JPH09509924A - ラセミ体分割による〔ｌ〕−または〔ｄ〕−ホモアラニン−４−イル−（メチル）ホスフィン酸およびその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 標題化合物はキニンまたはシンコニンのようなキラル塩基を用いてジアステレオマー塩の１つの析出を介したD,L−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸のラセミ体分割により得られる。(ヘテロ)芳香族アルデヒドの存在下、目的外のエナンチオマーのラセミ化とともにジアステレオマー塩の析出が起こる場合に、変換されたラセミ体分割により所望のエナンチオマーの収率を増大させることができる。ラセミ化方法はまた構造的に異なる光学活性アミノ酸にも適している。

Description

【発明の詳細な説明】 ラセミ体分割による〔Ｌ〕−または〔Ｄ〕−ホモアラニン−４ −イル−(メチル)ホスフィン酸およびその塩の製造方法 〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸(DL-Ia)およびその アンモニウム塩(DL-Ib)は、除草剤活性を有するアミノ酸誘導体である（DE-A-27 17 440）。アミノ酸誘導体はＬ型（L-IaまたはL-Ib）で活性を示し、相当する エナンチオマーＤ型は実質的に不活性である（DE-A-2856260）。 純粋な活性物質を使用するために、〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル ）ホスフィン酸およびそのアンモニウム誘導体を製造するための特殊な方法が開 発されている。 DE-A-3 920 570およびDE-A-3 923650によれば、Ｌ型は酵素的アミノ基転移反 応により得ることができる。しかしながら、アミノ基転移反応溶液の後処理は技 術的に極めて複雑であり、更に、大量の塩が生成する。 EP-A-224 880によれば、純粋なＬ型は、〔Ｄ〕−バリンを出発物質として、数 段階で、〔Ｒ〕−３−イソプロピル−2,5−ジアルコキシ−3,6−ジヒドロピラジ ンのエナンチオマー選択的アルキル化を鍵となる反応として用いることにより得 ることができる。しかしながら、工業的規模へ応用する際の不都合な点は、複素 環中間体を得ることが困難であり、有機金属試薬を使用する必要が有る点である 。 更に、Ｌ型はＮ−置換された２−アミノ−４−〔(メチル)(ヒド ロキシ)ホスフィノ〕ブテン酸の不斉水素化により得ることができる（EP-A-2389 54）。 同様に、Ｌ−ビニルグリシンまたは（置換）Ｌ−４−ビニル−1,3−オキサゾ リジン−５−オンおよびメタンホスホナスモノエステルを出発物質として（L-Ia ）を調製することもできる(EP-A-546566およびEP-A-346658)。しかしながら、キ ラル前駆体を容易に得ることはできない。 更に、メタンホスホナスジエステルを用いる方法も知られている（EP-A-50829 8およびEP-A-530506）。しかしながら必要とされるリン化合物成分を大量に入手 することができず、このことが、大規模工程でこの方法を実施する際の障害とな っている。 ジアステレオマー塩の溶解度の差を利用した「伝統的な」析出方法によるラセ ミ混合物〔DL-Ia〕から純粋なエナンチオマーへの現実的な分離は今日まで開示 されていない。ラセミ体をジアステレオマー塩を介してキラル化合物を用いるこ とにより分離できるような幾つかの方法が、構造的に異なるアミノ酸に関して報 告されている。この点に関して特に興味深いものは所望のエナンチオマーのジア ステレオマー塩の析出を、目的外のエナンチオマーのラセミ化と組合わせた方法 である。 例えば、Bull．Chim．Soc．Jap．56（1983）3744-3747は、収率68％光学純度9 5.5％での、酢酸の存在下の塩形成剤として〔ｄ〕−ショウノウ−10−スルホン 酸およびラセミ化剤としてのサリチルアルデヒドを用いた〔DL〕−フェニルグリ シンからの〔Ｄ〕−フェニルグリシンの調製を記載している。 Shiraiwa等はChem．Lett．1990，233〜においてアルデヒドまた はケトンを添加することなくブタン酸中〔ｌ〕−ショウノウスルホン酸を用いて Ｎ−メチル−〔DL〕−２−フェニルグリシンからＮ−メチル−〔Ｄ〕−２−フェ ニルグリシンを調製するための方法を記載している。この例では、Ｄ−アミノ酸 の塩を析出させながらＬ−アミノ酸をラセミ化する。次にトリエチルアミンを用 いて収率71〜77％でジアステレオマー塩からＤ−アミノ酸を遊離させる。 US-A-4 647 692は、ケトンおよび酢酸のような有機酸の存在下(＋)−３−ブロ モカンファー−10−スルホン酸を用いた析出によるアミノ酸４−ヒドロキシフェ ニルグリシンおよび3,4−ジヒドロキシフェニルグリシンのラセミ体分割を記載 している。この方法はDL-Iaのラセミ体分割のための一般的形態においても推奨 される。 ラセミ体分割と対象外のエナンチオマーのラセミ化を組合わせた上記析出方法 とは独立して、ラセミ化方法のみを記載した報告もある。 J．Org．Chem．48（1983）843-846は触媒量の脂肪族または芳香族のアルデヒ ドの存在下酢酸または他の有機カルボン酸中のＤ−アミノ酸のラセミ化に関する ものである。 US-A-3213106は150〜250℃の温度における強塩基または酸の添加を行なわない 水中での光学活性アミノ酸のラセミ化を開示している。更に、JP-42-13445によ れば、金属イオン触媒反応を用いて、水中、脂肪族アルデヒドの存在下、アミノ 酸をラセミ化することができる。後者のラセミ化方法は記載された温度でアミノ 酸が部分的に分解したり、変換率が低すぎるという不都合な点を有する。 前記した析出方法をｄ−またはｌ−ショウノウスルホン酸またはその誘導体を 用いた〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホス ホン酸の分離に適用することは非現実的である。例えば、比較例A)およびB)（後 記「比較例」参照）から明らかなとおり、〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メ チル）ホスフィン酸および〔ｄ〕−３−ブロモカンファー−10−スルホン酸のジ アステレオマー塩を分離することは不可能である。 従って本発明の目的は工業的規模で実施でき、上記した不都合な点が実質的に 回避できるようなラセミ体分割方法を発見することであった。 本発明は、〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸（Ｌ酸） およびその塩、または、〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン 酸（Ｄ酸）およびその塩を、ラセミ〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル） ホスフィン酸（DL酸）またはその塩から製造する方法において、 a) DL酸またはその塩をキラル塩基と反応させること、 b) Ｄ酸またはＬ酸の塩がそれぞれ、Ｌ酸またはＤ酸の塩よりも高い溶解度を 有するような水性または水性−有機性溶媒中で、得られたＤ酸、Ｌ酸およびキラ ル塩基のジアステレオマー塩の混合物の溶液からＬ酸またはＤ酸およびキラル塩 基の塩を晶出させること（ラセミ体分割）、および、 c) 遊離のＬ酸またはＤ酸を製造する場合は、得られた塩を酸で中和するか、 または、b)で得られたものとは異なる塩を製造する場合は、複分解を行なうこと を包含する上記方法に関する。 〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスホン酸およびその塩を製造す るための本発明の方法は、キラル塩基、好ましくは、キ ニン、シンコニジンおよびブルシンのようなアルカロイド塩基を用いて行なう。 キニンの使用が特に好都合である。 このようなキラル塩基、例えばキニジンおよびシンコニジンのエナンチオマー が〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸の製造のために適し ている。 Ｌ酸の商業的重要性が高いため、以降、Ｌ酸の製造の例について工程の経路を 記載する。工程はエナンチオマーキラル塩基を用いることによりＤ酸の製造にも 同様に使用できる。 純粋な水溶液中の溶解度と比較して〔Ｌ〕型のジアステレオマー塩の溶解度を 低下させるために、例えば、特定の混合比の水および水と混和可能な有機溶媒よ りなる溶媒混合物を使用することが可能である。水性−有機性溶媒混合物の適当 な混合相手は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロ パノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓ−ブタノールおよびｔ−ブタノ ールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル ケトンおよびＮ−メチルピロリドンのようなケトン類およびこれらの組合わせよ りなる群から選択される有機溶媒である。比較的少量の溶媒を用いて、即ち、高 度に濃縮された溶液を使用して水を単独の溶媒として用いることも可能である。 ｉ−プロパノールまたはｔ−ブタノールを水と組合わせて使用すると特に好都 合であることが判っている。 結晶化のための最適温度は、キラル塩基、溶媒、塩濃度、キラル塩基の量およ び結晶化速度により異なる。原則として、０〜100℃、好ましくは０〜85℃、特 に15〜75℃の温度で結晶化を行なうのが好都合である。適当で好ましい溶媒混合 物は、水およびアルコールよ りなるものであり、例えばｔ−ブタノール：水＝20：80〜90：10、好ましくは50 ：50〜85：15、特に70：30〜85：15、または、イソプロパノール：水＝20：80〜 90：10、好ましくは50：50〜90：10、特に70：30〜85：15である。好ましくは後 者の比を用いて０〜85℃、特に15〜75℃の温度で結晶化を行なう。 結晶のジアステレオマー塩からの酸（L-Ia）の遊離は、定法に従って、例えば 有機酸または無機酸による中和により、適切には適当な溶媒中で行なうことがで きる。別の塩への複分解は、所望のカチオンを含む無機塩基の過剰量と、または 、有機塩基（例えばアミン塩基）または場合により置換された（L-Ia）のアンモ ニウム塩を製造する場合はアンモニアと反応させることにより行なうことができ る。アンモニアを用いた複分解により除草剤として十分使用することのできるア ンモニウム塩（L-Ib）を製造することが好ましい。アンモニアとの反応は、例え ば、メタノールのような適当な溶媒中に結晶を溶解し、アンモニアを通過させる か、または例えばここでもメタノールのような溶媒中のアンモニアの溶液を過剰 に添加し、そして、アンモニウム塩（L-Ib）を析出させることにより行なうこと ができる。その後、キラル塩基を含有する母液を次のバッチに戻すことができる 。 本発明の方法の好ましい操作においては、所望ではないＤ異性体（D-Ia）また はその塩、例えばキラル塩基との塩（D-Ia）をラセミ化し、そして、得られたラ セミ化合物(DL-Ia)またはその塩を本発明のラセミ体分割のために用いる。 （D-Ia）ラセミ化に原則として適する方法は、その他のアミノ酸もラセミ化さ れるような方法である。例えば、既に記載した参考 文献Bull．Chim．Soc．Jap．56（1983）3744-3747，Chem．Lett.1990，233〜お よびJ．Org．Chem．48（1983）843-846は、有機酸中のアルデヒドによる光学活 性アミノ酸のラセミ化の触媒反応を開示している。 ラセミ化は別途に、または、ラセミ体分割と共に行なってよい。 a) Ｌ異性体の析出塩が分離された後にＤ異性体のラセミ化を実施するのに適 する方法は、上記した方法である（後記する「比較例」の実施例Ｃも参照）。し かしながら別途ラセミ化する場合の別の工程段階以外にも、既知の方法は、通常 は更に不都合な点を有し、例えば、酸の存在下にラセミ化を行わなければならな い。本発明によれば結晶化段階の母液中で起こるＤ異性体およびキラル塩基の塩 のラセミ化に、従来方法を適用する場合には、有機酸の添加は、その方法に対し てかなり技術的に不都合な点を与える。酸の添加は、例えば、溶媒の変化を意味 するものであり、この理由から、ラセミ化溶液は結晶化条件を変更することなく 次の結晶化バッチに直接戻すことができない。 b) 更に、Ｌ異性体およびキラル塩基の塩を本発明に従って結晶化すると同時 に同じ反応混合物中でＤ異性体のラセミ化を行なう場合、後述する比較実施例Ｄ から明らかなとおり、既知のラセミ化方法はもはや適用できないか、または、工 業的には実行可能ではなくなる。（D-Ia）およびキラル塩基、この場合はキニン のジアステレオマー塩はサリチルアルデヒドの存在下酢酸中で容易にラセミ化で きるが（比較実施例Ｃ）、酢酸媒体中（L-Ia）のジアステレオマー塩を結晶化さ せることは不可能である（比較実施例Ｄ）。 既知のラセミ化方法で添加する有機酸は、上記した理由により、 本発明の好ましい複合結晶化方法においては回避しなければならない。酸を添加 しない場合は、即ち、中性または弱塩基性または弱酸性の水性媒体中でもアルデ ヒドを用いたラセミ化を行なうことを意図する場合は、既知アルデヒド存在下の ラセミ化は原則的には起らない。 意外にも我々の実験によれば、特定のアルデヒドを使用した場合はこのような 媒体中でもラセミ化が起こることが解った。 従って本発明は、光学活性アミノ酸、好ましくは式（D-Ia）のアミノ酸および その誘導体のラセミ化のための新しい方法に関し、その方法は、光学活性アミノ 酸を、アルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を、そして、アルデヒド基に 対して３または５位に電子求引性の基、例えば、NO₂、CN、CF₃およびSO₃H、特に NO₂を有し、そして、適切には更に置換されているような６員の（ヘテロ）芳香 族アルデヒドの存在下、水性または水性−有機性媒体中で反応させることを包含 する。 本発明のラセミ化は無機または有機の酸を添加することなく起こる。中性また は弱塩基性または弱酸性中の媒体、例えばpH４〜９、特にpH５〜８でのラセミ化 が好ましい。 ラセミ化は原則として、アルデヒドの反応性に応じて、０〜120℃、好ましく は30〜85℃、特に35〜75℃の温度で行なう。 ラセミ化のために好ましいアルデヒドは３または５位の電子求引性基、例えば 、ニトロ基によりフェニル環上で活性化されたサリチルアルデヒドであり、そし て適切には更に置換されている、例えば５−ニトロサリチルアルデヒドまたは3, 5−ジニトロサリチルアルデヒドである。 芳香族アルデヒドの代わりに例えば類似のヘテロ芳香族アルデヒドを使用する ことも可能である。この点において、ピリジンアルデヒド、例えばピリドキサル を挙げることができ、これは置換様式に応じて、無機または有機性の支持体上に 固定化してもよい。 適当なアミノ酸は、慣用的な光学活性アミノ酸およびその塩、例えば、Ｄ−ま たはＬ−アラニン、置換Ｄ−またはＬ−アラニン、フェニルグリシンまたはヒド ロキシフェニルグリシンのような置換グリシン、およびＤ−またはＬ−ロイシン 等、および（D-またはL-Ia）のようなアミノ酸誘導体である。 使用するアルデヒドの量は、広範囲に変化でき、予備実験において容易に最適 化できる。アルデヒドは好ましくはアミノ酸またはその塩に基づいて、化学量論 的量未満で使用し、特に触媒的量を使用する。原則として特定のアルデヒドの量 は、使用するアミノ酸またはその塩のモル当たり、0.01モル〜0.1モルの範囲で ある。極めて少量のアルデヒドを使用する場合、変換の速度は現実的な目的のた めには緩やかすぎる。過剰に大量のアルデヒドを使用すると混合物のその後の処 理に悪影響を及ぼし、経済的観点から無意味なものとなる。 本発明のラセミ化の特定の利点は、予測されるよりかなり低い温度で実施でき る点である。変換は強酸性の媒体中用いられる80〜150℃の温度で起こるのみな らず、80℃未満、好ましくは35〜75℃、特に40〜70℃の温度でも行なうことがで きる。上記した従来の方法とは対照的に、キラル塩基を使用する（DL-Ia）のラ セミ体分割のためにこのように低い温度を用いることにより、単一混合物中、（ D-Ia）の塩のラセミ化と同時に、（L-Ia）およびキラル塩基の塩 を結晶化させることが可能になる。 本発明のラセミ体分割および本発明の酸（D-Ia）またはその塩のラセミ化を実 施するための種々の可能性を以下に記載する。 １つの可能性においては、本発明の工程の段階b)の結晶化の後に、上記アルデ ヒドのうちの１つの存在下、本質的に（D-Ia）のジアステレオマー塩および（L- Ia）のジアステレオマー塩の残りを含有する母液を加熱し、０〜120℃、好まし くは30〜85℃、特に35〜75℃の温度でラセミ化を行なう。次に、ラセミ化された アミノ酸およびキラル塩基の塩を、直接、即ち、後処理することなく、そして溶 媒を変えることなく、次の結晶化バッチに戻すことができる。 アンモニウム塩(DL-Ia)を出発物質とするアンモニウム塩(L-Ia)の製造のため のバッチ工程または連続工程としての複合手順（代替法１）は例えば下記工程： (1) 水および〔DU〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモ ニウムを可溶化するような有機溶媒の溶媒混合物中でキラル塩基と〔DL〕−ホモ アラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウムを反応させ、そして、 遊離したアンモニアを除去すること、次に、 (2) ０〜85℃の温度で〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン 酸およびキラル塩基のジアステレオマー塩を水と有機溶媒の溶媒混合物から晶出 させ、これを例えば吸引濾過により単離すること、そしてその後、 (3) ２〜120℃の温度で(ヘテロ)芳香族アルデヒドの存在下〔Ｄ〕−アミノ酸 の別のジアステレオマー塩および〔Ｌ〕−アミノ酸のジアステレオマー塩の残り を本質的に含有する結晶の母液を加熱するこ と、そして、ラセミ化後、得られた溶液を次の結晶化バッチ(2)に送液すること 、および、 (4) 工程(2)の〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸およ びキラル塩基のジアステレオマー塩を水および有機溶媒の混合物中、または、有 機溶媒そのものの中で、アンモニアと反応させ、これにより、〔Ｌ〕−ホモアラ ニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウム（L-Ia）を析出させ、析出 したアンモニウム塩（L-Ib）を例えば、吸引濾過により単離し、そして、本質的 にキラル塩基を含有する母液を次のバッチの工程(1)に戻すこと を包含する。 この複合された方法の最適化のためには、特定の工程段階に適合した温度を用 いることが重要である。工程(1)では20〜100℃の温度が好都合であり、工程(2) は０〜85℃、好ましくは15〜75℃で行なうのが有利である。工程(3)の温度は、 アルデヒドの反応性に対して適合したものでなければならない。工程(4)の工程 は、好ましくは０〜60℃で行なうことができる。 特に好適な別の可能性においては、ラセミ化は（L-Ia）のジアステレオマー塩 の結晶化と同じ段階で行なう。その場合、溶媒および温度の点で、結晶化の条件 はラセミ化の場合と必然的に合致するものとなる。これがラセミ化工程の選択を 制約するものとなり、そして、アルデヒドを用いた上記したラセミ化の場合は、 可能なアルデヒドの選択が制約される。既に記載したとおり、本複合方法は、酸 およびアルデヒドの存在下で従来の方法を用いて実施することはできないが、酸 を添加せずに特定のアルデヒドを用いる本発明のラセミ化方法を用いれば実施す ることができる。 本発明の複合方法の変法では、Ｄ酸の塩がＬ酸の塩よりも高い溶解度を有する ような水性または水−有機溶媒中に溶解したＤ酸およびＬ酸およびキラル塩基の ジアステレオマー塩の混合物を、０〜85℃、好ましくは30〜85℃の温度で、アル デヒドの存在下で反応させるが、その際の温度は、Ｌ酸およびキラル塩基の塩が 同時に晶出するように十分低く設定する。 原則として、好ましい複合方法（ラセミ体分割およびラセミ化）を用いた場合 、（DL-Ia）を100％（L-Ia）に変換することができる。好ましい方法に適するも のは、上記したキラル塩基およびアルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を 、そして、アルデヒド基に対して３位または５位に電子求引性の基を有するよう な６員の（ヘテロ）芳香族アルデヒドであり、特に上記した塩基およびアルデヒ ドが好ましい。 アンモニウム塩(DL-Ib)を出発物質とするアンモニウム塩(L-Ib)の製造のため の、バッチ工程または連続工程としての好ましい複合操作（代替法２）は、例え ば下記段階： (1′) 水および〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸ア ンモニウムを可溶化するような有機溶媒の溶媒混合物中でキラル塩基と〔DL〕− ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウムを反応させ、そし て、アンモニアを除去すること、次に、 (2′) ０〜85℃、好ましくは30〜85℃の温度で、水と有機溶媒の溶媒混合物 の存在下、芳香族アルデヒドと反応させ、それと同時に、〔Ｌ〕−ホモアラニン −４−イル（メチル）ホスフィン酸およびキラル塩基のジアステレオマー塩を晶 出させ、これを例えば吸引濾過に より単離し、そして次バッチの工程(2′)に母液を添加すること、そして、 (3′) 工程(2′)の〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸 およびキラル塩基のジアステレオマー塩を水および有機溶媒の混合物中、または 、有機溶媒そのものの中で、アンモニアと反応させ、析出した〔Ｌ〕−ホモアラ ニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウムを再度吸引濾過し、そして 、本質的にキラル塩基を含有する母液を次のバッチの工程(1′)に戻すこと を包含する。 方法を成功させるためには、特定の工程段階に適合した温度を用いることが重 要である。工程(1′)および(3′)は実質的に上記した複合方法（代替法１）の工 程(1)および(4)に相当する。工程(1′)は20〜100℃の温度で好都合に実施され、 工程(2′)は(L-Ia)のジアステレオマー塩は晶出するが、目的外の（D-Ia）のラ セミ化はなお十分急速に進行するような温度で行なうのが有利である。工程(3') は０〜60℃の温度で好都合に行なう。 （L-Ia）のラセミ体分割を例にとった代替法１および２の表による比較によれ ば、代替法２では工程段階が省略されていることが解る（表１参照）。 個々の工程段階はバッチ式または連続的に実施することができる。使用中に生 じる母液は工程全体に戻し、これにより収量の損失を小さく維持することが好ま しい。 上記した工程段階に適する溶媒は、結晶化工程において既に記載した溶媒であ る。好都合な操作では工程段階全てにおいて同じ溶媒系を用いる。しかしながら 、前工程の溶媒に別の溶媒を単に添加することにより、溶媒系の性質を変化させ ることが賢明である場合も有る。 実施例 以下に示す実施例において、量および百分率のデータは特段の記載が無い限り 、重量に基づくものである。「Ｌ塩」、「Ｄ塩」および「D,L塩」という名称は 、それぞれ、（L-Ia）、（D-Ia）および （D,L-Ia）およびキラル塩基の塩を指すものとする。 実施例 １ 1.1 99.8％純度の〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸ア ンモニウム39.6g（0.2モル）および(−)キニン(99％純度)65.5g（0.2モル）を水 210.8g中で還流温度まで加熱した。その後水性アンモニア22.6gを100mbarの減圧 下に除去した。70℃で、ｔ−ブタノール766.4g次いで５−ニトロサリチルアルデ ヒド3.38g（0.02モル）を添加し、透明な溶液に50℃で〔Ｌ〕−ホモアラニン− ４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩を結晶種として添加した。ジアステ レオマーＬ塩は48℃以下でゆっくり析出した。混合物を６時間かけて室温に戻し 、固体を吸引濾過し、少量のｔ−ブタノール／水（80：20）で洗浄し、60℃で真 空下に乾燥した。これによりＬ塩：Ｄ塩＝98.7：1.3の純度で〔Ｌ〕−ホモアラ ニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩41.0gが得られた。 1.2 実施例1.1の母液を９時間還流し（試料の測定Ｌ：Ｄ＝50.6：49.4）、そし て、別の0.2モルバッチに70℃で実施例1.1と同様にして添加した(使用量：〔DL 〕塩約0.319モル)。結晶化させ、〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホ スフィン酸／キニン塩97.3gをＬ塩：Ｄ塩＝99.5：0.5の純度で得た(理論値の60 ％に相当)。母液を別のバッチに添加することができた。結晶をメタノール97.3g 中に溶解し、メタノール性アンモニア（17.7％濃度）27.8g（0.29モル）を添加 した。次に形成した結晶を濾過した。〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル ）ホスフィン酸アンモニウム36.2gを光学純度Ｌ：Ｄ＝99.5：0.5で得た。これは DL塩0.319モルに基づいた理論値の57.0％の単離収率に相当した。本質的に(−) キニンを含有する これらの結晶の母液を別のバッチに添加した。 実施例 ２ 99.8％純度の〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモ ニウム39.6g（0.2モル）および(−)キニン(99％純度)65.5g（0.2モル）を水210. 8g中で加熱し、その後水性アンモニア24.0gを100mbarの減圧下に除去した。70℃ で、ｔ−ブタノール766.4g次いで3,5−ジニトロサリチルアルデヒド4.3g（0.02 モル）を添加し、混合物を50℃まで冷却し、透明な溶液に50℃で〔Ｌ〕−ホモア ラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩を結晶種として添加した。 混合物を９〜10時間撹拌し、その間Ｌ塩がゆっくり析出した。混合物を６時間か けて室温に戻し、固体を吸引濾過し、ｔ−ブタノール／水（80：20）で洗浄し、 60℃で真空下に乾燥した。これによりＬ塩：Ｄ塩＝99.5：0.5の純度で〔Ｌ〕− ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩86.5gが得られた。 これは理論値の85.1％の収量に相当した。母液を別のバッチに70℃で添加した。 結晶をメタノール86.5g中に溶解し、メタノール性アンモニア（17.7％濃度）24. 7g（0.258モル）を添加し、形成した結晶を濾過した。〔Ｌ〕−ホモアラニン− ４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウム32.2gを光学純度Ｌ：Ｄ＝99.0：1 .0で得た。これは理論値の80.5％の単離収率に相当した。本質的に(−)キニンを 含有する母液を別のバッチに添加した。 実施例 ３ 〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウム3.5g（ 0.019モル）および(−)キニン6.2g（0.019モル）を50℃で水18.2gに溶解し、熱 アセトン27.4gを添加した。50℃で透明 な溶液を得た。ゆっくり冷却し、その間、透明な溶液に〔Ｌ〕−ホモアラニン− ４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩を結晶種として添加し、結晶化させ た。20℃で固体を吸引濾過し、少量のアセトンで洗浄し、フィルターケーキを真 空下に60℃で乾燥した。エナンチオマー比99.8：0.2でＬアミノ酸部分とＤアミ ノ酸部分を含む〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニ ン塩4.0gを得た。これはＬ型の使用量に基づいて理論値の83.3％、D,L混合物の 使用量に基づいて理論値の41.7％の収率に相当した。 実施例 ４ 〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウム3.5g（ 0.019モル）および(−)キニン6.2g（0.019モル）を50℃で水18.2gに溶解し、熱 イソプロパノール103.1gを添加した。50℃で透明な溶液を得た。ゆっくり冷却し 、その間、透明な溶液に〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン 酸／キニン塩を結晶種として添加し、結晶化させた。20℃で固体を吸引濾過し、 少量のアセトンで洗浄し、フィルターケーキを真空下に60℃で乾燥した。エナン チオマー比99.8：0.2でＬアミノ酸部分とＤアミノ酸部分を含む〔Ｌ〕−ホモア ラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩4.2gを得た。これはＬ型の 使用量に基づいて理論値の86.3％、D,L混合物の使用量に基づいて理論値の43.2 ％に相当した。 実施例 ５ 〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸（Ｄ：Ｌ＝99.5：0. 5）1.1g(0.006モル)、キニン2.0g（0.006モル）および3,5−ジニトロサリチルア ルデヒド0.13g(0.0006モル)を水5.2g およびｔ−ブタノール23.0gに溶解し、23時間40℃で撹拌した。エナンチオマー 比50.2：49.8でＤアミノ酸部分およびＬアミノ酸部分を含有する〔DL〕−ホモア ラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／キニン塩を得た。 実施例 ６ 〔Ｌ〕−ｔ−ロイシン0.8g(99％純度、0.006モル)、キニン2.0g（0.006モル） および3,5−ジニトロサリチルアルデヒド0.13g（0.0006モル）を水5.2gおよびｔ −ブタノール23.0gに溶解し、24時間50℃で撹拌した。エナンチオマー比50.9：4 9.1でＤアミノ酸部分およびＬアミノ酸部分を含有する〔DL〕−ｔ−ロイシンを 得た。 実施例 ７ 〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸3.44gおよびシンコ ニン5.6g（0.019モル）を50℃の水27mlに溶解し、ｔ−ブタノール243gを熱時添 加した。溶液に〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸を結晶 種として添加し、ゆっくり室温に冷却した。〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（ メチル）ホスフィン酸／シンコニン塩4.5gをエナンチオマー純度Ｄ：Ｌ＝96.7： 3.3で得た。これは理論値の96.2％の単離収率に相当した。 比較例 A) ｔ−ブタノール90gを、温度が75℃に維持されるような方法で75℃の脱イ オン水10g中、〔DL〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（0.015モ ル）、(＋)−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム5.0g（0.015 モル）に添加した。混合物を１時間還流下に加熱し、次に、ゆっくり室温に戻し た。析出した結晶を吸引濾過し、洗浄し、50℃で真空下に乾燥させた。ホモアラ ニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸／(＋)−３−ブロモカンファー−８−ス ルホン酸塩4.8gをＬ：Ｄ＝50：50のジアステレオマー含有率で得た。 B) 〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸アンモニウム3. 0g（0.015モル）、(＋)−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸アンモニウム5 .0g（0.015モル）を75℃の脱イオン水10gに溶解し、この温度で、ｔ−ブタノー ル135gを添加した。硫酸(96％濃度)1.53g（0.015モル）を添加し、混合物をゆっ くり放冷した。Ｌ：Ｄ＝50.1：49.9のジアステレオマー含有量のホモアラニン− ４−イル（メチル）ホスフィン酸／(＋)−３−ブロモカンファー−８−スルホン 酸塩3.5gを得た。 C) 99.8：0.2のＤ塩：Ｌ塩純度の〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル ）ホスフィン酸／キニン塩2.9g(0.0057モル)、サリチルアルデヒド0.07g、酢酸6 .2gおよび水0.02gを８時間50℃で撹拌した。このようにして得られた溶液はＤ塩 ：Ｌ塩＝49.8：50.2のジアステレオマー比でラセミ塩を含有していた。 D) キニン6.2g、酢酸20ml中の〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホ スフィン酸3.44gおよびメチルイソブチルケトン80mlを加熱し、ゆっくり室温に 冷却した。その間、ジアステレオマー比Ｌ：Ｄ＝49.6：50.4の〔DL〕塩3.1gが析 出した。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年９月２９日 【補正内容】 請求の範囲 １．下記式： の〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｌ酸）およびその 塩、または、〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｄ酸）お よびその塩を、ラセミ〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸 （DL酸）またはその塩から、ラセミ体分割により製造する方法において、 a) DL酸またはその塩をキラル塩基と反応させること、 b) Ｄ酸またはＬ酸の塩がそれぞれ、Ｌ酸またはＤ酸の塩よりも高い溶解度 を有するような水性または水性−有機性溶媒中で、得られたＤ酸、Ｌ酸およびキ ラル塩基のジアステレオマー塩の混合物の溶液からＬ酸またはＤ酸およびキラル 塩基の塩を晶出させること（ラセミ体分割）、および c) 遊離のＬ酸またはＤ酸を製造する場合は、得られた塩を酸で中和するか 、または、b)で得られたものとは異なる塩を製造する場合は、複分解を行なうこ と を包含する上記方法。 ２．Ｌ酸またはその塩を製造する請求項１記載の方法。 ３．キニンをキラル塩基として使用する請求項２記載の方法。 ４．水およびアルコールおよびケトンから選択される有機溶媒の溶媒混合物を溶 媒として使用する請求項２または３記載の方法。 ５．水およびイソプロパノールまたはｔ−ブタノールの溶媒混合物 を使用する請求項４記載の方法。 ６．工程b)を０〜100℃の温度で実施する請求項２〜５のいずれかの項記載の方 法。 ７．Ｄ異性体（D-Ia）またはその塩をラセミ化し、得られたラセミ化合物(DL-Ia )をラセミ体分割のために使用する請求項２〜６のいずれかの項記載の方法。 ８．アルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を、そしてアルデヒド基に対し て３または５位に電子求引性の基を有し、そして適切には更に置換されているよ うな６員（ヘテロ）芳香族アルデヒドの存在下、水性または水性−有機性の媒体 中で、有機酸を添加することなくＤ異性体（D-Ia）を反応させる請求項７記載の 方法。 ９．５−ニトロサリチルアルデヒドまたは3,5−ジニトロサリチルアルデヒドを 使用する請求項８記載の方法。 10．ラセミ化を０〜120℃の温度で行なう請求項７〜９のいずれかの項記載の方 法。 11．Ｄ酸の塩がＬ酸の塩よりも高い溶解度を有するような水性または水性−有機 性の溶媒中に溶解したＤ酸およびＬ酸およびキラル塩基のジアステレオマー塩の 混合物を、０〜85℃の温度で、アルデヒドの存在下、Ｌ酸およびキラル塩基の塩 が同時に晶出するように十分低い温度としながら反応させる請求項８〜10のいず れかの項記載の方法。 12．〔Ｌ〕−または〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフイン酸お よびキラルアルカロイド塩基の塩。 13．〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｌ酸） およびキニンの塩。 14．光学活性遊離α−アミノ酸およびその塩のラセミ化方法、ただし、該方法が 、アルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を、そして、アルデヒド基に対し て３または５位に電子求引性の基を有し、そして適切には更に置換されているよ うな６員の(ヘテロ)芳香族アルデヒドの存在下、水性または水性−有機性の媒体 中で、金属イオン触媒を用いることなく、そして、有機酸を添加することなく、 光学活性アミノ酸を反応させることを包含する、上記方法。 15．５−ニトロサリチルアルデヒドまたは3,5−ジニトロサリチルアルデヒドを 使用する請求項14記載の方法。 16．ラセミ化をpH４〜９および０〜120℃の温度で行なう請求項14または15記載 の方法。 17．〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−アラニン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−フェニルグリシ ン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ヒドロキシフェニルグリシン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ 〕−ロイシン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホス フィン酸、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィ ン酸アンモニウムおよび〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチ ル）ホスフィン酸／キニン塩よりなる群から選択される光学活性アミノ酸を使用 する請求項14〜16のいずれかの項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/32 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/32 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シユタルク，ヘルバート ドイツ連邦共和国デー−65779 ケルクハ イム．ギムバヘルタン15

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式： の〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｌ酸）およびその 塩、または、〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｄ酸）お よびその塩を、ラセミ〔DL〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸 （DL酸）またはその塩から、ラセミ体分割により製造する方法において、 a) DL酸またはその塩をキラル塩基と反応させること、 b) Ｄ酸またはＬ酸の塩がそれぞれ、Ｌ酸またはＤ酸の塩よりも高い溶解度 を有するような水性または水性−有機性溶媒中で、得られたＤ酸、Ｌ酸およびキ ラル塩基のジアステレオマー塩の混合物の溶液からＬ酸またはＤ酸およびキラル 塩基の塩を晶出させること（ラセミ体分割）、および c) 遊離のＬ酸またはＤ酸を製造する場合は、得られた塩を酸で中和するか 、または、b)で得られたものとは異なる塩を製造する場合は、複分解を行なうこ と を包含する上記方法。 ２．Ｌ酸またはその塩を製造する請求項１記載の方法。 ３．キニンをキラル塩基として使用する請求項２記載の方法。 ４．水およびアルコールおよびケトンから選択される有機溶媒の溶媒混合物を溶 媒として使用する請求項２または３記載の方法。 ５．水およびイソプロパノールまたはｔ−ブタノールの溶媒混合物 を使用する請求項４記載の方法。 ６．工程b)を０〜100℃の温度で実施する請求項２〜５のいずれかの項記載の方 法。 ７．Ｄ異性体（D-Ia）またはその塩をラセミ化し、得られたラセミ化合物(DL-Ia )をラセミ体分割のために使用する請求項２〜６のいずれかの項記載の方法。 ８．アルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を、そしてアルデヒド基に対し て３または５位に電子求引性の基を有し、そして適切には更に置換されているよ うな６員（ヘテロ）芳香族アルデヒドの存在下、水性または水性−有機性の媒体 中で、酸を添加することなくＤ異性体（D-Ia）を反応させる請求項７記載の方法 。 ９．５−ニトロサリチルアルデヒドまたは3,5−ジニトロサリチルアルデヒドを 有機酸を添加することなく使用する請求項８記載の方法。 10．ラセミ化を０〜120℃の温度で行なう請求項７〜９のいずれかの項記載の方 法。 11．Ｄ酸の塩がＬ酸の塩よりも高い溶解度を有するような水性または水性−有機 性の溶媒中に溶解したＤ酸およびＬ酸およびキラル塩基のジアステレオマー塩の 混合物を、０〜85℃の温度で、アルデヒドの存在下、Ｌ酸およびキラル塩基の塩 が同時に晶出するように十分低い温度としながら反応させる請求項８〜10のいず れかの項記載の方法。 12．〔Ｌ〕−または〔Ｄ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィン酸お よびキラルアルカロイド塩基の塩。 13．〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル(メチル)ホスフィン酸（Ｌ酸） およびキニンの塩。 14．アルデヒド基に対して２位にヒドロキシル基を、そして、アルデヒド基に対 して３または５位に電子求引性の基を有し、そして適切には更に置換されている ような６員の（ヘテロ）芳香族アルデヒドの存在下、水性または水性−有機性の 媒体中で、光学活性アミノ酸を反応させることを包含する、光学活性アミノ酸お よびその誘導体のラセミ化方法。 15．５−ニトロサリチルアルデヒドまたは3,5−ジニトロサリチルアルデヒドを 有機酸を添加することなく使用する請求項14記載の方法。 16．ラセミ化をpH４〜９および０〜120℃の温度で行なう請求項14または15記載 の方法。 17．〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−アラニン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−フェニルグリシ ン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ヒドロキシフェニルグリシン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ 〕−ロイシン、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホス フィン酸、〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチル）ホスフィ ン酸アンモニウムおよび〔Ｄ〕−または〔Ｌ〕−ホモアラニン−４−イル（メチ ル）ホスフィン酸／キニン塩よりなる群から選択される光学活性アミノ酸を使用 する請求項14〜16のいずれかの項記載の方法。