CZ374899A3 - Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin - Google Patents
Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ374899A3 CZ374899A3 CZ19993748A CZ374899A CZ374899A3 CZ 374899 A3 CZ374899 A3 CZ 374899A3 CZ 19993748 A CZ19993748 A CZ 19993748A CZ 374899 A CZ374899 A CZ 374899A CZ 374899 A3 CZ374899 A3 CZ 374899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- acetone
- salt
- reaction
- acids
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob se provádí tak, že sejako pomocnábáze při štěpení
racemátu použije S-fenylethylamin. Čistící krokyjsou následující:
1. Reakce racemátu s S-fenylethylaminemna sůl. 2. Ze soli se
uvolní požadovaný enantiomer kyseliny.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pokrokového způsobu výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin. Biarylketokarboxylové kyseliny, obzvláště substituované biaryl-4-ketokarboxylové kyseliny, jsou inhibitory pro enzymy třídy matricových metalo-proteas. Inhibici výše uvedených enzymů se mohou například léčit osteoarthritida, revmatoidní arthritida a metastasy.
Dosavadní stav techniky
Biarylketokarboxylové kyseliny se získávají při syntese jako racemáty, které jsou popsané ve VO 96/15096. Z racemátů se odděluje farmakologicky aktivní enantiomer, který je v racemátů obsažen z 50 % . Je tedy velmi žádoucí oddělit aktivní enantiomer, který může vznikat pouze teoreticky z 50 % , v pokud možno vysokém výtěžku.
Pro rozdělování enantiomerů se používají opticky aktivní pomocné látky, které tvoří s oddělovaným enantiomerem diastereomerní sůl. Výhodně má být diasetereomerní sůl hůře rozpustná než další reakční partneři a tedy je lehko oddělitelná. Výhodně má vznikat diastereomerní sůl ve vysoké enantiomerní čistotě již při výrobě, takže potom je nutno použít pouze málo dodatečných čistících kroků, čímž se dosáhne vysokých výtěžků. Výhodně se má opticky aktivní • 0 00 • · 0 ·
• 0 00 00
00 pomocná látka vyskytovat v chemicky čisté formě s definovaným obsahem a má být dobře dostupná a cenově výhodná. Výhodně se má použít pouze 50 % opticky aktivní pomocné látky, aby se tvořila diastereomerní sůl pouze s požadovaným enantiomerem.
Podle stavu techniky se štěpení racemátu biarylketokarboxylových kyselin provádí pomocí cinchoninu, jak je popsáno ve VO 96/15096 na příkladě kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenyl-thiomethylen-butankarboxylové. Je zapotřebí čtyř reakčních kroků, aby se dosáhlo čistoty enantiomerů přes 99 % ; při zvýšení použitých množství je zapotřebí dokonce šesti reakčních kroků. Diastereomerní sůl aktivního enantiomerů je sice méně dobře rozpustná než sůl inaktivního enantiomerů, optické vyčištění pro reakční krok je však nedostačující. Obzvláště nevýhodné je to, že po každém štěpení ze soli se uvolňuje kyselina a tato se znovu musí nechat reagovat s cincholinem. Výtěžek činí pouze 28 % na vsázku. Kroky čištění se provádějí následujícím způsobem :
1. Reakce racemátu s cinchoninem na sůl
2. Uvolnění kyseliny; poměr enantiomerů 86 : 14
3. Reakce obohacené kyseliny s cinchoninem na sůl
4. Uvolnění kyseliny; poměr enantiomerů 96 : 4
5. Reakce obohacené kyseliny s cinchoninem na sůl
6. Uvolnění kyseliny; poměr enantiomerů 99,5 : 0,5 .
Důvod špatného optického čištění je zde třeba hledat mimo jiné v použité opticky aktivní pomocné basi cinchoninu. Cinchonin je nejednotná přírodní látka, která obsahuje 5 až 30 % dihydrocinchoninu. Cinchonin je možno získávat v pouze omezených množstvích a je proto velmi drahý.
• φ ·· ·· ·· • · φ · • · • · • · • ·· · ····
Pokusy s jinými opticky aktivními pomocnými basemi, jako je brucin, strychnin, chinin, cinchonidin a dehydroabietylamin, poskytují buď pouze olej ovité látky, homogenní roztoky nebo soli s poměrem enantiomerů pouze málo rozdílným od 1:1.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno efícientní dělení enantiomerů kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylen-butankarboxylové pomocí dobře dostupné a cenově výhodné pomocné base S-fenylethylaminu.
Jako vyloženě překvapivé je možno označit to, že se pomocí strukturně velmi jednoduché pomocné base S-fenylethylaminu dosáhne již při výrobě diastereomerní soli enantiomerní čistoty 97 až 99 % . Nebylo možno předpokládat, že diastereomerní sůl aktivního enantiomerů je jednak tak těžko rozpustná a jednak že vykrystalisuje v tak vysoké enantiomerní čistotě. Výhodné je dále, že se u diastereomerní soli, pokud je to potřebné, se může jednoduchou překrystalisací (tedy bez předchozího uvolnění kyseliny a následující reakce s pomocnou basí) dosáhnout enantiomerní čistoty 99 až 100 % . Výtěžek činí 40 % , to znamená teoretických 80 % . Dále je výhodné, že diastereomerní sůl inaktivního enantiomerů může být rozpuštěna také menším množstvím rozpouštědla, než je množství potřebné pro rozpuštění diastereomerní směsi solí. Při tomto pracovním postupu se zvýší výtěžek na 42 % , to znamená teoretických 84 % .
Čistící kroky jsou podle tohoto způsobu následující • · • · • · ···· ···· • ·· » *
I · • · · • ·
1. Reakce racemátu s S-fenylethylaminem na sůl
2. Uvolnění kyseliny; poměr enantiomerů 97 : 3 až 99 : 1 .
Popřípadě se může provést výše popsaná překrystalisace mezi krokem 1 a 2 .
Další výhodou je to, že se racemát může in šitu podrobit dělení enantiomerů, to znamená, že se poslední chemický krok a dělení racemátu provádí ve vzájemném spojení, jak je znázorněno v následujícím reakčním schéma.
Kyselina bifenylakrylová (1) se nechá reagovat s thiofenolem za přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu na kyselinu 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylen-butankarboxylovou (2) a tato se bez isolace převede s S-fenylethylaminem (S-PEA) na odpovídající S-fenylethylamoniovou sůl (3) . Tato sůl (3.) se může popřípadě překrystalisovat. Ze soli (3) se potom uvolní požadovaný enentiomer kyseliny
4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylen-butankarboxylové (4) .
• 4
9
4 4 4444
99 49 94 • 4 9 « φ · φ * • 99 4 4 9 9 • · · · ΦΦΦ ΦΦΦ • · < · φ
ΦΦΦ Φ · φφ φ φ
Reakční schéma :
CO-CH,—C-COOH
II ch2
HCl
Cl //
CO-CHj
ÍVs-C
CH-COOH
I
CHn
Výhodné je dále, že se celkový průběh reakce, to znamená chemický krok adice thiofenolu, tvorba S-PEA-soli, eventuelně provedená překrystalisace a uvolnění požadovaného enantiomeru, může provádět v jednom jediném rozpouštědle (aceton).
Dále je výhodné, že se z opticky aktivní base S-fenylethylaminu musí používat pouze 0,5 až 0,6 ekvivalentu.
« · • · • · • *
9 » * # • · • · ··»· ·· • · 9 9 · · ·
999 ·>· « · «· ··
Koncentrace reakčního roztoku může být 2 až 20 % , výhodně 12 až 16
Koncentrace při překrystalisaci může být 2 % až do nasycení; může se však také použít podstatně méně rozpouštědla .
1,00
Poměr racemátů k , výhodně 0,5 až pomocné basi S-PEA 0,6 .
může být
0,45 až
Jako rozpouštědla se mohou použít ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, ethylenglykolmonomethylether a diethylenglykoldimethylether, ketony, jako je například aceton, methylethylketon, diethylketon a methylisobutylketon a estery, jako je například methylester kyseliny octové, ethylester kyseliny octové a butylester kyseliny octové. Výhodný je aceton, tetrahydrofuran a ethylester kyseliny octové a zcela obzvláště výhodný je aceton.
Výše uvedená rozpouštědla se mohou používat také jako směsi. Pro adici thiofenolu, pro dělení enantiomerů, pro překrystalisaci diastereomerních solí a pro uvolnění kyseliny ze soli je možno púoužít stejného rozpouštědla nebo se mohou použít různá rozpouštědla. Do s vodou mísitelných rozpouštědel je možno přidat 1 až 30 % vody.
• 9 • · • ·· 9 ··· 9 9 94 · · 494 4444
44 4494444444 — / 94 449 44 • 4949 4944 444 44 44 49
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylenbutankarboxylové s překrystalisací
246 g kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-methylen-butankarboxylové se předloží do 2,0 1 acetonu a přidá se 10,1 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a 92 ml thiofenolu. Zahřívá se po dobu 2,5 hodin pod zpětným chladičem, načež se směs ochladí na teplotu v rozmezí 40 °C až 42 °C a v průběhu 45 minut se přidá 54,5 g (S)-(-)-1-fenylethylaminu ve 100 ml acetonu. Potom se nechá zchladnout v průběhu 2 hodin na teplotu místnosti a míchá se další hodinu při této teplotě. Produkt se odsaje a promyje se 500 ml acetonu. Vlhká sraženina se potom ve 4,6 1 acetonu zahřívá k varu pod zpětným chladičem (v závislosti na vlhkosti je popřípadě třeba více acetonu) , ochladí se na teplotu 46 °C a zaočkuje se. Míschá se potom po dobu 2 hodin (bez zahřívání) , ochladí se na teplotu 5 °C a míchá se další hodinu. Krystalisát se odsaje a promyje se 250 ml acetonu. Vlhký krystalisát se rozpustí ve směsi 200 ml acetonu a 55 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, roztok se upraví na pH 1 až 2, přefiltruje se a v průběhu 30 minut se nadávkuje k 500 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, ochlazené na teplotu v rozmezí 0 °C až -5 °C , ve které se nacházejí očkovací krystaly. Při této teplotě se míchá ještě po dobu 15 minut, odsaje se, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 133 g (39,6 % teorie) produktu s enantiomerní čistotou přes 99 % .
• to · » · • toto to 4
Příklad 2
Výroba kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylen-butankarboxylové bez překrystalisace
246 g kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-methylen-butankarboxylové se předloží do 2,0 1 acetonu a přidá se 10,1 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a 92 ml thiofenolu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 40 až 42 °C . Potom se v průběhu 45 minut přidá 54,5 g (S)-(-)-l-fenylethylaminu ve 100 ml acetonu, reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin přejít na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá další hodinu. Produkt se odsaje, promyje se 500 ml acetonu, vlhký krystalisát se rozpustí ve směsi 200 ml acetonu a 55 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, hodnota pH roztoku se pomocí kyseliny chlorovodíkové upraví na 1 až 2 a přefiltruje se. V průběhu 30 minut se nadávkuje do 500 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, ochlazené na teplotu -5 °C , ve které se nacházejí očkovací krystaly. Tato směs se při uvedené teplotě míchá ještě po dobu 15 minut, odsaje se, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 135 g (40,2 % teorie) produktu s enantiomerní čistotou 97 až 99 % .
Příklad 3
Výroba kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-fenylthiomethylen-butankarboxylové s čištěním
246 g kyseliny 4-chlorbifenyl-4-oxo-2-methylen-butankarboxylové se předloží do 2,0 1 acetonu a přidá se 10,1 g trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a 92 ml thiofenolu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2,5 hodin pod zpětným chlaΦ φ φφ * φφ φφ φ · φ φ φφφ φφφφ φ φ φ · · φφ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφφφ φφφ ·Φ φφ φφ dičem, načež se ochladí na teplotu 40 až 42 °C . Potom se v průběhu 45 minut přidá 54,5 g (S)-(-)-1-fenylethylaminu ve 100 ml acetonu, reakční směs se nechá v průběhu 2 hodin přejít na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá další hodinu. Produkt se odsaje, promyje se 500 ml acetonu a vlhká sraženina se ve 2,0 1 acetonu zahřívá po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu 5 °C a při této teplotě se ponechá po dobu jedné hodiny. Krystalisát se odsaje, promyje se 250 ml acetonu a vlhký krystalisát se rozpustí ve směsi 200 ml acetonu a 55 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se hodnota pH upraví pomocí kyseliny chlorovodíkové na 1 až 2. Směs se přefiltruje a v průběhu 30 minut se nadávkuje k 500 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové, ochlazené na teplotu v rozmezí 0 až -5 °C , ve které se nacházejí očkovací krystaly. Při této teplotě se směs míchá ještě po dobu 15 minut, odsaje se, promyje se vodou a usuší. Získá se takto 1412 g (42,0 % teorie) produktu s enantiomerní čistotou nad 99 % .
Claims (1)
- Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin, vyznačující se tím, že se jako pomocná base při štěpení racemátu použije S-fenylethylamin.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993748A CZ374899A3 (cs) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993748A CZ374899A3 (cs) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ374899A3 true CZ374899A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5467187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19993748A CZ374899A3 (cs) | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ374899A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-14 CZ CZ19993748A patent/CZ374899A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4337352A (en) | Separation of enantiomers of chiral carboxylic acids | |
JP4303785B2 (ja) | ラセミ体分割による〔l〕−または〔d〕−ホモアラニン−4−イル−(メチル)ホスフィン酸およびその塩の製造方法 | |
ZA200705453B (en) | Resolution of alpha-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives | |
EP2143715B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
US6559338B1 (en) | Method for racemate splitting of 2-hydroxypropionic acids | |
EP2454241B1 (en) | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process | |
JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性3‐クロル‐2‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
JP4257573B2 (ja) | R(+)α−リポ酸の製造方法 | |
KR101344077B1 (ko) | 키랄 팔라듐 촉매를 이용한 베타-인돌릴 에스테르 화합물의 제조방법 | |
CZ374899A3 (cs) | Způsob výroby enantiomerně čistých biarylketokarboxylových kyselin | |
EP0070114B1 (en) | A process for preparing an optically active p-hydroxyphenyl-glycine or a salt thereof | |
RU2548153C2 (ru) | Способ синтеза 2-тиогистидина и его аналогов | |
JP5406194B2 (ja) | R−ゴシポールl−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
EP3280701B1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
US6172259B1 (en) | Production of enantiomer-free biarylketocarboxylic acids | |
EP0382506B1 (en) | Optically active diastereomer salts of tetrahydro-2-furoic acid | |
CA2208129C (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic (4-aryl-2, 5-dioxoimidazo-lidin-1-yl)acetic acids | |
JP3312451B2 (ja) | 光学活性トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン製造法 | |
JP2576598B2 (ja) | 光学活性1−メチル−3−フェニルプロピルアミンの製法 | |
US6495694B2 (en) | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer | |
WO1981003171A1 (fr) | Derives aromatiques d'acide acetique substitue en (alpha) par un groupe sulfo et leur procede de fabrication | |
JPS58124749A (ja) | (±)−エリトロ−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノ−ルの光学分割法 | |
MXPA06007477A (en) | Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |