Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure der Formel I
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Die (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
So zeigt sie insbesondere blutdrucksenkende Effekte, die sich im Tierversuch, z. B. an renal hypertonischen Ratten und Hunden bei oraler oder subcutanen Gabe in Dosen von etwa 30 mg/kg bis etwa 300 mg/kg nachweisen lassen. Die (+)ss- Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propionsäure kann somit in erster Linie als antihypertensiv wirksames Mittel verwendet werden.
Die (+ )ss -Aminoss -(3 ,4-dimethoxy-phenyl)-propion- säure wird nach an sich bekannten Methoden dadurch erhalten, dass man aus der DLss-Aminoss-(3,4-dimethoxy- phenyl)-propionsäure die (+)-Form abtrennt.
Die Abtrennung der (+)-Form kann in für die Auftrennung von Racematen üblicher Weise durchgeführt werden.
Zu diesem Zweck kann das Racemat z. B. in Salze, wie in Salze mit geeigneten optisch aktiven Basen, wie optisch aktives a-Phenyläthylamin, o -(1 -Naphthyl)-äthylamin, Chinin, Cinchonidin oder Brucin, oder in Säureadditionssalze mit geeigneten optisch aktiven Säuren, wie optisch aktive Camphersulfonsäure, überführt werden. Die erhaltenen Gemische der diastereoisomeren Salze werden dann aufgrund von physikalisch-chemischen Unterschieden, z. B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit usw., in die einzelnen diastereoisomeren Salze aufgetrennt und gegebenenfalls die (+) Aminosäure, z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren bzw. Basen, freigesetzt.
Ferner kann man aus der DL-Verbindung auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, wie insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch Behandlung mit geeigneten Mikroorganismen die (+ )-Form abtrennen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Falls erforderlich können funktionelle Gruppen während der Durchführung einer der genannten Reaktionen geschützt werden. So können insbesondere Aminogruppen z. B. durch Acylierung. z. B. als Phthalimidoreste, geschützt werden, worauf die Aminogruppe anschliessend wieder freigesetzt wird.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die (+)ss-Aminoss-(3,4-dimethoxy-phenyl)- propionsäure in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, Salze mit Basen z. B.
durch Reaktion mit sauren Mitteln; diese Austauschreaktionen können auch in Ionenaustauschern (in fester Form an Säulen oder in flüssiger Form durch Gegenstromverteilung) vorgenommen werden.
Anderseits kann die erhaltene freie Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren oder Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, mit Ammoniak oder geeigneten Aminen, Salze, vorzugsweise nichttoxische, pharmazeutisch verwendbare Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können insbesondere anorganische Säuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zintsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4 Amino-salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, N-Cyclohexyl-sulfaminsäure oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure,
zur Herstellung von Salzen mit Basen z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z. B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, verwendet werden. Aluminiumsalze, z. B. Salze aus zwei Mol Aminosäure (I) und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.
Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, mit den obgenannten, sowie anderen Säuren, wie Mineralsäuren oder sauren Nitroverbindungen, können auch zu Reinigungszwecken, indem man Salze aus Reaktionsgemischen abtrennt und aus ihnen die freie Verbindung erhält, verwendet werden. Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder den Salzen sinn- oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
45 g 3,4-Dimethoxyss-amino-hydrozimtsäure in 360 ml Methanol werden mit einer Lösung von 50 g Campher-10sulfonsäure-monohydrat in 200 ml Methanol versetzt. Die entstphende klare Lösung wird eingeengt und mit Äther versetzt, worauf das campfersulfonsaure Salz der (-)-3,4-Di- methoxyss-amino-hydrozimtsäure vom F. 220-222"C (aD = +190 C in Methanol) auskristallisiert. Aus den Mutterlaugen konnte durch weitere Kristallisation nach Neutralisation mit 2n Natronlauge die (+)ss-Amirxoss-(3,4-dimeth- oxy-phenyl)-propionsäure der Formel
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vom F. 228-230 C (Zers.) erhalten werden. [a]D = +7+1"C (0,ln HCI).
The invention relates to a process for the preparation of the (+) ß-aminoss - (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid of the formula I
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The (+) ss -Aminoss - (3, 4-dimethoxy-phenyl) -propionic acid has valuable pharmacological properties.
In particular, it shows antihypertensive effects that have been shown in animal experiments, e.g. B. in renally hypertensive rats and dogs with oral or subcutaneous administration in doses of about 30 mg / kg to about 300 mg / kg. The (+) ss- Aminoss - (3, 4-dimethoxy-phenyl) -propionic acid can thus primarily be used as an antihypertensive agent.
The (+) ss-aminoss - (3, 4-dimethoxyphenyl) propionic acid is obtained according to methods known per se in that from the DLss-aminoss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid the (+) - shape separates.
The separation of the (+) - form can be carried out in a manner customary for the separation of racemates.
For this purpose, the racemate z. B. in salts, such as in salts with suitable optically active bases, such as optically active a-phenylethylamine, o - (1-naphthyl) ethylamine, quinine, cinchonidine or brucine, or in acid addition salts with suitable optically active acids, such as optically active camphor sulfonic acid to be convicted. The resulting mixtures of the diastereoisomeric salts are then based on physico-chemical differences, e.g. B. the solubility, the crystallizability, etc., separated into the individual diastereoisomeric salts and optionally the (+) amino acid, z. B. by treatment with suitable acids or bases, released.
Furthermore, the DL compound can also be converted into the (+) form by fractional crystallization from a suitable solvent, optionally also from an optically active solvent, or by chromatography, such as in particular thin layer chromatography, on an optically active support material or by treatment with suitable microorganisms split off.
The invention also relates to those embodiments of the method in which a starting material is used in the form of a salt.
The reactions mentioned are carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature and, if appropriate, in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere. If necessary, functional groups can be protected during one of the reactions mentioned. In particular, amino groups such. B. by acylation. z. B. as phthalimido, whereupon the amino group is then released again.
The starting materials can be obtained by methods known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the (+) β-amino (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid is obtained in free form or in the form of its salts, which is also included in the invention.
Salts can be converted into the free compound in a manner known per se, acid addition salts z. B. by reaction with a basic agent, salts with bases e.g. B.
by reaction with acidic agents; These exchange reactions can also be carried out in ion exchangers (in solid form on columns or in liquid form by countercurrent distribution).
On the other hand, the free compound obtained can form salts, preferably non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, with inorganic or organic acids or metal salts, such as alkali or alkaline earth metal salts, with ammonia or suitable amines. For the preparation of acid addition salts, in particular inorganic acids such. B.
Hydrogen halides, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxy-benzoic acid, anthranilic acid, stinic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetonicotinzoic acid , Emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, N-cyclohexylsulfamic acid or sulfanilic acid, as well as ascorbic acid,
for the preparation of salts with bases z. B. alkali metal, such as sodium or potassium carbonates, hydrogen carbonates or hydroxides, or corresponding alkaline earth metal, such as calcium or magnesium compounds, or ammonia, and amines, such as aliphatic, z. B. lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, can be used. Aluminum salts, e.g. B. salts of two moles of amino acid (I) and one mole of aluminum hydroxide are also suitable, in particular because of their slower absorption, odorlessness and low gastrointestinal disturbances.
Salts such as B. acid addition salts with the above, and other acids, such as mineral acids or acidic nitro compounds, can also be used for cleaning purposes by separating salts from reaction mixtures and obtaining the free compound from them. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free compound or salts are to be understood, meaningfully or appropriately, also the corresponding salts or the free compound.
The invention is further described in the following example; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
45 g of 3,4-dimethoxyss-amino-hydrocinnamic acid in 360 ml of methanol are mixed with a solution of 50 g of camphor-10sulfonic acid monohydrate in 200 ml of methanol. The resulting clear solution is concentrated and ether is added, whereupon the campfiresulfonic acid salt of (-) - 3,4-dimethoxyss-amino-hydrocinnamic acid with a melting point of 220-222 "C (aD = +190 C in methanol) crystallizes out. The (+) ß-Amirxoss- (3,4-dimethoxy-phenyl) -propionic acid of the formula could be obtained from the mother liquors by further crystallization after neutralization with 2N sodium hydroxide solution
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from F. 228-230 C (decomp.) can be obtained. [a] D = + 7 + 1 "C (0, ln HCI).