CH553160A

CH553160A - Verfahren zur herstellung der (+)-(beta)-amino-(beta)-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: CH553160A
Application number: CH78173A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-07-16
Filing date: 1970-07-16
Publication date: 1974-08-30

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+ )ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I
EMI1.1

Die (+)d-Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.

So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden, bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+ )-ss-Amino- ss-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.

Die (+ )ss -Aminoss -(3,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel III
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worin R4 eine einen reduktiv abspaltbaren Rest tragende Aminogruppe ist, den Rest R4 durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.

Reduktiv abspaltbare Reste sind z. B. a-Aralkoxycarbonylreste wie Benzyloxycarbonylreste. Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Hydrogenolyse, z. B.

durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladium oder Platin, durchgeführt werden. Weitere geeignete derartige Reste sindss-Halogenäthoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest, der 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest.

Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) erfolgen. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von ss -Halogenäthoxycarbonylresten kann verzugs weise durch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder -acetat erfolgen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich, können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung, z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, vor allem bei Oxydationsreaktionen, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird, insbesondere wie oben beschrieben.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

So kann man insbesondere aus den den Ausgangsstoffen entsprechenden Racematen nach an sich bekannten Methoden die (+)- bzw. (-)-Form abtrennen. Diese Racemate können z. B. in Salze, vorzugsweise in Salze mit optisch aktiven Basen, wie optisch aktivem a-Phenyläthylamin, a-(l- Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, sowie auch in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure oder Milchsäure übergeführt werden; die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze werden auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und die optisch aktiven Antipoden aus den Salzen freigesetzt.

Ferner kann man ein Racemat in Salzform mit einem optisch aktiven Metall-Komplexsalz oder ein Racemat in freier Form mit einem optisch aktiven Metall-Komplex-Hydroxyd umsetzen und das geringer lösliche Produkt abtrennen und den gewünschten Ausgangsstoff freisetzen. Geeignete optisch aktive Metallkomplexe sind z. B. optisch aktive Kobaltnitrat-Komplexverbindungen.

Ferner kann man aus diesen Racematen auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial die (+)- bzw. (-)-Form der Ausgangsstoffe abtrennen.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+ )78 -Amino 78 -(3 ,4-dimethoxy-phenyl) - propionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.

Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B.

durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.

Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.

Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxy maleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4 Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin sulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,

zur Herstellung von Salzen mit Basen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hy drogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erd alkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Amino säure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption,
Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.

Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgen nn- ten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
718 mg (-) 8 -(Benzyloxycarbonylamino) -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure werden in 70 ml Methanol mit70 mg 10%iger Palladiumkohle unter CO2 -Absorption hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 10 ml 80%igem Äthanol gelöst und mit Kohle behandelt. Nach dem Abkühlen kristallisiert die (+ )8 -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)- propionsäure der Formel
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vom F. 224-225" (Zers.) aus. [a] = + 8 u + 1 ; [a]313 n = +50 +1 (c= 1% in 0,1nHCl).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der (+ )8 -Amino8 -(3 ,4-di- methoxy-phenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel III EMI2.2 worin R4 eine einen reduktiv abspaltbaren Rest tragende Aminogruppe ist, den Rest R4 durch Reduktion in die Aminogruppe überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen a -Aralkoxycarbonylrest abspaltet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reduktiv abspaltbaren Rest einen ss -Hab- genäthoxycarbonylrest abspaltet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man durch metallische Reduktion oder Chrom-II-verbindungen reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in freier Form herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.