CH551945A

CH551945A - Verfahren zur herstellung der (+)-(beta)-amino-(beta)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: CH551945A
Application number: CH78073A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-07-16
Filing date: 1970-07-16
Publication date: 1974-07-31

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I
EMI1.1

Die (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutanen Gabe in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+)ss- Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.

Die (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man aus der DLss-Aminoss-(3,4-dimethoxy- phenyl)-propionsäure die (+)-Form abtrennt.

Die Abtrennung der (+)-Form kann in für die Auftrennung von Racematen üblicher Weise durchgeführt werden.

Zu diesem Zweck kann das Racemat z. B. in Salze, wie in Salze mit geeigneten optisch aktiven Basen, wie optisch aktives a-Phenyläthylamin, o -(1 -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, oder in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie optisch aktive Camphersulfonsäure, überführt werden. Die erhaltenen Gemische der diastereoisomeren Salze werden dann aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen diastereoisomeren Salze aufgetrennt und gegebenenfalls die (+) Aminosäure, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren bzw. Basen, freigesetzt.

Ferner kann man aus der DL-Verbindung auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, wie insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandlung mit geeigneten Mikroorganismen die (+ )-Form abtrennen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung. z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+)ss-Aminoss-(3,4-dimethoxy-phenyl)- propionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B.

durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zintsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4 Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
45 g 3,4-Dimethoxyss-amino-hydrozimtsäure in 360 ml Methanol werden mit einer Lösung von 50 g Campher-10sulfonsäure-monohydrat in 200 ml Methanol versetzt. Die entstphende klare Lösung wird eingeengt und mit Äther versetzt, worauf das campfersulfonsaure Salz der (-)-3,4-Di- methoxyss-amino-hydrozimtsäure vom F. 220-222"C (aD = +190 C in Methanol) auskristallisiert. Aus den Mutterlaugen konnte durch weitere Kristallisation nach Neutralisation mit 2n Natronlauge die (+)ss-Amirxoss-(3,4-dimeth- oxy-phenyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 228-230 C (Zers.) erhalten werden. [a]D = +7+1"C (0,ln HCI).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der (+)ss-Aminoss-(3,4dimethoxy-phenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der DLss-Aminoss-(3,4-dimethoxyphenyl)- propionsäure die (+)-Form abtrennt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Form dadurch abtrennt, dass man das Racemat in Salze mit optisch aktiven Basen oder Säuren überführt, aus den erhaltenen Gemischen der diastereoisomeren Salze die (+)-Form abtrennt und gegebenenfalls die (+) Aminosäure freisetzt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Base optisch aktives a -Phenyläthylamin, a-(l -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Btucin und als optisch aktive Säure optisch aktive Camphersulfonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die (+)-Form dadurch abtrennt, dass man aus der DL-Verbindung durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandeln mit einem Mikroorganismus die (+ ) -Form abtrennt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in freier Form herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.