CZ2007456A3

CZ2007456A3 - Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu)

Info

Publication number: CZ2007456A3
Application number: CZ20070456A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Hájícek@Josef
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2007-07-09
Publication date: 2009-01-21
Also published as: ATE501152T1; PL2176269T3; EP2176269B1; EA201000148A1; US20100228033A1; EP2176269A2; WO2009006859A3; DE602008005461D1; EA016207B1; CZ302135B6; WO2009006859A2

Abstract

Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I, pri kterém se látka vzorce VI nechá reagovat s cyklopropylmagnesuim halogenidem za vzniku látky vzorce V, která se nechá dále reagovat s methansulfonyl chloridem za vzniku metansulfonátu vzorce IV, který se dále reakcí se slouceninou vzorce III prevede na látku vzorce II a ta se pak acetylacním cinidlem prevede na látku vzorce I.

Description

Oblast techniky

I

Vynález se týká nového způsobu výroby známé látky snižující srážlivost krve prasugrelu vzorce I .

Chemický název prasugrelu je 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetát.

Dosavadní stav techniky

Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antíagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byt prvně popsán v patentu EP 542411.

Výroba prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1

Μ,¹ ,Λ

·. *♦ ,Λ • ti · · · 4 « ί Φ • t ·♦

Γ .

Schéma 1

Podle tohoto dokumentu Grignardovo činidlo připravené z 2-fluorbenzylbromidu (XI) reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem (X) a poskytne sloučeninu (IX). Sloučenina (IX) se brómuje bromem v CCI4 nebo N-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu⁵ na bromderivát (Vlil), který v přítomnosti potaše se aduje na dusíkový atom sloučeniny (III) za vzniku sloučeniny (II). Na závěrečný prasugrel (I) se sloučenina (II) převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF⁵.

Obdobný postup je možno vyvodit ze staršího dokumentu EP 192 535 a je tu naznačen ve schématu 2 • ·* * · · · • ». ♦ *·; · «

•· «;'· ·· * *

·. * « ···[·,« · • * ··· • +l ·· ••Ί

Schéma 2

Reakce thienopyridin-2-onu (lil) s terc.butyldimethylsilylchloridem (TBDMS-CI) v diehlormethanu za přítomnosti triethylaminu poskytne silylovaný enolether (XII), který reaguje se sloučeninou (XIII) opět v přítomnosti triethylaminu v diehlormethanu na sloučeninu (XIV). Konečný prasugrel vzorce I se pak připraví z látky (XIV) nejprve po odchránění Et3N a DMAP a následné acetylaci acetanhydridem.

Vedle α-halogenketonů (Vlil) a (XIII) je dalším klíčovým intermediátem 2-oxothienotetrahydropyridin (III), který se v prvním schématu 1 používá ve formě hydrochloridu a ve schématu 2 ve formě tosylátu. Jeho příprava byla publikována firmou Sanofi⁴ a vychází z komerčně dostupného 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2₁ejpyridinu (XX); viz schéma 3.

I

Nejprve se reakcí trifenylmethylchloridem v diehlormethanu v přítomnosti Et₃N zablokuje dusíkový atom (96 %) a připraví se chráněná sloučenina (XIX). Tato sloučenina (XIX) s převede na lithnou sůl (XVIII), která se reakcí s tri-n-butylborátem poskytne derivát (XVII), který se in-situ oxiduje 30% peroxidem vodíku na sloučeninu (XVI), která se okamžitě hydrolyzuje na tritylovaný thienopyridon (XV) (64 %). Tento reakční krok se provádí ve směsi THF a hexan, při teplotách -40 °C až -20 °C.

	4	·, í · ,·’ »-L · ·' ί ',. .-·’·· · I»' <1 · ·. · ·Ι ·
V posledním kroku se odehrání tritylová skupina 98% kyselinou mravenčí (90 °C, 1
hodina) (81 %) a vznikne požadovaná sloučenina (III).
	Schéma 3
	_ΤΝ'λΛ	Ci>“
	w —
XX	XIX		XVIII
		¹	(n-OBu)₃B
	^ΤΓΝθΤ3-°^Β(°^η-^Βυ)2 --	TrN“	^f^B(On-Bu)₂
P	/ XVI		XVII
	, ^HfVv₀
		•
XV	lil

V porovnání se známými postupy poskytuje postup výroby podle vynálezu možnost využít levnější vstupní suroviny a vyhnout se problematickým krokům v přípravě ahalogenketonů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby 5-[2-cyklopropyl-1 -(2-fluorfenyl)-2oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu, známého pod nechráněným názvem prasugrel, vzorce I

Výchozí látka vzorce VI

OSiMe3

VI se nechá reagovat s cyklopropylmagnesium halogenidem za vzniku látky vzorce V

která se nechá dále reagovat s methan sulfonyl chloridem za vzniku methansulfonátu vzorce IV

který se dále reakcí se sloučeninou vzorce III

III • *' ·|· ' » ·; « · « ·' ·^! ή ··/ ♦ • · • · ·

·* ·γ ♦ J « · ·» ·· převede na látku vzorce II

a ta se pak acetylačním činidlem převede na látku vzorce I.

Vynález se rovněž tyká přípravy a použití klíčového meziproduktu 3-cyklopropyl-1-(2fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonátu vzorce IV pro přípravu prasugrelu vzorce I.

Klíčovým stupněm celého zpracování je převedení sloučeniny vzorce IV reakcí s 2oxo-thienotetrahydropyrídinem vzorce III na amid vzorce II.

Podrobný popis vynálezu

-J·

Syntézu podle vynálezu lze stručně zachytit následujícím schématem.

«I

Vynález se týká přípravy látky prasugrelu.postupem využívajícím 3-cyklopropyl-1-(2fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonát (IV) k alkylaci 2-oxo-hienotetrahydro-pyridinu (III). Zvládnutí tohoto stupně umožní využít levnější výchozí materiál jako je o-fluorbenzaldehyd a vyhnout se problematické halogenaci vedoucí k a-halogenketonům.

Reakce probíhá v aprotických rozpouštědlech typu dimethyíformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu nebo chlorovaných alifatických nebo aromatických uhlovodíků při teplotě 10 až 150 ^ŮC, s výhodou při bodu varu použitého rozpouštědla. Reakce probíhá za přítomnosti báze, která se použije v molárním poměru vzhledem methansulfonátu (IV) 1:1 až 3 :1. Jako báze mohou být použity alkalické hydroxidy nebo uhličitany, popřípadě alkylaminy. S výhodou se volí báze dobře rozpustné v reakčním prostředí. Osvědčily se aminy, například trialkylaminy jako je triethylamin. Reakci dále podpoří zdroje halogenidů jako tetraalkylamonium • t • · ' · < * ·,»!

·' • ·» ·' · ·

I · *,·« · β>»

•. · * ·.·,,» <· ·· »· '· halogenid, například bromid, nebo lithium jodid. Výhodnější je látka v reakční směsi rozpustná, tedy spíše amoniová sůl. Množství přidaných halogenidů se pohybuje v molámích poměrech k výchozímu mesylátu 1:1 až 3 :2.

Zpracování výchozího o-fluorbenzaldehydu (VII) dále umožní jeho reakce s trimethyl silylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého, za vzniku silylovaného nitrilu kyseliny 2-fluormandlové (VI). Reakce probíhá za snížené teploty od -10 do + 10 °C v aprotických rozpouštědlech.

Dalším krokem je Grígnardova reakce probíhající klasicky v sušeném éteru a odstranění chránící silylové skupiny za vzniku látky V.

Vznikající α-hydroxy keton (V) je po zavedení dobře odstupující skupiny jako methánsulfonát nebo toluensulfonát za vzniku látky IV použit pro výše popsanou reakci s 2-oxo-hienotetrahydro-pyridinem (lil) za vzniku látky II.

Acetylační reakce vedoucí ke konečnému produktu prasugrelu (I) je prováděna v aprotickém rozpouštědle za přítomnosti silné báze, například hydridu sodného. Reakce probíhá za snížené teploty a použití acetylačního činidla jako je acetanhydrid nebo acetylchlorid.

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučeniny vzorce VI

Příklad 1

2,0 g (16,11 mmol) 2-fluorbenzaldehydu bylo rozpuštěno v 20 ml dichlormethanu. Roztok byl za míchání ochlazen na teplotu v rozmezí -5 až +0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno katalytické množství bezvodého jodidu zinečnatého a při teplotě 0 až +3 °C bylo během 45 minut přikapáno 1,76 g (17,72 mmol) trimethylsilyl kyanidu. Chladící lázeň byla odstavena a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Po této době byla reakční směs rozložena 15 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen, vysušen síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt byl pak chromatografován na silikagelu v soustavě «

« · · · « · « • ·ι Ο

Μ * « ♦ ·· ·· • Β » β Β ♦ • ♦ · » · ¹ petrolether: ethylacetát 5:2. Bylo získáno 3,1 g sloučeniny vzorce VI jako bezbarvého oleje (86,1 %).

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) δ(ρριπ): 7.67 (ddd, J = 15.0,7.4,1.9 Hz, 1H), 7.42 (m,

1H), 7.26 (ddd, J = 15.2, 7.6,1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 10.3,8.2,1.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 0.27 (s, 9H);

¹³C NMR (250 MHz, CDCI3) jS(ppm):159.4 (d, J_Cf = 248.9 Hz), 131.3 (d, J_Cf = 8.4 Hz), 128.4 (d, Jcf = 2.6 Hz), 124.7 (d, J_CF = 3.6 Hz), 123.8 (d, J_CF = 13.2 Hz), 118.3, 115.6 (d, Jcf = 20.7 Hz), 57.6 (d, J_CF = 5.3 Hz), 0.49

Příprava sloučeniny vzorce V

Příklad 2

Do tříhrdlé kulaté baňky opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, přikapávačkou, chladičem a přívodem inertu, bylo umístěno 4,4 g kovového hořčíku, 200 mg jodu a 150 ml etheru, který byl před reakcí sušen destilací se sodíkem. K této směsi byl za samovolného refluxu přikapáván roztok 15 g (0,123 mol) cyklopropylbromidu v 50 ml sušeného etheru po dobu 1,5 hodiny. Výsledná reakční směs byla pak míchána za teploty místnosti ještě 2 hodiny. Pak byl vzniklého Grignardova činidla pomalu během 1,5 hodiny přikapáván roztok 13,0 g (58,25 mmol) sloučeniny vzorce VI ve směsi 30 ml etheru a 50 ml tetrahydrofuranu, teplota reakční směsi se mírným chlazením vodou udržovala mezi 22-28 °C. Po přidání veškerého roztoku byla pak reakční směs míchána za teploty místnosti 18 hodin. Po této době byla reakční směs ochlazena v lázni voda + led na vnitrní teplotu +5 až +10 °C a opatrně rozložena 150 ml 2N HCI. Výsledná směs byla míchána za teploty místnosti

5,5 hodiny, pak byla naředěna 100 ml etheru. Organický podíl byl oddělen, vodný podíl byl extrahován ještě 100 ml etheru. Spojené organické podíly byly promyty 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku NaCI, vysušeny bezvodým síranem sodným a i , J zahuštěny na rotační vakuové odparce do sucha. Bylo tak získáno 10,3 g surového produktu, který byl chromatografován na silikagelu za použití eluentu petrolether: ether 5:1. Bylo získáno 5,95 g (52,6 %) sloučeniny vzorce V jako bezbarvého oleje.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) .δ(ρρπι): 7.31 (m, 2H), 7.14 (ní, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.36 (s,

1H), 1.90 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.84 (m, 1H);

¹³C NMR (250 MHz, CDCI3) 6(ppm): 208.8,160.6 (d, J_CF = 253,0 Hz), 130.3 (d, J_CF =

8.6 Hz), 129.1 (d, J_CF = 3.7 Hz), 125.7 (d, J_CF= 13.7 Hz), 124.7 (d, J_CF = 3.6 Hz), 115.8 (d, J_CF = 21.7. Hz), 73.6 (d, J_Cf = 3.3 Hz), 17.2 (d, J_CF = 3.2 Hz), 12.3 (d, Jcf = 7.1 Hz)

F *

Příprava sloučeniny vzorce IV c

* .

Příklad 3 ·

1,5 g (7,73 mmol) sloučeniny vzorce V z předchozího příkladu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu, k roztoku bylo přidáno 1,95 g (19,35 mmol) triethylaminu a reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 0 až +2 °C. Při této teplotě bylo k reakční směsi během 10 minut přikapáno 2,13 g (19,32 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě 0 až +2 °C 1,25 hodiny a pak byla rozložena přidáním 25 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen a promyt 25 ml 1N HCI, 25 ml vody a sušen bezvodým síranem sodným. Surový produkt byl pakchromatografován na silikagelu směsí petrolether: ethylacetát 5:2. Bylo získáno 1,79 g (85 %) sloučeniny vzorce IV jako bílé krystalické látky s teplotou táni 48-51 °C.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.41 (m, 2H), 7^20 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.10 (m, 3H), 2Ό2 (m, 1H), 1.08 (m, 4H) ¹³C NMR (250 MHz, CDCI3) ó(ppm): 202.4,160.4 (d, J_CF = 250,3 Hz), 132.0 (d, J_CF = 8.3 Hz), 130.0 (d, J_CF = 2.8 Hz), 125.0 (d, J_CF = 3.7 Hz), 120.6 (d, J_CF= 14.2 Hz),

116.2 (d, J_CF = 21.1 Hz), 79.5 (d, J_CF = 2.8 Hz), 39.3,17.8 (d, J_CF = 1.4 Hz); 12.5 (d, J_CF = 8.3 Hz)

Příprava sloučeniny vzorce II ’ IPříklad 4

0,695 g (2,55 mmol) sloučeniny vzorce IV bylo rozpuštěno v 20 ml acetonu, který byl předem vysušen bezvodým síranem sodným. K výslednému roztoku bylo za teploty • «•4 ·♦ * · β 9» β ' - » 9 · * * · ··· · · * · · * • 9 9 · · 9 9

99 99 9 · místnosti přidáno 425 mg (3,19 mmol) jodidu lithného. Výsledné reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Nerozpuštěný podíl byl pak odfiltrován přes fritu, filtrační koláč byl promyt acetonem. Filtrát byl zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Odparek byl rozpuštěn 13 ml dichlormethanu a přidán do roztoku připraveného z 1,0 g (3,06 mmol) sloučeniny vzorce lil, 0,75 ml triethylaminu a 10 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 2,5 hodiny. Pak byla reakční směs naředěna 10 ml vody. Dichlormethanový podíl byl oddělen, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu; eluent toluen: ethylacetát 3:1. Bylo získáno 200 mg sloučeniny vzorce II.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) $(ppm): 7.25 (m, 4H), 6.03 (dt, J = 5.5,1.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 6.0,1.6 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 23.4,11.7,

1.9 Hz, 1H), 3,1 (m, 2H), 2.85 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 24.5,12.2,1.9 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 25.4,12.6,4.1 Hz, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.86 (m, 2H);

Příklad 5

0,608 g sloučeniny vzorce III (1,85 mmol) bylo rozmícháno v 20 ml dichlormethanu, ke směsi bylo přidáno 0,373 g triethylaminu (3,7 mmol). Po vytvoření čirého roztoku bylo do reakční směsi přidáno 353 mg (1,68 mmol) tetramethylammonium bromidu (1,68 mmol) a 0,46 g sloučeniny vzorce IV z příkladu 3 (1,68 mmol). Výsledná reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 20 hodin. Pak byla ochlazena na teplotu místnosti a extrahována 2x 5 ml vody. Organický podíl byl oddělen, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn na rotační vakuové odparce do sucha. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu směsi rozpouštědel toluen: ethylacetát 3:1. Bylo takto připraveno 364 mg sloučeniny vzorce II jako medovité látky, která obsahovala zbytky toluenu.

NMR: bylo shodné se sloučeninou z příkladu 4.

• · • 9 · 9

9

99 * • · · · ^: ·: · * • ·««··« · « « * · * »· ·· ♦·

Příprava 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2c]pyridin-2-yl acetátu (sloučeniny vzorce I)

Příklad 6

364 mg sloučeniny vzorce II bylo rozpuštěno v inertní atmosféře v 1,27 ml dimethylformamidu a 0,75 ml acetanhydridu. Roztok byl ochlazen v lázni voda + led na teplotu 0 až +5 °C a k roztoku bylo po částech přidáno 156 mg 60% disperze NaH v minerálním oleji. Reakční směs byla nejprve míchána za chlazení na 0 až +5 °C 30 minut a pak 3,5 hodiny za teploty místnosti. Po této době byla reakční směs naředěna 10 ml ethylacetátu a opatrně rozložena přidáním 3 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta 5ml nasyceného roztoku NaCl, sušena bezvodým síranem sodným. Po zahuštění na vakuové rotační odparce byl surový produkt chromatografován na silikagelu směsí rozpouštědel toluen: ethylacetát 3:1. Bylo získáno 324 mg olejovitého produktu, který byl krystalován ze 2 ml diethyletheru.

Bylo získáno 120 mg sloučeniny vzorce I o teplotě tání 120,5-124,6 °C.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) Ó(ppm): 7.47 (ddd, J= 14.7,7.4,1.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m,

3H), 4.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.85 (m, 2H); ¹³C NMR (250 MHz, CDCI3) 8(ppm): 207.7,167.7,161.3 (d, J_CF = 247,6 Hz), 149.5,130.6 (d, J_Cf = 3.5 Hz), 129.9 (d, J_CF = 8.4 Hz), 129.4, ,125.8,124.4 (d, J_CF = 3.5 Hz), 122.1 (d, J_CF =

14.1 Hz), 115.8 (d, J_CF = 22.9 Hz), 112.0, 71.6, 50,5,48.4, 25.0, 20.6,18.3,12.0,11.4;

* · · ·

9 ί β • * ♦ · *«

Ίΰορ - ^6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby 5-[2-cyklopropyl-1 -(2-fluorfenyf)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu označovaného nechráněným názvem prasugrel vzorce I vyznačující se tím, že se látka vzorce VI

V

OSiMej

F

VI nechá reagovat s cyklopropylmagnesium halogenidem za vzniku látky vzorce V která se nechá dále reagovat s methansulfonyl chloridem za vzniku metansulfonátu vzorce IV ··· • fl · » fl a • fl • · ·« · · • i · a fl fl • · · · « · fl fl· fl který se dále reakcí se sloučeninou vzorce III - převede na látku vzorce II

Λ a ta se pak acetylačním činidlem převede na látku vzorce I. >
2. Způsob výroby 5-[2-cyklopropy1-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-5,6,7,7a• . . ' i tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2(4H)-onu vzorce (II), vyznačující se tím, že se metansulfonát vzorce IV převede na příslušný amid reakcí s látkou vzorce III, popřípadě její solí.

>
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí za

J přítomnosti tetraalkylamonium bromidu.

, .i .
4, Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v aprotickém rozpouštědle za teploty 10 až 150 °C , *

O I · 9 β « · • * ·«· · · * · • · * * · · ·· ·» »« *
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije aprotické rozpouštědlo, jehož teplota varu leží v rozmezí 10 až 150 °C
6. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu 1 až 120 hodin.

1. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že se výsledný produkt před čištěním převede na krystalickou fázi.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že se olejovitý produkt podrobí destilaci.
9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že se produkt > čistí chromatografickou metodou.
10. 1 -Cyklopropyl-3-(2-fluorfenyl)-3-hydroxypropan-1-on vzorce V
11,3-Cyklopropyl-1-{2-fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonát vzorce IV

IV