TW293012B

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Publication number: TW293012B
Application number: TW084102260A
Authority: TW
Original assignee: Hoechst Schering Agrevo Gmbh
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1996-12-11
Also published as: CZ260196A3; ATE176475T1; HU9602411D0; AU1759595A; US5767309A; FI963422A0; EP0748325A1; AU704175B2; US5869668A; EP0748325B1; CN1143369A; ES2128717T3; MX9603873A; DE59505034D1; JPH09509924A; FI963422A; CN1053669C; IL112851A; WO1995023805A1; JP4303785B2

Description

A7 B7 2^3012 五、發明説明（1 ) [DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膜酸（DL-Ia)及其较鼸（DL -lb)為具殺草活性之胺基酸衍生物（DE-A-27 17 440)。此棰胺基酸衍生物，圼L-型者（L-Ia或L-Ib)具有活性，而其、里D-型之縯像物幾乎不具活性! (DE-A-2856260)。 -H (L-la) -NH4 (L-lb) 為了能使用純的活性物質，已發展出一種製備[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸及其銨鹽的特殊方法。依DE-A-3 920 570與DE-A-3 923 650之說明，L-型者可利用酵素轉胺基作用製取。然而，處理轉胺基作用溶液相當費事；此外，會生成大董的嫌。依EP-A-224 880,製取純態的L-型，可由[D]-纈胺酸開始，經許多步驟，令[R]-3-異丙基-2,5-二燒氧基-3,6-二氫帐嗪類行關鍵性的鏡像選擇性焼基化反應而製得；然而 ,應用在工業化生產之缺點為，雜環性中間物之取得不易且需用到有機金靥試劑。經濟部中央標準局員工消費合作社即製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H，C

Jtb外，L-型物可製自，將N-經取代的2-胺基-4-[(甲基） (經基）-次膦酸基]丁二酸類進行不對稱的氫化反應而得（ EP-A-238954) 〇同樣地有可能由L-乙烯甘胺酸或（經取代的）L-4-乙烯-1,3-嗯唑啉-5-酮類開始與甲基亞锁酸單酿類製備（L-la) (EP-A-546566與EP-A-346658);然而，其對掌性的前趨物 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 2330i2 五、發明説明（2 ) 也不容易得到。 .........-..........{裝................tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，使用甲基亞磷酸二酯類的方法也是巳知者（EP-A-508298與EP-A-530506);然而所需的SS锁組份沒法大量獲得，Μ致於無法大量生產。目前為止<尚無箱”傅統的^沈3^·法t利用非鏞撤性羯的溶解度差異夕卜消旋混食喚imLnXaOJ^成練態鍊像立體異構物的友法被發表過。其中的某些步驟可藉助於巳被揭露的供分離結構相異的胺基酸類而用之對寒:性化合物，經由非鏡像性鹽類而予分雛。尤其有趣的是，製法中，所要的縯像立體異構物的非鏡像性鹽之沈澱是與不想要的練像立艚異構物的外消旋化作用混合著進行。例如，Bull. Chim. Soc. Jap. 56 (1983) 3744-3747 裡掲露，藉[d]-撺腦-10-磺酸為形成鹽者，在醋酸存在下並以水播醒為外消旋化試劑：?：助下，由[DL]-苯基甘胺酸可製得[D]-苯基甘胺酸，收率68%, W學純度為95.9¾。經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

Shiraiwa 等人在 Chem. Lett. 1990, 223 et seq.裡掲示一種製法，利用在丁酸中的[1]-撺腦磺酸，不需添加賤類或嗣類下，由Ν-甲基-[DL]-2-苯基甘胺酸製備Ν-甲基 -[D]-2-聚基甘胺酸。此情形下，D-胺基酸的嫌是在L-胺基酸進行外消旋化時發生沈锻。接著使用三乙基胺，從其非鏡像性鹽釋出D-胺基胺，產率為71-77%。 US-A-4 647 692揭示，4-經基苯基甘胺酸與3,4-二經基苯基甘胺酸等胺基酸之外消旋物解析法，使用（ + )-3-澳梅腦-10-确酸，在酮類與如乙酸之有機酸存在下，進行沈 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 救而得。此法也被推鷲供為DL-Ia進行外消旋物解析之一般方法。也有與上述混合了外消旋物解析法與非正確的練像立雅異構物的外消旋化作用之沈&法不相關的報告，則僅述及外消旋化之方法： J. Org. Chem. 48 (1983) 843-846 提到在乙酸中或其他有機後酸中，於催化劑量的脂族或芳族酸類存在下進行 D-胺基酸類之外消旋化作用。 US-A-3213106揭示，在不添加強齡或強酸的水中，於 150-250*0的溫度下，將光學活性的胺基酸類進行外消旋化之方法；此外，依JP-42-13445之說明，胺基酸類可於水及脂族醛存在下Μ金屬雛子催化被外消旋化。後者的外消旋化法之缺點為，在所述溫度下，胺基酸畲部分被分解或其轉化速率相當慢。應用上述的沈殺法，使用d-或1-撺腦磺酸或其衍生物Μ 分離[DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸之方法是不實際的。例如，它無法分出[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次滕酸與 [d]-3-溴撺腦-10-磺酸之非鏡像性鹽，由後面的對照實例部分的對照實例A)與B)可清楚看出。本發明的目的因此為尋出一種可大規模進行外消旋物解析的方法，且其能實質避免上述的缺點。本發明相關於一種從外消旋性[DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次腺酸（DL酸）或其鹽類，製備[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸（L酸）及其鹽類或[D]-高丙胺酸-4-基（甲基）次 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝，可

Amended Pages 6 專利申if案第84102260«« In No. 84102260 第6及13其-附件三 __.. ____ Chinese Specification ,^氏國 ati 罕芦 2~BmW\ (Submitted on Febn ROC Patent Apnln Z Θ3_ bruary 2, 1996) -Enel, m A7 B7 %5, 2. 0 5 年月五、發明説明（4 ) 滕酸（D酸）及其鹽類的方法，其包括 a) Μ對掌性的鹽基物作用DL酸或其鹽類， b) 令此L酸或D酸的鹽與對掌性鹽基物的鹽，從溶於水溶性之或水溶性-有機之溶劑的D酸、L酸與對裳性鹽基物之非對映立體異構性鹽類所成之混合物溶液中析出結晶，其中此D酸的鹽或L酸的鹽，：個別要比其L酸的鹽或 D酸的鹽有較高的溶解性（外消旋物離析法）及 c) 如要製備游離態的L酸或D酸，可Μ酸中和所得的鹽，或者若是要製備不同於步驟b)所得的鹽時，可使之進行置換反應。依本發明製備[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次腦酸（L酸）及其鹽類是使用對掌性鹽基物進行，較好為生物齡類，例如奎寧，辛可寧唯與番木繁驗。使用奎寧尤其有利。所述對掌性鹽基物的鏡像物，例如0奎啉咱與辛可寧，適於製備[D]-高丙胺酸-4-基（甲基）次鱗酸。由於L酸有較高的經濟效益，下面所述方法均以製備匕酸舉例。使用鏡像性對掌性鹽基物同樣地可依此法製備得D 酸。經濟部中夬操準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 為減少[L]型非鏡像立體異構性鹽類在純水中的溶解度，苟以使用由水與有機溶劑所成之混合溶劑，此有機溶_在所用的混合比例下可與水互混。適當的此種水溶性-有機性溶劑混合物為，例如，選自Μ下的有機溶劑：醇類，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，異两醇，正丁醇，異丁醇，晉三丁醇與特丁醇；酮類，例如，丙酮，甲基乙基酮，甲基異 -6 - { A7 B7 咖i2 五、發明説明（5 ) 丁基酮及N-甲基啦咯燒酮•及所述溶劑之混合物。也可使用少量的溶劑，即高濃縮的溶液，僅使用水為單一溶劑。使用異丙酵或特丁酵配合水尤其有利。 -...........-..........{裝................-ΤΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嵌適當的結晶溫度要視對运性鹽基物、溶劑、麴之濃度、對掌性鹽基物與结晶速率而定。習is上，結晶的溫度選在1-100*0,較好為0-85*0，特別是於15-75¾下。適當且較佳的溶劑由水及酵類組成，例如，比例為20:80至90:10 的特丁酵：水，較好為50:50至85:15,尤其是70:30至85:15 者，或是使用比例為20:80至90:10之異丙酵：水，較好為 50:50至90:10,尤其是70:30至85:15者°後面的比例量較好在0-85^：的溫度下進行，特別是15-75TC。從非鏡像性晶體釋出酸（L-Ia)的方法，可依習用方法進行，例如，於適當的溶劑中，K有機或無機酸進行中和。使置換成另種鹽類可藉與過難含所要陽離子之無機齡作用而得•或若選擇欲製取經ΦΪ代的（L-Ia)之敏腹時，可使之與有機齡（例如胺鹽基物）或箱;作用。製備（L-Ib)之按鹽，經濟部中央標準局員工消費合作社即製其為一種很好的殺草劑，使用氨進行交換反應較佳。與氨的反應，例如，可將晶雅溶解在適當的溶劑（例如甲酵）裡，再過最通入氨氣或加入含氨的溶液至溶劑裡，例如甲酵 ,將銨鹽（L-Ib)沈澱出來。含對箪性盥基物之母液可被加回下一批次。於本發明的一種較佳製法裡，不想要的D異構物（D_Ia) 或其鹽，例如（D-Ia)與對掌性鹽基物所成之鹽，被外消旋化，所得的外消旋化合物（DL-Ia)或其鹽，再被用來進行一 γ — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 本發明的外消旋物解析。原則上適於供（D-la)的外消旋化作用之方法為那些其胺基酸類也可被外消旋化者。例如，上面已提過的參考資料 ,Bull. Chim. Soc. Jap. 56 (1983) 3744-3747, Chem. Lett. 1990，233 et se<i. and J. Org. Chem. 48 (1983 )843-846掲示箱在有機酸類中的醛將具光學活性的胺基酸類進行催化性外消旋化作用。 * 外消旋化反應可分閜進行或與外消旋物解析一起進行： a) 於分出L異構物的盥結晶後，進行D異構物的外消旋化作用的適當方法為上面所提之方法（也請參見後面對照實例中之實例C)。不談此種製法裡，需分開進行外消旋化之額外步驟，所知方法尚有其他缺點，例如，外消旋化反應需於酸存在下進行。在此種製法裡添加有機酸有相當不利的技術缺點，若使用已知方法使D異構物的邇與對蓽性鹽基物的鼸進行外消旋lb反應時，會於母液中發生結晶階段。也因為添加酸，而使，例如溶劑有所改變，使得經外消旋化反應後的溶液不能在不改變结晶條件下，直接用於下一步的結晶批次裡。 b) 此外，如果依本發明之方法，要使D異構物的外消旋化反應在相同反應混合物裡，於L異構物與對掌性魏基物的鹽產生结晶的同時進行的話，已知的外消旋化反應法不再能被應用或無法進行工業化生產，由後面的對照實例D)可濟楚看出。雖然（D-Ia)與對掌性鹽基物（本例中為奎寧）的非鏡像性鹽可順利地於乙酸中，水楊酸 —8 ** 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ............................{裝................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 存在下製取（對照實例C),卻不可能於乙酸介質中結晶出（L-Ia)之非鏡像性鹽（對照實例D)。於已知的外消旋化方法裡必〉需加入有機酸類之上述理由，使用本發明的較佳的混合法可予遊免。在已知的醛存在下的外淌旋化反應法，通常在沒有添加酸類下不發生，即，以酸類在中性或弱鹼性或甚至弱酸性水溶液介質中進行外消旋化反應的話。 * 令人意外的是，本發明的實驗證明，當使用某類的醛類時，甚至是於逭類介質中也可發生外淌旋化反應。本發明因此也為一種新穎的方法，可使具光學活性的胺基酸類，較好為具式（D-Ia)之胺基酸類及其衍生物，發生外消旋化反應，其包括，在水溶性之或水溶性-有機之介質中，在六元的（雑）芳族酸類存在下反應，其中此酸類在相對於醛基的第2位置上帶有羥基，在相對於醛基的第3或 5位置上帶有畲吸引電子之鏟圃.例如，N〇2 ,CN，CF3與 S03 Η,特別是N〇2 ,其他位置也可帶適當取代基。依本發明的外消旋化反應，不需添加無機或有機酸類以使其發生反應。於中性或弱鹼性或弱酸性介質中，例如4 至9之pH,特別是5至8之pH,即可發生外消旋化反應。夕卜消旋化反應通常於0-120°C,較好於30-85^0，尤其是 35-75^：的溫度下進行，視所用的酸類之反應性而定。供進行外消旋化反應之較佳醛類為水楊酸類，其苯環上於相對的第3或5位置上帶有吸引電子之基，例如硝基，且於其他位置可適笛另帶其他取代基，例如5-硝基水揚醛或一 Q — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8) 3,5-二硝基水栅酸。也有可能，例如，使用同類的雜芳族醛類取代芳族醛類。例如使用眼陡酸類，例如，眼多，視取代棋式，也可固定化於無機的或有機的支撐_上。適當的胺基酸類為習用的具光學活'性的胺塞酸類或其鹽類，例如D-或L-丙胺酸，經取代的D-或L-丙胺酸類，經取代的甘胺酸類，例如苯基甘胺酸或經基苯基甘胺酸，與D-或L-白胺酸等，與胺基酸衍生物類，例如（D-或L-Ia)。酸類的用量範園很廣，其可進行預備實驗而被很快定出其最適量。醛類的用量較好少於胺基酸或其馥之化學計量，嵌好使用催化劑悬。習慣上，相對於每其耳的胺基酸或其鹽，使用0.01至0.1萁耳之醒。如果用量過少，則轉化得相當慢，不符實際。用最過多，則會防礙混合物的下一步加工處理，從經濟效益上而言也沒必要。本發明的外消旋化反應‘大的優點為，其可於比預期上更低的溫度下進行。此轉化反應不僅可於強酸性介質中，在80-150¾下反應，也可於低於80eC,較好為35-75eC, 特別是40-70*0的溫度下發生。相對於所提的傅統方法，如此低的溫度下，Μ對掌性鹽基物將（DL-Ia)進行外消旋物解析，有可能一方面使其發生（L-Ia)與對掌性鹽基物所成鹽析出結晶，同時在同一混合物中進行（D-Ia)鹽之外消旋化反應。依本發明進行的外消旋物解析與依本發明的酸（D-la)或其鹽的外消旋化反應之各種可能性被說明如下。 -10 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ……·................................訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 293012 五、發明説明（9 ) 一種可能性包括，於步躲b)進行結晶作用後，加熱母液，此時的母液主要含有（D-Ia)的非鏡像性鹽及殘存的（L-Ia) 的非鏡像性鹽，在所述酸類:^一存在下，於0-120*0,較好30-85TC,特別是35-751¾的?k度下逍行夕卜消旋化反應。外消旋化的胺基酸與對掌性的鹽基物的鹽，可再被直接加回，目卩，不蒲再處理也不需改變溶劑，即加回至卞一批结晶批次裡。 * 以批次法或連績法，由（DL-Ib)的鞍鹽開始，製備（L-Ib )的銨鹽，其混合的程序（變法1)包括，例如， (1) 在水與可溶解[DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸銨之有機溶劑的混合溶劑裡，令[DL]-高丙胺酸-4-基 (甲基）次膦酸鞍與對掌性雜基物作用，除去產生的截，再 (2) 於0-85^^^溫度下，令[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸與對蓽性鹽基物所成的非麵i像性鹽從水與有機溶劑的混合溶劑中析出結晶，將之分離出來，例如， Μ吸引過總法進行，接著 (3) 將分出結晶的母液加熱，母液中主要含有另種的 [D]-胺基酸之非鏡像性鹽及殘存的[L]-胺基酸的非鏡傲性鹽，在一種（雑）芳族的酸存在下，於20-1201下使之反應，並於其經外消旋化反應後，將所得溶液加至下一批欲行結晶之批次（2)裡，並 (4) 在水與有機溶劑的混合液或於有機溶劑本身中，令步驟（2)所得的[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次滕酸與本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .策. *^τ 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7_ 五、發明説明（10 ) 對掌性鹽基物所成的非嫌像性嫌與截反應，其間，可沈锻出[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸（L-Ib),分離此棰（L-Ib)之妓雜，例如，利用吸引過漶法，將母液，其主要含有對掌性餓基物‘,加回下一批次之步驟（1)。混合步驟裡，於各特定步驟調/適嵌‘佳的溫度相當簠要。步驟（1)的有利溫度為20-100¾ ,步驟（2)需於0-85C , 較好於15-751下進行較有利。步躲（3)的溫度，*應使適於醛之反應性。步驟（4)的溫度較好為0-60Τ：〇於另種可能性，其為特佳的方法，外消旋化的反應是與進行（L-Ia)的非鏡像性鹽之結晶作用，在同一階段進行。結晶作用的溶劑與與溫度條件必然需與供進行外消旋化反應者相同；這限制了外消旋化法之選擇，且於所提與醛類進行外消旋化反應的情形，需遵擇可能的醒類。如前面所提過者，此種混合方法不—於使用傳統的有酸存在與酸類反應之方法，但可使用本發明的方法，使用不需添加酸類之特別的酸類進行。此種有創意的變法包括，將溶解於水溶性之或水溶性-有機之溶劑的D酸與L酸之非鏡像性鹽類與對掌性餓基物之鹽所成的混合物，其中的D酸之鹽要比L酸之鹽的溶解度較高，於0-85¾的溫度，較好為30-85¾的溫度，於某種酸存在下反應，溫度被設定至足夠低使L酸與對掌性鹽基物的鹽能同時自溶液中析出。原則上利用此棰較佳的混合方法（外消旋物解析及外消 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) …….......r.........................tr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 驭乂木年月曰 --^rit--- 五、發明説明（11.) ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 旋化作用），有可能達到使（DL-Ia)lOO%轉化成（L-Ia)。適於此較佳方法者為上述的對掌性鹽基物與六元的（雜）芳族賤類，此酸類在相對於薛基的第2位置帶有經基，在相對於醒基的第3或5位置帶有會吸引電子之基，特別是所述及之鹼類與酸類為較佳者。 K批次法或連續法，由（DL-Ib)的妓鹽開始，製備（L-Ib )的妓鹽，其較佳的混合程序（變法2)包括，例如， (1 ’）在水與可溶解[DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次腦酸鞍之有機溶劑的混合溶劑裡，令[DL]-高丙胺酸-4-基 (甲基）次膦酸銨與對掌性鹽基物作用，除去產生的氨，然後 (2*) 於〇-85°C,較好為30-850的溫度下，在水與有機溶劑的溶劑混合物中，同時，令[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸與對掌性鹽基物所成的非鏡像性鹽析出结晶，分離出晶體，例如使用吸引過减法，並將母液加回下一批次之步驟（2’），並且 (3*) 將步驟（2·)溶於水與有機溶劑或僅在有機溶劑裡的[L]-髙丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸與對掌性鹽基物所成的非鏡像性鹽與氛反應，再吸引過减出經沈殺的 [L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸鞍，將母液送回下一批次的步驟（1’）中，母液中主要含有對掌性的鹽基物。要使製法成功，調適各步驟於最適當的溫度相當重要。步驟（1 與（3’）實質上相關於上述混合方法（變法D之步 —13 - 紙張尺度適用中國國豕標车（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） 2930^2 A7 B7 1、發明説明（12) 魄（1)與（4)。步驟（1’）較好於20-100*C的溫度下進行，躲（2，）遛擇的溫度應使（L-Ia)的非鏡像性鹽能析出结晶但不想要的（D-la)仍能足夠0速進行外消旋化反應者。蛛（3’）較好於Ο-βΟ^：下维行。‘ Μ圖示做變法1與變法2之比較'，J^a-Ib)的外消旋物析法為例，變法2可節省程序步驟（見表1): 步，步解表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製編號 m 法 1 變法 2 ⑴ (DL-Ib) +對寒:性鹽基物 (DL-Ib) +對掌性鹽基物 ⑵ 除去氨，逋當改變溶劑除去氨，逋當改變溶劑 ⑶ 進行结晶（外消旋物解析）進行结晶（外消旋物解析）並與醛反應 ⑷ _ 通漶，母i送回（3) ⑸ 溶解晶體並與NH3反應溶解晶體並與KH3反應 ⑹ 濾出產品(L-Ib),母液送回（1) 濾出產品（L-Ib),母液送回（1) ⑺ 將得自（4)之母液與醛加热並送回（3) 附註：蝙號=操作程序煸號 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（13 ) 上述個別步驟有可能分批進行或連續進行。用過後的母液較好加回全郤製法裡以免產率減少。 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 上述步驟裡適用的溶劑為那些已被提及用在結晶步驟者。較佳的方法包括在全部製法歩驟中使用相同的溶劑糸統。然而，有時候也可適當的加入另種溶劑以改變溶劑糸統白勺特性。實例下述實例中，未特別說明下，其量及百分比均μ重a計算。"L翻”、”D魏”及”D,L翻”意指分別具（L-Ia)、（D-Ia)與（D,L-Ia)之鹽，K及對掌性鹽基態物之盥。實例1 1.1 39.6克的99.8%純度之[DL]-高丙胺酸-4-基-(甲基）經濟部中央標準局員工消費合作社印製次膦酸銨（0.2莫耳）與65.5克的（-)奎寧（99¾純度） (0.2莫耳），在210.8克的水中一起受熱迴流。接著予Μ減壓成100奄巴使除去22.6克的水溶性氣。於70 t下，加入766.4克的特丁酵，再加入3.38克的kJi 基水碭酸（0.02莫耳），在50^：下，對此澄潸溶液播種入[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）-次膦酸/奎寧翻。此種非鏡像立體異構性L鹽於48^0或較低溫度下慢慢沈澱。令混合物於六小時的過程使溫度達室溫，吸引滤下固艘，Μ少量特丁酵/水（80:20)洗過後，置於 60¾下的真空中供乾。結果得41.0克的[L]-高丙胺本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210X297公釐) π f>ii

專利申請案第84102260號 ”atent Appln. No.84102260 修正窠16和17頁-附件二 _ "" ~ …' _ · I 1.^ aitu If i 五、發明説明（丄‘ V； \μ^ uninese aoec meat ion -Knri 1^,8384-^9^ it ΗΙΪΙΪΪ) (Submitted on Saptember it, 1995) 酸-4-基（甲基）-次腦酸/奎寧鹽，純度為L鹽：D鹽為 98-7:1.3。 1.2 將實例1.1所得之母液予;以迴流9小時（樣品檢定L:D = 50.6:49.4),並依實例ί.1的方法，於701^下，加至 ' 另一0.2其耳之批次（用量的為0:319其耳的[DL]鹽）。令其發生结晶，可得97.3克的[U-高丙胺酸-4-基-( 甲基）次腦酸/奎寧鹽，其純度為，L鹽：D鹽為S9-5: 0.5 (相當於理論值之60%)。此母液可再被加至另一批次裡。將结晶置入97.3克的甲醇中，加入27.8克的甲醇性氣（17.7%濃度）（0.29冥耳）；其後將生成的结晶過减掉。可得36.2克的[L]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸妓，光學純度為L:D = 99.5:0.5 。以 0.319莫耳的DL鹽而言，相當於理論值之57.0%產率。結晶後之母液主要含（-)奎寧，可被加在另外批次裡。實例2 經濟部中央標準局員工消費合作衽中製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將39.6克的99.8%純度之[DL]-髙丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸鞍（0.2莫耳）與65.5克的（-)奎寧（卯％純度）（〇·2其耳） —起在210.8克的水中加熱；接著予Μ減壓成100毫巴使除去24.0克的水溶性截。於刊力下，加入766.4克的特丁醇，再加入4.3克的3,5-二硝基水楊賤（〇· 〇2冥耳）.將混合物冷卻至5CTC後，對此澄清溶液播種入[L]—高丙胺酸_4_基（甲基）-次膦酸/奎寧鹽。攪伴混合物9-10小時，其間慢慢沈激出L鹽。經六小時的過程使溫度達室溫，吸引滤下固鰱，以特丁酵/水（80:20)洗過後•置於6〇°C下的真空中拱 -16 一本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

經濟部中央樣準局員工消费合作社印製五、發明説明（）乾。結果得86 · 5克的〔LJ -高丙胺酸-4-基（甲基）-次膦酸/ 奎寧鹽，純度為L鹽：D鹽為99.5:0.5。相當於理論值之85.1 %產率。母液可被加在701的男批次裡。將结晶置入86.5 克的甲酵中，加入24.7克的申^性氣（17.7%濃度）（0.258 莫耳），一據下生成的結晶。可得'32.2'克的[L]-髙丙胺酸-4 -基-(甲基）次脚酸銨，光學純度為/L:D = 99.9:1.0。這相當於理論值之80.5%產率。結晶後之母液主要含(—）_寧 ,被加回另外枇次裡。實例3 將3.5克的[DL]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次腺酸絞（0.019 其耳）與6.2克的（-)奎寧（0.019萁耳）一起溶解在18.2克， 5〇π的水中，再加乂27.4克的熱丙嗣。於50°C下可得澄清溶液。一面對此澄清溶液播種入[L]-高两胺酸-4-基（甲基 )-次膦酸/奎寧鹽，一面令其慢慢冷卻，使析出结晶。在 20t：下吸引濾下固體，Μ少量丙酮洗’過後，將滤胼置於60 Ί〇下的真空中洪乾。可得4.0克的[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）-次膦酸/奎寧鹽，其含有呈鏡像對映的L-胺基酸部分與D-胺基酸部分比例為99.8 :0.2。Μ使用L型而言，相當於理論值為83.3%之產率，相當於所用的D,L-混合物為理論值之41.7%。實例4 將3.5克的[DL]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次腦酸妓（0.019 冥耳）與6.2克的（-)奎寧（0.01.9莫耳）一起溶解在18· 2克， 5CTC的水中，再加入103.1克的熱異丙醇。於50°C下可得 ____________________17 - ..........— 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Γ ;----ί I裝------訂-----{ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社邙製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 澄清溶液。一面對此澄清溶液播種入[L]-高丙胺酸-4-基 (甲基）-次膦酸/奎寧鹽，一面令其慢慢冷卻，使析出結晶。在20TC下吸引漶下固體，¥少量丙酮洗過後，將漶餅置於60*0下的真空中供乾。可携2克的[L]-高丙胺酸-4-基 (甲基）-次膦酸/奎寧鹽，其含有圼鏡像對映的L-胺基酸部分與D-胺基酸部分比例為99.8:0.2。以使用L型而言，相當於理論值為86.3%之產率，相當於所用的D,L-混合物為理論值之43.2%。實例5 將1.1克的[D]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸（D:L=99.5 :0.5) (0_ 006莫耳），2.0克的奎寧（0.006莫耳）與0.13克的 3,5-二硝基水楊酸（0.0006莫耳）一起溶解在5.2克的水與 23.0克的特丁酵中，於40^0下攪拌23小時。可得[DL]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸/奎寧鹽，其含有圼鏡像對映的 D-胺基酸部分與L-胺基酸部分比例為50.2 :49.8。實例6 將0.8克的[L]-特白胺酸（99¾純度，0.006莫耳），2.0克的奎寧（0.006奠耳）與0.13克的3,5-二硝基水楊酸（0.0006 興耳）一起溶解在5.2克的水與23.0克的特丁醇中，於501 下搜伴24小時。可得其呈鏡像對映的L-胺基酸部分與D-胺基酸部分比例為50.9:49.1之[DL]-特-白胺酸。實例7 將3.44克的[DL]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次滕酸與5.6克的辛可寧（0.019萁耳），於50TC下，溶解在27毫升的水中， ~ 18 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） …………r.........{ Λ................訂................( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（17) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 越熱加入243克的特丁酵。種入[D]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸並慢慢冷卻至室溫。可得4.4克的[D]-高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸/辛可寧鹽，；鏡像對映物純度為D:L = 96.7:3.3,相當於理論值之9$.2¾產率〇對照實例 > Δ) 將90克的特丁醇，加在溫度保持於751,溶解於10 克的去離子水中的2.7克之[DL]-高丙胺酸-4-基-（甲基）次腦酸（0.015莫耳）及5.0克的（ + )-3-溴槔腦-8-硝酸鞍（ 0.015萁耳）混合液中，再加熱迴流一小時後，慢慢冷卻至室溫，經吸引滅下經沈澱出的结晶，洗過後，置於50 ^5〇下的真空中饼乾。可得4.8克的高丙胺酸-4-基（甲基） -次膦酸/(〇 -3-溴樟腦-8-硝酸鹽，其所含非鏡像立體異構物為，L:D = 50:50。經濟部中央標準局員工消費合作社邱製 B) 於75π下，將3.0克的[DL]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸（0.015莫耳），5.0克的（+ ) -3-溴樟腦-8-硬g突銨（ 0.015莫耳）一起溶解在10克的去離子水中，並於此溫度下加入135克的特丁醇。再加入1.53克的硫酸（96%濃度） (0.015莫耳），讓混合物慢慢冷卻。可得3.5克的高丙胺酸-4-基（甲基）次膦酸/( + )-3-溴樟腦-8-磺酸鹽，其所含非鏡像立體異構物為，L:D = 50.1:49.9。 C) 於501C下，將2.9克的[D]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸/奎寧鹽，其D-鹽：L-鹽為99.8:0· 2 (0.0057冥耳），0.07克的水楊酸，6.2克的醋酸與0.02克的水一起搜拌八小時，所得溶液含有的外消旋鹽含有49.8 :50.2之 _ 19 - 本紙張尺度適用"中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ~ A7 ____B7 ___ 五、發明説明（18 ) L-鹽：D-鹽之非鏡像立艘異構物。 D) 將6.2克的_寧，3.44克的[〇1^]-高丙胺酸-4-基-( 甲基）次膦酸溶解於20毫升吟乙酸後，加入80毫升的甲基異丁基酮，加熱後，慢冷卻至室溫，其間，可析出 3.1克，L型：D型之非鏡像立雜f異構物比例為49.6 :50.4 之[DL]鹽結晶。 ......*·.....f.........{ ”衣................訂 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 修正3之. 太年 ΓΙ

A7 B7 五、發明説明（) ---…_________i 專利申腈案第84102260號 ROC Patent Appln. No.84102260

補充之實例中文本-附件一 Supplenental Examples in Chinese - Enel. I (民团85年2月2日送里） (Submitted on February 2, 1996) 以下實例係爲一些類似實例5之將光學活性胺基酸外消旋化的製程：實例8 將3.0克（0.006莫耳）[D]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸和奎寧之鹽（D: L=99.5:0.5)與0.094克（0.006莫耳）5 -氯-2-羥基苯甲醛一起溶解在含有23克的第三丁醇和5.7 克水的混合液中，於73¾下攪拌8小時。在減壓下除去溶劑後，可得到3.0克[D,L]_高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸和奎寧之鹽，其含有呈鎞像對映的D-胺基酸部分與L-胺基酸部分之比例爲49.8:50.2。實例9 將3.0克（0.006莫耳）[D]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸和奎寧之鹽（D:L=99.5 :0.5)與0.1克5-溴-2-羥基苯甲醛一起溶解在含有23克的第三丁醇和5.7克水的混合液中，於73·〇!下攪拌9小時β在減壓下除去溶劑後，可得到3.0克[D，L]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸和奎寧之鹽，其含有呈鏡像對映的D-胺基酸部分與L-胺基酸部分之比例爲55.8:44.2。實例10 將3.0克（0.006莫耳）[D]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------一裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂·

L 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝

膦酸和奎寧之鹽（D:L=99.5:0.5)與0.11克（0.006莫耳）3, 5-二氣-2-羥基苯甲醛一起溶解在含有23克的第三丁醇和 5.7克水的混合液中，於82·(〇下搅拌9小時。在減壓下除去溶劑後，可得到3.0克的[D,L]-高丙胺酸-4-基-(甲基）次膦酸和奎寧之鹽，其含有呈鏡像對映的D-胺基酸部分與卜胺基酸部分之比例爲52.8:47.7。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x：297公潘：）

Claims

專利申臃案第84102260號 ROC Patent Appln. No. 84102260 修正之申臃專利範豳中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. 11 (民國85年2月2日送里） (Submitted on February 2, 1996) 經濟部中央梂準局Λ工消費合作社印製 1-—種藉由外消旋物離析法將外消旋性[DL]_高两胺酸_ 4-基（甲基）次膦酸（DL酸）或其鹽類，製備成[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）次腦酸（L酸）及其鹽類， R - Η (L-Ια)R - NH4 (L-Ib) 或:[D]-高两胺酸-4-基（甲基）次膦酸（d酸）及其鹽類的方法，其包括 a) 以選自奎寧和辛可寧之對掌性的鹽基物作用DL酸或其鹽類， b) 令此L酸或D酸的鹽與對裳性鹽基物的鹽，從溶於水溶性之或水溶性-有機之溶劑的D酸、L酸與對裳性鹽基物之非對映立體異構性鹽類所成之混合物溶液中析出結晶，其中此D酸的鹽或L酸的鹽，個別要比其L酸的鹽或D酸的Μ有較高的溶解性（外消旋鹽離析法）及 c) 如要製備游離態的L酸或D酸，可Μ酸中和所得的鹽 ,或者若是要製備不同於步驟b)所得的鹽時，可使之進行置換反應。 -23.- 0Π .C0-0HH3C十CH2-CH2 -C二 i纸ΪΜΙ逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（21〇><297公簸） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝. 訂經濟部中夾橾準局貝工消費合作社印裝六、申請專利範圍 2-根據申讅專利範園第2項的方法，製備其中的[酸或其鹽類。 3·根據申請專利範圍第2項的方法，其中奎寧係用作為對掌性鹽棊物〇 4·根據申請專利範圍第3項的方法，其中使用含有水與選自醇類及酮類之有機溶劑的溶劑混合物作為溶劑£ 5 .根據申請專利範圍第4項的方法，其中的溶劑混合物含有水與異丙醇或特丁醇。 6 -根據申請專利範圍第2項的方法，其中的步驟b)係於0-100¾的溫度下進行。 7.根據申請専利範圍第5項的方法，其中的步驟b)係於0— 10(TC的溫度下進行。 S.根據ΐ請專利範圍第2-7項中任一項的方法，其中的D異構物（D-Ia)或其鹽類係在水楊醛衍生物存在下，在不添加酸類之水溶性或水溶性-有機之介質中，進行外消旋化 ’而該水楊醛衍生物在相對於醛基的第3@5位置上帶有 a選自參亭麵硝基之會吸引電子的基團，且其他位置也可經適當取代。 9.根據申請專利範圔第8項的方法，其中係使用5-硝基-水楊醛或3,5_二硝基水楊醛》瓜根據申請專利範圍第9項的方法，其中外消旋化作用是於 0-120TG的溫度下進行。 -24.- 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS > A4«L格（210X297公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂

經濟部中央梂準局負工消费合作社印装六、申請專利範圍 U·根據申請專利範圍第 9 項的方法，其中溶解於水溶性之或水溶性-有機之溶劑中的D酸與L酸與對掌性鹽基物之非鏡像立體異構物鹽類之混合物，其中D酸的鹽比L酸的鹽具有較高的溶解度，係、於〇-85eC的溫度下，在賤存在下反應，同時將溫度設定足夠地低至使 L酸的鹽與對蓽性鹽基物的鹽析出·结晶。 12.—種由[D]-高丙胺酸-4-基（甲基）-次膦酸與辛可寧所形成之鹽。從一種由[L]-高丙胺酸-4-基（甲基）-次膦酸（L酸）與奎寧所形成之鹽。 K一種將具光學活性的胺基酸類進行外消旋化的方法，該具光學活性的胺基酸類係選自包括：[D]-或[L]-丙胺酸，[D]-或[L]-苯基甘胺酸，[D]-或[L]-羥苯基甘胺酸，[D]-或[L]-白胺酸’ [D]-或[L]-高丙胺酸-4- 基（甲基）次膦酸’ [D]_或[L]—高丙胺酸_4_基（甲基）次膦酸銨以及[D]_或[L]-高丙胺酸Μ-基（甲基)次膦酸 /奎寧鹽，其中該方法包括在不添加酸類之水溶性或水溶性-有機之介質中，在水楊酵衍生物存在下，令具光學活性的胺基酸進行外消旋化’該水楊酸衍生物在相對於醛基的第3或5位置上帶有選自_素及硝基之會卩及引電子的基團，且其他位置也可經適當取代。 /5.根據申請專利範圔第14項的方法’其中係使用5-硝基-水楊醛或3,5-二硝基水楊醛。瓜根據申請專利範圔第項的方法’其中該胺基酸係爲[D] -高丙胺酸-4-基_(甲基）_次膦酸。根據申請專利範圍第14項的方法’其中的外消旋化作用是於pH 4-9以及於〇-120eC的溫度下進行》 -25.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)