku 4,28 g žluté pěny výsledné sloučeniny.
1H (300MHz, CDCI3): d 1.13 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 4.17-4.55 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 6.88-7.60 (m,18H), 10.68 (s, 0.5H), 11.44 (s, 0.5H)
TLC (EtOAc/Hex (2:3)): Rf= 0.38
Meziprodukt 14
N-isopropyl-N-(4-metoxyfenyl)-2-(2-fenylaminofenylamino)acetamid
Do roztoku 3,08 g N-fenylbenzoen-1,2-diaminu ve 35 ml dimetylformamidu se přidá 2,31 g uhličitanu draselného a 4,79 g 2-brom-N-isopropyl-N-(4-metoxyfenyl)acetamidu a vzniklá reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařováním ve vakuu a vzniklý olej se rozpust! ve 250 ml etylacetátu. Po promvti čtyřikrát 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a sušeni nad síranem sodným se filtruje a zahusti za vzniku hnědého oleje. Vzniklý olej se po absorbci na 70 g sloupec silikagelu čisti rychlou chromatografií při eluci 1 1 směsi etylacetátu a hexanů v poměru 1:4. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku za vzniku 3,95 g žlutohnědé pěny výsledné sloučeniny.
*>H NMR (300MHz, CDCI3): d 1.05 (d, J=6.SHz, 6H},· 3.44 (s, 2H), 3.87 (s 3H). 4.97 (m, 1H), 5.37 (br s, 1H) 6.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.71 7.21 (m, 11H)
TLC (EtOAc/Hexan (1:4)): Rf=0.18
Meziprodukt 15
2-brom-N-isopropyl-N- (4-metoxyfenyl) acetamid
Do roztoku 25,11 g isopropyl-(4-metoxyfenyl)aminu ve 250 ml dichlormetanu se přidá za stálého míchání při teplotě místnosti 15,38 g trietylaminu. Vzniklý roztok se zchladí v ledové lázni o teplotě menší než 3°C, a pak se do něj po kapkách během 45 minut za stálého míchání a ochlazování v ledové lázni přidá roztok 30,68 g bromacetylbromidu ve 100 ml dichlormetanu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, promyje se 300 ml 0,3 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se, filtruje a odpařuje za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědého oleje. Olej se filtruje přes vrstvu 150 g oxidu křemičitého, která se eluuje 900 ml směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Filtrát se odpařuje za sníženého tlaku za vzniku 41,05 g hnědého oleje výsledné sloučeniny, který stáním krystalizuje.
1H NMR (300MHz, COCI3): d 1.04(d, J= 6.8Hz, 6H), 3.53(s, 2H), 3.34(s 3H), 4.93(m, 1H), 6.93(d, J= 9.1Hz, 2H), 7.10(d, J= 9.1Hz, 3H)
TLC (EtOAc/Hexan (3:17)): Rf= 0.18
Meziprodukt 16
Isopropyl-(4-metoxyfenyl)amin
Do míchaného roztoku 1,24 g 4-metoxyfenylaminu v 15 mí metanolu se postupně přidá při teplotě místnosti 415 mg ledové kyseliny octové, 669 mg acetonu a 12,7 ml 1M roztoku kyanborhydridu sodného v tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a po přidání 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2 se směs míchá 30 minut. Po odstranění přebytku kyanborhydridu sodného se přidáním IN roztoku hydroxidu sodného převede pH směsi na pH 8,5 a vzniklý reakční roztok se dvakrát extrahuje 50 ml dietyleteru a 50 ml etylacetátu. Organické extrakty se sloučí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a zahustí za sníženého tlaku za vzniku 1,42 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, COCÍ3): d 1.18(d, J= 6.1Hz, 6H), 2.92(br s, 1H), 3.55(m, 1H), 3.75(s, 3H), 6.57(d, J= 9.1Hz, 2H), 6.78(d, J= 8.8Hz, 2H)
TLC (EtOAc/Hex (2:3)): Rf= 0.72
Meziprodukt 17
3-aminobenzenacetnitril
Při teplotě místosti se za přítomnosti 0,8 g 5% paladia na aktivním uhlí 4 hodiny hydrogenuje při tlaku 0,1 MPa roztok 8,0 g 3-nitrobenzenacetnitrilu ve 100 mí etylalkoholu. Katalyzátor se odstraní filtrací přes Hyflo a vzniklý filtrát se odpaří. Vzniklý zbytek se čistí chromatografií při eluci směsí etyiacecátu a hexanu v poměru 1:2 za vzniku 5,25 g oranžového oleje výsledné sloučeniny.
T.l.c. hexan->:EA (2:1) Rf 0.45; NMR (300 MHz, COCl3) d 3.792H s) 3.9(2H,br); 6.7(3H,m); 7.2(H,M).
Meziprodukt 18
3-(2H-tetrazol-5-yl)fenylaminhydrochlorid
Pod dusíkem se při teplotě 160°C zahřívá 120 minut 10,0 g 3-aminobenznitrilu a 42 g azidu tributylcínu. Zchlazená směs se zředí 300 ml eteru, dvakrát se extrahuje 200 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a sloučené vodné extrakty se 30 minut chladí v lázni ledu a metanolu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se 100 ml eteru. Po sušení vznikne bledě růžová pevná látka, která krystalizuje z 600 ml metanolu za vzniku 12,1 g špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.
1H NMR (300MHz, DMSO-de): d 7.32(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.57(t, 1H), 7.32(m, 2H) t. t -256-262C (rozklad).
Sloučeniny podle současného vynálezu, jejichž složení a postup přípravy jsou pro přehlednost uvedeny v tabulkách 1-9 se připraví podle obecných postupů Α-Ξ. Označení A-H v tabulkách 1-9 je použité pro přehlednost a rychlou orientaci v tabulkách. Skupiny Ru'íl jsou v tabulkách 1-9 užívané pouze pro přehlednost a lepší znázornění sloučenin.
TABULKA 1 (A) obecný
sloučenina | R4 | R5 | postup |
1 | ch3 | 2-CI-CsH4- | C |
2 | ch3 | 2-CH3-CsH4- | C |
3 | ch3 | 2-COOCH3CsH4- | C |
4 | CK3 | 4-0CH3CsH4- | C |
5 | ch3 | 4-COOCH3CsH4- | C |
6 | (CH3)2CH- | CsHs- | C |
1 | ch3ch2ch2- | C6H5- | c |
8 | CH3CH2CH2CH2 | CeHá- | c |
9 | cyciobexyl | CeHs· | c |
10 | Có'Hs- | C5H5· | c |
1 1 | (CH3)2CH- | C5H5CH2- | c |
12 | (CH3)2CH- | (CH3)2CH- | c |
TABULKA 2 (Β) obecný
sloučenina pl3 | A14 | PJS | postup | |
13 | H | H | H | □ |
14 | 2-NH2 | 4-Cl | H | 0 - |
1S | 2-NH2 | H | H | 0 |
16 | 2-NH2 | 4-F | H | 0 |
17 | 2-COOH | H | H | 0 |
18 | 3-COOH | H | H | 0 |
19 | 2-OH | 4-Cl | och3 | 0 |
20 | 2-F | 4-CI | och3 | 0 |
21 | 2-NH2 | 4-Cl | och3 | 0 |
obecný
sloučenina R3 | R8 | R9 . | pi6 postup | ||
22 | CeHs- | H | H | H | 0 |
23 | C6H5- | -CH2COOH | H | H | E |
24 | CeH5 | -ch2ch2ch2cooh | H | H | Ξ |
25 | C6H5- | H | 5-OCH3 | H | 0 |
25 | C6H5- | -ch2cooh | 5-OCH3 | H | E- |
27 | CgHs- | -ch2cooh | 5-Cí | H | E |
28 | C6H5- | H | 5-CH3 | H | 0 |
29 | ΟβΗ5- | -ch2cooh | 5-CH3 | H | E |
30 | C6H5- | H | 5-OH | H | 0 |
31 | C6H5- | H | 7-NO2 | H | 0 |
32 | C6HS- | H | 7-NH2 | H | 0 |
33 | C6H5- | H | H | OCH3 | 0 |
34 | C6H5- | H | H | N(CH3)2 | 0 |
35 | C6H5- | H | H morpholin· | D | |
..36 | CH3 | H | H | ' H | 0 |
37 | ch3 | -ch2cooh | H | H | E |
38 | H | H | H | H | 0 |
39 | H | H | H | OCH3 | 0 |
obecný
sloučenina | R’7 | R18 | postup |
40 | H | 3-OH | A |
41 | H | 3-NH2 | A |
42 | H | 3-tetrazolyl | A/8 |
43 | H | 3-COOCH2CH3 | A |
44 | H | 3-COOH | A |
45 | H | 3-NHSO2CF3 | A |
46 | H | 3-OCH3 | A |
47 | H | 3-SCH3 | A |
48 | H | 3-N(CH3)2 | A |
49 | H | 3-SOCH3 | A |
50 | H | 3-SOOCH3 | A |
51 | H | 3-F | A |
52 | H | 3-CH2COOH | A |
53 | H | 3-OCH2COOH | A |
54 | 4-OH | H | C |
55 | 4-OCH3 | H | C |
56 | 4-OCH3 | 3-COOCH2CH3 | A |
57 | 4-OCH3 | 3-COOH | A |
58 | 4-N(CH3)2 | H | C |
59 | 4-N(CH3)2 | 3-OH | A |
60 | *-n(CH3)2 | 3-NH2 | A |
4-morpholín
4-morphoíín
4-N(CH3)2
4-N(CH3}2
H C
COOH C
3-COOCH2CH3 A 3-COQH A
(E)
TABULKA 5 (E) sloučenina rS
R7 obecný r19 postup
65 66’ | H -CK3 |
67’ | . -ch3 |
68”’ | -ch3 |
69’” | -ch3 |
70’* | -ck3 |
71’* | -CH3 |
72”* | -ch3 |
73”' | -ch3 |
74*”' | -CH3 |
75’”' | -ch3 |
H
H
H
H
H
H
H
6-F
5- F
6- OCH3 6-OCH3
H C
H C
H C
3-OH A
3-OH A
3-COOH A
3-COOH A
H ' C
H C
H
H znamená páry diastereomeru
(F)
TABULKA 6 (F) sloučenina A7_R8_A9
Η Η H
77' F H 7-NH2
78' F H 7-NH2 . znamená páry diastereomerů obecný postup
D
(G)
TABULKA 7 (G) obecný sloučenina q20 qZi postup
.87
OCH3
TABULKA 8 (H)
(H) obecný
sloučenina | R22 | R23 | R2 | postup |
88 | H | H | ch3 | C |
89 | H | 3-COOH | Ch3 | A |
90 | H | 3-COOH | H . | A |
91 | H | 2ΌΗ | ch3 | A |
Zkoušky s izolovaným žlučníkem morčete
Tkáňový preparát
Z morčat, usmrcených zlomením vazu byly vyjmuty žlučníky. Izolované žlučníky byly očištěny od lnoucí pojivové tkáně a rozříznuty na dva prstence z každého zvířete, prstenec měl délku 2 až 4 mm. Prstence pak byly zavěšeny do orgánové lázně, obsahující fyziologický roztok solí s následujícím složením v mM: 118,4 NaCl, 4,7 KC1, 1,2 MgS04 x H20, 2,5 CaCl2 x 2H20, 1,2 KH2PC>2, 25 NaHCO^ a 11,1 dextrosy. Roztok se udržuje na teplotě 37 °C za provzdušňování směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Tkáně byly spojeny zlatými můstky a na koncích napojeny drátky z nerezové oceli na převaděče, isometricky zaznamenávající sílu stahu (Grass, Model FTO3 D). Odpovědi pak byly zaznamenávány na polygraf (Grass, Model 7E). Jeden vzorek tkáně od každého morčete sloužil jako kontrolní vzorek ve stejném rozpouštědle a po stejnou dobu, avšak bez použití zkoumaných účinných látek.
Provedení zkoušky
Prstence byly postupně v průběhu 120 minut zatíženy na základní napětí 1 g a toto napětí bylo udržováno v průběhu celé zkoušky. V průběhu úpravy tohoto napětí byly prstence vystaveny působení acetylcholinu (ACH, 10~ Μ), acetylcholin byl přidán celkem čtyřikrát k ověření kontraktility tkáně. Pak byly preparáty vystaveny působení submaximální dávky sulfátu CCK-8 _Q (Sigma, 3 x 10 M). Po dosažení stálé odpovědi byly preparáty rychle třikrát promyty a pak promývány každých 5 až 10 minut po dobu 1 hodiny tak, aby bylo znovu dosaženo stálé základní linie při svrchu uvedeném zatížení.
Zkoumané účinné látky byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu DMSO a roztok byl zředěn vodou, načež byla provedena zkouška pomocí kumulativní křivky závislosti účinku na koncentraci “11 -6 pro každou ze zkoumaných látek (10 až 3 x 10 M), načež byla zaznamenána křivka závislosti účinku na koncentraci pro sulfát CCK-8 (10 až 10~ M) v přítomnosti nejvyšší dávky zkoumané látky. Nakonec bylo přidáno 10 mM ACH k vyvolání maximální kontrakce. Pro účinnost každé ze zkoumaných látek byla uskutečněna alespoň tři stanovení.
V tabulce, která je dále uvedena, jsou shrnuty údaje pro representativní sloučeniny obecného vzorce I, získané svrchu uvedeným způsobem. Agonistická účinnost na žlučník morčete, GPGB je uvedena jako procento maximální koncentrace, vyvolané acetylcholinem v přítomnosti 30/UM zkoumané látky.
Je zřejmé, že je možné podávat sloučeniny podle vynálezu k léčebným účelům, přičemž nedochází ke vzniku toxických účinků, jak je možno prokázat zkouškami, které neprokazují toxické účinky u krys ani při podání účinných látek v celkových dávkách až 12 mg/kg hmotnosti.
Zkoušky na krysách po odejmutí krmivá na 18 hodin
Krysí samci Long-Evans (Cherles River Co., Raleigh, NC) s hmotností 300 až 375 g byli aklimatizováni po dobu alespoň jednoho týdne v zavěšených klecích z pletiva z nerezové oceli s podlahovou plochou 17,8 x 25,4 cm a s výškou 17,8 cm a zvířatům byla podávána voda podle libosti a krniivo (Lab Blox,
Purina Rodent Laboratory Chow šarže 5001), samci byli chováni při cyklu 12 hodin světla a 12 hodin tma, světlo trvalo od 6 do 18 hodin, teplota byla přibližně 22,8 °C. Před provedením zkoušky bylo přerušeno podávání pevného krmivá v 16 hodin odpoledne, avšak voda byla dále podávána podle libosti. V 9 hodin ráno následujícího dne byly krysy zváženy a v 9 hodin 45 minut jim byla podána zkoumaná látka nebo nosné prostředí (2 ml/kg) intraperitoneální injekcí, perorálně nebo zavedenou dvanáctnékovou sondou. ?ak byly krysy navráceny do svých klecí. Krmivo bylo opět podáváno od 10 hodin dopoledne. V 10 hodin 30 minut bylo zváženo zbylé krmivo a trus.
Výsledky zkoušky s izolovaným žlučníkem morčete * sloučenina č. GPGB, % kontrakcí relativně k ACH 30/umol
Λ J | 42% |
6 | 66% |
7 | 34% |
5 | 43% |
10 | 43% |
13 | 46% |
14 | 64% |
15 | 55% |
16 | 90% |
17 | 49% |
22 | 59% |
23 | 73% |
24 | 44% |
25 | 26% |
23 | 53% |
30 | 44% |
32 | 71%' |
33 | 55% |
40 | 95% |
41 | 31% |
42 | 79% |
44 | 83% |
54 | 37% |
w w | 70% |
53 | 66% |
53 | 92% |
60 | 96% |
64 | 90% |
66 | 54% |
67 | 78% |
68 | 52% |
63 | 83% |
70 | 93% |
71 | 98% |
72 | 42% |
73 | 62% |
79 | 32% |
82 | 88% |
89 | 66% |
Příklady farmaceutických přípravků
Tablety
účinná složka | Z - | mg |
bezvodá laktosa USP | mg | |
mikrokrystalická celulosa NP | mg | |
gelatinisovaný škrob Ph.Eur. | mg | |
stearan hořečnatý US? | 3 | mg |
hmotnost po slisování | 300 | mg |
Účinná složka, mikrokrystalická celulosa, laktosa a předem gelatinizovaný škrob se prosejí sítem,, s průměrem otvorů 500 mikrometrů a směs se dále mísí ve vhodném zařízení. Stearan hořečnatý se proseje sítem s průměrem otvo rů 250 mikrometrů a promísí se se svrchu uvedenou směsí. Výsledná směs se pak lisuje na tablety.
účinná složka | 50 | mg |
monohydrát laktosy USP | 120 | mg |
gelatinisovaný škrob Ph.Eur. | 20 | mg |
zesítěný polyvinylpyrrolidon NF | 8 | mg |
stearan hořečnatý USP | 2 | mg |
hmotnost po slisování | 200 | mg |
• Účinná složka, laktosa a přidaný gelatinisovaný škrob se promisí a směs se granuluje při použití vody. Vlhká hmota se suší a mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a přidá ke granulátu. Výsledná směs se slisuje.
Kapsle
Směs a. | účinná složka | 50 mg |
gelatinizovaný škrob Ph.Eur. | 148 mg | |
stearan hořečnatý USP | 2 mg | |
hmotnost při plnění | 200 mg |
Účinná složka a předem gelatinizovaný škrob se protlačí sítem s průměrem 50 mikrometrů, směs se důkladně promisí a jako kluzná látka se přidá stearan hořečnatý, protlačený sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů. Výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny.
účinná složka | 50 | mg |
monohydrát laktosy USP | 223 | mg |
polyvinylpyrrolidon USP | 12 | mg |
zesítěný polyvinylpyrrolidon NF | 12 | mg |
stearan hořečnatý | 3 | mg |
hmotnost při plnění | 300 | mg |
Účinná složka a laktosa se promísí a směs se granuluje po zvlhčení roztokem polyvinylpyrrolidonu. Výsledná vlhká směs se suší a pak se mele. Stearan hořečnatý a zesítěný polyvinylpyrrolidon se protlačí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a pak se směs přidá ke granulátu. Získaná výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny s vhodným rozměrem.
Claims (11)
1) heterocyklický zbytek, vázaný ve své poloze 2 zs skupiny pyrrolový, tetrahydropyrrolový, indolový, benzofuranový nebo indolinový zbytek, přičemž pyrro lový, tetrahydropyrrolový, indolový nebo indolinový zbytek jsou popřípadě substituovány na svém stomu 8 dusíku v kruhu skupinou R v dále uvedeném významu a indolový, indolinový nebo benzofuranový kruh jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu skupinou g
R v dále uvedeném významu nebo
1 - 4 5
R znamená skupinu obecného vzorce II nebo -NR R ,
R znamena
1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, v nichž X znamená atom vodíku, trifluormethyl, alkyl, alkylthicskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl o 1 až 4 azo mech uhlíku nebo atom halogenu,
1,5-benzodiazepinového derivátu podle nároku 1 k dosažeM riaení·· ohuti k j ídlu-;75
1,5-benzodiazepinového derivátu podle nabpku 1 k dosažení pocitu sytosti. \
18. Způsob řízení chuti k jídlu u ssavců, v y\z n a čující s e t í m , že se podává účinné množstbí
1,5-benzodiazepinového deb^vátu podle nároku 1 k dosažení modifikace příjmu potravy. x.
17. Způsob vyvolání pocitu sybosti u ssavců, v y značující se tím, že se^podává účinné množství
1 3 kde R , R , X a z mají význam, uvedený ve vzorci I, s kyselinou obecného vzorce IX
HOOC - R2 (IX) kde R má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená skupinu,
1 3 kde R , R , X a z mají význam, uvedený ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce IV
R1:LY (IV) kde Y znamená skupinu -NCO, HNCOC1 nebo NHCOR , kde R znaa a mená nitroskupinou substituovanou fenoxyskupinu nebo 1-imidazolovou skupinu a rH má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená skupinu, kterou je na tuto skupinu možno převést,
b) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V kde 1 3
R , R , X a z mají svrchu uvedený význam a
Y znamená skuDinu -NCO, -NHCOC1 nebo -NHCOR , kde R„ a λ znamená nitroskupinou substituovanou fenoxyskupinu nebo 1-imidazolovou skupinu, s aminem obecného vzorce VI
H2N - RU (VI) kde R11 má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená skupinu kterou je na tuto skupinu možno převést,
c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII >·
1$. Způsob výroby 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce Ξ podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III,
NH, (in)
1 45 4 nároku 1, v nichž R znamená skupinu -NR R , v níz R znamena
1) heterocyklický zbytek, vázaný v poloze 2, který se volí ze skupiny pyrrolový, tetrahydropyrrolový, indolový, benzofuranový, thiofenový, benzothiofenový, indolinový, chinolinový nebo 4-oxobenzopyranový zbytek, přičemž pyrrolový, tetrahydropyrrolový, indolový nebo indolinový zbytek jsou popřípadě substituovág ny na dusíkovém atomu kruhu skupinou R v dále uvede- ’ ném významu a indolový, indolinový, chinolinový, benzofuranový, benzothiofenový nebo 4-oxobenzopyranový zbytek jsou popřípadě substituovány na benzenovém g kruhu skupinou R v dále uvedeném významu, nebo
1. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I (O a jejich fyziologicky přijatelné soli a solvázy, v nichž
X znamená atom vodíku, trifluormethyl, alkyl, alkyl”;
skupinu o 1 až atomech uhlíku, -0-alkyl o 1 až atomech uhlíku nebo atom halogenu, 1 u R~ znamená skutinu obecného vzorce 11 nebo -NR~RW ·· („)
R znamená
2 C 2 3 2 C 2 j 2 C 2 2
-CONH(SO2CK,), -CONH(3O2CF3), -(CH2)cN(alkyl)2 o i a:
2) fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, -O-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou -O(CH2CgH5), -COO-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, skupinou -NHR10, 1-pyrrolidinylovou skupinou nebo tetrazolylovou skupinou nebo
2 „ kterou je na R možno prevest, nebo s aktivovaným derivátem, načež se popřípadě získaná výsledná látka převede na jinou sloučeninu podle vynálezu.
ί5-Γ · Způsob léooní obezity a- souvíoo jíoíoh-eheFobnýeh stavů ubssavců, vyznačující se tím, že se podává účihjqá množství 1,5-benzodiazepinového derivátu podle nároku 1 k doražení anorektického účinku.
16. Způsob modifikace příjmu potravy u ssavců, vyznačující s e\t í m , že se podává účinné množství
2. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R1 znamená skupinu obecného vzorce II, kde 6 7
R znamená methyl, R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskuoinu nebo atom fluoru a η = 1 nebo R^ znamená sku4^4 pinu -NR R~, v níž R znamena alkyl o 3 az 6 atomech uhlíku, cyklohexyl nebo fenyl a R^ znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný v poloze para hydroxyskupinou, dimethylaminoskupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru, pyrrolidinovou skupinou nebo morfolinovou skupinou.
2) fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, hydroxy skup ina, kyanoskupina, karboxy skup ina, -O-alkyj. o 1 až 4 atomech uhlíku, -O-ÍCH^CgH-), -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupiny, dimethylaminoskupina, -NHR^, 1-pyrrolidinyl nebo tetrazolyl, nebo
3) pyridinovou nebo pyridinylovou skupinu, nezávisle mono- nebo disubstituovanou atomem halogenu, methylovým zbytkem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, -O-alkylovou skupino o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou -O(CH2CgHj-), -COO-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou nebo
3 11 . , kde R , R a X mají vyznám, uvedeny ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce VIII
R1COCH2hal (VIII) kde
R1 má význam, uvedený ve vzorci I a hal znamená atom halogenu·,
d) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce III
3. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle i . 45 nároku 1 nebo 2, v nichž R znamena skupinu -NR R , v mz
3) pyridin, popřípadě· nezávisle mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, methyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karbcxyskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -OÍCH^CgHg), -COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupina nebo dimethylaminoskupina nebo
4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cNH(SO2CF, -(CH,) N(SO,CF)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSO2NHCO-alkyL o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSO2N(alkyl)CO-alkyL o 1 až ώ ato78 mech uhlíku v každé alkylové části, -(CH2)cC0NHS02»aIkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylovéíčásti, -(Cn^)^ϋΟΝ(alkyl)
-SO.-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, 13 10
-(CH.) O.R , -(CH-) NHR nebo fenyl, monosubstituovaný w C w c substituentem ze skupiny -(CHg^-tetrazolyl, -(CK-)c-karboxamidotetrazolyl nebo -(CH-) -pyrrolidinyl nebo
4 atomech uhlíku v alkylové části a
R nezávisle znamena alkyl, cykloalkyl nebo alkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, benzyl, fenyl nebo fenyl, nezávisle mono- nebo disubstituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupinou, hydroxyskupinou dimethylaminoskupinou, -O-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinou -O(CH2)CgHg), -NH-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, -COO-alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinovou skupinou nebo atomem halogenu, nebo
R znamena alkyl o 1 az 2 atomech uhlíku a
R znamena fenyl, substituovaný v poloze 2 nebo 4 atomem chloru, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou,
Rk
R'
R10
Rn znamená atom vodíku nebo methyl, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom fluoru, dimethylaminoskupinu, -O-alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -ΟίΟΗ^θΗ^), znamená skupinu -(ΟΗ2)&ΟΟΟΗ, znamená methyl, atom chloru, nitroskupinu, hydroxýskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu -NHR1 , namená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 50,H, -SO,CH-, -SOpCF- nebo -SO^C-H-, znamená fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom fluoru, trifluormethoxyskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -(CH2)cC00H, -(CK2)cCOO-alkyl o 1'až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH„) SCH,, -(CH,) SOCH,,
-(CH,) SO,CH,, -CH,) SO,CH„, -(CH, )CONK, , -SCH,COCH,
4) skupinu -NHR11, kde R11 má dále uvedený význam nebo znamená 7-indazolyl, obsahující na atomu dusíku v poloze 1 skupinu R10,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo fenyl, nezávisle mono- nebo disubstituovaný atomem halogenu,
R nezávisle znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, -(CH?) CN nebo -(CH?) COO-alkyl o 1 až
C, C.
4 atomech uhlíku v alkoxylové části, karboxylovou skupinou, lH-tetrazol-5-ylovou skupinou, acetylaminoskupinou nebo skupmou OR , v níž R znamená vodík, methyl, benzyl nebo některou ze skupin CH2CO2H, CH2CONH2> CH2CONHCH CH2CON(CH )
CH.CON <· 5 \_/
CH.C0N /~λ
NH nebo CH.C0N r~\ _^nco.c(ch.;3 tem na atomu dusíku v poloze 1 je atom vodíku nebo indolovou skupinu, v níž je atom dusíku popřípadě substituován skupinou -CH2CO2H a benzenový kruh je popřípadě substituován atomem chloru, methylovým zbytkem, methoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou.
4. i, 5-’oenzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, v nichž R znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom chloru nebo fluoru, aminoskupina, hydroxyskupina nebo karboxylová skupina, nebo skupinu -NHR^., v níž R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, dimethylaminoskupinou, trifluormethy1 sulfonylaminoskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až
4 5 . ~.
R znamená propyi nebo isopropyl a R znamena fenyl, popřípadě substituovaný v poloze para hydroxyskupínou, methoxyskupinou, dimethylaminoskupinou, atomem fluoru nebo morfclinovou skupinou.
4 atomech uhlíku v alkylové části a r5 nezávisle znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, benzyl, fenyl, popřípadě nezávisle substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, kyanoskupina, hydroxyskupina, dimethylaminoskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -0(CH2CgH5), -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -C00-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -N(alkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, pyrrolidinová skupina, morfolinová skupina nebo atom halogenu, nebo
R znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku a r5 znamená fenyl, substituovaný v poloze 2 nebo 4 atomem chloru, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou, δ
R znamená atom vodíku nebo methyl,
R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aoom fluoru, dimethylaminoskupinu, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -O(CH2CgHg),
R znamená skupinu -(CH2)^COOH,
R znamena methyl, atom chloru, nitroskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo skupinu -NHR^^,
R1·^ znamená atom vodíku, acetyl, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -SO-H, -SO-CH-, -SO-CF- nebo -SO-C-H- nebo alkoxyo 4 o 4 o 4 o o karbony1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkyloxyskupině,
R13, znamená fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom fluoru, trifluor68 methoxyskupina, alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, -(CH2)cCOOH, -(CH2) COO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSCH3, -(CHg) SOCH3, -(CH?)cSO2CH3, -CH2)cSO2CH3, -(CH2)cCONH2, -sch2cooh, -C0NK(S02CHo), -CONH(SO2CF3), -(CH25cN(alkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cNK(SO2CF3),
-(CH_) N(SO„CF_)-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové c C 2 J části, -(CH,) SO,NHCO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -(CH2)cSO2N(alkyl)CO-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, -(CH2)cCONHSO2-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylovécásti, -(CH2)CON(alkyl) -SO,-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části,
- -(CH.) OR , -(CH.) NHR ne'00 fenyl, monosubstituovaný £ C c C substituentem ze skupiny -(CH,) -tetrazoiyl, -karocxamidotetrazolyl nebo -(CH,) -pyrrolidinyl nebo znamená R pyridin nebo pyridiny!, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituované substituenty ze skupiny atom halogenu, methyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -0-alkyl o 1 až 4 atomech.uhlíku, aminoskupina, dimethylaminoskupina nebo ,
R~” znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, -CHjC.H-, -CHgCOOH, -CH2C0NH2, -CHgCONH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -CH2CON(alkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo některou ze skupiny r-\ r~\ !(
4CH.) CO-N O nebo CO-N \_f \ / znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená celé číslo 1 nebo 2,
4) -NKR^^, v dále uvedeném významu, nébo R^ znamená
5 2 isopropyl a R znamena p-methoxyfenyl, R znamena nesubstituo 3 vanou 2-indolovou skupinu, R znamena fenyl a X znamena atom vodíku a enanciomery této látky.
5. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, v nichž R znamená indolovou skupinu, která není substituována na atomu dusíku a v níž je benzenový kruh popřípadě substituován atomem chloru, methylovým zbytkem, methoxyskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou.
6. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 5,, v nichž R znamená atom vodíku, methyl, cyklohexyl, 2-fluorfenyl nebo fenyl.
7. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle • * 3 některého z nároků 1 až 5, v nichž R znamená fenyl.
7-índazolyl, obsahující na dusíkovém atomu v poleze 1 skupinu R ,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, nebo fenyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituovaný atomy halogenul, nezávisle znamená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomec uhlíku, fenyl, -(CH-) CN nebo -(CH-) COO-alkyl o 1 až < P < P
8. 1,5-benzočiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, v nichž X znamená atom vodíku.
9. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle
10. 1,5-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro použití k léčebným účelům
11. Použití 1,5-benzodiazepinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 9 pro výrobu farmaceutického přípravku k léčení stavů, při nichž je zapotřebí ·,· dosáhnout modulace účinku gastrinu nebo CCK.
< ia.· Zp&oob léčení &save-ů věetně · člověka k desaženi_jB£kdulace účinku gastrinu a/nebo CCK, v y z_ji_^--ě--T3^ji7 c í se t í m , že se podává^ůčiiiňé-Tffnozství 1,5-benzodiazepinového derivátu--ebeúríeho vzorce I podle některého z nároků
12.. Farmaceutický prostředek k modulaci účinku gastrinu a/nebo CCK, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 1,5-benzodiazepinový derivát podle některého z nároků 1 až 9 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami.
11 C znamená R“ pyridin nebo pyridinyl, popřípadě nezávisle mono- nebo disubstituované substituenty ze skupiny atom halogenu, methyl, hydroxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, -O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, dimethylaminoskupina nebo -NHR10, ,12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, -CH?C-K_, -CH-COOH, -CH^CONHg, -CH^CONK-alkyí o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, -CH^CQNÍalkyl)2 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové částí nebo některou ze skupin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939307833A GB9307833D0 (en) | 1993-04-15 | 1993-04-15 | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ267595A3 true CZ267595A3 (en) | 1996-04-17 |
CZ286695B6 CZ286695B6 (en) | 2000-06-14 |
Family
ID=10733915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19952675A CZ286695B6 (en) | 1993-04-15 | 1994-04-14 | 1,5-Benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5646140A (cs) |
EP (1) | EP0694039B1 (cs) |
JP (1) | JP3406317B2 (cs) |
KR (1) | KR100364948B1 (cs) |
CN (1) | CN1058487C (cs) |
AP (2) | AP462A (cs) |
AT (1) | ATE198894T1 (cs) |
AU (1) | AU681139B2 (cs) |
CA (1) | CA2158973C (cs) |
CZ (1) | CZ286695B6 (cs) |
DE (1) | DE69426624T2 (cs) |
DK (1) | DK0694039T3 (cs) |
EC (1) | ECSP941066A (cs) |
ES (1) | ES2154674T3 (cs) |
FI (1) | FI954853A (cs) |
GB (1) | GB9307833D0 (cs) |
GR (1) | GR3035641T3 (cs) |
HK (1) | HK1003943A1 (cs) |
HU (1) | HU223467B1 (cs) |
IL (2) | IL109316A (cs) |
IS (2) | IS4148A (cs) |
MY (2) | MY131569A (cs) |
NO (1) | NO311133B1 (cs) |
NZ (1) | NZ265272A (cs) |
OA (1) | OA10355A (cs) |
PE (2) | PE50594A1 (cs) |
PH (1) | PH30897A (cs) |
PL (1) | PL178790B1 (cs) |
PT (1) | PT694039E (cs) |
RU (1) | RU2135486C1 (cs) |
SK (1) | SK281211B6 (cs) |
TW (1) | TW487703B (cs) |
WO (1) | WO1994024149A1 (cs) |
ZA (2) | ZA942571B (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT728748E (pt) * | 1993-12-28 | 2002-06-28 | Shionogi & Co | Novos derivados da benzodiazepina |
KR970702274A (ko) * | 1994-04-14 | 1997-05-13 | 앨런 헤스케쓰 | 콜레시스토키닌 또는 가스트린을 조절하는 5-헤테로시클릭-1, 5-벤조디아제핀(CCK or Gastrin Modulating 5-Heterocyclic-1,5-Benzodiazepines) |
US5739129A (en) * | 1994-04-14 | 1998-04-14 | Glaxo Wellcome Inc. | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines |
PE27497A1 (es) * | 1994-04-15 | 1997-08-07 | Glaxo Inc | Derivados de 1,5 benzodiazepina |
WO1995028399A1 (en) * | 1994-04-15 | 1995-10-26 | Glaxo Wellcome Inc. | A method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4-benzodiazepine compounds |
GB9420748D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
US5780464A (en) * | 1994-10-14 | 1998-07-14 | Glaxo Wellcome Inc. | Enteric coated compositions of 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity |
GB9420747D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | 1,5 benzodiazepine derivatives |
US5910495A (en) * | 1994-10-14 | 1999-06-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying |
GB9420763D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Inc | Acetamide derivatives |
DE69637211T2 (de) | 1995-12-11 | 2008-05-08 | New England Medical Center Hospitals, Inc., Boston | Test für und verwendungen von liganden von peptidhormonrezeptoren. |
US5750353A (en) * | 1995-12-11 | 1998-05-12 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Assay for non-peptide agonists to peptide hormone receptors |
DE69724644D1 (de) * | 1996-12-10 | 2003-10-09 | Zeria Pharm Co Ltd | 1,5-benzodiazepinderivate |
SG120054A1 (en) | 1997-04-15 | 2006-03-28 | Csir | Appetite suppressant steroidal glycosides |
AR022044A1 (es) * | 1999-05-06 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 1,5-benzodiazepina |
GB2355657B (en) | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
US20020180095A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Berard Steven O. | Thermally conductive carbon fiber extrusion compounder and method of using same |
ES2319886T3 (es) * | 2002-02-20 | 2009-05-14 | Abbott Laboratories | Compuestos azabiciclicos condensados que inhiben el sutipo 1 del receptor valinoide (vr1). |
US7074805B2 (en) * | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US6933311B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-08-23 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US7015233B2 (en) | 2003-06-12 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor |
UA84208C2 (en) * | 2004-05-25 | 2008-09-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof |
CN1333077C (zh) * | 2005-04-15 | 2007-08-22 | 华南农业大学 | 缩胆囊素活性片段的串联表达及其应用 |
ATE553093T1 (de) * | 2006-08-25 | 2012-04-15 | Abbott Lab | Indazolderivate zur hemmung von trpv1 und verwendungen davon |
US8030504B2 (en) * | 2006-12-20 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof |
WO2009117626A2 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Abbott Laboratories | Methods for making central nervous system agents that are trpv1 antagonists |
CN103102285B (zh) * | 2013-01-30 | 2015-07-29 | 淮阴师范学院 | 对氨基苯乙腈的制备方法 |
HUE053645T2 (hu) | 2013-11-18 | 2021-07-28 | Forma Therapeutics Inc | Tetrahidrokinolin kompozíciók mint BET bromodomén inhibitorok |
US9422281B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-08-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors |
EP3324977B1 (en) | 2015-07-22 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
CN109071504B (zh) | 2016-02-05 | 2022-03-08 | 戴纳立制药公司 | 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂 |
DK3552017T3 (da) | 2016-12-09 | 2022-05-16 | Denali Therapeutics Inc | Forbindelser, der er anvendelige som ripk1-inhibitorer |
BR112019016914A2 (pt) | 2017-02-16 | 2020-04-14 | Enanta Pharm Inc | processos para a preparação de derivados de benzodiazepina |
WO2018226801A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors |
US10851115B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-12-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
WO2019067864A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV |
US10647711B2 (en) | 2017-11-13 | 2020-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors |
US10975094B2 (en) | 2018-04-11 | 2021-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
MX2021011144A (es) | 2019-03-18 | 2022-01-18 | Enanta Pharm Inc | Derivados de las benzodiazepinas como inhibidores del vsr. |
WO2020210246A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
US11945824B2 (en) | 2020-10-19 | 2024-04-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2641280B1 (fr) * | 1988-12-29 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2659653B1 (fr) * | 1990-03-13 | 1992-05-22 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant. |
US5206234A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
JP2904941B2 (ja) * | 1991-01-28 | 1999-06-14 | 出光興産株式会社 | スチレン系重合体の精製方法 |
GEP20001968B (en) * | 1992-01-21 | 2000-03-05 | Glaxo Spa | Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents |
KR970702274A (ko) * | 1994-04-14 | 1997-05-13 | 앨런 헤스케쓰 | 콜레시스토키닌 또는 가스트린을 조절하는 5-헤테로시클릭-1, 5-벤조디아제핀(CCK or Gastrin Modulating 5-Heterocyclic-1,5-Benzodiazepines) |
-
1993
- 1993-04-15 GB GB939307833A patent/GB9307833D0/en active Pending
-
1994
- 1994-01-04 US US08/525,659 patent/US5646140A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-11 IS IS4148A patent/IS4148A/is unknown
- 1994-04-11 IS IS4147A patent/IS4147A/is unknown
- 1994-04-12 MY MYPI94000884A patent/MY131569A/en unknown
- 1994-04-12 EC EC1994001066A patent/ECSP941066A/es unknown
- 1994-04-12 MY MYPI94000880A patent/MY112237A/en unknown
- 1994-04-13 AP APAP/P/1994/000634A patent/AP462A/en active
- 1994-04-13 US US08/522,363 patent/US5585376A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-13 PE PE1994240028A patent/PE50594A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-04-13 IL IL10931694A patent/IL109316A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-13 PE PE1994240027A patent/PE50994A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-04-13 AP APAP/P/1994/000635A patent/AP512A/en active
- 1994-04-13 IL IL10931594A patent/IL109315A0/xx unknown
- 1994-04-14 NZ NZ265272A patent/NZ265272A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 ES ES94913580T patent/ES2154674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 DE DE69426624T patent/DE69426624T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 AU AU65676/94A patent/AU681139B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 CA CA002158973A patent/CA2158973C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 DK DK94913580T patent/DK0694039T3/da active
- 1994-04-14 WO PCT/EP1994/001131 patent/WO1994024149A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-14 PT PT94913580T patent/PT694039E/pt unknown
- 1994-04-14 ZA ZA942571A patent/ZA942571B/xx unknown
- 1994-04-14 PH PH48093A patent/PH30897A/en unknown
- 1994-04-14 HU HU9502978A patent/HU223467B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 RU RU95117974A patent/RU2135486C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 CZ CZ19952675A patent/CZ286695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 SK SK1253-95A patent/SK281211B6/sk unknown
- 1994-04-14 JP JP52273494A patent/JP3406317B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 AT AT94913580T patent/ATE198894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 CN CN94191773A patent/CN1058487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 KR KR1019950704491A patent/KR100364948B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 EP EP94913580A patent/EP0694039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 ZA ZA942570A patent/ZA942570B/xx unknown
- 1994-04-14 PL PL94311084A patent/PL178790B1/pl unknown
- 1994-05-26 TW TW083104772A patent/TW487703B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-12 OA OA60722A patent/OA10355A/en unknown
- 1995-10-12 FI FI954853A patent/FI954853A/fi unknown
- 1995-10-13 NO NO19954090A patent/NO311133B1/no unknown
-
1998
- 1998-04-16 HK HK98103188A patent/HK1003943A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-27 GR GR20010400488T patent/GR3035641T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ267595A3 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof | |
US5795887A (en) | Method of inducing cholecystokinin agonist activity using 1,4- Benzodiazepine compounds | |
JP2571899B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有する組成物、及び治療に於ける使用 | |
US5451582A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
US5302591A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US5739129A (en) | CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines | |
RU2152939C1 (ru) | 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины и их фармацевтически приемлемые соли | |
CZ267695A3 (en) | 1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparations containing thereof | |
US5739162A (en) | Carbamoylmethylurea derivatives | |
US5910495A (en) | Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying | |
JPH0931042A (ja) | カルバモイルメチルウレア誘導体含有医薬組成物及びカルバモイルメチルウレア誘導体の製造中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090414 |