HU215583B - Eljárás optikailag aktív aminosavak racemizálására, valamint [L]- vagy [D]-homoalanin-4-il-(metil)-foszfinsav és sói előállítására racemát szétválasztása útján, továbbá az eljárással kapott enantiomerek - Google Patents
Eljárás optikailag aktív aminosavak racemizálására, valamint [L]- vagy [D]-homoalanin-4-il-(metil)-foszfinsav és sói előállítására racemát szétválasztása útján, továbbá az eljárással kapott enantiomerek Download PDFInfo
- Publication number
- HU215583B HU215583B HU9602411A HU9602411A HU215583B HU 215583 B HU215583 B HU 215583B HU 9602411 A HU9602411 A HU 9602411A HU 9602411 A HU9602411 A HU 9602411A HU 215583 B HU215583 B HU 215583B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- salt
- methyl
- salts
- process according
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 61
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 title claims description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 title 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 38
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N glufosinate-P Chemical compound CP(O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- FLJXIBHYDIMYRS-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrosalicylaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FLJXIBHYDIMYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- VVEURHVHMYVHAO-FHNDMYTFSA-N [NH4+].N[C@@H](CCP([O-])(=O)C)C(=O)[O-].[NH4+] Chemical compound [NH4+].N[C@@H](CCP([O-])(=O)C)C(=O)[O-].[NH4+] VVEURHVHMYVHAO-FHNDMYTFSA-N 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 L-form compound Chemical class 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N cinchonine Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-QAMTZSDWSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 3
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RAEVOBPXEHVUFY-ZCFIWIBFSA-N 22038-87-5 Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091951 (+-)- 3-bromocamphor Drugs 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NJQADTYRAYFBJN-FWWHASMVSA-N (1s,2s,4r)-2-bromo-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](Br)[C@@H]1C2(C)C NJQADTYRAYFBJN-FWWHASMVSA-N 0.000 description 1
- MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical class C1CC2(C)C(=O)C(Br)C1C2(CS(O)(=O)=O)C MFEDKMBNKNOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 2-(n-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(O)C1=CC=CC=C1 KKLMJYDGZSAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical class O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N L-vinylglycine Chemical compound C=C[C@H](N)C(O)=O RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100074988 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GFBVBBRNPGPROZ-ZVGXWIELSA-N azanium;[(1r,2s,4s,7r)-2-bromo-4,7-dimethyl-3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonate Chemical compound [NH4+].C1C[C@]2(C)C(=O)[C@@H](Br)[C@H]1[C@]2(CS([O-])(=O)=O)C GFBVBBRNPGPROZ-ZVGXWIELSA-N 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/36—Racemisation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eljárás (L–I) általánős képletű vegyületek körébetartőzó[L]-hőmőalanin-4-il-(metil)főszfinsav (L-sav) és sóinak –amely képletben R jelentése hidrőgénatőm vagy NH4<D képletű csőpőrt –vagy e vegyületek antipódjaiként a (D–I) általánős képletű vegyületekkörébe tartőzó (D)-hőmőalanin-4-il-(metil)főszfinsav (D-sav) és sóinak– amely képletben R jelentése hidrőgéna őm vagy NH4 képletű csőpőrt –előállítására racém[DL]-hőmőalanin-4-il-(metil)főszfinsav (DL-sav)vagy sói szétválasztása útján. Az eljárás sőrán a) a DL-savat vagysóját alkalőidbázisők közül választőtt királis bázissal reagáltatják,b) a diasztereőmer sók D-savból, L-savból és a királis bázisból kapőttelegyének őlyan vizes vagy vizes-szerves őldószerben lévő őldatából,amelyben a D-, illetve L-sav sójának őldhatósága meghaladja az L-,illetve D-sav sójának őldhatóságát, az L-, illetve a D-sav és akirális bázis sóját kikristályősítják, és c) a szabad L-, illetve D-sav előállítása esetén a kapőtt sót savval semlegesítik, vagy a b)lépésben kapőtt sótól eltérő só előállítása esetén a kapőtt sótcserebőmlásős reakcióban reagáltatják. A találmány tárgyköréheztartőzik tővábbá eljárás őptikailag aktív szabad a-aminősavak és sóikracém eleggyé alakítására, valamint a fenti eljárással előállítőttenantiőmerek. ŕ
Description
A [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsav (DL-Ia), illetve annak ammóniumsója (DL-Ib) herbicid hatású aminosavszármazékok (DE-A-2717440). Az aminosavszármazékok az L-alakban [az (L-I) általános képletű vegyületek körébe tartozó L-Ia vegyület, ahol R jelentése hidrogénatom, és L-Ib vegyület, ahol R jelentése NH4 képletű csoport] hatásosak, míg a megfelelő D alakú enantiomerek majdnem hatástalanok (DE-A-2856620).
A tiszta hatóanyag alkalmazhatósága érdekében sajátos eljárásokat fejlesztettek ki [L]-homoalanin-4il-(metil)foszfinsav és ammóniumsójának előállítására.
A DE-A-3 920 570 és DE-A-3 923 650 dokumentumok szerint az L alakú vegyületek előállíthatok enzimatikus transzaminálással. A transzaminálás során kapott oldat feldolgozása azonban műszakilag nagyon bonyolult, ezenkívül nagy mennyiségű só képződik az eljárásban.
Az EP-A-224 880 szerint szintén a tiszta L alakú vegyület keletkezik a [D]-valinból kiinduló többlépcsős eljárásban, amelynek kulcsreakciója az [R]-3-izopropil2,5-dialkoxi-3,6-dihidropirazinok enantioszelektív alkilezése. Az eljárás ipari léptékű megvalósítása esetén hátrányos azonban a heterociklusos köztitermék nehéz hozzáférhetősége és fémorganikus reagensek alkalmazásának szükségessége.
L alakú vegyületeket elő lehet állítani ezenkívül Nhelyettesített 2-amino-4-[(metil)-(hidroxi)foszfmo]buténsavak aszimmetrikus hidrogénezése útján is (EP-A 238954).
(L-Ia) L-vinil-glicinből vagy (helyettesített) L-4vinil-l,3-oxazolidin-5-onokból és metánfoszfonossavmonoészterből szintén előállítható (EP-A-546566 és EP-A-346 658); a királis kiindulási anyagokat azonban nem lehet könnyen beszerezni.
Ismeretesek olyan eljárások is, amelyekben metánfoszfonossav-diésztereket használnak (EP-A-508298 és EP-A-530506); a szükséges foszfortartalmú vegyületek azonban nem szerezhetők be nagyobb mennyiségben, ami megnehezíti ezen eljárások nagyobb léptékű megvalósítását.
Eddig nem ismeretes [DL-Ia] racém elegy gyakorlatban megvalósítható szétválasztása a tiszta enantiomerekre a „klasszikus” kicsapási módszer szerint, amelyben diasztereomer sók eltérő oldhatóságát használják ki. Más szerkezetű aminosavakra ismertettek néhány eljárást, amelyek szerint racemátok királis vegyületek segítségével diasztereomer sókon keresztül szétválaszthatok. Különösen érdekesek azok az eljárások, amelyekben a kívánt enantiomer diasztereomer sójának kicsapását a nemkívánatos enantiomer racém eleggyé alakításával kombinálják.
Szemléltetésül ismertették [D]-fenil-glicin előállítását [DL]-fenil-glicinből sóképzőként [D]-kámfor-10szulfonsav segítségével ecetsav jelenlétében és racém elegyet képző szerként szalicilaldehidet használva, amelynek során 68%-os kitermelést és 95,9%-os optikai tisztaságot értek el [Bull. Chim. Soc. Jap. 56, 3744-3747 (1983)].
N-metil-[D]-2-fenil-glicin N-metil-[DL]-2-fenilglicinből [L]-kámforszulfonsawal butánsavban aldehidek vagy ketonok hozzáadása nélkül történő előállítására is közöltek eljárást [Shiraiwa és munkatársai: Chem. Lett. 1990, 233]. A leírt eljárásban a D-aminosav sója csapódik ki, míg az L-aminosav racém eleggyé alakul. Ezt követően a diasztereomer sóból 71-77%-os kitermeléssel szabadítják fel a D-aminosavat trietil-amin segítségével.
Az US-A-4647 692 a 4-hidroxi-fenil-glicin, illetve 3,4-dihidroxi-fenil-glicin aminosavak racemátjai szétválasztását írja le ketonok és szerves savak, így ecetsav jelenlétében (+)-3-bróm-kámfor-10-szulfonsawal történő kicsapás útján. Ezt az eljárást általánosságban (DL-Ia) racém elegy szétválasztására is javasolják.
A racemát szétválasztását és a nemkívánt enantiomer racém eleggyé alakítását kombináló fenti kicsapásos módszerektől függetlenül ismeretesek olyan közlemények, amelyek csak racém eleggyé alakítási eljárásokat írnak le.
Ismertették D-aminosavak racém eleggyé alakítását ecetsavban vagy más szerves karbonsavban katalitikus mennyiségű alifás vagy aromás aldehidek jelenlétében [J. Org. Chem. 48, 843-846 (1983)].
Az US-A-3213106 optikailag aktív aminosavak racém eleggyé alakítását ismerteti vízben erős bázisok vagy savak hozzáadása nélkül 150-250 °C hőmérsékleten. A JP-42-13445 szerint aminosavak racém eleggyé alakíthatók vízben és alifás aldehid jelenlétében fémionokkal lefolytatott katalízis útján. A racém eleggyé történő alakításra utolsóként említett eljárások hátránya, hogy a megadott hőmérsékleten az aminosavak részben bomlanak, vagy pedig a reakció sebessége túl csekély.
A fent említett, a [DL]-homoalanin-4-il-(metiljfoszfinsav D- vagy L-kámforszulfonsawal vagy azok származékaival történő elválasztására lefolytatott kicsapásos eljárások a gyakorlat számára alkalmatlannak bizonyulnak. Amint az A) és B) összehasonlító példákból kiderül (lásd az Összehasonlító példák című fejezetet), [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsavból és [D]-3-bróm-kámfor-10-szulfonsavból nem választható le diasztereomer só.
A találmány feladata ezért ipari léptékben lefolytatható eljárás kidolgozása racemát elegy szétválasztására, amellyel a fenti hátrányok messzemenően elkerülhetők.
A fentiek alapján a találmány eljárás az (L-I) általános képletű vegyületek körébe tartozó [L]-homoalanin4-il-(metil)foszfínsav (L-sav) és sóinak - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy NH4 képletű csoport - vagy e vegyületek antipódjaiként a (D-I) általános képletű vegyületek körébe tartozó [D]-homoalanin4-il-(metil)foszfínsav (D-sav) és sóinak - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy NH4 képletű csoport - előállítására racém [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav (DL-sav) vagy sói szétválasztása útján, azzal jellemezve, hogy a
a) a DL-savat vagy sóját alkaloidbázisok közül választott királis bázissal reagáltatjuk,
b) a diasztereomer sók D-savból, L-savból és a királis bázisból kapott elegyének olyan vizes vagy vi2
HU 215 583 Β zes-szerves oldószerben lévő oldatából, amelyben a Dsav vagy L-sav sójának oldhatósága meghaladja az Lsav vagy D-sav sójának oldhatóságát, az L-sav vagy a D-sav és a királis bázis sóját kikristályosítjuk (a racém elegyet szétválasztjuk), és
c) a szabad L-sav vagy D-sav előállítása esetén a kapott sót savval semlegesítjük, vagy a b) lépésben kapott sótól eltérő só előállítása esetén a kapott sót cserebomlásos reakcióban reagáltatjuk.
[L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav és sóinak előállítására lefolytatott, találmány szerinti eljárás szempontjából alkaloidbázisokon kinint, cinkonint és brucint értünk. Különösen előnyös kinin alkalmazása.
A [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsav előállítására alkalmasak a megnevezett királis bázisok, így a kinin és a cinkonin enantiomerjei. Az L-sav nagyobb gazdasági jelentőségénél fogva a következőkben az eljárás reakcióútját az L-sav előállításának példáján ismertetjük. Az enantiomer királis bázisok alkalmazásával analóg módon folytatható le az eljárás a D-sav előállítására.
Az L alakú diasztereomer sók oldhatóságát a tisztán vizes oldatokban mutatott oldhatósághoz viszonyítva csökkenthetjük többek között vízből és szerves oldószerekből álló oldószerelegyek alkalmazásával, ahol a szerves oldószerek a mindenkori alkalmazott mennyiségi viszonyok között vízzel elegyednek. A vizes-szerves oldószerelegyekhez alkalmas társoldószerek többek között az alkoholok csoportjából választott szerves oldószerek, így a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, szek-butanol és tere-butanol, valamint a ketonok csoportjából választott oldószerek, így az aceton, metil-etil-keton, metil-izotubil-keton és Nmetil-pirrolidon, továbbá a fenti oldószerek elegyei. Viszonylag csekély mennyiségű oldószerrel, azaz nagy koncentrációjú oldatok alkalmazásával lehetővé válik egyedüli oldószerként víz használata.
Különösen előnyösnek bizonyult izopropanol vagy terc-butanol alkalmazása vízzel együtt.
A kristályosítás optimális hőmérséklete a királis bázistól, az oldószertől, a só koncentrációjától, a királis bázis mennyiségétől és a kristályosítás sebességétől függ. A kristályosítást általában célszerűen 0-100 °C, előnyösen 0-85 °C, különösen előnyösen 15-75 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen alkalmazhatók vízből és alkoholokból álló oldószerelegyek, így tercbutanol : víz 20:80 - 90:10, előnyösen 50:50 - 85:15, különösen előnyösen 70:30-85:15 arányban vagy izopropanol: víz 20:80 - 90:10, előnyösen 50:50 90:10, különösen előnyösen 70:30 - 85:15 arányban. Az utóbb megadott mennyiségi arányok előnyösen 0-85 °C, különösen előnyösen 15-75 °C hőmérsékleten lefolytatott kristályosításra érvényesek.
A kristályosított diasztereomer sóból az (L-Ia) savat szokásos módszerekkel szabadíthatjuk fel, alkalmas erre többek között szerves vagy szervetlen savval - adott esetben alkalmas oldószerben - lefolytatott semlegesítés. A terméket átalakíthatjuk egy másik sóvá szervetlen bázis feleslegével lefolytatott reakció útján, ahol a bázis a kívánt kationt tartalmazza, ha viszont (L-Ia) adott esetben helyettesített ammóniumsó inak előállításáról van szó, a reakcióhoz szerves bázist (így aminbázist) vagy ammóniát használunk. A herbicidként jól használható (L-Ib) előnyös előállítási módja a só átalakítása ammóniával. Az ammóniával végzett reakciót többek között lefolytathatjuk úgy, hogy a kikristályosodott anyagot alkalmas oldószerben, így metanolban oldjuk, és a kapott oldatba ammóniát vezetünk be, vagy a kapott oldathoz feleslegben ammónia oldószerben, így metanolban lévő oldatát adjuk, és az (L-Ib) ammóniumsót kicsapatjuk. A királis bázist tartalmazó anyalúgot visszavezethetjük a következő gyártási adagba.
A találmány szerinti eljárás előnyös változatában a nemkívánatos D-izomert (D-Ia) vagy annak sóit, így (D-Ia) királis bázissal alkotott sóját racém eleggyé alakítjuk, és a kapott racém vegyületet (DL-Ia), illetve annak sóját felhasználjuk a racém elegy találmány szerinti szétválasztásához.
(D-Ia) racém eleggyé alakításához elvileg alkalmasak azok az eljárások, amelyekkel egyéb aminosavak is racém eleggyé alakíthatók. Az előzőekben már említett irodalmi forrásokból ismeretes optikailag aktív aminosavak racém eleggyé alakítása aldehidekkel katalitikus úton szerves savakká történő alakítás útján [Bull. Chim. Soc. Jap. 56, 3744-3747 (1983); Chem. Lett. 7990, 233; J. Org. Chem. 48, 843-846 (1983)].
A racém eleggyé alakítást lefolytathatjuk külön lépésként vagy a racém elegy szétválasztásával egyidejűleg.
a) Az L-izomer kikristályosodott sójának elválasztása után a D-izomer racém eleggyé alakítására kínálkoznak az előzőekben ismertetett eljárások [lásd az alábbiakban az Összehasonlító példák fejezetben a C) példát is], A racém elegy külön lépésként lefolytatott szétválasztásánál a pótlólagos reakciólépéstől eltekintve az ismert eljárásoknak általában további hátrányaik vannak, többek között az, hogy a racém eleggyé alakítást sav jelenlétében kell lefolytatni. Szerves savak hozzáadása az eljárás szempontjából jelentős műszaki hátrányokkal jár, ha az ismert eljárást a találmány értelmében a D-izomemek és a királis bázisnak a kristályosítási lépés anyalúgjában képződő sójára alkalmazzuk. Sav hozzáadása többek között az oldószer cseréjét jelenti, emiatt a racém eleggyé alakításhoz használt oldatot nem lehet közvetlenül a következő kristályosítási adaghoz visszavezetni a kristályosítási körülmények megváltoztatása nélkül.
b) Ezenkívül ha a D-izomert ugyanazon reakcióelegyben az L-izomer és a királis bázis sójának találmány szerinti kristályosításával egyidejűleg akaquk racém eleggyé alakítani, az erre ismert eljárások nem alkalmazhatók vagy ipari léptékben nem megvalósíthatók, amint azt az alábbi D) összehasonlító példa mutatja. Bár (D-Ia) és a királis bázis - itt a kinin diasztereomer sóját ecetsavban szalicilaldehid jelenlétében racém eleggyé alakíthatjuk [C) összehasonlító példa], (L-Ia) diasztereomer sójának kristályosítása ecetsavas közegben azonban nem sikerül [D) összehasonlító példa].
A racém eleggyé alakítás ismert eljárásai során hozzáadott szerves savakat a találmány szerinti előnyös,
HU 215 583 Β kombinált kristályosítási eljárásoknál az előzőekben tárgyalt okok miatt el kell kerülni. A racém eleggyé alakítás az ismert aldehidek jelenlétében savak hozzáadása nélkül - azaz aldehidekkel semleges vagy gyengén bázikus vagy akár gyengén savanyú vizes közegben - nem folytatható le.
Kísérleteink meglepő módon azt mutatták, hogy még ilyen közegekben is sikerül a racém eleggyé alakítás, ha meghatározott aldehideket alkalmazunk.
A találmány ezért továbbá új eljárás optikailag aktív szabad α-aminosavak, előnyösen (D-Ia) aminosavak és sóik racém eleggyé alakítására. Az eljárás során az optikailag aktív aminosavakat 6 tagú (hetero)aromás aldehidek jelenlétében, amelyek az aldehidcsoporthoz képest 2-es helyzetben hidroxilcsoportot és az aldehidcsoporthoz képest 3-as vagy 5-ös helyzetben elektronszívó csoportot (NO2, CN, CF3 és SO3H képletű csoportot, különösen NO2 képletű csoportot) és adott esetben további helyettesítő(ke)t tartalmaznak, vizes vagy vizes-szerves oldószerben fémionokkal történő katalizálás és szerves savak hozzáadása nélkül reagáltatjuk.
A racém eleggyé alakítás a találmány értelmében szervetlen vagy szerves savak hozzáadása nélkül lefolytatható. Az eljárást előnyösen semleges vagy gyengén bázikus vagy gyengén savas közegben, így a 4-9, különösen előnyösen az 5-8 pH-tartományban folytatjuk le.
A racém eleggyé alakítást - az aldehid reakcióképességétől függően - általában 0-120 °C, előnyösen 30-85 °C, különösen előnyösen 35-75 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A racém eleggyé alakításhoz előnyös aldehidek a szalicil-aldehidek, amelyek a fenilgyűrűn 3-as vagy 5-ös helyzetű elektronszívó csoportokkal, így nitrocsoportokkal vannak aktiválva, és adott esetben további helyettesítőket tartalmaznak, így többek között lehetnek az 5nitro-szalicil-aldehid vagy a 3,5-dinitro-szalicil-aldehid.
Az aromás aldehidek helyett többek között analóg heteroaromás aldehideket is használhatunk. E szempontból említésre méltók a piridinaldehidek (közöttük a piridoxál), amelyek a helyettesítés jellegétől függően szervetlen vagy szerves hordozón is rögzíthetők.
Aminosavakként a szokásos optikailag aktív aminosavak és azok sói jönnek tekintetbe, így a D- vagy L-alanin, helyettesített D- vagy L-alaninok, helyettesített glicinek, így fenil-glicin vagy hidroxi-fenil-glicin, valamint D- vagy L-leucin, valamint az aminosavszármazékok, így (D-Ia) vagy (L-Ia).
Az aldehidek alkalmazott mennyisége széles határok között változtatható és előkísérletekben könnyen optimalizálható. Az aminosavra vagy sójára vonatkoztatva az aldehideket előnyösen csekély mennyiségben, különösen előnyösen katalitikus mennyiségben használjuk. A mindenkori aldehid mennyisége a használt aminosav, illetve sója 1 mól mennyiségére vonatkoztatva általában a 0,01-0,1 mól tartományban van. Ha nagyon kevés aldehidet alkalmazunk, a gyakorlat számára a reakció sebessége túl csekély. Túl nagy mennyiségű aldehid alkalmazása a reakcióelegy további feldolgozását korlátozhatja, és gazdaságossági szempontból sem tűnik ésszerűnek.
Racém elegyek találmány szerinti előállításának különleges előnye, hogy az eljárás a várakozásokhoz képest lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten lefolytatható. A reakció nem csak az erősen savas közegekben alkalmazott 80-150 °C hőmérsékleteken, hanem 80 °Cnál alacsonyabb, előnyösen 35-75 °C, különösen előnyösen 40-70 °C hőmérsékleten is lefolytatható. A tárgyalt szokásos eljárásokkal ellentétben ezek az alacsony hőmérsékletek lehetővé teszik a (DL-Ia) racemát királis bázisokkal történő szétválasztásánál az (L-Ia) és a királis bázis sójának kristályosításával egyidejűleg ugyanazon adagban a (D-Ia) sójának racém eleggyé alakítását.
Racemátok találmány szerinti szétválasztásának, valamint a (D-Ia) sav, illetve annak sója találmány szerinti racém eleggyé alakítása különböző lehetőségeit a következőkben tárgyaljuk.
Az egyik lehetőség abban áll, hogy a találmány szerinti eljárás b) lépésében lefolytatott kristályosítás után a lényegében a (D-Ia) diasztereomer sóját és az (L-Ia) diasztereomer sójának maradványát tartalmazó anyalúgot valamely megnevezett aldehid jelenlétében melegítjük, amelynek során 0-120 °C, előnyösen 30-85 °C, különösen előnyösen 35-75 °C hőmérsékleten lefolytatjuk a racém eleggyé alakítást. A racém eleggyé alakított aminosav és a királis bázis sóját közvetlenül - azaz feldolgozás nélkül és az oldószer cseréje nélkül - a következő kristályosítási elegyhez adagolhatjuk.
Szakaszos vagy akár folyamatos üzemű műveletként is lefolytatható kombinált eljárást (1. változat) megvalósíthatunk az (L—Ib) ammóniumsó előállítására (DL-Ib) ammóniumsóból kiindulva, amelynek során (1) vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben - amely a [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsavammóniumsót oldja - a [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót királis bázissal reagáltatjuk, és a felszabadult ammóniát eltávolítjuk, majd (2) vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben 0-85 °C hőmérsékleten az [L]-homoalanin-4-il(metil)foszfinsav és a királis bázis diasztereomer sóját kikristályosítjuk és - többek között leszívatás útján izoláljuk, majd (3) a kristályosítás anyalúgját - amely lényegében a [D]-aminosav másik diasztereomer sóját és az [L]-aminosav diasztereomer sójának maradékát tartalmazza (hetero)aromás aldehid jelenlétében 20-120 °C hőmérsékletre melegítjük, és racém eleggyé alakítása után a kapott oldatot a következő kristályosítási művelet elegyéhez (2) adagoljuk, és (4) az [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsavból és a (2) lépés szerinti királis bázisból származó diasztereomer sót víz és szerves oldószer elegyében vagy magában a szerves oldószerben ammóniával reagáltatjuk, ennek során az (L-Ib) [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfínsavammóniumsót kicsapatjuk, a kicsapódott (L-Ib) ammóniumsót - többek között leszívatás útján - izoláljuk, és a lényegében a királis bázist tartalmazó anyalúgot az eljárás megismétlése során az (1) lépés elegyébe vezetjük vissza.
HU 215 583 Β
A kombinált eljárás optimalizálása szempontjából lényeges, hogy a hőmérsékletet a mindenkori eljárási lépéshez megfelelően válasszuk meg. Az (1) lépésben 20-100 °C hőmérséklet előnyös, míg a (2) lépés szerinti műveletet kedvezően 0-85 °C, előnyösen 15-75 °C hőmérsékleten folytathatjuk le. A (3) lépésben a hőmérsékletet az aldehid reakcióképességétől függően kell megválasztani. A (4) lépés szerinti műveletet előnyösen 0-60 °C hőmérsékleten folytathatjuk le.
Különösen előnyös eljárásváltozatként a racém elegyet ugyanabban a lépésben alakítjuk ki, amelyben (L-Ia) diasztereomer sóját kikristályosítjuk. A kristályosítás körülményei az oldószer és a hőmérséklet tekintetében ilyenkor kényszerűen megegyeznek a racém eleggyé alakítás körülményeivel; ez korlátozza a racém eleggyé alakítás eljárásának megválasztását és - az említett, aldehidek útján történő racém eleggyé alakítás esetén - a lehetséges aldehidek megválasztását. Ez a kombinált eljárás a fentiek szerint nem folytatható le a szokásos eljárásokkal savak és aldehidek jelenlétében, hanem csak a racém eleggyé alakításra ismertetett találmány szerinti, speciális aldehidekkel savak hozzáadása nélkül történő eljárással.
A kombinált eljárás találmány szerinti változatát az jellemzi, hogy D-savból, illetve L-savból és a királis bázisból álló diasztereomer só vizes vagy vizes-szerves oldószerben oldott elegyét, amely oldószerben a D-sav sójának oldhatósága meghaladja az L-sav oldhatóságát, 0-85 °C, előnyösen 30-85 °C hőmérsékleten aldehid jelenlétében reagáltatjuk, amelynek során a hőmérsékletet olyan alacsony értéken tartjuk, hogy az L-sav és a királis bázis sója egyúttal kikristályosodik.
Ezen (racemát szétválasztást és a racém eleggyé alakítást egyesítő) előnyös kombinált eljárással elvileg lehetséges (DL-Ia) 100%-os mértékben (L-Ia)-vá alakítása. Az előnyös eljáráshoz a fent megnevezett királis bázisok és a 6 tagú (hetero)-aromás, az aldehidcsoporthoz képest 2-es helyzetben hidroxilcsoportot és az aldehidcsoporthoz képest 3-as vagy 5-ös helyzetben elektronszívó csoportot tartalmazó aldehidek, különösen az előnyösként említett bázisok és aldehidek alkalmasak.
Az előnyös kombinált eljárást (2. változat) szakaszos vagy folyamatos üzemmódban lefolytathatjuk az (L-Ib) ammóniumsó előállítására a (DL-Ib) ammóniumsóból kiindulva. Ennek során (1 ’) vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben - amely a [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfínsavammóniumsót oldja - a [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót királis bázissal reagáltatjuk, majd az ammónia eltávolítása után (2’) vízből és szerves oldószerből álló oldószerelegyben 0-85 °C, előnyösen 30-85 °C hőmérsékleten aromás aldehiddel reagáltatjuk, és egyidejűleg az [L]homoalanin-il-(metil)foszfinsav és a királis bázis diasztereomer sóját kikristályosítjuk és a kikristályosodott anyagot - többek között leszívatás útján - izoláljuk, és a (2’) lépés anyalúgját a következő elegyhez adagoljuk, és (3’) az [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsavból és a (2’) lépés szerinti királis bázisból származó diasztereomer sót víz és szerves oldószer elegyében vagy magában a szerves oldószerben ammóniával reagáltatjuk, ennek során az [L]-homoalanin-4-il-(metiljfoszfinsav-ammóniumsót leszívatjuk, és a lényegében a királis bázist tartalmazó anyalúgot az eljárás megismétlése során az (Γ) lépés elegyébe vezetjük vissza.
Az eljárás optimalizálása szempontjából lényeges, hogy a hőmérsékletet a mindenkori eljárási lépéshez megfelelően válasszuk meg. Az (1’) és (3’) eljárási lépések messzemenően megfelelnek az előzőekben már említett kombinált eljárás (1. változat) (1) és (4) eljárási lépéseinek. Az (l’j lépésben 20-100 °C hőmérséklet előnyös, míg a (2’) lépés szerinti műveletet kedvezően olyan hőmérsékleten folytathatjuk le, amelyen (L-Ia) diasztereomer sója kikristályosodik, azonban a nemkívánatos (D-Ia) még kielégítő sebességgel racém eleggyé alakul.
A (3’) lépés szerinti műveletet előnyösen 0-60 °C hőmérsékleten folytathatjuk le.
HU 215 583 Β
1. táblázat
| művelet sorszáma | 1. változat | 2. változat |
| (D | (DL-lb) + királis bázis | (DL-lb) + királis bázis |
| (2) | NH3 eltávolítása, adott e- setben oldószercsere | NH3 eltávolítása, adott e- setben oldószercsere |
| (3) | kristályosítás (racém elegy szétválasztása) | kristályosítás (racém elegy szétválasztása) és reagáltatás aldehiddel |
| (4) | szűrés | szűrés az anyalúg visszavezetése a (3) művelethez |
| (5) | a kikristályosodott anyag feloldása és reagáltatása NH3-val | a kikristályosodott anyag feloldása és reagáltatása NHa-val |
| (6) | az (L-lb) termék szűrése, az anyalúg visszavezetése az (1) művelethez | az (L-lb) termék szűrése, az anyalúg visszavezetése az (1) művelethez |
| (7) | a (4) műveletből származó anyalúg hevítése aldehiddel és visszavezetése a (3) művelethez | I |
Az 1. és 2. változat sematikus összehasonlítása az (L-Ib) racemát szétválasztásának példáján bemutatja, hogy a 2. változat esetén egy eljárási műveletet megtakarítunk (lásd az 1. táblázatot).
Az egyes eljárási lépéseket lefolytathatjuk szakaszos vagy folyamatos üzemmódban. Az eljárásban keletkező anyalúgokat a kitermelési veszteség csökkentése céljából előnyösen visszavezetjük a bruttó eljárásba.
A fentiekben ismertetett eljárási műveletekhez oldószerként alkalmasak a kristályosítási műveletre vonatkozóan már ismertetett oldószerek. Előnyösen eljárhatunk úgy, hogy valamennyi eljárási lépésben azonos oldószerrendszert használunk. Bizonyos esetekben azonban célszerű az oldószerrendszer tulajdonságainak változtatása egyszerűen oly módon, hogy az előző műveletből származó oldószerhez hozzáadunk egy másik oldószert.
A következőkben a találmányt példákkal szemléltet45 jük. Egyéb utalás hiányában a megadott mennyiségek és %-os adatok tömegre vonatkoznak. Az „L-só”, „Dsó” és „D,L-só” jelölések olyan sókat jelentenek, amelyeknek összetevői (L-Ia), (D-Ia), illetve (D,L-Ia) és a királis bázis.
1. példa
1.139,6 g (0,2 mól) 99,8%-os [D,L]-homoalanin-4il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót és 65,5 g (0,2 mól) 99%-os kinint 210,8 g vízben visszacsepegő hűtő alatt forráspontig hevítünk. Ezt követően 100 mbar nagyságú vákuumban 22,6 g vizes ammóniát eltávolítunk. Az elegyhez 70 °C hőmérsékleten 766,4 g terc-butanolt, majd 3,38 g (0,02 mól) 5-nitro-szalicil-aldehidet adunk, és a tiszta oldatot 50 °C hőmérsékleten [L]-homo60 alanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsóval beoltjuk.
HU 215 583 Β °C-tól kezdve a diasztereomer L-só lassan kicsapódik. A reakcióelegyet 6 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a kikristályosodott anyagot leszívatjuk, kevés (80:20 térfogatarányú) terc-butanol/víz eleggyel mossuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek során 41,0 g [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsót kapunk, amelynek tisztaságát az L-só és D-só 98,7:1,3 tömegaránya jellemzi.
1.2. Az 1.1. példából származó anyalúgot 9 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk (a mintán végzett vizsgálatok szerint az L:D arány 50,6:49,4), és az 1.1. példában ismertetettel analóg módon egy további 0,2 mól tömegű adaghoz adjuk 70 °C hőmérsékleten (a bevitt anyag mennyisége mintegy 0,319 mól [DL]-só). A kristályosítást lefolytatva 97,3 g [L]-homoalanin-4il-(metil)foszfmsav-kininsót kapunk, amelynek tisztaságát az L-só és D-só 99,5:0,5 tömegaránya jellemzi (kitermelés: 60%). Az anyalúgot ismét hozzáadhatjuk egy további adag anyagához. A kikristályosodott anyagot 97,3 g metanolban felvesszük, és 27,8 g (0,29 mól) ammóniát adunk hozzá (17,7 tömeg%-os) metanolos elegy alakjában. Ezt követően a kapott kristályos anyagot szűrjük. 36,2 g [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót kapunk, amelynek optikai tisztasága L:D=99,5:0,5. A 0,319 mól DL-sóra vonatkoztatva ez 57,0%-os kitermelésnek felel meg. A kristályosítási művelet anyalúgját - amely lényegében a (-)kinint tartalmazza - egy további művelet adagjához adjuk hozzá.
2. példa
39,6 g (0,2 mól) 99,8%-os [D,L]-homoalanin-4-il(metil)foszfinsav-ammóniumsót és 65,5 g (0,2 mól) 99%-os kinint 210,8 g vízben visszacsepegő hűtő alatt forráspontig hevítünk. Ezt követően 100 mbar nagyságú vákuumban 24,0 g vizes ammóniát eltávolítunk. Az elegyhez 70 °C hőmérsékleten 766,4 g terc-butanolt, majd 4,3 g (0,02 mól) 3,5-dinitro-szalicil-aldehidet adunk, és a tiszta oldatot 50 °C hőmérsékletre lehűtve [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsóval beoltjuk. 9-10 óra időtartamú keverés során a diasztereomer L-só lassan kicsapódik. A reakcióelegyet 6 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a kikristályosodott anyagot leszívatjuk, (80:20 térfogatarányú) terc-butanol/víz eleggyel mossuk, majd vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ennek során 86,5 g [L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsót kapunk, amelynek tisztaságát az L-só és D-só 99,5:0,5 tömegaránya jellemzi (kitermelés: 85,1%). Az anyalúgot 70 °C hőmérsékleten egy további adaghoz adjuk. A kikristályosodott anyagot 86,5 g metanolban felvesszük és 24,7 g (0,258 mól) ammóniát adunk hozzá (17,7 tömeg%-os) metanolos elegy alakjában. Ezt követően a kapott kristályos anyagot szűrjük. 32,2 g [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót kapunk, amelynek optikai tisztasága L:D=99,0:1,0. Ez 80,5%os kitermelésnek felel meg. Az anyalúgot - amely lényegében a (-)-kinint tartalmazza - egy további művelet adagjához adjuk hozzá.
3. példa
3,5 g (0,019 mól) [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót és 6,2 g (0,019 mól) (-)kinint 18,2 g vízben 50 °C hőmérsékleten oldunk és 27,4 g forró acetont adunk hozzá. 50 °C hőmérsékleten tiszta oldatot kapunk. Az oldatot hagyjuk lassan lehűlni, közben a tiszta oldatot [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsóval beoltjuk és hagyjuk kikristályosodni. A kapott kristályokat 20 °C hőmérsékleten leszívatjuk, kevés acetonnal mossuk, és a szűrőlepényt 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 4,0 g [L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsót kapunk, amelyben az L-aminosav és a D-aminosav enantiomerek aránya 99,8:0,2. A kapott termék a felhasznált L alakú vegyületre vonatkoztatva 83,3%-os kihozatalnak, a felhasznált D,L-elegyre vonatkoztatva 41,7%-os kihozatalnak felel meg.
4. példa
3,5 g (0,019 mól) [DL]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsav-ammóniumsót és 6,2 g (0,019 mól) (-)-kinint 18,2 g vízben 50 °C hőmérsékleten oldunk és
103,1 g forró izopropanolt adunk hozzá. 50 °C hőmérsékleten tiszta oldatot kapunk. Az oldatot hagyjuk lassan lehűlni, közben a tiszta oldatot [L]-homoalanin-4-il(metil)foszfinsav-kininsóval beoltjuk és hagyjuk kikristályosodni. A kapott kristályokat 20 °C hőmérsékleten leszívatjuk, kevés acetonnal mossuk, és a szűrőlepényt 60 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 4,2 g [L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsót kapunk, amelyben az L-aminosav és a D-aminosav enantiomerek aránya 99,8:0,2. A kapott termék a felhasznált L alakú vegyületre vonatkoztatva 86,3%-os kihozatalnak, a felhasznált D,L-elegyre vonatkoztatva 43,2%-os kihozatalnak felel meg.
5. példa
1,1 g (0,006 mól) [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsavat (D:L=99,5:0,5), 2,0 g (0,006 mól) kinint és 0,13 g (0,0006 mól) 3,5-dinitro-szalicil-aldehidet
5,2 g vízben és 23,0 g terc-butanolban oldunk, majd 23 órán át 40 °C hőmérsékleten keverünk. [D,L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-kininsót kapunk, amelyben a D-aminosav és az L-aminosav enantiomerek aránya 50,2:49,8.
6. példa
0,8 g (0,006 mól 99%-os) [L]-terc-leucint, 2,0 g (0,006 mól) kinint és 0,13 g (0,0006 mól) 3,5-dinitroszalicil-aldehidet 5,2 g vízben és 23,0 g tercbutanolban oldunk és 24 órán át 50 °C hőmérsékleten keverünk. [D,L]-terc-leucint kapunk, amelyben a Daminosav és az L-aminosav enantiomerek aránya 50,9:49,1.
7. példa
3,44 g [D,L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsavat és 5,6 g (0,019 mól) cinkonint 27 ml vízben 50 °C hőmérsékleten oldunk és 243 g forró terc-butanolt adunk hozzá. Az oldatot [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfin7
HU 215 583 Β savval beoltjuk és lassan szobahőmérsékletre hűtjük.
4,5 g [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsav-cinkoninsót kapunk, ahol az enantiomer tisztasága a D:L=96,7:3,3 aránnyal jellemezhető. Az izolált termék kitermelése 96,2%.
Összehasonlító példák
A) 10 g ioncserélt vízben lévő 2,7 g (0,015 mól) [D,L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsavhoz és 5,0 g (0,015 mól) (+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsav-ammóniumsóhoz 75 °C hőmérsékleten 90 g terc-butanolt adunk úgy, hogy közben a hőmérsékletet 75 °C értéken tartjuk. Az elegyet 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált kristályokat leszívatjuk, mossuk és 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 4,8 g homoalanin4-il-(metil)foszfinsav/(+)-3 -bróm-kámfor-8-szulfonsavsót kapunk, amelyben a diasztereomerek aránya L:D=50:50.
B) 3,0 g (0,015 mól) [D,L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsót és 5,0 g (0,015 mól) (+)-3bróm-kámfor-8-szulfonsav-ammóniumsót 10 g ioncserélt vízben oldunk 75 °C hőmérsékleten, és ezen a hőmérsékleten 135 g terc-butanolt adunk hozzá. Az elegyhez 1,53 g (0,015 mól 96 tömeg%-os) kénsavat adunk, majd lassan hagyjuk lehűlni. 3,5 g homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav/(+)-3-bróm-kámfor-8-szulfonsavsót kapunk, amelyben a diasztereomerek aránya L:D=50,l :49,9.
C) 2,9 g (0,0057 mól D-só:L-só=99,8:0,2 tisztaságú) [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfmsav-kininsót,
0,07 g szalicilaldehidet, 6,2 g ecetsavat és 0,02 g vizet 8 órán át 50 °C hőmérsékleten keverünk. Az így kapott oldat a racém sót tartalmazza, amelyben a diasztereomerek aránya (L-só:D-só=49,8:50,2).
D) 6,2 g kinint és 3,44 g [D,L]-homoalanin-4-il(metil)foszfinsavat 20 ml ecetsavban és 80 ml metilizobutil-ketonban hevítünk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtünk. Ennek során 3,1 g [D,L]-só kristályosodik ki, amelyben a diasztereomerek aránya
L:D=49,6:50,4.
Királis bázisokkal folytatott válogató kísérletek Néhány királis bázist megvizsgálunk [D,L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav racém elegyeinek Lés D-enantiomerekre történő szétválasztása során se15 gédanyagként való alkalmazás szempontjából.
Az egyes kísérletekben racém [D,L]-homoalanin-4il-(metil)-foszfinsav és (a 2. táblázatban feltüntetett) egyes királis bázisok ekvimoláris elegyét a szintén a 2. táblázatban megadott, a forráspont hőmérsékletén lévő oldószer(elegy)ben oldjuk.
Ezt követően az elegyet keverés közben több órán át lassan hagyjuk lehűlni. A csapadékot leszívatjuk, hideg oldószerrel (oldószereleggyel) mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A kristályos csapadékban az enantiomerek arányát királis töltetű oszlopon lefolytatott szokásos HPLC-eljárással vagy az optikai forgatás szóródásának a tiszta enantiomerekhez képest meghatározott értéke alapján határozzuk meg. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Racém elegyek szétválasztása
| sor- szám | — királis bázis | — oldó- szer(elegy) | DL-(I) n (mmol/kg) | kitermelés 2) (%) | [L]:[D]<' |
| 1. | (R)-1-fenil- -etil-amin-(1) | aceton/H2O 80:20 | 0,27 | olaj | 50,0:50,0 |
| 2. | (R)-1 -feni I- -etil-amin-(l) | aceton/FkO 85:15 | 0,27 | olaj | 50,0:50,0 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 3. | (S)-1 -fenil- -etil-amin-(1) | aceton/H2O 80:20 | 0,27 | olaj | 50,0:50,0 |
| 4. | (R)-1-(4- -n itro-feni I)- -etil-amin-(l) x HCI | etanol/H2O 90:10 | 0,41 | 73,6 | 49,9:50,1 |
| 5. | (R)-1-(4- -nitro-fenil)- -etil-amin-(1) x HCI | etanol/H2O 90:10 | 0,41 | 54,7 | 49,7:50,3 |
| 6. | (R)-1-(4- -nitro-fenil)- -etil-amin-(1) x HCI | etanol/H20 90:10 | 0,34 | 58,5 | 50,2:49,8 |
| 7. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | aceton/H2O 70:30 | 0,95 | 7,9 | 49,7:50,3 |
| 8. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-fenil- -eti I-am i n-( 1) | EtOH/H2O 90:10 | 0,47 | 6,4 | 49,6:50,4 |
| 9. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | i-PrOH/H2O 80:20 | 0,47 | 14,3 | 49,5:50,5 |
| 10. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-fenil- -et i I-am i n-(1) | MeOH | 0,8 | 18,5 | 49,6:50,4 |
| 11. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | EtOH | 0,9 | 27,6 | 49,9:50,1 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 12. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | t-BuOH | 0,9 | 50,0 | 49,7:50,3 |
| 13. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | t-BuOH | 0,18 | ~ 100 | 49,8:50,2 |
| 14. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | i-PrOH | 0,18 | 90,0 | 49,7:50,3 |
| 15. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | i-PrOH | 0,18 | 70,2 | 49,7:50,3 |
| 16. | N, N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | NMP | 0,9 | 50,0 | 49,8:50,2 |
| 17. | N.N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(1) | NMP | 0,18 | ~ 100 | 50,0:50,0 |
| 18. | N,N-dimetil- -(R)-feni I- -etil-amin-(l) | aceton | 0,9 | 50,0 | 49,7:50,3 |
| 19. | N,N-dimetil- -(R)-fenil- -etil-amin-(l) | aceton | 0,18 | - 100 | 49,7:50,3 |
| 20. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-1 -(nitro- -feni l)-eti I- -amin-(1) | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,27 | 40,8 | 49,8:50,2 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 21. | Ν,Ν-dimetil· -(R)-1-(nitro- -fenil)-etil- -amin-(1) | NMP/H2O 90:10 | 0,27 | 43,7 | 49,7:50,3 |
| 22. | N,N-dimetil- -(R)-1 -(nitro- -feni l)-etil- -amin-(1) | EtOH | 0,27 | 39,8 | 49,9:50,1 |
| 23. | Ν,Ν-dimetil- -(R)-1 -(nitro- -fenil)-etil- -amin-(1) | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,27 | 41,7 | 49,9:50,1 |
| 24. | (R)-1- -ciklohexil-e- t i l-ami n-(1) | aceton/H2O 80:20 | 0,31 | 44,2 | 49,9:50,1 |
| 25. | (R)-1- -ciklohexil-e- ti I-a m in-( 1) | aceton/H2O 90:10 | 0,39 | 95,3 | 50,1:49,9 |
| 26. | (R)-1- -ciklohexil-e- ti l-am in-( 1) | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,39 | 25,6 | 50,1:49,9 |
| 27. | (R)-1- -ciklohexil-e- ti l-am i n-( 1) | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,39 | 68,6 | 50,6:49,4 |
| 28. | (R)-1- -ciklohexil-e- til-amin-(1) | DMSO/H2O 80:20 | 0,39 | 89,5 | 50,4:49,6 |
| 29. | (R)-2-amino- -1 -butanol | NMP/H2O 90:10 | 0,27 | 73,3 | 50,2:49,8 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 30. | (D)-N-metil- -glükamin | NMP/H2O 90:10 | 0,27 | 43,3 | 51,5:48,5 |
| 31. | (L)-treo-1 -fe- nil-2-amino- -1,3-propán- diol | NMP/H2O 90:10 | 0,18 | 93,8 | 49,9:50,1 |
| 32. | (L)-treo-1 - -(4-nltro-fe- nil)-2-amino- -1,3-propán- diol | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,18 | 98,2 | 50,2:49,8 |
| 33. | (L)-treo-1 - -(4-nitro-fe- nil)-2-amino- -1,3-propán- diol | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,18 | 79,8 | 50,7:49,3 |
| 34. | (L)-treo-1- -(4-nitro-fe- nil)-2-amino- -1,3-propán- diol | NMP/H2O 90:10 | 0,18 | 93,6 | 50,0:50,0 |
| 35. | (D)-treo-1- -(n itro-fen il)- -2-dimetil- -amino-1,3- -propándiol | EtOH | 0,27 | 32,8 | 49,6:50,4 |
| 36. | (+)dehidroa- bietil-amin | EtOH/H2O 80:20 | 0,17 | 52,8 | 49,6:50,4 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 37. | (+)dehidroa- bietil-amin | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,086 | 32,6 | 49,1:50,9 |
| 38. | (+)dehidroa- bietil-amin | i-PrOH/H2O 80:20 | 0,34 | 34,8 | 49,5:50,5 |
| 39. | (+)dehidroa- bietil-amin | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,09 | 61,7 | 48,9:51,1 |
| 40. | (+)dehidroa- bietil-amin | t-BuOH/H2O 80:20 | 0,17 | 48,3 | 49,7:50,3 |
| 41. | (+)dehidroa- bietil-amin | NMP/H20 80:20 | 0,17 | 86,9 | 49,8:50,2 |
| 42. | (+)dehidroa- bietil-amin | DMF/H20 80:20 | 0,17 | 83,1 | 33,9:66,1 |
| 43. | (L)-borkősav | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,39 | 51,6 | 50,2:49,8 |
| 44. | (L)-borkősav | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,39 | 53,7 | 50,3:49,7 |
| 45. | (L)-borkősav | NMP/H20 90:10 | 0,39 | 53,9 | 50,4:49,6 |
| 46. | (L)-borkősav | aceton/H2O 90:10 | 0,18 | 54,9 | 49,9:50,1 |
| 47. | (L)-borkősav | EtOH/H2O 90:10 | 0,18 | 52,8 | 49,8:50,2 |
| 48. | (L)-borkősav | g l i kol/H2 O 90:10 | 0,18 | 29,7 | 50,5:49,5 |
| 49. | (L)-borkősav | THF/H2O 90:10 | 0,18 | 52,7 | 50,4:49,6 |
| 50. | (L)-borkősav | MeCN/H2O 90:10 | 0,18 | 52,7 | 49,8:50,2 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 51. | (L)-borkősav | DMSO/H2O 80:20 | 0,36 | 50,5 | 49,8:50,2 |
| 52. | (L)-borkősav | DMF/H2O 80:20 | 0,36 | 52,7 | 49,8:50,2 |
| 53. | (L)-borkősav | Glyme*/H20 70:30 | 0,55 | 28,6 | 50,9:49,1 |
| 54. | (D)-kámfor- -10-szulfon- sav | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,18 | 17.5 | 49,9:50,1 |
| 55. | (D)-kámfor- -10-szulfon- sav | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,18 | 12,3 | 50,0:50,0 |
| 56. | (D)-kámfor- -10-szulfon- sav | aceton/hkO 90:10 | 0,34 | 6,1 | 50,9:49,1 |
| 57. | (D)-kámfor- -10-szulfon- sav | EtOH/H2O 95:5 | 0,17 | 5,3 | 51,4:58,6 |
| 58. | (D)-kámfor- -10-szulfon- sav | t-BuOH/H2O 95:5 | 0,17 | 12,3 | 50,7:49,3 |
| 59. | ammónium- -(D)-3-bróm- -kámfor-8- -szulfonát | í-BuOH/H2O 90:10 | 0,15 | 62,3 | 50,0:50,0 |
| 60. | ammónium- -(D)-3-bróm- -kámfor-8- -szulfonát | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,15 | 51,9 | 49,8:50,2 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 61. | ammónium- -(D)-3-bróm- -kámfor-8- -szulfonát | NMP/H2O 90:10 | 0,15 | 32,5 | 49,8:50,2 |
| 62. | (-)-kinin | aceton/H2O 70:30 | 0,26 | 39,4 | 99,0:1,0 |
| 63. | (-)-kinin | aceton/H2O 60:40 | 0,35 | 36,3 | 99,3:0,7 |
| 64. | (-)-kinin | aceton/HsO 60:40 | 0,41 | 41,5 | 99,5:0,5 |
| 65. | (-)-kinin | NMP/H2O 80:20 | 0,17 | 40,5 | 92,0:8,0 |
| 66. | (-)-kinin | t-BuOH/H2O 80:20 | 0,18 | 41,5 | 99,5:0,5 |
| 67. | (-)-kinin | t-BuOH/H2O 70:30 | 0,31 | 33,2 | 99,3:0,7 |
| 68. | (-)-kin in | n-BuOH/hkO 70:30 | 0,09 | 30,1 | 99,5:0,5 |
| 69. | (-)-kinin | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,09 | 43,6 | 93,5:6,5 |
| 70. | (-)-kinin | i-PrOH/H2O 85:15 | 0,15 | 43,5 | 99,5:0,5 |
| 71. | brucin | aceton/H2O 70:30 | 0,26 | 49,4 | 5,10:94,9 |
| 72. | brucin | i-PrOH/H2O 90:10 | 0,09 | 55,7 | 15,5:84,5 |
| 73. | (+)-cinkonin | aceton/H2O 70:30 | 0,26 | 32,7 | 1,4:98,6 |
HU 215 583 Β
2. táblázat (folytatás)
| 74. | (+)-cinkonin | EtOH/H2O 90:10 | 0,14 | 24,3 | 0,3:99,7 |
| 75. | (+)-cinkonin | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,14 | 43,4 | 13,7:86,3 |
| 76. | ( + )-cinkonin | t-BuOH/H2O 80:20 | 0,14 | 32,0 | 0,5:95,5 |
| 77. | (+)-cinkonin | NMP/H2O 80:20 | 0,14 | 49,8 | 5,7:94,3 |
| 78. | (+)-cinkonin | n-BuOH/H2O 90:10 | 0,07 | 24,3 | 1,0:99,0 |
| 79. | (+)-cinkonin | t-BuOH/H2O 90:10 | 0,07 | 49,8 | 3,3:96,7 |
A táblázatban használt rövidítések jelentése az alábbi:
* Glyme=l,2-dimetoxi-etán
1) mmol [D,L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav/g oldószer(elegy)
2) a csapadék kitermelése a kiindulási [D,L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav tömegére vonatkoztatva az enantiomerek tömegaránya
3)
Me i-Pr t-Bu THF NMP Az 1 metil Et - etil izopropil n-Bu - n-butil terc-butil DMF - dimetil-formamid tetrahidrofurán DMSO - dimetil-szulfoxid
N-metil-pirrolidon
-61. és a 62-79. kísérletekben elért optikai tisztaság összehasonlítása azt mutatja, hogy a találmány értelmében alkalmazott alkaloidbázisok lényegesen alkalmasabbak a [D,L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav racemát szétválasztására.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (L-I) általános képletü vegyületek körébe tartozó [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav (L-sav) és sóinak - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy NH4 képletü csoport - vagy e vegyületek antipódjaiként a (D-I) általános képletü vegyületek körébe tartozó [D]-homoalanin-4-il-(metiljfoszfinsav (D-sav) és sóinak - amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy NH4 képletü csoport előállítására racém [DL]-homoalanin-4-il-(metiljfoszfmsav (DL-sav) vagy sói szétválasztása útján, azzal jellemezve, hogya) a DL-savat vagy sóját alkaloidbázisok közül választott királis bázissal reagáltatjuk,30 b) a diasztereomer sók D-savból, L-savból és a királis bázisból kapott elegyének olyan vizes vagy vizes-szerves oldószerben lévő oldatából, amelyben a Dsav vagy L-sav sójának oldhatósága meghaladja az Lsav vagy D-sav sójának oldhatóságát, az L-sav vagy a35 D-sav és a királis bázis sóját kikristályosítjuk (a racém elegyet szétválasztjuk), ésc) a szabad L-sav vagy D-sav előállítása esetén a kapott sót savval semlegesítjük, vagy a b) lépésben kapott sótól eltérő só előállítása esetén40 a kapott sót cserebomlásos reakcióban reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás L-sav vagy annak sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagenseket használjuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 45 hogy alkaloidbázisok közül választott királis bázisként kinont használunk.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vízből, valamint alkoholok és ketonok csoportjába tartozó szerves oldószerekből álló50 oldószerelegyet használunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízből és izopropanolból vagy terc-butanolból álló oldószerelegyet használunk.
- 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 55 azzal jellemezve, hogy a b) lépést 0-100 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
- 7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (D-I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (D-Ia) izomert - ahol R jelentése60 hidrogénatom - vagy sóit racém eleggyé alakítjuk, és aHU 215 583 Β kapott racém vegyületet használjuk a racém elegy szétválasztására.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (D-Ia) izomert 6 tagú (hetero)aromás aldehidekkel, amelyek az aldehidcsoporthoz képest 2-es helyzetben hidroxilcsoportot és az aldehidcsoporthoz képest 3-as vagy 5-ös helyzetben elektronszívó csoportot és adott esetben további helyettesítő(ke)t tartalmaznak, vizes vagy vizes-szerves oldószerben szerves savak hozzáadása nélkül reagáltatjuk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-nitro-szalicil-aldehiddel vagy 3,5-dinitro-szalicil-aldehiddel folytatjuk le.
- 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém elegyet 0-120 °C hőmérsékleten alakítjuk ki.
- 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a D-savból vagy L-savból és a királis bázisból álló diasztereomer sók olyan vizes vagy vizes-szerves oldószerben oldott elegyét, amelyben a D-sav sójának oldhatósága nagyobb, mint az Lsav sójának oldhatósága, 0-85 °C hőmérsékleten reagáltatjuk az aldehiddel, ahol a hőmérsékletet olyan alacsony értéken tartjuk, amelyen az L-sav és a királis bázis sója egyúttal kikristályosodik.
- 12. [Lj- vagy [D]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav és királis alkaloidbázisok sói.
- 13. [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav (L-sav) és kinin sója.
- 14. Eljárás optikailag aktív szabad α-aminosavak és sóik racém eleggyé alakítására, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív aminosavakat 6-tagú (hetero)aromás aldehidekkel, amelyek az aldehidcsoporthoz képest 2-es helyzetben hidroxil-csoportot és az aldehidcsoporthoz képest 3-as vagy 5-ös helyzetben elektronszívó csoportot és adott esetben további helyettesítő(ke)t tartalmaznak, vizes vagy vizes-szerves oldószerben fémionokkal történő katalizálás és szerves savak hozzáadása nélkül reagáltatjuk.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-nitro-szalicil-aldehiddel vagy 3,5-dinitroszalicil-aldehiddel folytatjuk le.
- 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racém elegyet 4-9 pH-értéknél és 0-120 °C hőmérsékleten alakítjuk ki.
- 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy [D]- vagy [L]-alanin, [D]vagy [L]-fenil-glicin, [D]- vagy [L]-hidroxi-fenilglicin, [D]- vagy [L]-leucin, [D]- vagy [L]homoalanin-4-il-(metil)foszfinsav, [D]- vagy [LJhomoalanin-4-il-(metil)foszfinsav-ammóniumsó és [D]- vagy [L]-homoalanin-4-il-(metil)foszfinsavkininsó közül választott optikailag aktív aminosavakat használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4407197A DE4407197A1 (de) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Verfahren zur Herstellung von /L/-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und deren Salze durch Racematspaltung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602411D0 HU9602411D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT75050A HUT75050A (en) | 1997-03-28 |
| HU215583B true HU215583B (hu) | 1999-01-28 |
Family
ID=6511844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602411A HU215583B (hu) | 1994-03-04 | 1995-02-24 | Eljárás optikailag aktív aminosavak racemizálására, valamint [L]- vagy [D]-homoalanin-4-il-(metil)-foszfinsav és sói előállítására racemát szétválasztása útján, továbbá az eljárással kapott enantiomerek |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5767309A (hu) |
| EP (1) | EP0748325B1 (hu) |
| JP (1) | JP4303785B2 (hu) |
| CN (1) | CN1053669C (hu) |
| AT (1) | ATE176475T1 (hu) |
| AU (1) | AU704175B2 (hu) |
| BR (1) | BR9506986A (hu) |
| CA (1) | CA2184718A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ260196A3 (hu) |
| DE (2) | DE4407197A1 (hu) |
| ES (1) | ES2128717T3 (hu) |
| FI (1) | FI963422A0 (hu) |
| HU (1) | HU215583B (hu) |
| IL (1) | IL112851A (hu) |
| MX (1) | MX9603873A (hu) |
| TR (1) | TR28265A (hu) |
| TW (1) | TW293012B (hu) |
| WO (1) | WO1995023805A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA951779B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100332399B1 (ko) * | 1999-02-22 | 2002-04-13 | 김경호 | 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법 |
| DE19955283A1 (de) * | 1999-11-17 | 2001-05-23 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren |
| US7879824B2 (en) | 2001-07-31 | 2011-02-01 | Dermal Research Laboratories, Inc. | Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates |
| CN109072261B (zh) | 2016-03-02 | 2023-03-17 | 巴斯夫欧洲公司 | 制造l-草胺膦的方法 |
| CN106188134B (zh) * | 2016-07-01 | 2018-03-20 | 永农生物科学有限公司 | 一种l‑草铵膦或其盐的分离及精制方法 |
| WO2018108797A1 (de) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von l-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin |
| WO2018108794A1 (de) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von d-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin |
| WO2018193999A1 (ja) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 国立大学法人京都大学 | 光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸、光学活性な２－アミノ－ホスホノアルカン酸塩、及びこれらの水和物 |
| JP2020527567A (ja) * | 2017-07-18 | 2020-09-10 | アグリメティス，エルエルシー | Ｌ−グルホシネートの精製方法 |
| CN110343676B (zh) | 2018-04-03 | 2020-06-23 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种l-谷氨酸脱氢酶突变体及其应用 |
| CN110467580B (zh) * | 2018-05-10 | 2020-11-13 | 华润赛科药业有限责任公司 | 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法 |
| EP3847269A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-07-14 | Basf Se | Methods for improving yields of l-glufosinate |
| CN111072718A (zh) * | 2018-10-19 | 2020-04-28 | 中国药科大学 | 一种l－草铵膦的制备方法 |
| CN109369713A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-02-22 | 山东省农药科学研究院 | 一种精草铵膦酸水合物晶体及其制备方法 |
| WO2020214631A1 (en) | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Agrimetis, Llc | Methods for producing crystalline l-glufosinate ammonium monohydrate |
| CN111979208B (zh) | 2019-05-23 | 2023-01-10 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 一种l-谷氨酸脱氢酶突变体及其应用 |
| NZ797161A (en) * | 2020-07-31 | 2023-12-22 | Upl Ltd | Crystalline form of l-glufosinate ammonium salt and process for production thereof |
| US11555046B2 (en) | 2020-07-31 | 2023-01-17 | Upl Ltd | Crystalline form of L-glufosinate ammonium salt and process for production thereof |
| CN113234767B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-05-17 | 永农生物科学有限公司 | 制备不含结晶水的l-草铵膦铵盐的固体粉末的方法 |
| US20240270768A1 (en) * | 2021-06-11 | 2024-08-15 | Upl Limited | A method for obtaining l-glufosinate |
| KR20240121809A (ko) | 2021-12-10 | 2024-08-09 | 바스프 에스이 | 히단토이나제-기반 방법을 사용하는 글루포시네이트의 합성 |
| IL313407A (en) | 2021-12-10 | 2024-08-01 | Basf Se | Enzymatic decarbamoylation of glufosinate derivatives |
| WO2023236168A1 (zh) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | 江苏七洲绿色科技研究院有限公司 | L-草铵膦铵盐的结晶及其制备方法和应用 |
| WO2024158883A1 (en) * | 2023-01-25 | 2024-08-02 | Vulpes Agricultural Corp. | Optically active amino acid salts and method for their preparation |
| WO2024175643A1 (en) | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Basf Se | A process for preparing l-glufosinate from cyanhydrine or cyanhydrine derivatives |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3213106A (en) * | 1961-11-16 | 1965-10-19 | Ajinomoto Kk | Process of racemizing optically active alpha acids |
| CH551945A (de) * | 1970-07-16 | 1974-07-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung der (+)-(beta)-amino-(beta)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsaeure. |
| US4265654A (en) * | 1977-12-28 | 1981-05-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Herbicidal compositions |
| US4401820A (en) * | 1981-01-23 | 1983-08-30 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for racemizing optically active α-amino acids or a salt thereof |
| GB8421964D0 (en) * | 1984-08-30 | 1984-10-03 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| DE3542645A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von l-homoalanin-4-yl(methyl)-phosphinsaeure sowie ihrer alkylester |
| DE3609818A1 (de) * | 1986-03-22 | 1987-09-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von l-phosphinothricin(derivaten) sowie ihrer alkylester |
| DE3706022A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Verfahren zur racemisierung von optisch aktiver d-2-phenacetylamino-4-methylphosphinobuttersaeure |
| DE3817191A1 (de) * | 1988-05-20 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur racemisierung von optisch aktiver d-2-n-phenacetylamino-4- methylphosphinobuttersaeure |
| DE3817956A1 (de) * | 1988-05-27 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung phosphorhaltiger l-aminosaeuren sowie ihrer ester und n-derivate |
| DE3903446A1 (de) * | 1989-02-06 | 1990-10-18 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen trennung von 2-amino-4-methylphosphinobuttersaeurederivaten |
| DE3920570A1 (de) * | 1989-06-23 | 1991-01-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung von l-2-amino-4-methylphosphinobuttersaeure-ammoniumsalz aus einer enzymatischen transaminierungsloesung |
| DE3923650A1 (de) * | 1989-07-18 | 1991-01-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von l-2-amino-4-methylphosphinobuttersaeure-(salzen) durch elektrodialyse |
| IL98502A (en) * | 1990-06-22 | 1998-04-05 | Ciba Geigy Ag | History of Aminoalkene Phosphine Acid, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| EP0499376A1 (en) * | 1991-01-31 | 1992-08-19 | Hoechst Celanese Corporation | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof |
| TW353663B (en) * | 1991-04-06 | 1999-03-01 | Hoechst Ag | Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process |
| DE9202282U1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-04-30 | Siemens AG, 8000 München | Schiebeschalter |
| JP3212702B2 (ja) * | 1991-08-03 | 2001-09-25 | ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト | 光学活性なω−ハロ−２−アミノアルカンカルボン酸誘導体、その製造方法および光学活性なリン含有α−アミノ酸の製造のためにそれを使用する方法 |
| JPH05165305A (ja) * | 1991-12-11 | 1993-07-02 | Sharp Corp | 帯電装置 |
| IL104056A (en) * | 1991-12-13 | 1997-02-18 | Hoechst Ag | Process for the preparation of L-phosphinothricin and its derivatives |
-
1994
- 1994-03-04 DE DE4407197A patent/DE4407197A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-24 CZ CZ962601A patent/CZ260196A3/cs unknown
- 1995-02-24 AU AU17595/95A patent/AU704175B2/en not_active Expired
- 1995-02-24 AT AT95910520T patent/ATE176475T1/de active
- 1995-02-24 CN CN95191936A patent/CN1053669C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 CA CA002184718A patent/CA2184718A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-24 MX MX9603873A patent/MX9603873A/es unknown
- 1995-02-24 DE DE59505034T patent/DE59505034D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 ES ES95910520T patent/ES2128717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 BR BR9506986A patent/BR9506986A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-24 HU HU9602411A patent/HU215583B/hu unknown
- 1995-02-24 EP EP95910520A patent/EP0748325B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 JP JP52267995A patent/JP4303785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-24 WO PCT/EP1995/000682 patent/WO1995023805A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-03-01 TR TR00223/95A patent/TR28265A/xx unknown
- 1995-03-02 IL IL11285195A patent/IL112851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-02 US US08/398,216 patent/US5767309A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-03 ZA ZA951779A patent/ZA951779B/xx unknown
- 1995-03-10 TW TW084102260A patent/TW293012B/zh active
-
1996
- 1996-09-02 FI FI963422A patent/FI963422A0/fi unknown
-
1998
- 1998-03-27 US US09/049,404 patent/US5869668A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA951779B (en) | 1995-11-09 |
| CN1053669C (zh) | 2000-06-21 |
| ES2128717T3 (es) | 1999-05-16 |
| IL112851A0 (en) | 1995-06-29 |
| US5767309A (en) | 1998-06-16 |
| FI963422A (fi) | 1996-09-02 |
| HUT75050A (en) | 1997-03-28 |
| BR9506986A (pt) | 1997-09-16 |
| FI963422A0 (fi) | 1996-09-02 |
| EP0748325A1 (de) | 1996-12-18 |
| DE4407197A1 (de) | 1995-09-07 |
| WO1995023805A1 (de) | 1995-09-08 |
| TW293012B (hu) | 1996-12-11 |
| AU704175B2 (en) | 1999-04-15 |
| CA2184718A1 (en) | 1995-09-08 |
| CN1143369A (zh) | 1997-02-19 |
| IL112851A (en) | 2000-08-13 |
| JPH09509924A (ja) | 1997-10-07 |
| DE59505034D1 (de) | 1999-03-18 |
| HU9602411D0 (en) | 1996-11-28 |
| US5869668A (en) | 1999-02-09 |
| TR28265A (tr) | 1996-04-09 |
| CZ260196A3 (en) | 1997-02-12 |
| MX9603873A (es) | 1997-03-29 |
| AU1759595A (en) | 1995-09-18 |
| EP0748325B1 (de) | 1999-02-03 |
| JP4303785B2 (ja) | 2009-07-29 |
| ATE176475T1 (de) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215583B (hu) | Eljárás optikailag aktív aminosavak racemizálására, valamint [L]- vagy [D]-homoalanin-4-il-(metil)-foszfinsav és sói előállítására racemát szétválasztása útján, továbbá az eljárással kapott enantiomerek | |
| KR20050113292A (ko) | 광학적으로 순수한 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조방법 | |
| US7034178B2 (en) | Process for the production of 3-phenylisoserine | |
| AU2009208107A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| ES2214047T3 (es) | Procedimiento para la disociacion de racematos de acidos 2-hidroxipropionicos. | |
| EP0499376A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| AU2719497A (en) | Improved process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid | |
| SK179097A3 (en) | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid | |
| EP0070114B1 (en) | A process for preparing an optically active p-hydroxyphenyl-glycine or a salt thereof | |
| JP2024073346A (ja) | グルホシネートの調製方法 | |
| KR100671084B1 (ko) | 라세메이트분리에 의한 [l]-또는[d]-호모알라닌-4-일-(메틸)포스핀산 및 그의 염의 제조방법 | |
| JP2773587B2 (ja) | Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 | |
| US4389349A (en) | Process for preparing of N-phosphenomethyl glycine | |
| JPH052665B2 (hu) | ||
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
| US4285884A (en) | Process for resolution of racemic DL-α-aminocarboxylic acids | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| JP2546067B2 (ja) | メタンジホスホン酸化合物の製造方法 | |
| AU730250B2 (en) | Preparation of enantiomerically pure biarylketocarboxylic acids | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| HU202481B (en) | Process for producing n-phenyl-n-(methoxyacetyl)-dl-alanine methyl ester derivatives | |
| CA1113119A (en) | Process for resolving dl-mandelic acid with novel 2-benzylamino-1-butanols | |
| JPS58177933A (ja) | Ｄｌ−マンデル酸の光学分割方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: BAYER CROPSCIENCE AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): HOECHST SCHERING AGREVO GMBH., DE |