JP2013511499A - N−スクシンイミジルn−ビオチニル−6−アミノカプロエートの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエートの調製方法であって、N−ビオチニル−6−カプロン酸を混合無水物の形態で活性化した後、該混合無水物をN−ヒドロキシスクシンイミドとカップリングさせる工程を含むことを特徴とする方法に関する。
Description
本発明はビオチニル化試薬N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエートを調製するための新規方法、および、このような試薬を用いるビオチニル化多糖を調製するための方法に関する。
N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエートは、特に、DNA分子または糖タンパク質へのビオチン基のグラフト化に用いられる、商業的に入手可能なビオチニル化試薬である。
労力および原料経費を考慮し、およびN−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエートを産業規模で得るため、所望の化合物を大量に製造するのに適し、後者を十分に純粋な形態で、即ち、望ましくない副生物の形成なしに得ることを可能にする強固な合成を想定することが必要である。本発明者らは、今や、上述の要求を満たす、ビオチンから出発する2つの主な段階で、N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエートを入手する経路を見出している。
本発明による方法は、以下にスキーム1において表される段階を含み、式中、Rはアルキルまたはアリール基を表し、並びに、互いに同一であっても異なっていてもよいXおよびX’はハロゲン原子を表す。
スキーム1において、出発、中間および最終化合物は以下のものである:
化合物(I):N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエート、
化合物(II):N−ビオチニル−6−アミノカプロン酸、
化合物(II’):N−ビオチニル−6−アミノカプロエートカルボキシレート、
化合物(III):ビオチン、
化合物(III’):シアノメチルビオチネート。
化合物(I):N−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエート、
化合物(II):N−ビオチニル−6−アミノカプロン酸、
化合物(II’):N−ビオチニル−6−アミノカプロエートカルボキシレート、
化合物(III):ビオチン、
化合物(III’):シアノメチルビオチネート。
本発明によると、本文中で他に言及されない限り:
「アルキル」という用語は:例えば1から6個の炭素原子、有利には1から4個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素系脂肪族基を意味するものであり、
「アリール」という用語は:環状芳香族基、例えば、フェニル基を意味するものであり、および
「ハロゲン」という用語は:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものである。
「アルキル」という用語は:例えば1から6個の炭素原子、有利には1から4個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和の炭化水素系脂肪族基を意味するものであり、
「アリール」という用語は:環状芳香族基、例えば、フェニル基を意味するものであり、および
「ハロゲン」という用語は:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものである。
従って、本発明の主題は、化合物(I)の調製方法であって、化合物(II’)をN−ヒドロキシスクシンイミドとカップリングさせる段階を含むことを特徴とする方法である。このカップリングは、有利には、0℃未満の温度、例えば、約−5℃で行う。
本発明によると、化合物(II’)は、三級アミン型の弱塩基の存在下、極性および非プロトン性溶媒、例えば、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)またはNMP(N−メチルピロリドン)中で、化合物(II)をアルキルまたはアリールハロホルメート(X’COOR、式中、Rはアルキルまたはアリール基を表し、X’はハロゲン原子を表す。)で処理することによって得られる。この反応は、混合無水物の形態で、化合物(II)の酸官能基を活性化することを可能にする。これは0℃未満の温度、例えば、約−5℃で有利に行われる。
化合物(II’)を得るのにエチルクロロホルメート(ClCOOEt)が有利に用いられる。この反応は、三級アミン型の弱塩基としてのトリエチルアミン(NEt3)の存在下、DMFのような溶媒中で有利に行われる。
本発明によると、化合物(II)は化合物(III’)とアミノカプロン酸(H2N−(CH2)5−COOH)とのカップリングの段階によって得られる。この段階の間、極性溶媒、例えば、DMF、DMSOまたはNMPが有利に用いられる。この反応は約100℃の熱条件下で有利に行われる。
化合物(III’)に関しては、三級アミン型の弱塩基の存在下、極性および非プロトン性溶媒、例えば、DMF、DMSOまたはNMP中で、化合物(III)をハロアセトニトリル(X−CH2CN、式中、Xはハロゲン原子を表す。)で処理することによって得られる。この反応は化合物(III)の酸官能基を、エステルの形態で、活性化することを可能にする。この反応は約60℃の熱条件下で有利に行われる。
化合物(III’)を得るのにクロロアセトニトリル(ClCH2CN)が好ましく用いられる。この反応は、三級アミン型の弱塩基としてのトリエチルアミンの存在下、NMPのような溶媒中で有利に行われる。
本発明の方法によると、合成中間体(II’)および(III’)は単離しない;従って、スキーム1によって提示される化合物(I)を調製するための反応はビオチンから出発する2段階反応からなる。
特に有利には、本発明による方法は、ビオチンおよびアミノカプロン酸から出発し、(80%を上回る)高収率で、優れた純度の生成物を生じる、1段階での化合物(II)を容易に得ることを可能とする。
驚くべきことに、ペプチド合成から生じるカップリング技術により想定できる化合物(II)を得る他の経路は、工業生産には非効率であるか、または不適切であることが立証されている。
特に、本発明者らは、ビオチン(III)を酸塩化物に変換し(例えば、D.E.Wolf et al.,in J.Am.Chem.Soc.,year 1951,73,p.4142−4144 and year 1952,74,p.2002−2003)、次いでこれを塩基性媒体中でアミノカプロン酸と反応させることからなる酸塩化物経路が、ビオチンの不溶性のため、満足のいく収率を得ることを可能にすることがないことを示している。さらに、この経路は非常に過剰な塩化チオニルの使用を含む:この溶媒の毒性は産業衛生上の問題を生じる。
その場(in situ)でビオチンを活性化した後に、これをアミノカプロン酸とカップリングさせる(例えば、C.Somlai et al.,in Zeit.Naturforsch.,1993,48,p.511−516を参照のこと。)ことからなるジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)経路に関しては、活性化ビオチンおよびアミノカプロン酸の間の不十分な反応性のため、非効率的であることが立証されている。加えて、DCCをアミノカプロン酸と共に用いることで、反応の最後で除去することが非常に困難な副生物であるDCU(ジシクロヘキシル尿素)が生じる(DCUは化合物(II’)から分離不能である。)。
最後に、混合無水物経路(次にアミノカプロン酸と反応する、非常に反応性の無水物の形成によるビオチンの酸官能基の活性化)は所望の化合物(II)を得ることを可能にするが、これを産業規模には不適切とする幾つかの欠点を有する:実際、用いられる条件とは無関係に、反応の最後に残留する幾らかのビオチンが常に存在する(少なくとも2%);ビオチンへの2アミノカプロン酸の添加に対応して副生物が形成され、媒体が極度に濃厚なゲルに急速に変換される。
従って、本発明による活性化エステル経路は、化合物(II)を得るための他の上記経路の欠点を克服する。
特に有利には、本発明による方法は、混合無水物合成経路により、式(II)の中間体およびN−ヒドロキシスクシンイミドから出発する1段階で化合物(I)を得ることを可能にする。この合成経路は、化合物(I)を高純度および高収率で得ることを可能にする。
本発明の主題は、ビオチニル化多糖、例えば、イドラバイオタパリヌクスの調製方法であって、以下の段階:
上で定義される方法により化合物(I)を調製し、次いで
化合物(I)を、化合物(I)の活性化エステル官能基に対して反応性である官能基を有する多糖とカップリングさせる
ことを含むことを特徴とする方法でもある。
上で定義される方法により化合物(I)を調製し、次いで
化合物(I)を、化合物(I)の活性化エステル官能基に対して反応性である官能基を有する多糖とカップリングさせる
ことを含むことを特徴とする方法でもある。
多糖の該反応性官能基は、例えば、アミン官能基であり、この場合、活性化エステル官能基を含む化合物(I)とのカップリングは通常のアミノ/酸カップリング反応によって行われる。
化合物(I)と多糖とのカップリング反応は、炭酸水素ナトリウムの水溶液中で有利に行われる。
ビオチニル化多糖(この調製は上に記載される。)は、例えば、特許出願WO02/24754およびWO2006/030104に記載されるものである。これらは、特に、国際一般名「イドラバイオタパリヌクス」で公知であり、特許出願WO02/24754に記載されるビオチニル化五糖、または特許出願WO2006/030104の実施例1および2に記載されるビオチニル化六糖であり得る。
これらのビオチニル化多糖を調製するため、化合物(I)を、それぞれ、特許出願WO02/24754に記載される五糖44または特許出願WO2006/030104に記載される十六糖(hexadecasaccharides)42および43とカップリングさせる:
五糖44:メチル(2−アミノ−2−デオキシ−3,4−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド;
十六糖42:メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド;
十六糖43:メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド。
五糖44:メチル(2−アミノ−2−デオキシ−3,4−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド;
十六糖42:メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド;
十六糖43:メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシド。
本発明を、本発明による化合物(I)の調製方法を詳述する以下の例によって説明する。これらの例において、以下の略語を用いる:Ac:アセチル;LC:液体クロマトグラフィー;DMF:ジメチルホルムアミド;min:分;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;NMP:N−メチルピロリドン;eq:モル当量;Et:エチル;T:温度;THF:テトラヒドロフラン;tR:保持時間;OU:操作単位;V:体積。
[実施例1]
化合物(I)の調製
反応は、LCにより以下の条件でモニターする:Symmetry C18 150×4.6mm 5μカラム(Waters);溶離液A:pH=3に調整した0.01M KH2PO4バッファ;溶離液B:アセトニトリル;流速1ml/分;勾配:t=0分 A/B 85/15、t=9分 A/B 65/35、t=10分 A/B 85/15、t=15分 A/B 85/15。この方法はビオチン(化合物(III)、tR=4.5分)、中間活性化エスエル(III’)(tR=8.4分)、N−ビオチニル−6−アミノカプロン酸(化合物(II)、tR=5.5から5.6分)、中間混合無水物(II’)(tR=11.2分)およびN−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエート(化合物(I)、tR=7.9から8.2分)を可視化することを可能にする。
化合物(I)の調製
反応は、LCにより以下の条件でモニターする:Symmetry C18 150×4.6mm 5μカラム(Waters);溶離液A:pH=3に調整した0.01M KH2PO4バッファ;溶離液B:アセトニトリル;流速1ml/分;勾配:t=0分 A/B 85/15、t=9分 A/B 65/35、t=10分 A/B 85/15、t=15分 A/B 85/15。この方法はビオチン(化合物(III)、tR=4.5分)、中間活性化エスエル(III’)(tR=8.4分)、N−ビオチニル−6−アミノカプロン酸(化合物(II)、tR=5.5から5.6分)、中間混合無水物(II’)(tR=11.2分)およびN−スクシンイミジルN−ビオチニル−6−アミノカプロエート(化合物(I)、tR=7.9から8.2分)を可視化することを可能にする。
1.1:化合物(II)の調製
7.5kgのビオチン(III)、トリエチルアミン(15l、2V、3.5eq)、NMP(15l、2V)および、最後に、クロロアセトニトリル(3.5kg、0.47OU、1.5eq)を反応器に投入する。この媒体を60℃に加熱する。この温度を2時間維持した後、LC分析はすべてのビオチンが化合物(III’)に変換されている(<2%)ことを示す。媒体を50℃に冷却した後、アミノカプロン酸(9.05kg、1.206OU、2.2eq)を収容する他の反応器に移す。NMP(0.1V)ですすぎを行う。媒体を100℃に加熱し、この温度で2時間維持する。LC分析は残留する活性化ビオチン(III’)が2%未満であることを示す。媒体を60℃に冷却する。55℃に予備加熱したアセトニトリル(60l、8V)を注ぎ入れる。この混合物を60℃で30分間撹拌した後、20℃に冷却する。撹拌を1時間行う。この懸濁液を濾過した後、すすぎをアセトニトリル(5V)で3回、次いでTHF(5V)で行う。真空下、最大60℃で、重量の変化がなくなるまで乾燥を行う。このようにして、109%の収率および、LCによる測定で、98.6%の有機物純度で、12.0kgの化合物(II)が得られる。
7.5kgのビオチン(III)、トリエチルアミン(15l、2V、3.5eq)、NMP(15l、2V)および、最後に、クロロアセトニトリル(3.5kg、0.47OU、1.5eq)を反応器に投入する。この媒体を60℃に加熱する。この温度を2時間維持した後、LC分析はすべてのビオチンが化合物(III’)に変換されている(<2%)ことを示す。媒体を50℃に冷却した後、アミノカプロン酸(9.05kg、1.206OU、2.2eq)を収容する他の反応器に移す。NMP(0.1V)ですすぎを行う。媒体を100℃に加熱し、この温度で2時間維持する。LC分析は残留する活性化ビオチン(III’)が2%未満であることを示す。媒体を60℃に冷却する。55℃に予備加熱したアセトニトリル(60l、8V)を注ぎ入れる。この混合物を60℃で30分間撹拌した後、20℃に冷却する。撹拌を1時間行う。この懸濁液を濾過した後、すすぎをアセトニトリル(5V)で3回、次いでTHF(5V)で行う。真空下、最大60℃で、重量の変化がなくなるまで乾燥を行う。このようにして、109%の収率および、LCによる測定で、98.6%の有機物純度で、12.0kgの化合物(II)が得られる。
10.0kgの化合物(II)を反応器に再投入する。次に塩酸(90l、9Vの水+10l、1Vの36% HCl)を添加する。この懸濁液を20℃で30分間撹拌する。懸濁液を濾過し、すすぎを水で3回(4V、40l)、次いでTHFで2回(3.5V)行う。真空下、最大45℃で、重量の変化がなくなるまで乾燥を行う。このようにして、66%の収率で、6.1kgの化合物(II)が得られる。
1.2:化合物(I)の調製
反応器内で、3kgの化合物(II)をDMF(25l、8.3V)に懸濁させ、温度を−5℃にする。次にトリエチルアミン(1.02kg、0.34OU、1.2eq)を添加する。15分間撹拌した後、エチルクロロホルメート(1.1kg、0.365OU、1.2eq)を(少なくとも1時間にわたって)徐々に添加する。DMF(0.9l、0.3V)ですすぎを行う。この媒体を−5℃で少なくとも2時間撹拌する。懸濁液はより細かく、黄色になる。LC分析はすべての化合物(II)(<3%)が反応していることを示す。
反応器内で、3kgの化合物(II)をDMF(25l、8.3V)に懸濁させ、温度を−5℃にする。次にトリエチルアミン(1.02kg、0.34OU、1.2eq)を添加する。15分間撹拌した後、エチルクロロホルメート(1.1kg、0.365OU、1.2eq)を(少なくとも1時間にわたって)徐々に添加する。DMF(0.9l、0.3V)ですすぎを行う。この媒体を−5℃で少なくとも2時間撹拌する。懸濁液はより細かく、黄色になる。LC分析はすべての化合物(II)(<3%)が反応していることを示す。
次に、DMF(3l、1V)の溶液中のN−ヒドロキシスクシンイミド(1.04kg、0.386OU、1.2eq)を(少なくとも20分にわたって)1工程で導入する。DMF(1.5l、0.5V)ですすぎを行う。この媒体を−5℃で1時間30分間撹拌する。LC分析は残留化合物(II)の存在が3%未満であることを示す。温度を22℃にし、懸濁液をDCM(12V、36l)に取って生じる有機相を水(15l、5V)で洗浄する。有機相を抜き出し、水相をDCM(30l、3V)で2回抽出する。有機相を混合し、水(1.5l、0.5V)で洗浄する。有機相を6V、即ち、18lに濃縮する。40℃で加熱を行い、MTBE(6.25V、19l)を最低1時間にわたって添加する。この混合物を40℃で1時間維持した後、MTBE(8.75V、26l)を最低2時間にわたって添加する。この混合物を40℃で少なくとも30分間維持した後、最低2時間にわたって20℃に冷却し、この温度で30分間維持する。この懸濁液を吸引によって濾過し、ケークをアセトン(5V、15l)で洗浄した後、アセトン(2V、6l)でさらに2回洗浄する。生じる生成物を吸引によって濾過し、オーブン内、真空下、最大40℃で、重量の変化がなくなるまで乾燥させる。
このようにして、80%の収率および、LCによる測定で、96.0%の有機物純度で、3kgの化合物(I)がクリーム色の粉末の形態で得られる。次の多糖とのカップリング反応にとって、このカップリングの間不活性であるためその存在が問題にならない化合物(II)を除いて、化合物(I)の純度は98%である。
[実施例2]
ビオチニル化多糖、イドラバイオタパリヌクスの調製
ビオチニル化多糖、イドラバイオタパリヌクスの調製
Claims (16)
- 化合物(II)の酸官能基の活性化を、三級アミン型の弱塩基の存在下、極性および非プロトン性溶媒中で該化合物を式X’COOR(式中、Rはアルキルまたはアリール基を表し、およびX’はハロゲン原子を表す。)のアルキルまたはアリールハロホルメートで処理することによって行うことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記式X’COORのハロホルメートが、エチルクロロホルメートであることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記三級アミン型の弱塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項2または3に記載の方法。
- 前記極性および非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(II)の酸官能基を活性化する段階を0℃未満の温度で行うことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(III)の酸官能基の活性化を、ハロアセトニトリルを用いて、三級アミン型の弱塩基の存在下、極性および非プロトン性溶媒中で行うことを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記ハロアセトニトリルが、クロロアセトニトリルであることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記三級アミン型の弱塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項8または請求項9に記載の方法。
- 前記極性および非プロトン性溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリドンから選択されることを特徴とする、請求項8から10のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(III)の酸官能基を活性化するための反応を、約60℃で行うことを特徴とする、請求項7から11のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(III’)とアミノカプロン酸とのカップリング反応を、約100℃で行うことを特徴とする、請求項7から12のいずれか一項に記載の方法。
- ビオチニル化多糖の調製方法であって、以下の段階を含むことを特徴とする方法:
請求項1から13のいずれか一項において定義される方法により化合物(I)を調製し、次いで
化合物(I)を、化合物(I)の活性化エステル官能基に対して反応性である官能基を有する多糖とカップリングさせる。 - 前記多糖の反応性官能基が、アミン官能基であることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 請求項14または請求項15に記載の方法であって、該方法がイドラバイオタパリヌクスの調製からなり、および以下の段階を含むことを特徴とする、方法:
請求項1から13のいずれか一項において定義される方法により化合物(I)を調製し、次いで
化合物(I)を、五糖メチル(2−アミノ−2−デオキシ−3,4−ジ−O−メチル−6−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホナト−α−D−グルコピラノシドのナトリウム塩とカップリングさせる。
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