Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+) Amino-,8-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der For mehl 1
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und ihrer Salze.
Die (+)-,3-Amino-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z.B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+)-C-Amino-p- -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.
Die ( + )-Amino-S-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel IV
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worin Ph 3,4-Dimethoxyphenyl, welches an Stelle mindestens eines der Methoxygruppen eine Hydroxygruppe enthält, bedeutet, methyliert.
Die Methylierung wird in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzung des Hydroxyphenylrestes mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol oder einem Diazomethan durchgeführt. Ein geeignetes, reaktionsfähig verestertes Methanol ist insbesondere mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert, z.B. mit Halogenwasserstoffsäure, wie Brom- und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure. Insbesondere geeignet ist z.B. Dimethylsulfat. Vorteilhaft setzt man bei obigen Umsetzungen mit einem reaktionsfähig veresterten Methanol ein Kondensationsmittel, insbesondere ein alkalisches Kondensationsmittel, wie ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat oder -bicarbonat, zu.
Diazomethan wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ather, Äthanol oder Benzol, verwendet.
Gegebenenfalls wird bei diesen Reaktionen die Aminogruppe geschützt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z.B. durch Acylierung, z.B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
So kann man insbesondere aus den den Ausgangsstoffen entsprechenden Racematen nach an sich bekannten Methoden die (+)- bzw. (-)-Form abtrennen. Diese Racemate können z.B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem 0c-Phenyläthylamin, sC-(l- -Naphthyl)-äthylamin, Chinin. Cinchonidin oder Brucin. sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren. wie die D- und L-Formen von Weinsäure. Di-o -Toluylweinsäure, Äpfelsäure. Mandelsäure, Camphersulfonsäure.
Chinasäure oder Milchsäure übergeführt werden; die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze werden aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden. z.B. der Löslichkeit, der Kristallisatiosfähigkeit usw., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.
Ferner kann man ein Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und den gewünschten Ausgangsstoff freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z.B. optisch aktive Kobaltnitrat Komplexverbindungen.
Ferner kann man aus diesen Racematen auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einen optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie. insbesondere Dünnschichtchro- matographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial die (+)- bzw. (-)-Form der Ausgangsstoffe abtrennen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+)- -Amino-43-(3.4-dimethoxy-phenyl)-pro- pionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Ver bindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z.B.
durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in lonenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze. mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze. vorzugsweise nicht-toxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren. z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure. Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren. oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure. Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure.
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure. 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Ni cotinsäure. Isonicotinsäure, Embonsäure. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure. Hydroxyäthansulfonsäure. Benzolsulfonsäure. p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure. N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, zur Herstellung von Salzen mit Basen z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z.B.
Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z.B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinnoder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.'
Beispiel 1
22,5 g des (+)-Antipoden von 3-Hydroxy-4-methoxy-p- -amino-hydrozimtsäure werden in 100 ml 1-n. Kalilauge gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren gleichzeitig 38 ml Dimethylsulfat und 115 ml 4-n. Kalilauge so zu, dass die Temperatur 200 nicht übersteigt. Nach der Zugabe wird noch 1 Stunde weitergerührt. Die Reaktionslösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 6-n. Salzsäure neutralisiert. Dabei scheidet sich die (+)-p-Amino-p- -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 228-230 aus (zD = +70 + 10 c = 1% in 0,ln HC1).