CZ260196A3 - Process for preparing /l/- or /d/-homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinic acid and salts thereof - Google Patents
Process for preparing /l/- or /d/-homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinic acid and salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ260196A3 CZ260196A3 CZ962601A CZ260196A CZ260196A3 CZ 260196 A3 CZ260196 A3 CZ 260196A3 CZ 962601 A CZ962601 A CZ 962601A CZ 260196 A CZ260196 A CZ 260196A CZ 260196 A3 CZ260196 A3 CZ 260196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- salt
- methyl
- homoalanin
- salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 82
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 26
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 7
- FLJXIBHYDIMYRS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrosalicylaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FLJXIBHYDIMYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 claims 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N glufosinate-P Chemical compound CP(O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-LSOMNZGLSA-N 0.000 abstract description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 3
- IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid Chemical compound CP(O)(=O)CCC(N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- -1 N-substituted 2-amino-4 - [(methyl) (hydroxy) phosphino] butenoic acid Chemical class 0.000 description 8
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000061 acid fraction Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 2
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZBWTWPZGSGMRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ISWCPCOAIZPBFG-UHFFFAOYSA-N CP([O-])=O.[NH4+] Chemical compound CP([O-])=O.[NH4+] ISWCPCOAIZPBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N L-vinylglycine Chemical compound C=C[C@H](N)C(O)=O RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/36—Racemisation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Způsob výroby kyseliny [L]- nebo 1D]-horaoalanin-4-yl-(methyl) fosfinové a jejich solí
Oblast techniky : : I
Z 'j ->
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny [L]- nebo 1 [D]-homoalanin-4-yl-(methyl) fosfinové a jejich solí štěpe-- ; ?. p. ním racemátu. i 'r’ = lt XCO-OH h3c-p-ch,-ch, ói ' »· »':
Dosavadní stav techniky
Kyselina [DL] -homoalanin-4-yl (methyl) f os f i nová (DL-Ia), popřípadě její amonná sůl (DL-Ib) jsou herbicidné účinné deriváty aminokyselin (DE-A-27 17 440). Deriváty aminokyselin působí v L-formě (L-Ia, popřípadě L-Ib). zatímco odpovídající enantiomery v D-formé jsou prakticky neúčinné (DE-A-28 56 260).
R - Η ( l “ I fl )
R = NH4 (L-Ib
Aby se mohla používat čistá účinná látka, byly vypracovávány specielní způsoby výroby kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové a její amonné soli.
Podle DE-A-3 920 570 a DE-A-3 923 650 se může L-forma získat enzymatickou transaminací. Zpracování transaminačního roztoku je však technicky velmi nákladné; k tomu vypadává velké množství solí .
Podle EP-A-224 S3Q se získá rovněž čistá L-forma, když se vychází z [D]-valinu přes několik stupňů s enantioselektívní alkylací [R]-3-isopropyl-2,5-dialkoxy-3 , ó-di hydropyrazinů jako klíčovou reakcí; nevýhodné pro použití v průmyslovém měřítku je však těžká dostupnost heterocyklických meziproduktů a nutnost použití organokovových činidel .
Kromě toho se dospělo k L-formě asymetrickou hydrogenací N-substituované kyseliny 2-amino-4-[(methyl)(hydroxy)fosfino]-butenové (EP-A 238 954).
Když se vychází z vinylglycinu nebo (subst.) L-4-vinyl-i,3-oxazolidin-5-cnů a moncesteru kyseliny methanřosfo níové, může se rovněž vyrobit (L-Ia) (EP-A-546 566, popřípadě EP-A-346 658) ; chirální oředprodukty však nejsou lehce dostupné.
Dále jsou známé způsoby za použití diesterů kyseliny methanfosfoniové (EP-A-508 298 a EP-A-530 506) ; potřebné fosforové komponenty však nejsou dostupné ve větších množstvích, což ztěžuje realisaci tohoto způsobu ve větším méřítku.
Praktické dělení raceraické směsi [DL-Ia] na čisté enantiomery pomocí klasických srážecích metod za využití různých rozpustností diastereomerních solí dosud není známé. Pro strukturně jiné aminokyseliny jsou popsané nékter způsoby, podle kterých se racemáty mohou dělit s pomocí chirálních sloučenin přes diastereomerní soli. Obzvláště zajímavý je při τόπι způsob, při kterém se srážení jedné diastereomerní solí požadovaného enantiomeru kombinuje s racemisací nežádoucího enantiomeru.
Bull. Chim. Soc. Jap. 56 (1983) 3744-3747 popisuje například výrobu [D]-fenylglycinu z [DL]-fenylglycinu za použití kyseliny [d]-camfer-10-sulfonové jako látky tvořící sůl za přítomnosti kyseliny octové a salicylaldehydu jako racemisačního prostředku v 63% výtěžku a optické čistotě
95,9 % .
Shiraiwa a kol. popisuji v Chem. Lett. 1990, 233 a další způsob výroby N-methyl-[D]-2-fenylglycinu z N-methyl-[DL]-2-fenylglycinu s kyselinou [I]-camíersulfonovou bez přídavku aldehydů nebo ketonů. Při tom vypadává sůl D-amínokyseliny, zatímco L-aminokyselina racemisuje. Pomocí triethylaminu se potom D-aminokyselina uvolní z diastereonerní soli ve vvtéžcích 71 až 77 % .
V US-A-4 647 692 je popsán způsob štěpení racemátů aminokyselin 4-hydroxyfenvlglycinu, popřípadě 3,4-dihydroxyfenylglycinu srážením s kyselinou ( + )-3-bromcarafer-10-sulfonovou za přítomnosti ketonů a organických kyselin, jako je například kyselina octová. V obecné formě je možno tuto metodu doporučit také pro štěpení racemátů DL-Ia .
Nezávisle na výše uvedených srážecích metodách, které kombinují štěpení racemátů a raceraisaci, jsou známé publikace, které popisují pouze racemisační metody :
Postup podle J. Ors. Chem. 48 (1983) 843-846 se týká racemisace D-aminokyselin v kyselině octové nebo jiných organických karboxylových kyselinách, za přítomnosti katalytického množství alifatických nebo aromatických aldehydů.
Z 1S-A-3 213 106 je známá ranertiisace opticky aktivních aminokyselin ve vodě bez přídavku silných basí nebo kyselin při teplotách v rozmezí 150 až 250 °C ; dále je možno podle Jp-42-13445 racemisovat aminokyseliny ve vodě a za přítomnosti alifatického aldehydu za katalysy kovovými ionty.
Posledně jmenované raceraisační metody mají tu nevýhodu, že se aminokyseliny při uváděných teplotách částečně rozkládají nebio jsou hodnoty konverse příliš nepatrné.
Využití dále výše uvažovaných srážecích metod pro dělení kyselin'/ [DL]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové za použití kyseliny d- nebo 1-camfersulfonové nebo jejích derivátů se jeví jako nepraktikovatelné. Například se nedaří oddělení diastereomerní soli z kyseliny [L]-hcmoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové a kyseliny [d]-3-brom-camfer-10-sulfonové, jak vyplývá z příkladů A) a B) (viz srovnávací příklady).
Podstata vvnálezu
Úkolem předloženého vynálezu je vypracování v průmyslovém měřítku proveditelného způsobu štěpení racemátu, u kterého by byly odstraněny výše popisované nevýhody.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (L-kyselina) a jejích solí nebo kyseliny [D]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (D-kyselina) a jejích solí z racemické kyseliny [DL]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (DL-kyselí r.a) nebo jejích solí, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) DL-kyselina nebo její sůl nechá zreagovat s chirální basí,
b) z roztoku získané směsi diastereomerních solí z
D-kyseliny, L-kyseliny a chirálních basí ve vodném nebo vodno-organickém rozpouštědle, ve kterém má sůl D-kyseliny, popřípadě L-kyseliny, vyšší rozpustnost než sůl L-kyseliny, popřípadě D-kyseliny, se sůl L-kyseliny, popřípadě D-kyseliny a chirální base nechá vykrystalisovat (štěpení raceraátu) a
c) . v případe, že se vyrábí volná L-kyselina, popřípadě
D-kyselira, získaná sůl se neutralisuje s kyselinou, nebo v případě, že se vyrábí jiná sůl, než je sůl získaná podle odstavce b) , provede se podvojná výměna .
Způsob výroby kyseliny [L]-homoalanín-4-yl-(methyl)fosfinové a jejích solí podle předloženého vynálezu se provádí s chirálními basemi, výhodně alkaloidovými basemi, jako je chinin, cínchonidin, jakož i brucin. Obzvláště výhodné je použití chininu.
Pro výrobu kyseliny [D]-homoalanin-4-y1(methyl)fosfi nově jsou vhodné enantiomery uvedených chirálních basí, například chinidin a cinchonin.
Kvůli většímu hospodářskému významu L-kyseliny jsou v následujícím popsány na příkladech výroby L-kyseliny. Při použití enantioraerních chirálních basí se dá však způsob použít analogicky pro výrobu D-kyseliny.
Aby se snížila rozpustnost diastereomerní soli L-formy ve srovnání s rozpustností v čistě vodných roztocích, je možno použít například směsi rozpouštědel z vody a organických. rozpouštědel, která jsou v odpovídajícím použitém poměru s vodou misitelné. Vhodnými partnery ve směsi pro vodno-organické směsi rozpouštědel jsou například organická rozpouštědla ze skupiny zahrnující alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, sek.-butylalkohol a terč.-butylalkohol, ketony, jako je například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon a N-methylpvrrolidon, a kombinací uvedených rozpouštědel. Při nepatrných množstvích rozpouštědel, to znamená za použití vysoce koncentrovaných roztoků, je také možné použít vodu jako jediné rozpouštědlo.
Obzvláště výhodné se jeví použití isopropylalkoholu nebo terčbutylalkoholu v kombinaci s vodou.
Optimální teploty pro krystalisaci závisí na chirální basi, rozpouštědle, koncentraci soli, množství chirální base a rychlosti krystalisace, Zpravidla je výhodné provádět krystalisaci při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C , výhodně 0 až 85 °C a obzvláště 15 až 75 °C . Obzvláště vhodné jsou směsi rozpouštědel z vody a alkoholu, například terč,-butylalkohol : voda v poměru například 20 : 80 až 90 : 10 ,
| výhodně oO : | : 50 až 85 | : 15 , | obzvláště 70 | ; 30 až 35 | : 15 |
| nebo isopropylalkohol : | voda | v poměru 20 : | 80 až 90 : | 10 , | |
| výhodně 50 | : 50 až 90 | : 10 , | obzvláště 70 | : 30 až 85 | : 15 |
Posledně jmenované poměry množství platí výhodně pro prová7 dění krystalisace při teplotě v rozmezí 0 až 85 °C , obzvláště 15 až 75 °C .
Uvolňování kyseliny (L-Ia) z diastereomerni soli krystalisátu se může provádět pomocí obvyklých metod, například neutralisací s organickou nebo anorganickou kyselinou, popřípadě ve vhodném rozpouštědle. Převedení na jinou sůl se může provádět reakcí s přebytkem anorganické base, která obsahuje požadovaný katíont, nebo s organickou basí (například aminovou basí) nebo amoniakem, když se má vyrobit popřípadě substituovaná araoniová sůl sloučeniny (L-Ia) . Výhodná je výroba amoniové soli (L-Ia), která je dobře použitelná jako herbicid, podvojnou přeměnou s amoniakem. Reakce s amoniakem se dá provádět například tak, že se krvstalisát rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například methylalkohol a potom se zavádí amoniak, nebo se v přebytku smísí s roztokem amoniaku v rozpouštědle, například opět methylalkoholu a amonná sůl (L-Ia) se vysráží. Matečný roztok, který obsahuje chirální basi, se může potom zavádět zpět do následující vsázky.
Při výhodné formě provedení způsobu podle předloženého vynálezu se nežádoucí D-isomer (D-Ia) nebo jeho soli, například sůl (D-Ia) s chirální basí, racemisuje a získaná racemická sloučenina (DL-Ia) , popřípadě její sůl, se použije pro štěpeni racemátu podle předloženého vynálezu.
Pro racemisaci (D-Ia) jsou principielně vhodné způsoby, pomocí kterých se mohou racemisovat také jiné aminu kyseliny. Například je známá z již výše uvažovaných lim rárních údajů (Bull, Chim, Soc. Jap. 56 /1983/ 3744-3747, Chem. Lett. 1990, 233 a další, J. Org. Chem. 48 /1983/ 843-846) katalysa racemisace opticky aktivních aminokyselin a
aldehydy v organických kyselinách.
Racemisace se může provádět separátně nebo s dělením *»fj ΛΌττιη T i i · k Vh^kťlilk* l. w, «
a) Pro provádění racemisace D-isomeru po oddělení vykrystalisované soli L-isomeru se naskýtají výše uvažované způsoby (viz také příklad C v úseku srovnávací příklady a dále) . Nehledě na dodatečný pracovní stupeň při separátní racemisaci mají známé způsoby ale většinou další nevýhody, například tu, že se racemisace musí provádět za přítomnosti kyselin. Přídavek organických kyselin má podstatné provozně technické nevýhody, když se použije známá metoda racemisace soli D-isomeru a chirální base, vyskytující se podle předloženého vynálezu v matečném roztoku stupně krystalisace. Přídavek kyseliny znamená například změnu rozpouštědla, takže se racemísační roztok nemůže přímo vést opět do příští krystal i sadní vsázky bez toho, že by se změnily podmínky krystalisace.
b) Když se má naproti tomu provádět racemisace D-isomeru v té samé reakční vsázce současně s krvstalisací soli L-isomeru a chirální base podle předloženého vynálezu nedají se již známé racemísační metody použít nebo nejsou průmyslově praktikovatelné, jak je dále patrné ze srovnávacího příkladu D . Sice se dá diastereomerní sůl z (D-Ia) a chirální base, zde chininu, hladce racemisovat v kyselině octové za přítomnosti salícylaldehydu (srovnávací příklad C) , nedaří se však krystalisace diastereomerní soli (L-Ia) v mediu, okyseleném kyselinou octovou (srovnávací příklad D) .
Organické kyseliny, přidávané při známých racemisačních metodách, se musí vzhledem k výše uvedeným důvodům při výhodném kombinovaném krystalisaéním postupu podle předloženého vynálezu vyloučit. Racemisace za přítomnosti známých aldehydů se bez přídavku kyselin zpravidla nedaří, to znamená, že když se racemisace s aldehydy chce provádět v neutrálním nebo slabě basickém nebo samotném slabě kyselém vodném mediu.
Překvapivě pokusy ukázaly, že se racemisace samotná daří v takových mediích, když se použijí zcela určité aldehvdv .
Předmětem předloženého vynálezu je tedy také nový způsob racemisace opticky aktivních kyselin, výhodně aminokyselin vzorce (D-Ia) a jejich derivátů, jehož podstata spočívá v tom, že se opticky aktivní aminokyseliny nechají reagovat ve vodném nebo vodno-organickém mediu za přítomností šestičlenných (hetero)aromatických aldehydů, které mají hvdroxylovou skupinu v poloze 2 k aldehydické skupině a elektrony přitahující zbytky, jako je například X0-, , CX, CF^ a SO^H , obzvláště X09 v poloze 3- nebo 5- k aldehydické skupině a které jsou popřípadě dále substituované.
Racemisace podle předloženého vynálezu se daří bez přídavku anorganických nebo organických kyselin. Výhodná je racemisace v neutrálním nebo slabě basickém nebo slabé kyselém mediu, například při pH v rozmezí 4 až 9 , obzvláš · tě 5 až 8 .
Racemisace se zpravidla provádí při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C , výhodně 30 až 85 °C , obzvláště 35 až 75 °C,
- UJ v závislosti na reaktivitě aldehydu.
Výhodné aldehydy pro raceraisaci jsou salicvlové aldehydy, které jsou na fenylovém kruhu aktivovány elektrony přitahujícími zbytky v poloze 3- nebo 5- , například nitroskupinami a popřípadě jsou dále substituované, například
5-nitrosalicylaldehyd nebo 3,5-dinitrosalicylaldehyd.
Například je také možné použít namísto aromatických aldehydu analogické heteroaromatické aldehydy. V úvahu při tom přicházejí pyridinaldehydy, například pyridoxal, které vždy podle substitučního vzoru mohou být také fixované na anorganickém nebo organickém nosiči.
Jako aminokyseliny přicházejí v úvahu obvyklé opticky aktivní aminokyseliny a jejich soli, například D- nebo L-alanin, substituované D- nebo L-alaniny, substituované glyciny, jako je fenylglycin nebo hydroxyfenvlglycin. jakož i D- nebo L-leucin a podobně a deriváty aminokyselin, jako je (D- nebo L-Ia) .
Použité množství aldehydů se může pohybovat v širokých hranicích a lehce se může optimalisovat pomocí předběžných pokusů. Výhodné se používají aldehydy v podstechio metrickém množství, vztaženo na aminokyselinu nebo její sůl obzvláště v katalytickém množství. Obvykle je množství odpovídajícího aldehydu v rozmezí 0,01 mol až 0,1 mol pro jeden mol použité aminokyseliny, popřípadě její soli. Když se použije příliš málo aldehydu, probíhá reakce pro praxi příliš pomalu. Použití příliš velikého množství aldehydu muže ovlivnit další zpracování vsázky a jeví se z ekonomického hlediska jako málo účelné.
Zvláštní výhoda raccraísace podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se může provádět při podstatně nižších teplotách, než by bylo možno očekávat. Reakce se daří nejen při teplotách v rozmezí 80 až 150 °C , používaných v silně kyselých mediích, ale dá se provádět při teplotách pod 80 °C , výhodně 35 až 75 °C , obzvláště 40 až 70 °C . Na rozdíl od uvedených dosavadních metod umožňují tyto nízké teploty při dělení racemátu (DL-Ia) s chirální basí prováděni krystalisace soli (L-Ia) a chirální base současné s racemisací soli (D-Ia) v jedné vsázce.
Různé možnosti prováděn.! dělení racemátu podle předloženého vynálezu a racemisace podle předloženého vynálezu kyseliny (D-Ia) , popřípadě jejích solí, jsou objasněny v následuj ic ím.
Jedna možnost spočívá v tom, že se po krystalisaci ve stupni b) způsobu podle předloženého vynálezu matečný roztok, který v podstatě obsahuje diastereomerní sůl (D-Ia) a zbytky diastereomerní soli (L-Ia) , zahřívá za přítomnosti uvedených aldehydů, přičemž racemisace se provádí při teplotách v rozmezí 0 až 120 °C , výhodně 30 až 85 °C , obzvláště 35 až 75 °C . Sůl racemisované aminokyseliny a chirální base se může potom přímo, to znamená bez zpracování a bez změny rozpouštědla, přivádět do následující krystalisační vsázky.
Kombinovaný pracovní postup (alternativa 1) , jako batch-proces nebo jako kontinuální způsob výroby amonné sol i (L-Ib) , vycházející z amoniové soli (DL-Ib) , je například vyznačený tím, že se (1) v rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouš- ιζ tědla, které rozpouští amonnou sůl [DL]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové kyseliny, nechá reagovat amonná sůl kyseliny [DL]-horaoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s chirální basí a uvolněný amoniak se odstraní, potom se (2) při teplotě v rozmezí 0 až 85 °C ve směsi rozpouštědel vody a organického rozpouštědla nechá vykrystalisovat diastereomerní sůl z kyseliny [L]-homoalanin-4-yl(methyl)fosfinové a chirální base a isoluje se, například odsátím a potom se (3) matečný roztok krystalisátu, který obsahuje druhou diastereomerní sůl [D]-aminokyseliny a zbytky diastereomerní solí [L]-aminokyseliny, zahřeje za přítomností (hetero)aromatického aldehydu pří teplotě v rozmezí 20 az 120 °C a po racemisaci se získaný roztok přivádí do následující krystalísační vsázky a (4) diastereomerní sůl kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl) fosfinové a chirální base ze stupně (2) se nechá reagovat ve směsi vody a organického rozpouštědla, popřípadě v organickém rozpouštědle samotném, s amoniakem, přičemž se vysráží amoníová sůl kyseliny [ L]-honoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (L-Ib) , vysrážená sůl (L-Ib) se isoluje, například odsátím a matečný roztok, který obsahuje v podstatě chirální basí, se zavádí zpět do stupně (1) příští vsázky.
Pro optimalisaci kombinovaného způsobu je významné, přizpůsobit teploty odpovídajícímu pracovnímu kroku. Ve stupni (1) jsou výhodné teploty v rozmezí 20 až 100 °C, zatímco stupeň (2) se provádí dobře při teplotě v rozmezí
O až 85 °C by mely být stupně (4) 0 až 60 °C výhodné 15 až 75 °C , přizpůsobené reaktivitě se dá výhodně provádět
Teploty ve stupni (3) aldehydu. Způsob podle při teplotě v rozmezí
Další možností, která je obzvláště výhodná, je provádění raceraisace v tom samém stupni, jako krystalisace diastereomerní solí (L-Ia) . Podmínky pro krystalisaci se zřetelem na rozpouštědlo a teplotu potom souhlasí nutně s podmínkami pro racemisaci ; toto omezuje volbu způsobu raceraisace a v případě uvažované racemisace s aldehydy, vol bu možných aldehydů. Jak již bylo výše uvažováno, nedá se tento kombinovaný způsob prakticky provádět pomocí dosavadních postupů za přítomnosti kyselin a aldehydů, ale za použití uvedeného postupu racemisace podle předloženého vynálezu se specielními aldehydy bez přídavku kyselin.
Varianta kombinovaného způsobu podle předloženého vynálezu je vyznačená tím, že se nechá reagovat směs díaste reomerních solí z D-kyseliny, popřípadě L-kyseliny a chirální base, rozpuštěná ve vodném nebo vodno-organickém rozpouštědle, ve kterém má sůl D-kyseliny vyšší rozpustnos než sůl L-kyseliny, při teplotě v rozmezí 0 až 85 °C , vý hodně 30 až 85 °C , za přítomnosti aldehydu, přičemž teplota je nastavena tak nízko, že najednou vykrystalisuje sůl [Lj-kyseliny a chirální base.
Pomocí výhodného kombinovaného způsobu (dělení racemátu a racemisace) je principielně možné (DL-Ia) převést ze 100 % na (L-Ia) , Pro výhodný způsob jsou vhodné výše uvedené chirální base a šestičlenné (hetero)aromatické aldehydy, které mají jednu hydroxylovou skupinu v poloze 2k aldehydové skupině a elektrony přitahující zbytky v polož
3- nebo 5- k aldehydové skupině, obzvláště výhodně výše uvažované base a aldehydy.
Výhodný kombinovaný pracovní postup (alternativa 2), jako batch-postup nebo jako kontinuální způsob výroby amonné soli (L-Ib) , když se vychází z amonné soli (DL-Ib) , je například vyznačený tím, že se (1’] ve směsi rozpouštědel vody a organického rozpouštědla, ve kterém se rozpouští amonná sůl kyseliny [DL]-horaoalanin-4-yl(methyl)fosfinové, nechá reagovat amonná sůl kyseliny [DL]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s chirální basí a amoniak se odstraní, potom se (2‘) nechá reagovat s aromatickým aldehydem při teplotě v rozmezí 0 až 85 °C , výhodné 30 až 85 °C , za přítomnosti rozpouštědlové směsi vody a organického rozpouštědla a zároveň se diastereomerní sůl z kyseliny [L]-homoalanín-4-yl-(methyl)fosfinové a chirální base nechá vykrvstalisovat, krystalisát se isoluje například odsátím a matečný roztok ze stupně (2’) se přivádí do následující vsázky a (3') diastereomerní sůl kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl) fosf inové a chirální base ze stupně (2’) se ve směsi vody a organického rozpouštědla, popřípadě v organickém rozpouštědle samotném nechá reagovat s amoniakem, při tom se vysrážená amoniová sůl kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové odsaje a matečný roztok, který obsahuje v podstatě chirální basí, se vrací do stupně (!’) následující vsázky.
Pro úspěch způsobu je důležité přizpůsobit teploty odpovídajícímu pracovnímu kroku. Kroky způsobu (1‘) a (3’) prakticky odpovídají krokům způsobu (1) a (4) z výše uvedeného kombinovaného způsobu (alternativa 1). Při pracovním kroku (!’) je výhodné pracovat při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C , zatímco pracovní krok (2’) je vhodné provádět při teplotě, při které vvkrystalisuje diastereomerní sůl (L-Ia) , ale racemisace nežádoucí (D-Ia) probíhá ještě dostatečné rychle.
Je výhodné provádět stupeň (3’) při teplotě v rozmezí 0 až 60 UC .
Schematické srovnání alternativ 1 a 2 ukazuje na příkladu dělení racemátu (L-Ib) úsporu pracovního stupně pří alternativě 2 (víz tabulka 1) .
ι υ Tabulka 1
| č. | Alternativa 1 | Alternativa 2 |
| (1) | (DL-Ib) + chirální base | (DL + Ib) + chirální base |
| (2) | odstranění NH^ popr. změna rozpouštědla | odstranění NH^ popř. změna rozpouštědla |
| (3) | krystalisace (štěpení raeemátu) | krystalisace (štěpení raeemátu) a reakce s aldehydem |
| (4) | f iltrace | filtrace matečný roztok zpět do (3) |
| (5) | rozpuštění krystalisátu a reakce s NH- | rozpuštění krystalisátu a reakce s NH- |
| (6) | odfiltrování produktu (L-Ib) , matečný roztok zpět do (1) | odfiltrováni produktu (L-Ib) , matečný roztok zpět do (1) |
| f 7) V 1 / | matečnv roztok ze (4) zahrát s aldehydem a zpět do (3) |
Č : číslo operace způsobu
Je možné provádět jednotlivé operace batch-postupem nebo také kontinuálně. Při tom vznikající matečné roztoky se výhodně vracejí zpět do procesu, aby se ztráty na výtěžk; udržely malé.
Jako rozpouštědla pro výše popsané pracovní stupně jsou vhodná již uvažovaná rozpouštědla pro krystalisační stupně. Výhodný pracovní postup spočívá v tom, že se ve všech stupních způsobu používá stejný systém rozpouštědel. Je však mnohdy také účelné, kdyžse vlastnosti rozpouštědlového systému jednoduše měni tak, že se k rozpouštědlu z předchozího stupně přidá jiné rozpouštědlo.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se týkají proceň tické údaje a údaje o množství hmotnosti, pokud není uveden, jinak. Označení L-sůl, D-sůl a D.L-sůl značí sůl z (L-Ia), (D-Ia) nebo (D,L-Ia) a chirální base.
Příklad 1
1.1 39,6 g 99,8% amonné soli kyseliny (D,L]-homoalanin-4-vl-(methyl)fosfinové (0,2 mol) a 65,5 g (-)-chi ninu (0,2 mol) se zahřívá ve 210,8 g vody k varu pod zpětným chladičem. Potom se odstraní 22,6 g vodného amoniaku nasazením podtlaku 10 kPa . Při teplotě 70 °C se přidá 766,4 g terč.-butylalkoholu a potom 3,38 g 5-nitrosalicylaldehydu (0,02 mol) a čirý roztok se zaočkuje při teplotě 50 °C chini novou solí kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fo sfinové, Od teploty 43 °C vypadává pomalu diastetco měrní L-sůl. Směs se nechá v průběhu 6 hodin přejít ía na teplotu místnosti, odsaje se, zbytek se promyje malým množstvím směsi terč.-butylalkoholu a vody (80 : 20) a ve vakuu se vysuší při teplotě 60 °C . Při tom se získá 41,0 g chininové soli kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s čistotou L-súl : D-sůl 98,7 : 1,3 .
Matečný roztok z příkladu 1.1 se ponechá po dobu 9 hodin za varu pod zpětným chladičem (měření vzorku L : D = 50,6 : 49,4) a přidá se k další 0,2 mol vsázce analogicky-jako v příklade 1.1 při teplotě 70 °C (použité množství asi 0,319 mol [D,L]-soli). Směs se nechá vykrystalisovat a získá se 93,7 g chininové soli kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s čistotou L-sůl : D-sůi = 99.5 : 0,5 (co;
odpoví dí % z eorie). Matečný roztok se mule opě;
přidat k další vsázce. Krystalisát se vyjme do 97,3 g methylalkoholu a smísí se se 27,3 g methanolického amoniaku (17,7%)(0,29 mol) ; potom se vytvořený krystalisát přefiltruje. Získá se takto 36,2 g amonné soli kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s optickou čistotou L : D = 99,5 : 0,5 . Toto odpovídá isolovanému výtěžku 57,0 % teorie, vztaženo na 0,319 mol D,L-soli. Matečný roztok tohoto krvstalisátu, který obsahuje v podstatě (-)-chinin, se přivádí do další vsázky.
Příklad
39,6 g 99,8% amonné soli kyseliny [D,L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (0,2 mol) a 65.5 g (-)-chininu (99%)(0,2 mol) se zahřívá ve 210,8 g vody. Potom se odstraní 24,0 g vodného amoniaku nasazením podtlaku 10 cis rotou výtěžku 80,5 ΐ teorie kPa. Při teplotě 70 °C se přidá 766,4 g terč.-butylalkoholu a potom 4,3 g 3,5-dinitrosalicylaldehydu (0,02 mol) , ochladí se na teplotu 50 °C a čirý roztok se zaočkuje chininovou solí kyseliny [L]-homoalanin-4-y1- (methyl)fosfinové. Směs se míchá po dobu 9 až 10 hodin, přičemž vypadává pomalu L-sůl. Směs se nechá v průběhu 6 hodin přejít na teplotu místnosti, odsaje se, zbytek se promyje malým množstvím směsi terč.-butylalkoholu a vody (SO : 20) a ve vakuu se vysuší při teplotě 60 °C . Při tom se získá 86,5 g chininové soli kyseliny [L]-homoalanin-4 -yl-(methyl)řosřinové s čistotou L-sůl : D-sůl 99,5 : 0,5, což odpovídá výtěžku 85,1 % teorie. Matečný roztok se přidává k další vsázce při teplotě 70 °C . Krystalisát se vyjme do 86,5 g methylalkoholu, smísí se se 24,7 g methanolického amoniaku (17,7%)(0,253 mol) a vytvořený krystalisát se odfiltruje. Získá se takto 32,2 g amonné soli kyseliny ΓL]-homoalanin-4-vl-(mechyl)fosfinové s optickou L : D=99,0 : 1,0 , což odpovídá isolovanému
Matečný roztok, který v podstatě obsahuje (-)-chinin, se přivádí do následující vsázky.
Příklad 3
3,5 g amonné soli kyseliny [D,L]-homoalanin-4-vl-(methyl)fosfinové (0,019 mol) a 6,2 g (-)-chininu (0,019 mol) se při teplotě 50 °C rozpustí v 18.2 g vody a roztok se smísí se 27,4 g horkého acetonu. Získá se takto při teplotě 50 °C čirý roztok, který se nechá poma.lu ochlazovat, zaočkuje se chininovou solí kyseliny [L]-homo· alanin-4-yl-(methyl)fosfinové a nechá se vykrystalisovat Při teplotě 20 °C se odsaje, promyje se malým množstvím acetonu a filtrační koláč se při teplotě 60 °C ve vakuu usuší. Získá se takto 4,0 g chininové soli kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové, která obsahuje L-aminokyselinový podíl a D-aminokyselinový podíl v enantiomerním poměru 99,8 : 0,2 . Toto odpovídá výtěžku 83,3 % teorie, vztaženo na použití L-formy a 41,7 % teorie, vztaženo na použitou D,L-směs.
Příklad 4
3,5 g amonné soli kyseliny [D,L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (0,019 mol) a 6,2 g (-)-chininu (0,019 mol) se při teplotě 50 °C rozpustí v 18,2 g vody a roztok se smísí se 103,1 g horkého isopropylalkoholu. Získá se takto při teplotě 50 °C čirý roztok, který se nechá pomalu ochlazovat, zaočkuje se chininovou solí kyseliny [L]-homoaianin-4-yl-(methyl)fosfinové a nechá se vvkrystalisovat. Při teplotě 20 °C se odsaje, promyje se malým množstvím acetonu a filtrační koláč se při teplotě 60 °C ve vakuu usuší. Získá se takto 4,2 g chininové soli kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové, která obsahuje L-aminokyselinový podíl a D-aminokyselinový podíl v enantiomerním poměru 99,8 : 0,2 . Toto odpovídá výtěžku 86.3 % teorie, vztaženo na použiti L-formy a 43,2 % teorie, vztaženo na použitou D,L-směs.
Příklad 5
1,1 g kyseliny [D]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (D : L = 99,5 : 0,5)(0,006 mol) , 2,0 g chininu (0,006 mol) a 0,13 g 3,5-dinitrosalicylaldehydu (0,0006 mol) se rozpustí ve 5,2 g vody a 23,0 g terč.-butylalkoholu a roztok se míchá po dobu 23 hodin při teplotě 40 °C . Získá se takto chininová sůl kyseliny [D,L]-homoalanin-4-yl-(methyl) fosfinové která obsahuje D-aminokyselinový podíl a L7 i
-aminokyselinový podíl v enantiomerním poměru 50,2': 49,8.
Příklad 6
0,8 g (L]-terč.-leucinu (99%)(0,006 mol) , 2,0 g chininu (0,006 mol) a 0,13 g 3,5-dinitrosalicylaldehydu (0,0006 mol) se rozpustí ve 5,2 g vody a 23,0 g terc.butylalkoholu a roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 50 °C . Získá se takto (D,L)-terč.-leucin, který obsahuje D-aminokyselinový podíl a L-aminokyselinový podíl v enantíomerním poměru 50,9 : 49,1.
3,44 g kyseliny [D,L]-homoalanÍn-4-yl-(methyl)fosíinové a 5,6 g cinchoninu (0,019 mol) se rozpustí ve 27 m vody při teplotě 50 °C a za horka se smísí se 243 g terč. butylalkoholu, roztok se zaočkuje kyselinou [D]-homoalan.in~ -4-yl-(methyl)fosfinovou a pomalu se ochladí na teplotu místnosti. Získá se takto 4,5 g cinchoninové soli [D]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové kyseliny s enantiomerní čistotou D : L = 96,7 : 3 ,3 , To odpovídá isolovanému výtěžku 96,2 % teorie.
Srovnávací příklady
Příklad A
2,7 g kyseliny [D,L]-horaoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (0,015 mol) a 5,0 g amonné soli kyselin;/ (+)-3-bromcamfer-8-sulfonové (0,015 mol) v 10 g demineralisované vody se smísí s 90 g terč.-butylalkoholu tak, aby byla . 22 zachována teplota 75 °C . Potom se směs zahřívá po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážené krystaly se odsají, prcmyjí se a ve vakuu se při teplotě 50 °C usuší. Získá se takto 4,8 g soli kyseliny homoalanín-4-yl-(methyl)fosfinové a kyseliny (+)-3-bromcamfer-8-sulfonové s obsahem diastereomerů. L : D = 50 : 50 .
Příklad
3,0 g amonné soli kyseliny [D,L]-homoalanin-4-y1- (methyl) fosf inové (0,015 mol) a 5,0 g amonné soli kyseliny (-!-)-3-bromcam.fer-8-sulfonové (0,015 mol) v 10 g demineralisované vody se smísí se 135 g terč.-butylalkoholu tak, aby byla zachována teplota 75 °C . Potom přidá 1,?3 g kyseliny sírové (96%) a směs se nechá pomalu zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážené krystaly se odsají a získá se takto 3,5 g soli kyseliny horaoalanin-4-vl-(methyl) fosfinové a kyseliny (+)-3-btomcamfer-8-sulfonové s obsahem diastereomerů L ; D = 50,1 : 49,9 .
Příklad
2,9 g chininové soli kyseliny [D]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové s čistotou D-sůl : L-sůl = 99,8 : 0,2 (0,0057 mol) , 0,07 g salicylaldehydu , 6,2 g kyseliny octové a 0,02 g vody se míchá po dobu 8 hodin při teplotě 50 °C . Takto získaný roztok obsahuje racemickou sůl s diastereoraerním poměrem L-sůl : D-sůl =49,8 : 50,2 .
Příklad D
6,2 g chininu a 3,44 g kyseliny [D,Lj-horaoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové ve 20 ml kyseliny octové a 80 ml methylisobutylketonu se zahřeje a pomalu se nechá ochladit na teplotu místnosti. Při tom vykrystalisuje 3,1 g [D,L] soli s diastereomerním poměrem L : D = 49,6 : 50,4 .
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby kyseliny (L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (L-kyselina) a jejích solí nebo kyseliny [Dl-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové (D-kyselina) a jejích solí0 li h3c-p-ch,-ch ύ i 2 Oř?CO-OH R - H (L-la) 2 ’\m R NH‘ O--' b)H N H
- 2 [DL]-homoalanin-4 -y1-(me thy1)fosf i -; nebo ieiích solí štěoením racemátu, z racernické kyseliny nové (DL-kyselina) vyznačující se tím, že se ia) DL-kyselina nebo její sůl nechá zreagovat s chirální basí,b) z roztoku získané směsi diastereomerních solí z D-kyseliny. L-kyseliny a chirálních basí ve vodném nebo vodno-organickém rozpouštědle, ve kterém má sůl D-kyseliny, popřípadě L-kyseliny, vyšší rozpustnost než sůl L-kyseliny, popřípadě D-kyselíny, se sůl L-kyseliny, popřípadě D-kyseliny a chirální base nechá vykrystalisovat (štěpení racemátu) ac) v případě, že se vyrábí volná L-kyselina, popřípadě D-kyselina, získaná sůl se neutralisuje s kyselinou, nebo v případě, že se vyrábí jiná sůl. než je sůl získaná podle odstavce b) , provede se podvojná výměna .že se vyrábí L-kyse2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, lina nebo její soli.
- 3. Způsob podle nároku 2 , vyznačující se tím, base použije chinin.
- 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3 , vyznačující se tím.že se jako chirální že se jako rozpouštědlo použije směs rozpouštědel z vody a organických rozpouštědel ze skupiny zahrnující alkoholy a ketony.
- 5. Způsob podle nároku 4 , vyznačující se t i m , že se použije směs rozpouštědel z vody a isopropylalkoholu nebo terc.-butylalkoholu.
- 6. Způsob podle některého z nároků 2 až 5 , vyznačující se tím, že se stupen b) provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C .
- 7. Způsob podle některého z nároků 2 až 6 , vyznačující se tím, že se D-isomer (D-Ia) nebo jeho soli racemisují a získaná racemická sloučenina (DL-Ia) se použije pro štěpení racemátu.
- 8. Způsob podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se D-isomer (D-Ia) nechá reagovat ve vodném nebo vodno-organickém mediu bez přídavku kyselin za přítomnosti šestičlenných (herero)aromatickych aldehydu, které mají hydroxylovou skupinu v poloze 2- k aldehydickě skupině a elektrony přitahující zbytky v poloze 3- nebo 5- k aldehydickě skupině a které jsou popřípadě dále substituované.
- 9. Způsob podle nároku 8 , vyznačující se tím, že se použije 5-nítrosalicylaldehyd nebo 3,5-dinitrosalicylaldehyd bez přídavku organických kyselin.
- 10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9 , vyznačující se tím, že se racetnisace provádí při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C .
- 11. Způsob podle některého z nároků 3 až 10 , vyznačující se tím, že se směs diastereomerních. solí z D-kyseliny, popřípadě L-kyselíny a chirálních basí, rozpuštěná ve vodném nebo vodno-organickém rozpouštědle, ve kterém má sůl D-kyseliny vyšší rozpustnost než sůl L-kyseliny, nechá reagovat při teplotě v rozmezí 0 až 85 °C za přítomnosti aldehydu, přičemž se teplota nastaví tak nízko, že při tom vykrystalisuje sůl L-kyseliny a chirální base.
- 12. Soli kyseliny [L]- nebo [D]-homoalanin-4-y1-(methy1)fosfinové a chirálních alkaloidových basí.
- 13. Sůl kyseliny [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové a chininu.
- 14. Způsob racetnisace opticky aktivních aminokyselin a jejich derivátů.vyznačující se t í m , že se opticky aktivní, aminokyseliny nechají reagovat ve vodném nebo vodno-organickém mediu za přítomností šestičlenných (hetero)aromatických aldehydů, které mají hydroxylovou skupinu v poloze 2- k aldehydické skupině a elektrony přitahující zbytky v poloze 3- nebo 5- k aldehydické skupině a které jsou popřípadě dále substituované.
- 15. Způsob podle nároku 14 , vyznačující se tím, že se použije 5-nitrosalicylaldehyd nebo 3,5-dinitrosalicylaldehyd bez přídavku organických kyselin.
- 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15 , vyznačující se tím, ze se racemisace provádí při pH v rozmezí 4 až 9 a při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C .
- 17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16 , vyznačující se tím, že se použijí opticky aktivní aminokyseliny ze skupiny zahrnující [DJ- nebo [L]-alanin, [D]- nebo [L]-fenylglycin, [Dl- nebo [L]-hydroxyfenylglycin, [D]- nebo [L]-leuciny, [D]- nebo [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinová kyselina, amonná sůl [D]- nebo [ L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové kyseliny nebo chininová sůl [D]- nebo [L]-homoalanin-4-yl-(methyl)fosfinové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407197A DE4407197A1 (de) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Verfahren zur Herstellung von /L/-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und deren Salze durch Racematspaltung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ260196A3 true CZ260196A3 (en) | 1997-02-12 |
Family
ID=6511844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ962601A CZ260196A3 (en) | 1994-03-04 | 1995-02-24 | Process for preparing /l/- or /d/-homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinic acid and salts thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5767309A (cs) |
| EP (1) | EP0748325B1 (cs) |
| JP (1) | JP4303785B2 (cs) |
| CN (1) | CN1053669C (cs) |
| AT (1) | ATE176475T1 (cs) |
| AU (1) | AU704175B2 (cs) |
| BR (1) | BR9506986A (cs) |
| CA (1) | CA2184718A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ260196A3 (cs) |
| DE (2) | DE4407197A1 (cs) |
| ES (1) | ES2128717T3 (cs) |
| FI (1) | FI963422A (cs) |
| HU (1) | HU215583B (cs) |
| IL (1) | IL112851A (cs) |
| MX (1) | MX9603873A (cs) |
| TR (1) | TR28265A (cs) |
| TW (1) | TW293012B (cs) |
| WO (1) | WO1995023805A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA951779B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100332399B1 (ko) * | 1999-02-22 | 2002-04-13 | 김경호 | 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법 |
| DE19955283A1 (de) * | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren |
| US7879824B2 (en) | 2001-07-31 | 2011-02-01 | Dermal Research Laboratories, Inc. | Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates |
| CN116121316A (zh) | 2016-03-02 | 2023-05-16 | 巴斯夫欧洲公司 | 制造l-草胺膦的方法 |
| CN106188134B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-03-20 | 永农生物科学有限公司 | 一种l‑草铵膦或其盐的分离及精制方法 |
| WO2018108794A1 (de) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von d-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin |
| WO2018108797A1 (de) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von l-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin |
| EP3613750A4 (en) * | 2017-04-17 | 2021-01-13 | Kyoto University | OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-PHOSPHONOALCANE ACID, OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-PHOSPHONOALCANE ACID SALT, AND HYDRATES THEREOF |
| WO2019018406A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | Agrimetis, Llc | METHODS OF PURIFYING L-GLUFOSINATE |
| CN110343676B (zh) | 2018-04-03 | 2020-06-23 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种l-谷氨酸脱氢酶突变体及其应用 |
| CN110467580B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-11-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 |
| EP3847269A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-07-14 | Basf Se | Methods for improving yields of l-glufosinate |
| CN111072718A (zh) * | 2018-10-19 | 2020-04-28 | 中国药科大学 | 一种l－草铵膦的制备方法 |
| CN109369713A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-02-22 | 山东省农药科学研究院 | 一种精草铵膦酸水合物晶体及其制备方法 |
| KR20210151952A (ko) | 2019-04-16 | 2021-12-14 | 바스프 에스이 | 결정질 l-글루포시네이트 암모늄 1수화물의 제조 방법 |
| CN111979208B (zh) | 2019-05-23 | 2023-01-10 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 一种l-谷氨酸脱氢酶突变体及其应用 |
| US11555046B2 (en) | 2020-07-31 | 2023-01-17 | Upl Ltd | Crystalline form of L-glufosinate ammonium salt and process for production thereof |
| CN115867138A (zh) | 2020-07-31 | 2023-03-28 | Upl有限公司 | 结晶形式的l-草铵膦铵盐及其制备方法 |
| CN114805433B (zh) * | 2021-05-13 | 2023-11-28 | 永农生物科学有限公司 | 不含结晶水的l-草铵膦铵盐晶体形式及固体粉末 |
| WO2022259267A1 (en) * | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Upl Limited | A method for obtaining l-glufosinate |
| AU2022405733A1 (en) | 2021-12-10 | 2024-06-20 | Basf Se | Synthesis of glufosinate using a hydantoinase-based process |
| EP4444731A1 (en) | 2021-12-10 | 2024-10-16 | Basf Se | Enzymatic decarbamoylation of glufosinate derivatives |
| WO2023236168A1 (zh) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | L-草铵膦铵盐的结晶及其制备方法和应用 |
| WO2024158883A1 (en) * | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Vulpes Agricultural Corp. | Optically active amino acid salts and method for their preparation |
| WO2024175643A1 (en) | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Basf Se | A process for preparing l-glufosinate from cyanhydrine or cyanhydrine derivatives |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3213106A (en) * | 1961-11-16 | 1965-10-19 | Ajinomoto Kk | Process of racemizing optically active alpha acids |
| CH551945A (de) * | 1970-07-16 | 1974-07-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung der (+)-(beta)-amino-(beta)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsaeure. |
| GB2011416B (en) * | 1977-12-28 | 1982-10-20 | Meiji Seika Kaisha | Herbicidal compositions |
| US4401820A (en) * | 1981-01-23 | 1983-08-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for racemizing optically active α-amino acids or a salt thereof |
| GB8421964D0 (en) * | 1984-08-30 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| DE3542645A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von l-homoalanin-4-yl(methyl)-phosphinsaeure sowie ihrer alkylester |
| DE3609818A1 (de) * | 1986-03-22 | 1987-09-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von l-phosphinothricin(derivaten) sowie ihrer alkylester |
| DE3706022A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur racemisierung von optisch aktiver d-2-phenacetylamino-4-methylphosphinobuttersaeure |
| DE3817191A1 (de) * | 1988-05-20 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur racemisierung von optisch aktiver d-2-n-phenacetylamino-4- methylphosphinobuttersaeure |
| DE3817956A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung phosphorhaltiger l-aminosaeuren sowie ihrer ester und n-derivate |
| DE3903446A1 (de) * | 1989-02-06 | 1990-10-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen trennung von 2-amino-4-methylphosphinobuttersaeurederivaten |
| DE3920570A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung von l-2-amino-4-methylphosphinobuttersaeure-ammoniumsalz aus einer enzymatischen transaminierungsloesung |
| DE3923650A1 (de) * | 1989-07-18 | 1991-01-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von l-2-amino-4-methylphosphinobuttersaeure-(salzen) durch elektrodialyse |
| IL114631A (en) * | 1990-06-22 | 1998-12-06 | Novartis Ag | Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG |
| EP0499376A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-19 | Hoechst Celanese Corporation | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof |
| TW353663B (en) * | 1991-04-06 | 1999-03-01 | Hoechst Ag | Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process |
| DE9202282U1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-04-30 | Siemens AG, 8000 München | Schiebeschalter |
| ATE137498T1 (de) * | 1991-08-03 | 1996-05-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Optisch aktive omega-halogen-2-amino- alkancarbonsäure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung optisch aktiver phosphorhaltiger alpha- aminosäuren |
| JPH05165305A (ja) * | 1991-12-11 | 1993-07-02 | Sharp Corp | 帯電装置 |
| JP3294647B2 (ja) * | 1991-12-13 | 2002-06-24 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | Ｌ−ホスフィノトリシンおよびその誘導体の製造方法 |
-
1994
- 1994-03-04 DE DE4407197A patent/DE4407197A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-24 MX MX9603873A patent/MX9603873A/es unknown
- 1995-02-24 CA CA002184718A patent/CA2184718A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-24 AT AT95910520T patent/ATE176475T1/de active
- 1995-02-24 JP JP52267995A patent/JP4303785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 BR BR9506986A patent/BR9506986A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-24 HU HU9602411A patent/HU215583B/hu unknown
- 1995-02-24 DE DE59505034T patent/DE59505034D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 CZ CZ962601A patent/CZ260196A3/cs unknown
- 1995-02-24 EP EP95910520A patent/EP0748325B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 WO PCT/EP1995/000682 patent/WO1995023805A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-02-24 AU AU17595/95A patent/AU704175B2/en not_active Expired
- 1995-02-24 CN CN95191936A patent/CN1053669C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 ES ES95910520T patent/ES2128717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-01 TR TR00223/95A patent/TR28265A/xx unknown
- 1995-03-02 IL IL11285195A patent/IL112851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 US US08/398,216 patent/US5767309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-03 ZA ZA951779A patent/ZA951779B/xx unknown
- 1995-03-10 TW TW084102260A patent/TW293012B/zh active
-
1996
- 1996-09-02 FI FI963422A patent/FI963422A/fi unknown
-
1998
- 1998-03-27 US US09/049,404 patent/US5869668A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE176475T1 (de) | 1999-02-15 |
| HU9602411D0 (en) | 1996-11-28 |
| AU1759595A (en) | 1995-09-18 |
| US5767309A (en) | 1998-06-16 |
| FI963422A0 (fi) | 1996-09-02 |
| EP0748325A1 (de) | 1996-12-18 |
| TW293012B (cs) | 1996-12-11 |
| AU704175B2 (en) | 1999-04-15 |
| US5869668A (en) | 1999-02-09 |
| EP0748325B1 (de) | 1999-02-03 |
| CN1143369A (zh) | 1997-02-19 |
| ES2128717T3 (es) | 1999-05-16 |
| MX9603873A (es) | 1997-03-29 |
| DE59505034D1 (de) | 1999-03-18 |
| JPH09509924A (ja) | 1997-10-07 |
| FI963422A (fi) | 1996-09-02 |
| CN1053669C (zh) | 2000-06-21 |
| IL112851A (en) | 2000-08-13 |
| WO1995023805A1 (de) | 1995-09-08 |
| JP4303785B2 (ja) | 2009-07-29 |
| ZA951779B (en) | 1995-11-09 |
| BR9506986A (pt) | 1997-09-16 |
| IL112851A0 (en) | 1995-06-29 |
| CA2184718A1 (en) | 1995-09-08 |
| DE4407197A1 (de) | 1995-09-07 |
| TR28265A (tr) | 1996-04-09 |
| HU215583B (hu) | 1999-01-28 |
| HUT75050A (en) | 1997-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ260196A3 (en) | Process for preparing /l/- or /d/-homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinic acid and salts thereof | |
| JP4795435B2 (ja) | エソメプラゾール及びその塩の製造方法 | |
| JP2016006099A (ja) | エルゴチオネインなどの合成方法 | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| EP0499376A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof | |
| US4647692A (en) | Racemization and resolution of α-amino acids | |
| EP0950664B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine | |
| EP0070114B1 (en) | A process for preparing an optically active p-hydroxyphenyl-glycine or a salt thereof | |
| KR100671084B1 (ko) | 라세메이트분리에 의한 [l]-또는[d]-호모알라닌-4-일-(메틸)포스핀산 및 그의 염의 제조방법 | |
| JPH052665B2 (cs) | ||
| US4285884A (en) | Process for resolution of racemic DL-α-aminocarboxylic acids | |
| SK19002001A3 (sk) | Spôsob delenia diastereomérnych báz 2-[(dimetylamino)metyl]-1- (3-metoxyfenyl)-cyklohexanolu) | |
| EP0253571B1 (en) | Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens | |
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
| US6172259B1 (en) | Production of enantiomer-free biarylketocarboxylic acids | |
| US5334766A (en) | Process for the resolution of racemic diphosphine oxides | |
| JPH0470306B2 (cs) | ||
| JPH021429A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法 | |
| JPH04108766A (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 | |
| CZ374899A3 (cs) | Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin | |
| EP1264814A1 (en) | Resolving agents based on amines | |
| JPH03223236A (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| EP0780358A1 (en) | A process for the resolution of 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic racemic acid into its enantiomers | |
| HU202804B (en) | Process for separation of optical isomers of 2-(3,4-disubstituted phenyl)-3-methylbutyric acids |