JP5009285B2 - デオキシビオチニルヘキサメチレンジアミン−dotaの合成 - Google Patents
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Description
明細書に報告した本発明は、デオキシビオチニルヘキサメチレンジアミン-DOTAの合成のために改良された方法に関する。
デオキシビオチニルヘキサメチレンジアミン-DOTAなる化合物は、本願出願人の名称で国際特許出願 WO 02066075 に説明されている。DOTAは、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカノテトラ-酢酸(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンテトラ−酢酸)である。
図式1
スケールアップ試験において、該方法の収率を改良し、精製方法を容易にするために、別の合成方法を試験した:
改善された合成方法は、先に説明した発明よりも下記の有利な点を持つ:
1.カップリング工程または縮合(WO 02066075において"工程d"として説明される)において、トリ-tert-ブチル-DOTAの使用により、制御されたpH条件下で操作する場合であっても起こる遊離のカルボキシル基の部分反応性を理由とするさらなる縮合産物の形成が回避される;
2.さらに、同じ工程において、縮合剤および塩基を変えた;縮合剤としてベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスフィウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP−ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)および塩基としてトリエチルアミン(TEA)を用いて、改良された収率を得た;
3.ジヒドロクロリドの使用が望ましくない生成物の量の増加をもたらし、特にST2551がトリ-t-ブチル-DOTAの2分子と反応することによるダイマーに対応する副生成物の顕著な形成があることを示していたため、ビオチニルヘキサメチレンジアミン(ST2251)を遊離の塩基として使用する:
4.最終工程は、1時間から12時間の間に該生成物と様々な割合の酸性水溶液(例えば、3Nから6NのHClを用いる)中で3つのter-ブチル基の加水分解からなり、96%〜98%の収率を有する;
5.2つの必要以上に面倒な分取クロマトグラフィー段階の合成方法の排除;
6.94%〜96%の力価を有する生成物を得る;
さらに、本発明は、実施例により説明されるが、実施例により発明自体を限定するものではない。
方法
実施した試験を、ダイオードアレイ検出器および電気スプレーによる質量分析器と連結させた分析用HPLC系を用いて追跡した。開発した分析方法は、ACE C-18 分析用カラム(150 x 4.60 mm、5μ)[流速1.0 mL/分、20分間でBの5-95%(A=H2O + 0.1% TFA;B=AcCN + 0.1% TFA)または20分間でBの10-90%の直線溶出勾配、または別法として6分間でBの10%等張液、その後20分間でBの10-90%勾配]の使用を包含する。最終生成物ST2210について、15%でBの等張液において作業する方法を40分間用いる。検出器によって試験した波長範囲は205-400nmである。
TLCによる迅速な追跡は、OEt 酸型:イソプロパノール:NH330%またはDCM:イソプロパノール:NH330% (4:5:1)の溶出混合物の使用を包含し、I2またはリンモリブデン試薬を用いて分類した(UVでなく可視)生成物を示す。
生成物 ST2551 [(1), 91%の純度, 400 mg, 1.0 mmol]を水(20 mL)に溶解して、該溶液を分離漏斗に注いだ;2MのNaOH(20mL)溶液を添加し、沈殿した該生成物を、DCM(40 mL)で3回抽出した。合わせた有機相を、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。該生成物を白色固体(2)として得た(290 mg, 収率=98%)。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.25-2.05 [m, 16H, CH(CH2)4およびNHCH2(CH2)4)]; 2.50-3.30 (m, 9H, 2 x HCHS および CHS および 3 x CH2N); 4.32 (m, 1H, CHCHNH); 4.51 (m, 1H, CHCHNH); 5.77 (s, 1H, CONH); 6.05 (s, 1H, CONH).
ES-MS m/z: 329.5 [M+H]+.
室温で10分間攪拌下においたDCM (5 mL)中のトリ-tert-ブチル-DOTA [(3), 524 mg, 0.915 mmol, 1 eq]、PyBOP(714 mg, 1.37 mmol, 1.5 eq)およびトリエチルアミン(166 μL, 1.19 mmol, 1.3 eq)溶液を、ST2551を含まない塩基[(2), 300 mg, 0.915 mmol, 1 eq]のDCM(5 mL)溶液に滴加して、40℃5分間混合物を加熱することによって得た。室温で3時間反応させ、上記方法に従ってTLCおよびLC-MSによって反応の完了を追跡した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, T=50℃) δ (ppm): 1.16-1.70 (m, 43H, CH(CH2)4 および NHCH2(CH2)4 および 9 x CH3); 2.40-3.32 (m, 34H, 2 x HCHS および 3 x CH2N, 8 x DOTA環 CH2 および CHS および 4 x DOTA CH2CO および NH アミン); 4.13 (m, 1H, CHCHNH); 4.29 (m, 1H, CHCHNH); 6.18 (s, 1H, NH ビオチン); 6.21 (s, 1H, NH ビオチン); 8.10 (t, 1H, NH アミド).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 27.22; 27.35; 27.56; 28.50; 28.61; 29.04; 29.23; 30.14; 30.25; 30.39; 39.14; 40.42; 50.07; 52.59; 52.82; 53.24; 54.72; 56.14; 56.92; 57.38; 59.31; 60.05; 61.90; 80.75; 163.34; 170.98; 171.25.
ES-MS m/z: 883.4 [M+H]+.
(4) (210 mg, 0.238 mmol)のHCl 6N [1 mL, (4) 20% w/v 溶液]溶液を、1時間室温で攪拌下においた。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させ、該残留物をH2O(約1:50 w/v)に溶解させ、該溶液を凍結乾燥した。白色固体を得た(205 mg, 96%)。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.30-1.77 [m, 16H, CH(CH2)4 および NHCH2(CH2)4]; 2.59 (d, 1H, HCHS); 2.77-2.88 (m, 7H, HCHS および 3 x CH2N); 2.98-3.70 (m, 25H, 8 x DOTA-環CH2およびCHSおよび4 x DOTA CH2CO); 4.15 (m, 1H, CHCHNH); 4.31 (m, 1H, CHCHNH); 7.58 (br s, 2H, 2 x ビオチン NH); 8.86 (t, 1H, NH アミド); 9.19 (br s, 2H, NH2+).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 25.77; 25.85; 26.32; 26.53; 26.70; 28.74; 29.16; 47.08; 47.16; 48.54; 49.00; 51.35; 53.13; 54.51; 55.38; 56.02; 59.90; 61.61; 163.44; 165.58; 168.90; 172.31。
ES-MS m/z: 715.4 [M+H]+.
Claims (4)
- 縮合剤としてベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよび塩基としてトリエチルアミンの存在下でビオチニルヘキサメチレンジアミンをトリ-t-ブチル-DOTAと反応することを含む、デオキシビオチニルヘキサメチレンジアミン−DOTAを合成するための方法。
- ビオチニルヘキサメチレンジアミンが、有機溶媒中でトリ-t-ブチル-DOTAと反応する、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒がジクロロメタンである、請求項2記載の方法。
- 酸性pHを有する水性環境においてその後に加水分解の工程を含む、請求項1〜3いずれかに記載の方法。
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