CZ20032218A3

CZ20032218A3 - Protiplísňová triazolová činidla rozpustná ve vodě

Info

Publication number: CZ20032218A3
Application number: CZ20032218A
Authority: CZ
Inventors: Makoto Mori; Yoshiko Kagoshima; Takuya Uchida; Toshiyuki Konosu; Takahiro Shibayama
Original assignee: Sankyo Company Limited
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2004-03-17
Also published as: MXPA03007588A; CN100349569C; AU2002234892C9; EP1362856A4; AU2002234892C1; US7230023B2; HUP0303249A2; ZA200306547B; CA2439001A1; CN100430390C; CN1720913A; NO20033723L; NZ527693A; US20040198790A1; AU2002234892A1; CN1503795A; HK1058037A1; EP1362856B1; KR100851800B1; SK10592003A3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká triazolových sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných solí, které vykazují vynikající vlastnosti ve smyslu farmakokinetiky, protiplísnové aktivity, jako léčiva (obzvláště pro injekce) a jsou použitelná pro léčiva (obzvláště protiplísňová), obsahující tyto sloučeniny a jejich soli jako aktivní složky.

Dosavadní stav techniky

Doposud byly různé typy triazolových sloučenin označovány jako činidla pro ošetřování plísňových onemocnění. Například triazolově sloučeniny obsahující terciální hydroxylovou skupinu jsou popsány v japonské patentové žádosti číslo Hei 8-333 350, japonské patentové žádosti číslo

Hei 11-80 135, japonské patentové žádosti číslo Hei 10-279 567 a japonské patentové žádosti číslo 2001-342 187. V japonské patentové žádosti číslo Sho 62-14 766 je popsán 2-(2,4-dif luorf enyl) -1,3-bis (1H-1,2,4-tri'azol-l-yl) -2-propanol (fluconazol). V japonské patentové žádosti číslo Hei 8-53 426 je popsán 3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (ravuconazol).

V WO 99/45 008 je popsán 2-(2,5-difluorfenyl)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (R00094815). V japonském patentu číslo 2 625 584 je popsán

2-(2,4-difluorfenyl)-3-{5—fluor-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (voriconazol). V japonské patentové žádosti číslo Hei 9-183 769 je popsán 1-[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-

········ • · · ·· ·· • · · · ·

Ό ·····* · · · · · · •· ·· ··· ··

-yl)propyl]-3-[4-(ΙΗ-1-tetra-zolyl)fenyl]-2-imidazolidinon (TAK-45'6) . V japonské patentové žádosti číslo Hei 11-240 871 je pospán 2-(2,4-difluorfenyl)-1-(ethylsulfonyl)-1,1-difluor-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-pro-panol (SS750) . VWO 98/31 675 je popsán (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[4-[4-[3-oxo-2-(4-trifluormethoxybenzyl)-2H-1,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-1piperazinyl]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol (Syn-2869). V WO 97/05 130 je popsán 7-chlor-3-[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yljpropyl]chinazolin-4(3H)-on (UR-9825). Podobné triazolové sloučeniny jsou také popsány v japonském patentu číslo 3 050 982, WO 95/25 107, WO 00/27 852, WO 01/66 551 a WO 01/79 196.

Pro zlepšení rozpustnosti činidel pro ošetření plísňových infekcí ve vodě byly esterové sloučeniny fukcionalizovány methylendioxylovou skupinou. Tyto sloučeniny jsou popsány v WO 00/30 655, WO 99/61 017 a WO 01/52 852.

Způsob podání činidel pro ošetření plísňových onemocnění závisí na druhu cílových plísní a typů infekcí. Jako způsob podání je možné například použít orální podání nebo podání injekcí. Tyto způsoby podání mají své výhody i nevýhody, obě metody podání jsou žádoucí pro určitá činidla pro ošetření plísňových onemocnění. Ačkoli triazolová činidla pro ošetření plísňových onemocnění označená výše vykazují vynikající protiplísňovou aktivitu., mají také nevýhody v problémech s podáním formou injekcí, vzhledem k jejich nízké rozpustnosti ve vodě.

Ve smyslu vylepšení nízké rozpustnosti ve vodě byla přeměněna hydroxylová skupina na esterovou skupinu. Avšak protože hydroxylová skupina, kterou tato terapeutická činidla obsahují, je většinou terciální hydroxylová skupina, vyskytla se další nevýhoda. Esterová skupina není štěpena (kvůli její • · · · nízké reaktivitě) okamžitě in vivo po podání. Následkem toho není aktivní složka uvolněna účinně. Esterové sloučeniny funkcionalizované methylendioxy1ovou skupinou tvoří po odštěpení esteru formaldehyd.

rozpustnost

Sloučeniny

Problém byl vyřešen předkládaným vynálezem, který nabízí triazolové sloučeniny esterifikované terciální hydroxylovou skupinou, která vykazuje vysokou ve vodě a může být odštěpena in vivo okamžitě předkládaného vynálezu jsou bezpečné, protože během štěpení nevzniká formaldehyd. Triazolové sloučeniny obsahující esterovou skupinu s terciální hydroxylovou skupinou spojené s předkládaným vynálezem nejsou dosud známé.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález uvádí ve známost sloučeniny s esterovou skupinou na terciální hydroxylové skupině a syntézu těchto sloučenin. Byla uvedeno, že triazolové sloučeniny spojené s tímto vynálezem jsou použitelné jako léčiva (obzvláště protiplísňová) (a konkrétně pro injekce), protože mohou být vyráběny s nízkými náklady a snadno, mají vynikající chemickou stabilitu a vysokou rozpustnost ve vodě, podléhají okamžitému štěpení esterové- skupiny in vivo a s vysokou procentuelní konverzí vykazují vynikající protiplísnovou^; aktivitu. Triazolové sloučeniny předkládaného vynálezu neprodukují formaldehyd během štěpení a mají vysokou orgánovou selektivitu. Dále vykazují příznivou farmakokinetiku a vysoký stupeň bezpečnosti, čímž vedou k završení předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález se týká triazolových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky přijatelných solí • · · · · · ιι

X-O-C-L-O-R (I) přičemž X představuje skupinu obecného vzorce II,

N

Ar (ID kde Ar představuje C₆ až Cm arylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atomy ,halogenu a halogenované Ci až Cg alkylové skupiny a R¹ představuje zbytek organické skupiny) (za předpokladu že sloučenina obecného vzorce X-OH vykazuje protiplísnovou aktivitu),

L představuje skupinu obecného vzorce -L^a-L^b[přičemž L^a představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku a C₆ až Cm arylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny a nebo C₃ až C7 cykloalkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a a

L^b představuje Ci až C5 alkylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ······ · · · • · · ·· ·· · • · · · · · c ········' ·“} · ··· · · · * •· ·· ··· ··· ··

R představuje atom vodíku, Ci až Cg alkanovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny β, skupinu obecného vzorce -C(O)-NR²R³ (přičemž R² a R³jsou stejné nebo různé a nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu nebo R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku nebo skupinu -P(=O)(OH)₂.

Substituenty skupiny a

Substituent skupiny a představuje Ci až Cg alkylová skupina, Ci až Cg alkoxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci až Cg alkylaminová skupina, di C_x až Cg alkylaminová skupina, amino Ci až Cg alkylová skupina, Ci až Cg alkylaminová-Ci až Cg alkylová skupina, di Ci až Ce alkylaminová-Ci až Cg alkylová skupina, karboxylová skupina, -0-P(=0)(OH)₂ skupina a Ci až Cg alkylová skupina substituovaná jednou -0-P(=0)(OH)₂ skupinou.

Substituenty skupiny β

Substituent skupiny β představuje hydroxylová skupina, skupina -Q-NR²R³ (přičemž Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonylovou skupinu a R² a R³ jsou stejné nebo různé a nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Ce alkylovou skupinu nebo R² a R³, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku (tato heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými C_x až Cg alkylovými skupinami)], karboxylová skupina, skupina -0-P(=0)(0H)₂ a skupina -SO3H.

• * • · · · • · · • · · · · ·

D « · · · • · · ·

Z výše uvedených sloučenin obecného vzorce I a jejich farmakologicky přijatelných solí jsou upřednostněny sloučeniny:

(1) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž L^a představuje C₆ až Cio arylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, heterocyklickou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, nebo C3 až C7 cykloalkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, (2) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž uhlíkový atom ve skupině -L^a-, ke kterému je vázána, skupina obecného vzorce -0-C(=0)- a uhlíkový atom ve skupině -L^a-, ke .kterému je vázána skupina -L^b-O-R jsou k sobě přilehlé, (3) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž L^b představuje methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, (4) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž L představuje -(o-fenylen)-CH2- skupinu nebo -(o-fenylen)-CH2- skupinu, která je substituována jednou skupinou -vybranou ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, (5) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž L představuje -(o-fenylen)-CH2- skupinu, která je

• 9 99 9 9 substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující substituent group a, (6) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž R představuje atom vodíku, (7) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž R představuje Ci až Cg alkanoylovou skupinu, která může být případně, substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny β, (8) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž R představuje skupina -P(=0)(OH)2, (9) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny a představuje substituent skupiny al, která se skládá z methylové skupiny, methoxylové skupiny, atomů halogenu, kyanoskupiny a skupiny -CH₂-O-P(=Q)(OH)2, (10) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent group β představuje substituent skupiny βι, která se skládá z aminoskupiny, Ci až Cg alkylaminové skupiny a di Ci až Cg alkylaminové skupiny, (11) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje di Ci až C₆ alkylaminovou skupinu, (12) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje N,N-dimethylaminová skupina, • ·

její farmakologicky skupiny β > představuje její farmakologicky skupiny β představuje (13) triazolová sloučenina nebo přijatelná sůl, přičemž substituent karboxylová skupina, (14) triazolová sloučenina nebo přijatelná sůl, přičemž substituent

4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující dusík může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až Ch alkylovými skupinami), (15) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent· skupiny β představuje 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující dusík (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až Cg alkylovými skupinami), (16) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje

4-methyl-l-piperazinylová skupina, (17) triazolová sloučenina nebo její _ farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje skupina obecného vzorce -C(O)-W [přičemž W představuje 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až Cg alkylovými skupinami], (18) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje

9 skupina obecného vzorce -CÍCQ-W¹ [přičemž W¹ představuje 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až C6 alkylovými skupinami], (19) triazolová sloučenina nebo její farmákologicky přijatelná sůl, přičemž substituent skupiny β představuje (4-methyl-1-piperazinyl)karbonylová skupina, (20) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina obecného vzorce III, vww ,4 ^(III)

E-A¹—G-Ar² (III) vybranými ze monocyclickou [kde Ar¹ představuje fenylová skupina případně substituovaná 1 až .3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a trifluoromethylovou skupinu,

Ar² představuje fenylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo. různými skupinami, skupiny zahrnující substituent skupiny γ, heteroarylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ, naftylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ.

., ····

• ·

E představuje methylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -S(O)_ni~ (přičemž ni je celé číslo 0 až 2),

A¹ představuje C₄ až C₇ cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklíckou skupinu,

R⁴ a R⁵ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C_salkylovou skupinu,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga

- (CO)_P- (R⁶C=CR⁷)q- (C=C)r- (R⁸C=CR⁹)s- (Ga) (přičemž R^s, R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Cg alkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými halogenovými atomy, p je celé číslo 0 nebo 1, q je celé číslo 0 až 3 a ras jsou nezávisle celá čísla 0 až 2), nebo G představuje skupinu obecného vzorce Gb —<ř-CO-NR^v—T— (Gb) (přičemž φ předstvuje fertylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo naftylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru,

R představuje atom vodíku nebo Ci az Cg alkylovou skupinu

T představuje jednoduchou vazbu nebo rovný nebo větvený řetězec Ci až Cs alkylenové skupiny], • ♦ ···· (21) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, podle (20), přičemž Ar² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje skupinu obecného vzorce -S(O)_ni~ (přičemž nl je celé číslo 0 až 2),

R⁴ představuje C1-C4 alkylovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkylovou skupinu,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga' —(CO)_p'—(R⁶C=CR⁷')q'-(CsC)_r'—(R⁸C=CR⁹')s'^— (Ga') (přičemž R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle představují atom vodíku nebo

Ci-Ce alkylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenů, p' je celé číslo 0 nebo 1 a q', r' a s' jsou nezávisle celá čísla 0 až 2) , (22) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina obecného vzorce IV,

• · ···· · v · « ···· • · * · · ··· • · ·· · · · · · « ···· · · ···· • · · · ··· · · > · · ·· (23) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle (20), přičemž

E představuje methylenovou skupinu,

A¹ představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující

G představuje skupinu obecného vzorce Ga —(HC=CH)_q,,-(C=C)_r..-(HC=CH)_s··- _(Ga.-_} (přičemž q je celé číslo 0 až 3 a r a s jsou nezávisle celá čísla 0 až 2, za předpokladu, že součet q, r a s je 3 nebo méně), .

(24) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina obecného vzorce

V, o η γ» η o n

(25) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, podle (20), přičemž

Ar² představuje naftylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, • · · · · · • · · · · * vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, skupiny γ, vybranými ze skupiny zahrnující substituent

E představuje - skupinu obecného vzorce -S(O)_ni^- {přičemž nl je celé číslo 0 až 2),

R⁴ představuje C1-C6 alkylovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga' —(CO)_p,-(R⁶'c=CR⁷')q.-(CsC)r—(R⁸C=CR⁹')s·- (Ga') (přičemž R⁶ , R⁷ , R⁸ a R⁹ nezávisle představují vodíkový atom nebo Ci až C6 alkylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, p' je celé číslo 0 nebo 1 a q', r' a s' jsou nezávisle celá čísla 0 až 2), (26) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, podle (20), přičemž

Ar² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo nafthylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje methylenovou skupinu nebo atom síry,

R⁵ představuje atom vodíku a

G představuje skupinu obecného vzorce Gb —Φ-CO-NFU—-T— (Gb)

(přičemž φ představuje fenylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru nebo naftylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru, ψ

R představuje atom vodíku nebo Ci až Cg alkylovou skupinu a *

T představuje jednoduchou vazbu nebo větvený nebo rovný řetězec Ci až Cg alkylenové skupiny), (27) triazolová sloučenina nebo její * farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupinu obecného vzorce VI,

(28) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupinu obecného vzorce VII, .

(29) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina vzorce VIII,

(30) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina vzorce IX,

(31) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupinu vzorce X,

2) triazolová sloučenina nebo ijatelná sůl, přičemž X představuj její farmakologicky skiirri na • Λ • · · · • · • · · · nnnnnr»

(33) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina vzorce XII,

(34) triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, přičemž X představuje skupina vzorce XIII.

(XIII)

Substituenty skupiny γ

Substituent skupiny γ představuje atom halogenu, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, kyánoskupina, karboxylová skupina, Ci až C6 alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny • · · I zahrnující substituent skupiny ξ, Ci až Cg alkoxylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ξ, C2 až C₆ alkanoyloxylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ξ, C2 až C₇alkoxycarbonylovou skupinu, C2 až C5 alkanoylaminovou skupinu, skupinu vzorce -C (0) -NR^2aR^3a (přičemž R^2a a R^3a nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu nebo R^2aa R^3a, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4-· až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku, skupinu vzorce -S(O)mi-R^¹ (přičemž μΐ je celé číslo 0 až 2 a R^¹ představuje Ci až Cq alkylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η), skupinu vzorce -S (0) g2-O-R^² (přičemž μ2 je celé číslo 0 až 2 a R^² představuje Ci až Οθ alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η), skupinu vzorce -0-S (0) _h3-R^³ (přičemž μ3 je celé číslo 0 až 2 a R^³ představuje Ci až C6 alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η), imidazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny δ, pyrazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny δ, třiazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny δ, tetrazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny Ó, C2 až C₆ alkenylovou skupinu, C2 až Cs alkynylovou skupinu, C3 až C6 cykloalkylovou skupinu a Ci až Cg alkylovou skupinu, která je substituována C_? až C6 cykloalkylovou skupinou.

Substituenty skupiny δ

Substituent skupiny δ představuje Ci až C₄ alkylová skupina, Ci až C₄ alkylová skupina, která je substituována 1 až 5 stejnými nebo různými halogenovými atomy a atom halogenu.

Substituent skupiny ξ

Substituent skupiny ξ představuje atom halogenu, hydroxylová skupina, kyanoskupina a Ci až . C6 alkoxylová skupina.

Substituent skupiny η

Substituent skupiny η představuje atom halogenu a hydroxylová skupina.

Případně se předkládaný vynález částečně týká triazolových sloučenin obecného vzorce I'(níže) a jejich farmakologicky přijatelných solí:

O

X‘—O-C-U-O-R ď)

X' představuje skupinu obecného vzorce II', www \==N [přičemž

Ar° představuje C₆ až Cio arylová skupina, která může být případně substituována skupinou vybranou ze skupiny zahrnující atom halogenu a halogenované Ci až Cg alkylové skupiny a

R¹ představuje zbytek organické skupiny] za předpokladu, že sloučenina , vzorce X'-OH vykazuje protiplísnovou aktivitu,

L' představuje C3 až C4 alkylenová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny ccO (dále popsané), -O-(C2 až C₃alkylenová) skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny αθ (dále popsané), -(sousední substituovaná Cg až C_loaryl)-CH2~ skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny αθ (dále popsané) nebo -(sousední substituovaná ' C3-C7 cycloalkyl)-CH₂- skupina, která může být substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny substituentů skupiny αθ (popsaných dále) a

R' představuje atom vodíku, Ci až Cg alkanoylová skupina, Ci až Cg alkanoylová skupina, která je substituována* 1 až 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny βθ nebo skupinu -P(=O)(OH)₂.

Substituenty skupiny αθ

Substituenty skupiny αθ představují skupiny vybrané ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkylovou skupinu, Ci až Cg alkoxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, -NR²⁰R³⁰ skupinu (přičemž R²⁰ a R³⁰ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Cg alkylovou skupinu), skupinu vzorce - (Ci až Cg alkyl)NR²⁰R³⁰ (přičemž R²⁰ a R³⁰ mají stejný význam jak je definováno výše), karboxylovou skupinu,

skupinu vzorce -OP(O) (OH)₂ a skupinu vzorce - (Ci až Οε alkyl)OP(O)(OH)₂.

Substituenty skupiny βθ

Substituenty skupiny βθ představují skupiny vybrané ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu vzorce -OP(O)(OH)₂ a skupinu vzorce -SO3H. ·

Arylová skupina je aromatická uhlovodíková benzenová skupina. Οβ až C10 Arylová skupina může být například fenylová, 1-naftylová nebo 2-naftylová skupina. Výhodně označuje arylová skupina fenylovou skupinu.

Atom halogenu může být například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodně označuje atom halogenu atom fluoru neber chloru.

Alkylová skupina je rovný nebo větvený řetězec nasycené uhlovodíkové skupiny. C₄ až C₄ Alkylová skupina může být například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl nebo t-butylová skupina a Ci až Cg alkylová skupina může být například ve spojení s výše uvedenými alkylovými skupinami pentyl, s-pentyl, isopentyl,

2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, (s-hexyl), 3,3-dimethylbutyl,

1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl,

2,3-dimethylbutyl nebo 2-ethylbutylová označuje Ci až C₄ alkylovou skupinu, výhodněji Ci až alkylovou skupinu, nejvýhodněji methylovou skupinu.

1-methylpenty1

2.2- dimethylbutyl,

1.3- dimethylbutyl, skupina. Výhodně

C₂

Alkoxylová skupina je větvený nebo rovný řetězec t

alkoxy skupin. C₄ až C₄ Alkoxylová skupina může být například ···· · · · · * » *» · · «·· · · · * · ·· methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy nebo t-butoxylová skupina a Ci až C6 alkoxylová skupina může být například ve spojení s výše uvedenými skupinami pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy,

1- ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy,

2- methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy,

1.1- dimethylbutoxy, 1,2-dímethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy,

2,3-dimethylbutoxy nebo 2-ethylbutoxylová skupina. Výhodněji označuje Ci až C4 alkoxylovou skupinu, více výhodněji Ci až C₂alkoxylovou skupinu, nejvýhodněji methoxylovou skupinu.

Halogenovaná alkylová skupina je jednomocná skupina, ve které je vodíkový atom(y) dané alkylové skupiny substituován 1 až 5 halogenovými, atomy. Cý až C6 Halogenovaná alkylová skupina může ' být například trifluoromethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, a 2-jodethyl, pentafluorethyl, 3-chlorpropyl, 4-fluorbutyl, 6-jodhexyl nebo

2.2- dibromethylová skupina. Výhodně označuje Ci až C4 halogenovanou alkylovou skupinu, výhodněji Ci až C₂halogenovanou alkylovou skupinu, nejvýhodněji trifluoromethylovou skupinu.

Alkylehová skupina je dvojmocná skupina odvozená od rovného řetězce nasyceného uhlovodíku, ve kterém jsou oba koncové vodíkové atomy odstraněny. Například to může být methylen (-(CH₂)-), ethylen (-(CH₂)₂-), trimethylen (-(CH₂)3~) nebo tetramethylenová (-(CH₂)4-) skupina a pokud je L^ajednoduchá vazba, alkylehová skupina je výhodně trimethylenová skupina; pokud je L^a atom kyslíku, alkylenová skupina je výhodně ethylenová skupina; pokud je L^a Οθ až C10 arylová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, heterocyklickou skupinu, která může být substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a nebo C3 až C7 cykloalkylová skupina, která může být substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a a výhodně je alkylenová skupina methylenová skupina; a v skupině L může být skupina -0-(C2 až C3 alkylen) například -O-(CH₂)₂- skupina nebo -O-(CH₂)3- skupina a výhodněji -O-(CH₂)₂- skupina.

Alkanoylová skupina je jednomocná skupina, ve které je vodík nebo alkylová skupina (jak je definováno výše) vázána ke karboxylové skupině. Ci až C6 Alkanoylová skupina může být například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, valeryl· nebo isovalerylová skupina. Výhodně označuje alkanoylová skupina Ci až C4 alkanoylovou skupinu.

Alkanoyloxylová skupina je skupina, ve které je kyslíkový atom substituován alkanoylovou skupinou, jak je definováno výše. C₂ až Cé Alkanoyloxylová skupina může být například acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, pivaloyloxy, valeryloxy nebo isovaleryloxylová skupina a výhodně označuje Ci až C4 alkanoyloxylovou skupinu.

Alkanoylaminová skupina je skupina, ve které je aminová skupina substituována alkanoylovou skupinou, jak je definováno výše. C₂ až Cg Alkanoylaminová skupina může být například acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, pivaloylamino, valerylamino nebo isovalerylaminová skupina. Výhodně označuje Ci až C₄alkanoylaminovou skupinu.

Alkoxykarbonylová skupina je skupina, ve které je karbonylová skupina substituována alkoxylovou skupinou, jak je definováno výše. C₂ až Cg Alkoxykarbonylová skupina může být, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, s-butoxykarbonyl, i sopentoxykarbony1, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl,

2-methylbutoxykarbonyl, neopentoxykarbonyl, 1-ethylpropoxykarbonylová skupina. C₂ až C₇Alkoxykarbonylou skupinu může představovat ve spojení s výše uvedenými alkoxykarbonylovými skupinami, například hexyloxykarbonyl, 4-methylpentoxykarbonyl, 3-methylpentoxykarbonyl, 2-methylpentoxykarbonyl, 3,3-dimethylbutoxykarbonyl,

2.2- dimethylbutoxykarbonyl,

1.2- dimethylbutoxykarbonyl,

2.3- dimethylbutoxykarbonyl

1,1-dimethylbutoxykarbonyl, 1,3-dimethylbutoxykarbonyl, nebo 2-ethylbutoxykarbonylová skupina. Výhodně označuje C₂ až C₅ alkoxykarbonylovou' skupinu, výhodněji C₂ až C₃ alkoxykarbonylovou skupinu, nejvýhodněji ethoxykarbonylovou skupinu.

Ci až C₆ Alkylaminová skupina je skupina, ve které je aminoskupina substituována jednou Ci až Cg alkylovou skupinou, jak je definováno výše. Může to být například methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, tert-butylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino,

1-ethylpropylamino, n-hexylamino,

3-methylpentylamino,

4-methylpentylamino a 1-methylpentylamino,

2.2- dimethylbutylamino,

1.2- dimethylbutylamino,

2.3- dimethylbutylamino nebo

Výhodně označuje methylaminovou skupinu.

n-pentylamino, neopentylamino, isohexylamino,

2-methylpentylamino,

3.3- dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino,

1.3- dimethylbutylamino, 2-ethylbutylaminová skupina.

Di Ci až Cq alkylaminová skupina je skupina, ve které je aminoskupina substituována dvěma Ci až C6 alkylovými skupinami, jak je definováno výše. Například to může být rovný nebo větvený řetězec dialkylaminových skupin s počtem uhlíků 2 až 12 jako je dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, diisobutylamino, dipentylamino, ·, di(1-ethylpropyl)amino, skupina a výhodně diisopropylamino, di(s-butyl)amino, di i šopentylamino, dihexylamino nebo dibutylamino, di(t-butyl)amino, dineopentylamino, di i sohexy 1 aminová označuje dimethylaminovou nebo diethylaminovou skupinu, výhodněji diethylaminovou skupinu.

Skupina -NR²⁰R³⁰ (R²⁰ a R³⁰ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu) je aminoskupina, Ci až C₆ alkylaminová skupina nebo di Ci až alkylaminová skupina. Výhodně označuje amino, dimethylamino nebo diethylaminovou skupinu, výhodněji diethylaminovou skupinu.

Amino-Ci až C6 alkylová skupina je skupina, ve které je Ci až Cg alkylová skupina, jak je definováno výše, substituována jednou aminovou skupinou a může to být například aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, aminohexyl nebo 2-aminoethylová skupina. Výhodně označuje aminomethylovou skupinu.

Ci až C6 Alkylamino-Ci až C6 alkylová skupina je skupina, ve které je aminová skupina amino-Ci až Cá alkylové skupiny, jak je definováno výše, substituována jednou Ci až C6 alkylovou skupinou, jak je definováno výše, a může to být methylaminomethyl, ethylaminomethyl, propylaminomethyl, isopropylaminomethyl, butylaminomethyl, pentylaminomethyl nebo hexylaminomethylová skupina. Výhodně označuje methylaminomethylovou skupinu.

···· · · · · · · • · · · · · · · · · ·· · ·

Di Ci až C₆ alkylamino-Ci až Cg alkylová skupina je skupina, ve které je aminová skupina amino-Ci až Cg alkylové skupiny, jak je definováno výše, substituována dvěmi Ci až Cg alkylovými skupinami, jak je definováno výše, a může to být například dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, diisopropylaminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl, diethylaminobutyl, diethylaminopentyl nebo diethylaminohexylová skupina. Výhodně označuje diethylaminomethylovou skupinu.

Skupina - (Ci až Cč alkyl) NR^2oR³°	je	skupina, ve	které
je Ci až Cg alkylová skupina, jak	je	definováno	výše,
z 9 Ω substituovaná jednou skupinou vzorce -NR	R³⁰,	jak je definováno

výše, a je to amino-Ci až Cg alkylová skupina, Ci až Cg alkylamino-Ci až Cg alkylová skupina nebo di Ci až Cg alkylamino-Ci až Cg alkylová skupina. Výhodně označuje -CH₂-NR²⁰R³⁰ skupinu, výhodněji diethylaminomethylovou skupinu.

Cykloalkylová skupina je cyklická nasycená alifatická uhlovodíková skupina. C₃ až C7 Cykloalkylová skupina může být například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl .nebo cykloheptylová skupina. Výhodně označuje C₃ až Cg cykloalkylovou skupinu.

Heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku je

4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 atom(y) dusíku a může to být například, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl,

1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, azetidinyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, piperazyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrazolinyl,

pyrrolinyl, imidazolinyl, azepinyl, azepanyl nebo diazepinylová skupina. Výhodně označuje nasycenou 4- až 7člennou heterocyklickou skupinu, Výhodněji piperazinylovou skupinu.

Monocyklická heteroarylová skupina je 5- nebo

6-členná monocyklická aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom(y) kyslíku, dusíku a síry a může to být například

5- členná monocyklická heteroarylová skupina jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl .nebo tetrazolylová skupina; nebo

6- členná monocykclická heteroarylová skupina jako je pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinylová skupina; výhodně označuje 5-člennou monocyklickou heteroarylovou skupinu, výhodněji furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu.

Heterocyklická skupina je 4- až 6-členná nearomatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom(y) kyslíku, dusíku a síry. Může to být například 4-členná heterocyklická skupina jako je oxetanyl, thietanyl nebo azetidinyl; 5-členná heterocyklická skupina jako je tetrahydrofuryl, thiolanyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, nebo isothiazolidinyl; nebo 6-členná heterocyklická skupina jako je dioxanyl, oxathianyl, dithianyl, tetrahydropyranyl, thianyl, piperizinyl, .piperazyl, morfolinyl nebo thiomorfolinylová skupina; výhodně označuje 6-člennou heterocyklickou skupinu, výhodněji dioxanylovou, oxathianylovou nebo dithianylovou skupinu.

pyrrolidinyl, thiazolidinyl

Kondenzovaná bicyklická heteroarylová skupina je kondenzovaná bicyklická heteroarylová skupina obsahující až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom(y) kyslíku, dusíku a síry. Může to být například 9-členná polycyklická heteroarylová skupina jako je isobenzofuranyl, isobenzothiofenyl, benzothiofenyl, indolizinyl, indolyl, benzoxazolyl nebo benzothiazolylová skupina; nebo 10-členná polycyklická heteroarylová skupina jako je chromenyl, isochinolyl, chiinolyl nebo chinazolinylová skupina; výhodně označuje chinolylovou, benzothiofenylovou nebo indolylovou skupinu.

benzofuranyl isoindolyl,

Heterocyklická skupina zahrnuje heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku, monocyklickou heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu a kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, jak je definováno výše, a výhodně označuje monocyklickou heteroarylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, výhodněji monocyklickou heteroarylovou skupinu.

V obecném vzorci i' má -(sousední substituovaná Οβ až Cio arylová)-CH₂- skupina a -(sousední substituovaná C₃ až C₇ cykloalkylová)-CH₂- skupina v definici L' stejný význam jako v uhlíkový atom y -L^a- skupině, kev které je skupina X-O-có=O)~ vázána a uhlíkový atom v -L^a- skupině, ke které je skupina -L^b-O-R vázána jsou k sobě sousední.

Což znamená, že jsou sousední atomy v arylové nebo cykloalkylové skupině substituovány. Struktura je naznačena níže. '

arylová nebo cykloalkylová skupina

Za předpokladu, že arylová skupina v -(sousední substituované C₆ až Cio arylové)-CH₂- skupině je naftalen, substituované pozice na naftalenovém kruhu mohou být pozice 1 a 8 .

Pokud je R nehydrofilní skupina, tzn. pokud je R Ci až C6 alkanoylová skupina, substituent skupiny a je výhodně vybrán ze skupiny substituentů skupiny a2 skládající se z hydroxylové skupiny, aminoskupiny, Ci až Cg alkylaminové skupiny, di Ci až.C₆ alkylaminové skupiny, amino-Ci až C₆ alkylové skupiny, Ci až C_e alkyl-amino-Ci až Cg alkylové skupiny, di Ci až C₆alkyl-amino-Ci až C_e alkylové skupiny, karboxylové skupiny, -O-P(=O)(OH)2 skupiny a Ci až Cg alkylové skupiny substituované jednou -O-P(=O)(0H)₂ skupinou.

Pokud je R¹ zbytek anorganické skupiny, neexistuje konkrétní omezení v povaze zbytku organické skupiny, za předpokladu, že skupina obsahuje uhlíkové atomy a že sloučenina obecného vzorce X-OH obsahující R¹ vykazuje protiplísňovou aktivitu.

Protiplísnová aktivita sloučeniny znamená, že sloučenina, bude použita při ošetření mykotické infekce (mykózy) jako je hluboká mykóza, hluboká dermatomykóza, epidermomykóza apod., a pokud konkrétní sloučenina vykazuje tento efekt, může být snadno ohodnocena odborníkem podle způsobů níže popsaných.

Tyto způsoby zahrnují způsob stanoveni MIC (minimální inhibiční koncentrace) sloučeniny proti typickým houbám jako je Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans nebo Trichophyton podle způsobů (M27-A, M38-P) standardizovaných podle NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) nebo způsobem popsaným v Journal of Clinical

Microbiology, 38, 341-344 (2000) . Pokud je MIC rovna nebo je nižší než standard (výhodně 64 gg/ml), je sloučenina zhodnocena jako aktivní proti houbě.

Farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny předkládaného vynálezu je sůl obvykle používaná ve farmaceutických sloučeninách. Označuje kyselou skupinu jako je karboxylová skupina, -P(=0)(0H)2 skupina nebo -SO3H skupina nebo basickou skupinu jako je triazolová skupina, aminoskupina nebo piperidylová skupina.

Soli tvořené kyselou skupinou obecného vzorce I mohou být například soli alkalických kovů (například sodné, draselné a lithné soli); kovů alkalických zemin (například vápenaté a horečnaté soli); soli kovů (například hlinité soli, soli železa, zinku, mědi, niklu a kobaltu); anorganické soli (například amonné soli); a organické soli aminů (například soli t-oktylaminu, dibenzylaminu, morfolinu, glukosaminu, soli fenylglycinalkylesterů, ethylenediaminové soli,

N-methylglukaminové soli, soli guanidinu,_ diethylaminu, triethylaminu, dicyklohexylaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, chloroprokainu, prokainu, diethanolaminu, N-benzyl-N-fenethylaminu, piperazinu, tetraměthylamonniové soli a soli tris(hydroxymethyl)aminomethanu).

Soli tvořené basickou skupinou obecného vzorce I mohou být například soli halogenovodíkových kyselin . (například hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy); soli anorganických kyselin (například nitráty, perchloráty, sulfáty a fosfáty); nižší alkansulfonáty (například methansulfonáty, trifluormethansulfonáty a ethansulfonáty); arylsulfonáty (například benzensulfonáty a p-toluensulfonáty); soli aminokyselin (například soli ornithinu a glutamátu);

··· 4 · · · · ···· · · · · · · • · · · ··· ··· ·· ·· a soli karboxylových kyselin (například fumaráty, jantarany, citráty, vinany, oxaláty a maleáty).

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou někdy po vystavení na vzduchu nebo pokud jsou rekrystalizovány absorbovat vodu za vzniku hydrátu. Tyto hydráty jsou také zahrnuty do ' oblasti triazolových sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných solí předkládaného vynálezu.

Určitá ostatní rozpouštědla k tvorbě solvátu z triazolových farmakologicky přijatelných solí. vynálezu také tvoří tyto solváty.

mohou být sloučenin

Součást také použita nebo jejich předkládaného různé obsahuje založena

Sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují izomery. Například sloučenina obecného vzorce II asymetrický uhlík a na asymetrickém uhlíku je stereoizomerie sloučenin předkládaného vynálezu.

Skupina R¹ sloučeniny obecného vzorce asymetrický uhlík a dvojné vazby uhlík-uhlík. předkládaného vynálezu zahrnují

Předkládaný vynález zahrnuje obojí, tak i jejich směsi v jakémkoliv poměru.

II obsahuje Sloučeniny různé stereoizomery. jak jednotlivé izomery,

Tyto stereoizomery mohou být připraveny s použitím stereospecifických výchozích sloučenin nebo syntézou sloučenin předkládaného vynálezu podle způsobů asymetrické syntézy, asymetrickou indukcí, obvyklou metodou optické resoluce nebo separačními metodami.

Esterová část triazolové sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnuje, například skupiny popsané v Tabulce

příkladů 1, ΙΑ, 2, 2A, 2B, 2C a 3. Rozsah předkládaného vynálezu není nijak omezen těmito skupinami.

Označení [] označuje stejnou chemickou strukturu jako je struktura uvedená výše.

Zkratky použité v Tabulkách představují následující strukturní vzorce.

Zkratka	Strukturní vzorec
1-Azt	-Γ0
1-Pyrd	“V
1-Pip	-o
1-Azp	Ό
Mor	/ \

Thz	/ \

4-Me-l-Piz

Tabulka příkladů 1

> O > II ’-O-C-L— O-R

Příklad číslo	L	R
1-1	CH₂CH₂CH₂	H
1-2	CH2CH2CH2	CHO
1-3	CH2CH2CH2	conh₂
1-4	ch₂ch₂ch₂	C(=O)COOH
1-5	ch₂ch₂ch₂	COCH3
1-6	ch₂ch₂ch₂	COCH₂NH₂
1-7	CH₂CH₂CH₂	COCH2COOH
1-8	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂oh
1-9	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂nh₂
1-10	CH2CH2CH2	coch₂ch₂cooh
1-11	ch₂ch₂ch₂	COCH(CH₃)NH₂
1-12	ch₂ch₂ch₂	COCH(CH₃)COOH
1-13	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂ch₂oh
1-14	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂ch₂nh₂
1-15	ch₂ch₂ch₂	. COCH₂CH₂CH₂COOH
1-16	ch₂ch₂ch₂	COC(CH₃)₂COOH
1-17	ch₂ch₂ch₂	COC (ch₃) ₂ch₂oh
1-18	ch₂ch₂ch₂	COC (CH₃) ₂ch₂nh₂
1-19	ch₂ch₂ch₂	COC(CH₃) ₂ch₂cooh
1-20	ch₂ch₂ch₂	COCH (NH₂) COOH
1-21	ch₂ch₂ch₂	COCH(NH₂)CH₂COOH
1-22	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH(NH₂)COOH
1-23	ch₂ch₂ch₂	coch (nh₂) ch₂ch₂cooh
1-24	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂ch (NH₂) COOH
1-25	ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂

• · ·

1-26	cf₂ch₂ch₂	H
1-27	CF2CH2CH2	coch₂čooh
1-28	CF2CH2CH2	coch₂ch₂cooh
1-29	CF2CH2CH2	coch₂ch₂ch₂cooh
1-30	cf₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂
1-31	C(CH₃)₂CH2CH₂	H
1-32	C(CH₃)₂CH₂CH₂	COCH2COOH
1-33	C(CH3)2CH₂CH₂	COCH₂CH₂COOH
1-34	C(CH₃)2CH₂CH2	coch₂ch₂ch₂cooh
1-35	C(CH₃)₂CH₂CH₂	P(=O)(OH)₂
1-36	CH₂C(CH₃)₂CH2	H
1-37	CH₂C(CH₃)₂CH₂	coch₂cooh
1-38	ch₂c(ch₃)₂ch₂	coch₂ch₂cooh
1-39	ch₂c(ch₃)₂ch₂	coch₂ch₂ch₂cooh
1-40	CH₂C(CH₃)₂CH₂	P(=O)(OH)₂
1-41	CH₂CH₂CH(COOH)	H
1-42	CH₂CH₂CH(COOH)	coch₃
1-43	CH₂CH₂CH(COOH)	coch₂nh₂
1-44	CH₂CH₂CH(COOH)	coch₂cooh
1-45	CH₂CH₂CH(COOH)	COeH₂CH₂COOH
1-46	CH₂CH₂CH(COOH)	coch₂ch₂ch₂cooh
1-47	CH₂CH₂CH(COOH)	P(=O)(OH)2
1-48	ch₂ch₂ch₂ch₂	H
1-49	ch₂ch₂ch₂ch₂	coch₂cóoh
1-50	ch₂ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂cooh
1-51	ch₂ch₂ch₂ch₂	. coch₂ch₂ch₂cooh
1-52	ch₂ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂ -
1-53	cf₂ch₂ch₂ch₂	H
1-54	cf₂ch₂ch₂ch₂	COCH₂COOH
1-55	cf₂ch₂ch₂ch₂	COCH2CH2COOH
1-56	cf₂ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CH₂COOH
1-57	. cf₂ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂
1-58	C(CH₃)₂CH₂CH₂CH2	H

• ·

1-59	C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂	coch₂cooh
1-60	C(CH₃')₂CH₂CH₂CH₂	coch₂ch₂cooh
1-61	C(CH₃)₂CH₂CH₂CH2	P(=O)(OH)2
1-62	CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂	H
1-63	CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂	COCH₂COOH
1-64	CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₂	COCH₂CH₂COOH
1-65	CH₂C(CH₃)₂CH₂CH2	P(=O)(OH)₂
1-66	CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂	H
1-67	CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂	coch₂cooh
1-68	CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂	coch₂ch₂cooh
1-69	ch₂ch₂c (ch₃) ₂ch₂	P(=O)(OH)₂
1-70	och₂ch₂	H
1-71	och₂ch₂	CHO
1-72	och₂ch₂	CONH2
1-73	och₂ch₂	C(-O)COOH
1-74	och₂ch₂	COCH₂OH
1-75	och₂ch₂	coch₂nh₂
1-76	och₂ch₂	coch₂cooh
1-77	och₂ch₂	COCH2CH2OH
1-78	och₂ch₂	COCH₂CH₂NH₂
1-79	och₂ch₂	coch₂ch₂cooh .
1-80	och₂ch₂	COCH(CH₃)NH₂
1-81	och₂ch₂	COCH(CH₃)COOH
1-82	och₂ch₂	coch₂ch₂ch₂oh
1-83	och₂ch₂	coch₂ch₂ch₂nh₂
1-84	och₂ch₂	coch₂ch₂ch₂cooh
1-85	och₂ch₂	COC(CH₃)₂COOH-
1-86	och₂ch₂	COC (CH₃) ₂ch₂oh
1-87	och₂ch₂	COC(CH₃)₂CH₂NH₂
1-88	och₂ch₂	GOC (CH₃) ₂CH₂COOH
1-89	och₂ch₂	COCH(NH₂)COOH
1-90	och₂ch₂	COCH(NH₂)CH₂COOH
1-91	och₂ch₂	COCH₂CH(NH₂)COOH

• · · · · · • · · · « »

1-92	OCH₂CH₂	COCH (NH₂) CH2CH2COOH
1-93	OCH₂CH₂	COCH2CH2CH (NH₂) COOH
1-94	OCH2CH2	P(=O)(OH)₂
1-95	OCH2CH2CH2	H
1-96	OCH₂CH₂CH₂	COCH2COOH
1-97	OCH2CH2CH2	COCH2CH2COOH
1-98	OCH₂CH₂CH₂	COCH2CH2CH2COOH
1-99	och₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂
1-100	OCH₂C(CH₃)2CH2	H
1-101	OCH₂C (CH₃) 2CH2	COCH2COOH
1-102	OCH₂C(CH₃)₂CH2	COCH₂CH₂COOH
1-103	OCH₂C(CH₃)₂CH₂	P(=O)(OH)₂
1-104	CH₂CH2CH(CH₂N(C2H5)2)	H
1-105	CH2CH₂CH(CH2N(C₂H₅)2)	coch₃
1-106	CH₂CH2CH(CH2N(C₂H5)2)	P(=O)(OH)₂

Tabulka příkladů IA , O

II ?-O—C—L—O—R

Příklad číslo	L	R
1A-1	ch₂	H
1A-2	ch₂	COCH2CH2COOH
1A-3	ch₂	P(=O)(OH)₂
1A-4	CH2CH2	H
1A-5	CH2CH2	P(=O)(OH)2
1A-6	CH2CH2CH2	COCH₂NHCH₃
1A-7	ch₂ch₂ch₂	COCH₂N(CH₃)₂
1A-8	CH2CH2CH2	COCH₂- (1-Pyrd)
1A-9	CH2CH2CH2	COCH₂-(4-Me-l-Piz)

1A-10	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
ΙΑ-11	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
ΙΑ-12	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
ΙΑ-13	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-1 -Piz)
ΙΑ-14	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
1Α-15	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂'CH₂- (1-Pyrd)
ΙΑ-16	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
ΙΑ-17	och₂ch₂	COCH₂NHCH₃
1Α-18	och₂ch₂	COCH₂N(CH₃)₂
ΙΑ-19	och₂ch₂	COCH₂- (1-Pyrd)
1Α-20	och₂ch₂	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
ΙΑ-21	och₂ch₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
ΙΑ-2 2	cf₂ch₂ch₂	COCH₂NHCH₃
ΙΑ-2 3	cf₂ch₂ch₂	COCH₂N(CH₃)₂
1Α-24	cf₂ch₂ch₂	COCH₂-(1-Pyrd)
1Α-25	cf₂ch₂ch₂	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
ΙΑ-2 6	cf₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
ΙΑ-2 7	c ( ch₃ ) ₂ch₂ch₂	COCH₂NHCH₃
ΙΑ-2 8	C(CH₃)₂CH₂CH₂	COCH₂N(CH₃ )₂
ΙΑ-2 9	C (CH₃) ₂ch₂ch₂	COCH₂-(1-Pyrd)
ΙΑ-30	c(ch₃)₂ch₂ch₂	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
1Α-31	C(CH₃)₂CH₂CH₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
ΙΑ-3 2	CH₂C(CH₃)₂CH₂	COCH₂NHCH₃
1Α-33	CH₂C(CH₃)₂CH₂	COCH₂N.(CH₃)₂
ΙΑ-3 4	ch₂c (CH₃) ₂ch₂	COCH₂-(1-Pyrd)
ΙΑ-3 5	CH₂C(CH₃)₂CH₂	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
ΙΑ-3 6	CH₂C(CH₃)₂CH₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Píz)

• · « · · · • · · ·

Tabulka příkladů 2 . O > II j-0—C—L—O—R

Příklad číslo	L	R
2-1		H
2-2	//	CHO
2-3	tf	.conh₂
2-4	tf	C(=O)COOH
2-5	tt	coch₂oh
2-6	tf	coch₂nh₂
2-7	tf	coch₂cooh
2-8	tr	coch₂ch₂oh
2-9	rt	coch₂ch₂nh₂ ..
2-10	tt	COCH₂CH₂COOH
2-11	tt	CÓCH(CH₃)NH₂
2-12	tr	COCH(CH₃)COOH
2-13	tt	coch₂ch₂ch₂oh
2-14	tt	coch₂ch₂ch₂nh₂
2-15	tt	coch₂ch₂ch₂cooh
2-16	tt	COC (CH₃) ₂cooh
2-17	tt	COC(CH₃)₂CH₂OH
2-18	tt	COC(CH₃)₂CH₂NH₂
2-19	tt	COC(CH₃) ₂ch₂cooh
2-20	tt	COCH(NH₂)COOH
2-21	tt	COCH(NH₂) ch₂cooh
2-22	tt	COCH₂CH(NH₂)COOH

• ·

2-23	zz	COCH (NH₂) CH₂CH₂COOH
. 2-24	zz	coch₂ch₂ch (NH₂) COOH
2-25	zz	P(=0)(0H)₂
2-26		H
2-27	zz	P(=O)(OH)₂
2-28		H
2-29	zz	P(=0)(0H)₂
2-30		H
2-31	zz	P(=0)(0H)₂
2-32		H
2-33	zz	P(=O)(OH)₂
2-34		H
2-35	ft	P(=0)(OH)₂
2-36		¹ H
2-37	zz	COCH₂COOH
2-38		COCH₂CH₂COOH
2-39	zz	COCH₂CH₂CH₂COOH

2-40	tt	P(=O)(OH)₂
2-41		H
2-42	tr	COCH₂COOH
2-43	rt	COCH₂CH₂COOH
2-44	rt	coch₂ch₂ch₂cooh
2-45	//	P(=O)(OH)₂
2-46	tt	H
2-47	//	coch₂cooh
2-48	tt	coch₂ch₂cooh
2-49	tt	coch₂ch₂ch₂cooh
2-50	tr	P(=O)(OH)₂
2-51		H
2-52	rt	P(=O)(OH)z
2-53	h₃ct	H
2-54	rt	P(=O)(OH)₂
2-55	^ch₃	H
2-56	tt	P(=O)(OH)₂
2-57		H
2-58	tr	coch₂cooh
2-59	rt	coch₂ch₂cooh
2-60	tr	coch₂ch₂ch₂cooh
2-61	tr	P(=O)(OH)₂

2-62		H
2-63	//	coch₂cooh
2-64	//	coch₂ch₂cooh
2-65	//	coch₂ch₂ch₂cooh
2-66	//	P(=O)(OH)₂
2-67		H
2-68	z/	COCH₃
2-69	//	COCH2COOH
2-70	//	P(=Ó)(OH)₂
2-71		H
2-72	//	COCH3
2-73	//	coch₂cooh
2-74	//	P(=O)(OH)2
2-75		H
2-76	/7	COCH3
2-77	//	coch₂cooh
2-78	//	P(=O)(OH)2
2-79		H
2-80	//	COCH3
2-81	//	COCH₂COOH
2-82	//	P(=O)(OH)₂

2-83	H₂O₃PO	H
2-84	zz	COCH3
2-85	tt ‘	COCH2COOH
2-86	^OPO₃H₂	H
2-87	zz	coch₃
2-88	zz	coch₂cooh
2-89	^-OPO₃H₂	H
2-90	zz	COCH3
2-91	zz	COCH2COOH
2-92	^=⁷ OPO3H2	H
2-93	zz	COCH3
2-94	zz	COCH2COOH
2-95		H
2-96	zz	P(=O)(OH)₂
2-97	<0 h₃c ch₃	H
2-98	zz	P(=O)(OH)2
2-99		H

2-100	ZZ	P(=0)(0H)₂
2-101		H
2-102	zz	P(=0)(0H)₂
2-103		H
2-104	zz	P(=0)(0H)₂
2-105		H
2-106	z/	P(=0)(0H)₂
2-107		H
2-108	zz	P(=0)(OH)2

Tabulka příkladů 2A > O > II

HO-C-L—O-R

Příklad číslo	L	R
		_j
2A-1	O	COCH₂NHCH₃
2 A-2	ft	coch₂n(ch₃)₂
2A-3	n	C0CH₂-(1-Azt)
2A-4	ff	COCH₂- (1-Pyrd)

2 A-5	//	COCH₂-(1-Pip)
2 A-6	//	COCH₂- (1-Azp)
2A-7	//	COCH₂Mor
2 A-8	//	COCH₂Thz
2A-9	//	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
2A-10	rt	COCH₂CONH₂
2A-11	//	coch₂conhch₃
2A-12	tr	COCH₂CON(CH₃)₂
2A-13	tt	COCH2CO- (1-Azt)
2A-14	tt	C0CH₂C0-(1-Pyrd)
2A-15	tt	COCH2CO-(1-Pip)
2A-16	tt	COCH2CO- (1-Azp)
2 A-17	tt	C0CH₂C0Mor
2A-18	tr	C0CH₂C0Thz
2A-19	tt	COCH2CO-(4-Me-l-Piz)
2A-20	rr	COCH₂CH₂NHCH₃
2A-21	rr	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2A-22	tr	COCH₂CH₂-(1-Azt)
2A-23	tr	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2A-24	rr	COCH₂CH₂- (1-Pip)
2A-25	rr	COCH₂CH₂-(1-Azp)
2A-26	rr	COCH₂CH₂Mor
2A-27	rr	COCH₂CH₂Thz
2A-28	tr	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2A-29	rt	COCH₂CH₂CONH₂
2 A-30	rt	coch₂ch₂conhch₃
2A-31	rr	COCH₂CH₂CON(CH₃)₂
2A-32	rr	COCH₂CH₂CO- (1-Azt)
2A-33	tt	COCH₂CH₂CO-(1-Pyrd)
2A-34	rt	'COCH2CH2CO- (1-Pip)
2A-35	tt	COCH₂CH₂CO- (1-Azp)

2A-36	ZZ	COCH₂CH₂COMor
2A-37	zz	COCH₂CH₂COThz
2A-38	zz	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2A-39	zz	COCH2CH2CH2NHCH3
2A-40	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2A-41	z/	COCH₂CH₂CH₂- (1-Azt)
2A-42	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2A-43	tt	COCH2CH2CH2-(1-Pip)
2A-44	zz	COCH2CH2CH2-(1-Azp)
2A-45	zz	COCH₂CH₂CH₂Mor
2A-46	zz	COCH₂CH₂CH₂Thz
2A-47	zz	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2A-48	zz	COCH2CH2CH2CONH2
2A-49	zz	COCH₂CH₂CH₂CONHCH3
2 A-50	zz	COCH2CH2CH2CON (CH₃) 2
2A-51	zz	COCH2CH2CH2CO- (1-Azt)
2A-52	zz	COCH₂CH₂CH₂CO-(1-Pyrd)
2A-53	zz	COCH2CH2CH2CO- (1-Pip)
2A-54	tt	COCH₂CH₂CH₂CO-(1-Azp)
2A-55	tt	COCH₂CH₂CH₂COMor
2A-56	//	COCH₂CH₂CH₂COThz
2A-57	tt	COCH₂CH₂CH₂CO-(4-Me-l-Piz)
2A-58	tt	COCH (CH₃) NHCH₃
2A-59	tt	COCH(CH₃)NH(CH₃)₂
2 A-60	tt	COC(CH₃)₂NHCH₃
2A-61	tt	COC(CH₃)₂N(CH₃)₂
2A-62	//	COCH[N(CH₃) ₂]CON(CH₃) 2
2A-63	tt	COCH[N(CH₃) 2] co- (1-Azt)
2A-64	tt	COCH[N(CH₃)₂]CO-(1-Pyrd)
2A-65	tt	COCH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pip)
2A-66	tt	COCH[N(CH₃)₂]CO-(1-Azp)

2A-67	tt	COCH[N(CH₃) ₂] COMor
2A-68	tt	COCH[N(CH₃) ₂]COThz
2A-69	//	COCH[N(CH₃)₂]CO- (4-Mé-l-Piz)
2 A-70	tf	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂CON (CH₃) ₂
2A-71	tt	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Azt)
2A-72	tt	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Pyrd)
2A-73	tt	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Pip)
2A-74	tt	- COCH [N (CH₃ ) ₂] CH₂CO- (1-Azp)
2A-75	tt	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂COMor
2A-76	tt	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂COThz
2A-77	tf	COCH[N(CH₃) ₂1CH₂CO-(4-Me-1-Pi z)
2A-78	tt	COCH₂CH [N (CH₃) ₂ ] CON (CH₃) 2
2A-79	tt	COCH₂CH[N(CH₃) ₂] CO- (1-Azt)
2 A-80	tt	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pyrd)
2A-81	tt	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pip)
2A-82	tt	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azp)
2A-83	tt	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] COMor
2A-84	tt	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] COThz
2A-85	tf	COCH₂CH [N(CH₃)₂] CO- (4-Me-l-Piz)
2A-86	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂CON (CH₃) ₂
2A-87	tf	COCH [N(CH₃) ₂] CH2CH2CO-(1-Azt)
2A-88	tt	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CH₂CO- (1-Pyrd)
2A-89	tt	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CH₂CO- (1-Pip)
2 A-90	tt	COCH [N(CH₃) ₂] CH₂CH₂CO- (1-Azp)
2 A-91	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂COMor
2A-92	tt	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂CH₂COThz
2A-93		COCH[N(CH₃)₂]CH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2A-94	tf	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2
2A-95	tt	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] CO- (1-Azt)
2A-96	tt	COCH₂CH₂CH[N(CH₃)₂] CO- (1-Pyrd)
2A-97	tf	COCH₂CH₂CH[N(CH₃)₂] CO- (1-Pip)

2A-98	zz	COCH2CH2CH [N (CH3 ) 2] CO- (1-Azp)
2A-99	zz	COCH2CH2CH [N (CH₃) 21 COMor
2A-100	zz	COCH2CH2CH [N (CH₃) 2 ] COThz
2A-101	zz	COCH2CH2CH [N (CH₃) 21 CO- (4-Mé-1-Piz)
2A-102	A /— yy NC	CONH2
2A-103	zz	C(=O)COOH
2A-104	zz	COCH2OH
2A-105	zz	COCH2NH2
2A-106	zz	COCH2COOH
2A-107	zz	COCH2CH2NH2
2A-108	zz	COCH₂CH₂COOH
2A-109	zz	COCH2CH₂CH₂OH
2A-110	zz	COCH2CH2CH2NH2
2A-111	zz	COCH₂CH₂CH₂COQH
2A-112	zz	COCH2NHCH3
2A-113	zz	eOCH₂N(CH₃)₂
2A-114	zz	COCH2-(1-Azt)
2A-115	zz	COCH₂-(1-Pyrd)
2A-116	zz	COCH₂-(1-Pip)
2A-117	zz	COCH₂-(1-Azp)
2A-118	zz	COCH₂Mor
2A-119	zz	COCH₂Thz
2A-120	zz	COCH2- (4-Me-l-Piz)
2A-121	zz	COCH₂CONH₂
2A-122	zz	coch₂conhch₃
2A-123	zz	COCH₂CON(CH₃)₂
2A-124	zz	COCH₂CO-(1-Azt)
2A-125	zz	COCH₂CO-(1-Pyrd)

9 9 9··

2A-126	//	COCH₂CO- (1-Pip)
2A-127	//	COCH2CO-(1-Azp)
2A-128	//	COCH₂COMor
2A-129	//	COCH₂COThz
2A-130	//	COCH₂CO-(4-Me-l-Piz)
2A-131	//	COCH₂CH₂NHCH₃
2A-132	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2A-133	tt	COCH2CH2- (1-Azt)
2A-134	tf	COCH₂CH₂-(1-Pyrd)
2A-135	ft	COCH₂CH₂-(1-Pip)
2A-136	//	COCH₂CH₂-(1-Azp)
2A-137	//	COCH₂CH₂Mor
2A-138	//	COCH₂CH₂Thz
2A-139	//	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2A-140	//	COCH₂CH₂CONH₂
2A-141	//	coch₂ch₂conhch₃
2A-142	//	COCH₂CH₂CON(CH₃) ₂
2A-143	tf	COCH₂CH₂CO- (1-Azt)
2A-144	tt	COCH₂CH₂CO-(1-Pyrd)
2A-145	tf	COCH₂CH₂CO- (1-Pip)
2A-146	tf	COCH₂CH₂CO- (1-Azp)
2A-147	tr	COCH₂CH₂COMor
2A-148	tt	COCH₂CH₂COThz
2A-149	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2A-150	tt	COCH₂CH₂CH₂NHCH₃
2A-151	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2A-152	tt	COCH₂CH₂CH₂-(1-Azt)
2A-153	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2A-154	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pip)
2A-155	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Azp)
2A-156	tt	COCH₂CH₂CH₂Mor

2A-157	//	COCH₂CH₂CH₂Thz
2A-158	//	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2A-159	//	COCH₂CH₂CH₂CONH₂
2A-160	//	COCH₂CH₂CH₂CONHCH₃
2A-161	//	COCH2CH2CH2CON ( CH₃ ) 2
2A-162	//	COCH2CH2CH2CO- (1 -Az t)
2A-163	//	COCH₂CH₂CH₂CO-(1-Pyrd)
2A-164	//	COCH₂CH₂CH₂CO- (1-Pip)
2A-165	//	COCH₂CH₂CH₂CO- (1-Azp)
2A-166	//	COCH₂CH₂CH₂COMor
2A-167	//	COCH₂CH₂CH₂COThz
2A-168	//	COCH2CH2CH2CP- (4-Me-l-Piz)
2A-169	//	COCH(CH₃)NHCH₃
2A-170	//	COCH(CH₃)NH(CH₃)₂
2A-171	//	COC(CH₃)₂NHCH₃
2A-172	//	COC(CH₃)₂N(CH₃)₂
2A-173	//	COCH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2
2A-174	//	COCH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azt)
2A-175	//	COCH [N(CH₃)₂] CO-(1-Pyrd)
2A-176	// \ .	COCH [N(CH₃)₂] CO- (1-Pip)
2A-177	//	COCH[N(CH₃)₂] CO-(1-Azp)
2A-178	//	COCH [N (CH₃j ₂] COMor
2A-179	//	COCH [N (CH₃) 2 ] COThz
2A-180	//	COCH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)
2A-181	//	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂CON (CH₃) ₂
2A-182	//	COCH [N(CH₃) 2].CH₂CO-(1-Azt) .
2A-183	//	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Pyrd)
2A-184	//	COCH [N(CH₃) ₂] CH₂CO- (1-Pip)
2A-185	//	COCH [N (CH₃) 2] CH₂CO- (1-Azp)
2A-186	//	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂COMor
2A-187	//	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂COThz

2A-188	rr	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2A-189	tt	COCH2CH [N (CH₃) ₂ ] CON (CH₃) ₂
2A-190	rr	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azt)
2A-191	rr	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pyrd)
2A-192	rt	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pip)
2A-193	rr	COCH₂CH [N (CH₃) ₂ ] CO- (1-Azp)
2A-194	rr	COCH₂CH [N (CH₃) ₂] COMor
2A-195	rr	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] COThz
2A-196	rr	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)
2A-197	rr	COCH [N (CH₃) 2 J CH₂CH₂CON (CH₃) 2
2A-198	rr	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂CO- (1 -Az t)
2A-199	rr	COCH [N(CH₃) ₂] CH₂CH₂CO- (1-Pyrd)
2A-200	rr	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CH₂CO- (1-Pip)
2A-201	rr	COCH [N(CH₃) 2] CH2CH2CO- (1-Azp)
2A-202	rr	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂COMor
2A-203	rr	COCH[N(CH₃) ₂] CH₂CH₂COThz
2A-204	rr	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂CO- (4 -Me-1 - Pi z)
2A-205	rr	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2 «
2A-206	rr	COCH₂CH₂CH [N (CH₃ ) 2 ] CO- (1 - Az t)
2A-207	rr	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] CO- (1 -Pyr d)
2A-208	rr	COCH2CH2CH [N (CH₃) 2 ] CO- (1-Pip)
2A-209	rr	COCH₂CH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azp)
2A-210	rr	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] COMor
2A-211	rr	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] COThz
2A-212		COCH₂CH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)

Tabulka příkladů 2B

, O

HO-C-L— O-R

Příklad číslo	L	R
2B-1	A /— O <3N	C(=O)COOH
2B-2	//	COCH2NH2
2B-3	//	COCH2CH2NH2
2B-4	//	COCH₂CH₂CH₂NH2
2B-5	tt	COCH2CH2COOH
2B-6	tt	COCH2NHCH3
2B-7	tt	COCH₂N(CH₃)₂
2B-8	tt	COCH₂- (1-Pyrd)
2B-9	ft	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-10	//	COCH₂CH₂NHCH₃
2B-11	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-12	tt	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-13	tt	COCH₂CH₂ - (4 -Me -1 - Pí z)
2B-14	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l- Piz)
2B-15	tf	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)2
2B-16	tt	COCH₂CH₂CH₂~ (1-Pyrd)
2B-17	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)
2B-18		C(=O)COOH

» · · ·

2B-19	//	COCH2NH2
2B-20	//	COCH2CH2NH2
2B-21	//	COCH2CH2CH2NH2
2B-22	//	COCH2CH2COOH
2B-23	//	COCH2NHCH3
2B-24	//	COCH₂N(CH₃)₂
2B-25	//	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-26	//	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-27	//	COCH₂CH₂NHCH₃
2B-28	//	COCH₂CH₂N( CH₃) ₂
2B-29	//	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-30	//	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2B-31	//	COCH2CH2CO-(4-Me-l- Piz)
2B-32	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-33	//	COCH2CH2CH2- (1-Pyrd)
2B-34	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)
2B-35	yj F	C(=O)COOH
2B-36	//	COCH₂NH₂
2B-37	//	coch₂ch₂nh₂
2B-38	//	C0CH₂CH₂CH₂NH2
2B-39	//	coch₂oh
2B-40	lt	coch₂nhch₃
2B-41	rr	COCH₂N(CH₃)₂
2B-42	ff	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-43	//	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-44	//	COCH₂CH₂NHCH₃

2B-45	//	COCH₂CH₂N(CH3)2
2B-46	//	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2B-47	//	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2B-48	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l- Piz)
2B-49	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH3)2
2B-50	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-51	//	COCH2CH2CH2- (4-Me-l- Piz)
2B-52	X /—í νγ F	C(=O)COOH
2B-53	tt	COCH2NH2
2B-54	tt	coch₂ch₂nh₂
2B-55	//	COCH2CH2CH2NH2
2B-56	//	COCH2OH
2B-57	tt	COCH2NHCH3
2B-58	tt	COCH₂N(CH₃)₂
2B-59	tt	COCH2-(1-Pyrd)
2B-60	tt	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-61	tt	COCH2CH2NHCH3 '
2B-62	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)2
2B-63	tt	COCH2CH2-(1-Pyrd)
2B-64	it	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2B-65	ff	COCH2CH2CO- (4-Me-l- ’ Piz)
2B-66	rr	COCH₂CH2CH₂N(CH3)2
2B-67	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-68	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)

2B-69	/— tb^F	C(=O)COOH
2B-70	zz	COCH2NH2 '
2B-71	//	COCH₂CH₂NH₂
2B-72	zz	COCH2CH2CH2NH2
2B-73	zz	COCH2OH
2B-74	zz	COCH₂NHCH₃
2B-75	zz	COCH₂N(CH₃)₂
2B-76	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-77	tt	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-78	ft	COCH₂CH₂NHCH₃
2B-79	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-80	zz	COCH₂CH₂-(1-Pyrd) .
2B-81	z/	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-82	zz	COCH2CH2CO- (4-Me-l- Piz)
2B-83	zz	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-84	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-85	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)
2B-86	y) ch₃	COCH2OH
2B-87	ft	C(=0)C00H
2B-88	tt	COCH₂NH₂
2B-89	tt	COCH₂CH₂NH₂
2B-90	tt	COCH₂CH₂CH₂NH₂
2B-91	tt	COCH₂CH₂CH₂COOH
2B-92	tt	conh₂
2B-93	tt	COCH2NHCH3

2B-94	ff	COCH₂N(CH₃)₂
2B-95	ff	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-96	tf	COCH₂ - (4-Me-l-Piz)
2B-97	ff	COCH₂CH₂NHCH₃
2B-98	ft	COCH₂CH₂N(CH₃)2
2B-99	ft	COCH₂CH₂ - (1-Pyrd)
2B-100	ft	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-101	ft	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l- Piz )
2B-102	ff	COCH₂CH₂CH₂N(CH3)2
2B-103	ff	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-104	ft	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)
2B-105	Q-OCH3	C(=O)COOH
2B-106	ft	COCH₂NH₂
2B-107	ft	COCH2CH2NH2
2B-108	ft	COCH2CH2CH2NH2
2B-109	ff	COCH2OH
2B-110	ft	COCH2NHCH3
2B-111	tf	COCH₂N(CH₃)₂
2B-112	ff	COCH2- (1-Pyrd)
2B-113	ft	COCH2- (4-Me-l-Piz)
2B-114	tf	COCH2CH2NHCH3
2B-115	ft	COCH₂CH₂N(CH3)2
2B-116	ft	COCH2CH2-(1-Pyrd)
2B-117	ft	COCH2CH2- (4 -Me-1 -Pi z)
2B-118	ff	COCH2CH2CO- (4-Me-l- Piz)
2B-119	ft	COCH₂CH₂CH₂N(CH3)2

2B-120	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-121	tt	COCH2CH2CH2- (4-Me-l- Piz)
2B-122	CH₃C)	H
2B-123	tt	C(=O)COOH
2B-124	tt	COCH₂NH₂
2B-125	tt	coch₂ch₂nh₂
2B-126	tt	coch₂ch₂ch₂nh₂
2B-127	ft	coch₂ch₂ch₂cooh
2B-128	tt	P(=0)(0H)₂
2B-129	tt	coch₂nhch₃
2B-130	tt	COCH₂N(CH₃)₂
2B-131	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-132	tt	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-133	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
2B-134	ft	COCH₂CH₂N(CH₃')₂
2B-135	tt	COCH₂CH₂- (1-Pyrd) .
2B-136	tt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-137	//	COCH₂CH₂CO- (4 -Me-1 - Piz)
2B-138	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-139	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-140	tt	COCH2CH2CH2-(4-Me-l- Piz)
2B-141	/H (/ cr	C(=O)COOH
2B-142	tt	COCH₂NH₂

2B-143	//	COCH2CH2NH2
2B-144	//	COCH2CH2CH2NH2
2B-145	//	COCH2CH2CH2COOH
2B-146	//	C.OCH2NHCH3
2B-147	//	COCH₂N(CH₃)₂
2B-148	//	COCH2- (1-Pyrd)
2B-149	//	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-150	//	COCH2CH2NHCH3
2B-151	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2B-152	t/	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2B-153	//	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-154	//	COCH2CH2CO- (4-Me-l- Piz)
2B-155	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH3)2
2B-156	//	COCH₂CH₂CH₂-(1-Pyrd)
2B-157	//	COCH2CH2CH2- (4-Me-l- Piz)
2B-158	Cr^cl	C(=O)COOH
2B-159	//	coch₂nh₂
2B-160	//	coch₂ch₂nh₂
2B-161	//	COCH₂CH₂CH₂NH2
2B-162	//	COCH2CH2CH2COOH
2B-163	//	COCH₂NHCH₃
2B-164	//	COCH₂N(CH₃)₂
2B-165	//	COCH₂-(1-Pyrd)
2B-166	//	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2B-167	//	COCH2CH2NHCH3
2B-168	//	COCH₂CH₂N{CH₃)₂
2B-169	//	COCH2CH2- (1-Pyrd)

• · • · ··

2B-170	’* rt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2B-171	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l- Piz)
2B-172	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH3)2
2B-173	rt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2B-174	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l- Piz)

Tabulka příkladů 2C , O

FO-C-L—O-R

Příklad číslo	L	R
2C-1	V	H
2C-2	//	COCH₂NH₂
2C-3	zz	P(=O)(OH)₂
2C-4	tt	coch₂nhch₃
2C-5	tt	COCH₂N(CH₃)₂
2C-6	tt	' COCH2-(1-Pyrd)
2C-7	tf	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
2C-8	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
2C-9	rt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-10	tt	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-11	tt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2C-12	tt	COCH₂CH₂CO-(4-Me-l-Piz)
2C-13	tt	COCH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂
2C-14	rt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)

2C-15	ZZ	COCH2CH2COOH
2C-16	v	H
2C-17	/z	COCH₂NH₂
2C-18	zz	P(=O)(OH)₂
2C-19	zz	coch₂nhch₃
2C-20	zz	COCH₂N(CH₃)₂
2C-21	zz	COCH₂-(1-Pyrd)
2C-22	zz	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2C-23	zz	COCH₂CH₂NHCH₃
2C-24	zz	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-25	zz	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-26	rt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2C-27	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2C-28	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-29	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-30	tf	COCH₂CH₂COOH
2C-31	A	H
2C-32	zz	COCH₂NH₂
2C-33	zz	P(=0)(0H)₂
2C-34	zz ,	coch₂nhch₃
2C-35	zz	COCH₂N(CH₃)₂
2C-36	zz	COCH₂- (1-Pyrd)
2C-37	tf	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2C-38	tf	COCH₂CH₂NHCH₃
2C-39	tf	COCH₂CH₂N (CH₃) ₂
2C-40	tf	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-41	tf	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)

• ·

2C-42	tf	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2C-43	tt	COCH2CH₂CH₂N(CH3)2
2C-44	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-45	tf	COCH₂CH₂COOH
2C-46	&	H
2C-47	tt	COCH₂NH₂
2C-48	ff	P(=0)(0H)₂
2C-49	tt	COCH2NHCH3
2C-50	tt	COCH₂N(CH₃)₂
2C-51	tt	COCH2-(1-Pyrd)
2C-52	tt	.COCH2-(4-Me-l-Piz)
2C-53	tt	COCH2CH2NHCH3
2C-54	tf	COCH₂CH₂N(CH3)₂
2C-55	tt	C0CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-56	tt	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2C-57	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
2C-58	tt	COCH2CH₂CH₂N(CH3)2
2C-59	tf	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-60	ft	COCH₂CH₂COOH
2C-61	S	H
2C-62	ff	COCH2NH2
2C-63	tf	P(=0)(0H)₂
2C-64	tf	COCH2NHCH3
2C-65	ft	COCH₂N(CH3)₂
2C-66	ff	COCH2-(1-Pyrd)
2C-67	tf	C0CH₂-(4-Me-1-Pi z)
2C-68	tf	COCH₂CH₂NHCH₃

• · • *

2C-69	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-70	//	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2C-71	//	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2C-72	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2C-73	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-74	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-75	//	COCH₂CH₂COOH
2C-76	U	H
2C-77	ft	COCH₂NH₂
2C-78	tf	P(=0)(0H)₂
2C-79	tf	coch₂nhch₃
2C-80	tf	COCH₂N(CH₃)₂
2C-81	tf	C0CH₂- (1-Pyrd)
2C-82	//	C0CH₂-(4-Me-l-Piz)
2C-83	//	COCH₂CH₂NHCH₃
2C-84	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-85	//	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-86	//	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
2C-87	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2C-88	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-89	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-90	//	COCH₂CH₂COOH
2C-91	o	H
2C-92	tf	COCH2NH2
2C-93	//	P(=0)(0H)₂
2C-94	//	coch₂nhch₃
2C-95	//	COCH₂N(CH₃)₂

• · · « • · * ·

2C-96	tt	COCH₂- (1-Pyrd)
2C-97	tf	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
2C-98	ff	COCH2CH2NHCH3
2C-99	ff	COCH2CH2N (CH₃) 2
2C-100	ff	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2C-101	ff	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2C-102	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
2C-103	ft	COCH2CH₂CH₂N(CH3)2
2C-104	tf	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-105	tt	COCH₂CH₂COOH
2C-106	V	H
2C-107	tt	COCH2NH2
2C-108	rt	P(=0)(0H)₂
2C-109	tf	COCH2NHCH3
2C-110	ft	COCH₂N(CH₃)₂
2C-111	tf	COCH2-(1-Pyrd)'
2C-112	tt	COCH2-(4-Me-l-Piz)
2C-113	tt	COCH2CH2NHCH3
2C-114	tt	COCH2CH₂N(CH₃)₂
2C-115	tt	COCH2CH2-(1-Pyrd)
2C-116	tt	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2C-117	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
2C-118	ff	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-119	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-120	tt	COCH₂CH₂COOH
2C-121	K Al__N	H
2C-122	tt	COCH2NH2 Z

• · · · · · • · · · · ·

2C-123	//	P(=0)(0H)₂
2C-124	//	COCH2NHCH3
2C-125	//	COCH₂N(CH₃)₂
2C-126	//	coch₂-(l-Pyrd)
2C-127	//	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
2C-128	//	coch₂ch₂nhch₃
2C-129	//	COCH₂CH₂N(CH3)2
2C-130	tf	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2C-131	tt	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2C-132	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
2C-133	tt	COCH₂CH₂CH2N(CH₃)2
2C-134	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-135	tf	COČH₂CH₂COOH
2C-136		H
2C-137	7/	COCH₂NH₂
2C-138	//	P(=0)(0H)₂
2C-139	//	coch₂nhch₃
2C-140	//	COCH₂N(CH₃)2
2C-141	//	COCH2-(1-Pyrd)
2C-142	//	COCH2- (4-Me-l-Piz)
2C-143	//	COCH₂CH₂NHCH₃
2C-144	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-145	tt	COCH2CH2- (1-Pyrd)
2C-146	tt	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
2C-147	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
2C-148	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
2C-149	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
2C-150	tt	COCH2CH2COOH

• * · · · · • · · · · · • · · · • «ί « ·

Tabulka příkladů 3 > o > II ’-O—c—L—o—R

Příklad číslo	L	R
3-1		H
3-2	zz	P(=O)(OH)₂
3-3		H
3-4	zz	COCH₃
3-5	zz	COCH2COOH
3-6	zz	P(=O)(OH)₂
3-7		H
3-8	zz	COCH3
3-9	zz	COCH₂COOH
3-10	zz	P(=0)(OH)₂
3-11	h₂o₃po5Z^	H
3-12	HpOsPO-^{7 v}	COCH3
3-13	ZZ	COCH2COOH
3-14	^vvOPO₃H₂	H
3-15	zz	COCH3

3-16	//	coch₂cooh
3-17		H
3-18	//	P(=0)(OH)₂
3-19		H
3-20	/z	P(=0)(OH)₂
3-21		H
3-22	zz	P(=O)(OH)₂

Ve výše uvedených Tabulkách příkladů jsou upřednostněné skupiny Příkladů číslo: 1-1, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12,

1-14,	1-15,	1-20,	1-21,	1-22,	1-23,	1-24,	1-25,	1-30,	1-35,
1-40,	1-42,	1-43,	1-44,	1-45,	1-46,	1-47,	1-5.2,	1-57,	1-61,
1-65,	1-69,	1-70,	1-75,	1-76,	1-78,	1-79,	1-80,	1-81,	1-83,
1-84,	1-89,	1-90,	1-91,	1-92,	1-93,	1-94,	1-99,	1-103,	2-1,
2-6,	2-7, 2-	-9, 2-10, 2-11	, 2-12,	2-14,	2-15,	2-20,	2-21,	2-22,
2-23,	2-24,	2-25,	2-29,	2-31,	2-33,	2-35,	2-40,	2-45,	2-50,
2-61,	2-66,	2-72,	2-73,	2-74,	2-76,	2-77,	2-78,	2-80,	2-81,
2-82,	2-87,	2-88,	2-90,	2-91,	2-93,	2-94,	2-98,	2-100,	3-2,
3-4,	3-5, 3	-6, 3-	8, 3-9,	3-10,	3-12,	3-13,	3-15,	3-16,	3-18,

3-20, 3-22, 1A-1, 1A-2, 1A-3, 1A-6, 1A-7 , 1A-9, 1A-10, 1A-12, 1A-13, 1A-14, 1A-17, 1A-18, 1A-20, 1A-21, 1A-22, 1A-23, 1A-25, 1A-26, 1A-27, 1A-28, 1A-30, 1A-31, 1A-32, 1A-33, 1A-35, 1A-36, 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2A-4, 2A-5, 2A-6, 2A-7, 2A-8, 2A-9, 2Α-2Ό, 2A-21, 2A-22, 2A-23, 2A-24, 2A-25, 2A-26, 2A-27, 2A-28, 2A-38, 2A-39, 2A-40, 2A-57, 2A-105, 2A-106, 2A-107, 2A-108, 2A-109,

2A-110,	2A-111,	2A-112,	2A-113,	2A-114,	2A-115,	2A-116,
2A-117,	2A-118,	2A-119,	2A-120,	2A-131,	2A-132,	2A-133,
2A-134,	2A-135,	2A-136,	2A-137,	2A-138,	2A-139,	2A-149,

2A-150, 2A-151, 2A-168, 2B-6, 2B-7, 2B-9, 2B-10, 2B-11, 2B-14, 2B-23, 2B-24, 2B-26, 2B-27, 2B-28, 2B-31, 2B-40, 2B-41, 2B-43, 2B-44, 2B-45, 2B-48, 2B-57, 2B-58, 2B-60, 2B-61, 2B-62, 2B-65, 2B-74, 2B-75, 2B-77, 2B-78, 2B-79, 2B-82, 2B-92, 2B-93, 2B-94, 2B-96, 2B-97, 2B-98, 2B-101, 2B-128, 2B-146, 2B-147, 2B-148, 2B-149, 2B-150, 2B-151, 2B-154, 2B-163, 2B-164, 2B-166, 2B-171, 2C-3, 2C-7, 2C-12, 2C-18, 2C-22, 2C-27, 2C-33, 2C-37, 2C-42, 2C-48, 2C-52, 2C-57, 2C-78, 2C-82, 2C-87, 2C-97, 2C-102, 2C-112, 2C-117, 2C-127, 2C-132, 2C-142 a 2C-147.

Ve výše uvedených Tabulkách příkladů jsou více upřednostněné skupiny Příkladů číslo: 1-7, 1-10, 1-15, 1-25,

1- 30, 1-35, 1-40, 1-42, 1-47, 1-76, 1-79, 1-84, 1-94, 2-7,

2- 10, 2-15, 2-25, 2-29, 2-31, 2-33, 2-35, 2-40, 2-45, 2-50, 2-61, 2-66, 2-87, 2-90, 2-100, 3-4, 3-6, 3-10, 3-12, 1A-9, 1A-13, 2A-1, 2A-2, 2A-9, 2A-20, 2A-21, 2A-22, 2A-28, 2A-38, 2A-39, 2A-40, 2A-57, 2A-2A-105, 2A-107, 2A-108, 2A-110, 2A-111, 2A-112, 2A-113, 2A-120, 2A-131, 2A-132, 2A-139, 2A-149, 2A-150, 2A-151, 2A-168, 2B-7, 2B-9, 2B-14, 2B-24, 2B-26, 2B-31, 2B-41, 2B-43, 2B-58, 2B-60, 2B-65, 2B-75, 2B-77, 2B-82, 2B-92, 2B-94, 2B-96, 2B-101, 2B-128, 2B-147, 2B-149, 2B-154, 2B-164, 2B-166 and 2B-171. '

Ve výše uvedených Tabulkách příkladů jsou mnohem více upřednostněné skupiny Příkladů číslo: 2-25, 2-29, 2A-9, 2A-28, 2A-38, 2A-120, 2A-139 and 2A-149.

Triazolové sloučeniny předkládaného vynálezu zahrnují, například, sloučeniny popsané v Tabulkách příkladů 4, 4A, 5, 5A, 5B, 5C a 6. Rozsah vynálezu není omezen těmito sloučeninami.

Tabulka příkladů 4

• · · ·* I • · . ⁴ • * ·

Příklad číslo	L	R
4-1	ch₂ch₂ch₂	H
4-2	ch₂ch₂ch₂	COCH3
4-3	ch₂ch₂ch₂	COCH₂NH₂
4-4	ch₂ch₂ch₂	coch₂cooh
4-5	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂nh₂,
4-6	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂cooh
4-7	.ch₂ch₂ch₂	COCH (CH₃ ) NH₂
4-8	ch₂ch₂ch₂	COCH(CH₃)COOH
4-9	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂ch₂nh₂
4-10	ch₂ch₂ch₂	coch₂ch₂ch₂cooh
4-11	ch₂ch₂ch₂	COCH (NH₂) COOH
4-12	ch₂ch₂ch₂	COCH(NH₂)CH₂COOH
4-13	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH(NH₂)COOH
4-14	ch₂ch₂ch₂	COCH (NH₂) CH₂CH₂COOH
4-15	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CH (NH₂) COOH
4-16	ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)2
4-17	CF2CH2CH2	P(=O)(OH)₂ -
4-18	C(CH₃)₂CH₂.CH₂	P(=O)(OH)₂
4-19	ch₂c (ch₃) ₂ch₂	P(=O)(OH)₂
4-20	ČH₂CH₂CH(COOH)	COCH3
4-21	CH₂CH₂CH(COOH)	COCH₂NH₂
4-22	CH₂CH₂CH(COOH)	COCH₂COOH
4-23	CH₂CH₂CH(COOH)	COCH₂CH₂COOH

4-24	CH₂CH₂CH(COOH)	coch₂ch₂ch₂cooh
4-25	CH₂CH₂CH(COOH)	P(=O)(OH)₂'
4-26	ch₂ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂
4-27	cf₂ch₂ch₂ch₂	P(=O)(OH)₂
4-28	C (CH₃)₂CH₂CH₂CH₂	P(=O)(OH)₂
4-29	ch₂c (CH₃)₂CH₂CH₂	P(=O)(OH)₂
4-30	CH₂CH₂C(CH₃)₂CH2	P(=O)(OH)₂
4-31	och₂ch₂	H
4-32	OCH2CH2	COCH₂NH₂
4-33	och₂ch₂	coch₂cooh
4-34	och₂ch₂	coch₂ch₂nh₂
4-35	och₂ch₂	coch₂ch₂cooh
4-36 r i	OCH2CH2	COCH(CH₃)NH₂
4-37	OCH₂CH₂	COCH(CH₃)COOH
4-38	och₂ch₂	coch₂ch₂ch₂nh₂,
4-39	och₂ch₂	coch₂ch₂ch₂cooh
4-40	och₂ch₂	COCH (NH₂) COOH
4-41	OCH2CH2	COCH(NH₂)CH₂COOH
4-42	och₂ch₂	COCH2CH (NH₂) COOH
4-43	och₂ch₂	COCH (NH₂ ) ch₂ch₂cooh
4-44	och₂ch₂	coch₂ch₂ch (NH₂) COOH
4-45	och₂ch₂	P(=O)(OH)₂
4-46	och₂ch₂ch₂	P(=Q)(OH)₂
4-47	OCH₂C(CH₃)₂CH₂	P(=O)(OH)₂
4-48	CH₂CH₂CH(CH₂N(C₂H₅)₂)	H
4-49	CH₂CH₂CH(CH₂N(C₂H₅)₂)	coch₃
4-50	CH₂CH₂CH(CH₂N(C₂H5)₂)	P(=O)(OH)₂ -

Tabulka příkladů 4A

Příklad číslo	L	R
4A-1	ch₂	H
4A-2	ch₂	COCH₂CH₂COOH
4A-3	ch₂	P(=0)(0H)₂
4A-4	ch₂ch₂ch₂	coch₂nhch₃
4A-5	ch₂ch₂ch₂	COCH₂N(CH₃)₂
4 A-6	ch₂ch₂ch₂	C0CH₂-(4-Me-l-Piz)
4 A-7	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂N (CH₃) ₂
4 A-8	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
4 A-9	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
4 A-10	ch₂ch₂ch₂	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
4A-11	och₂ch₂	coch₂nhch₃
4A-12	och₂ch₂	COCH₂N(CH₃)₂
4A-13	och₂ch₂	C0CH₂-(4-Me-l-Piz)
4A-14	och₂ch₂	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)

Tabulka příkladů 5

Příklad číslo	L	R
5-1		H
5-2	tf	COCH₂NH₂
5-3	ft	coch₂cooh
5-4	tf	coch₂ch₂nh₂
5-5	ft	coch₂ch₂cooh
5-6	ff	COCH(CH₃)NH₂
5-7	tf	COCH (CH₃) COOH
5-8	tf	coch₂ch₂ch₂nh₂
5-9	rr	coch₂ch₂čh₂cooh
5-10	ff	COCH (NH₂) COOH
5-11	tf	COCH(NH₂)CH₂COOH
5-12		COCH₂CH(NH₂)COOH
5-13	ft	COCH (NH₂) CH₂CH₂COOH
5-14	tf	COCH2CH2CH (NH2) COOH
5-15	zz	P(=0)(0H)₂
5-16		P(=0)(OH)2
5-17	ή-ργ XN	•P(=O)(OH)2
5-18		P(-0)(OH)2 . .

5-19		P(=O)(OH)₂
5-20		P(=O)(OH)₂
5-21		P(=O)(OH)₂
5-22	PP	P(=O)(OH)₂
5-23		P(=O)(OH)₂
5-24		P(=O)(OH)₂
5-25		coch₃
5-26	tt	COCH2COOH
5-27	tt	P(=O)(OH)₂
5-28	^co₂h	COCH3
5-29	zz	COCH2COOH
5-30	zz	P(=O)(OH)₂
5-31		COCH3
5-32	zz	COCH2COOH
5-33	zz	P(=O)(OH)2

• · · · · · • · · · · ·

5-34	^-OPO₃H₂	COCH3
5-35		í COCH2COOH
5-36	'~’^opo₃h₂	COCH3
5-37	tt	COCH2COOH
5-38	OPO3H2	COCH3
5-39	tt	COCH2COOH
5-40	h₃c xh₃	P(=0)(0H)₂
5-41	Wl·	P(=0)(OH)2
5-42		P(=Oj (OH)2
5-43		P(=0)(0H)₂
5-44	XI	P(=0)(0H)₂

5-45

P(=0)(0H)₂

Tabulka příkladů 5A

F

Příklad číslo	L	R
5A-1		COCH₂NHCH₃
5A-2	//	COCH₂N(CH₃)₂
5A-3	//	COCH2-(1-Azt)
5A-4	tt	' COCH₂-( 1-Pyrd)
5A-5	//	COCH2-(1-Pip)
5A-6	tt	COCH2-(1-Azp)
5A-7	//	COCH₂Mor
5 A-8	tf	COCH₂Thz
5A-9	//	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5A-10	//	COCH2CO- (4-Me-l-Piz)
5 A-11	tf	COCH₂CH₂NHCH₃
5A-12	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5A-13	tf	COCH₂CH₂- (1-Azt)
5A-14	tt	COCH₂CH₂-(1-Pyrd)

5A-15	//	COCH2CH2-(l-Pip)
5A-16	rt	COCH₂CH₂- (1-Azp)
5A-17	rr	COCH₂CH₂Mor
5A-18	tt	COCH₂CH₂Thz
5A-19	tt	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5 A-20	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5A-21	tt	COCH₂CH₂CH₂NHCH₃
5A-22	tt	COCH2CH₂CH₂N(CH3)₂
5A-23	tt	coch₂ch₂ch₂ -(1-Azt)
5A-24		COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)
5A-25	tt	COCH2CH2CH2- (1 - Pip)
5A-26	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Azp)
5A-27	//	COCH₂CH₂CH₂Mor
5A-28	tt	COCH₂CH₂CH₂Thz
5A-29	tt	COCH₂CH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5A-3O	tt	COCH2CH2CH2CO-(4-Me-l-Piz)
5A-31	tt	COCH(CH₃)NHCH₃
5A-32	tt	COCH(CH₃)NH(CH₃)₂
5A-33	tt	COC(CH₃)₂NHCH₃
5A-34	tt	COC(CH₃)₂N(CH₃)₂
5A-35	tt	COCH [N (CH₃) 21 CON (CH₃) ₂
5A-36	O -	COCH [N (CH₃j 2] CO-(1-Azt)
5A-37	tt	COCH[N(CH₃) 2]CO-(1-Pyrd)
5A-38	rt	COCH [N (CH₃) ₂] CO-(l-Pip)
5A-39	tt	COCH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azp)
5 A-40	tt	COCH [N (CH₃) ₂] COMor
5 A-41	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] COThz
5A-42	tt	COCH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)
5A-43	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CON (CH₃) 2

5A-44	//	COCH[N(CH3)2]CH₂CO- (1-Azt)
5A-45	zz	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Pyrd)
5A-46	zz	COCH[N(CH₃)2]CH₂CO- (1-Pip)
5A-47	//	COCH [N(CH₃)₂]CH₂C0-(1-Azp)
5A-48	zz	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂COMor
5A-49	zz	COCH [N (CH₃) ₂] CH₂COThz
5 A-50	zz	COCH [N (CH₃ ) ₂ ] CH₂CO- (4 -Me-1 - Pi z)
5 A-51	zz	COCH₂CH [N (CH₃) ₂ ] CON (CH₃) 2
5A-52	zz	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azt)
5A-53	zz	COCH₂CH[N(CH₃)2]CO- (1-Pyrd)
5A-54	z/	COCH₂CH[N(CH₃)₂]co- (1-Pip)
5A-55	zz	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Azp)
5A-56	zz	COCH₂CH [N (CH₃) 23 COMor
5A-57	zz	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] COThz
5A-58	zz	COCH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)
5A-59	zz	COCH [ N (CH₃ ) 2 ] CH₂CH₂CON (CH₃) 2
5 A-60	zz	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂CH₂CO- (1-Azt)
5A-61	zz	COCH[N(CH₃)2]CH₂CH2CO- (1-Pyrd)
5A-62	zz	COCH [N (CH₃) 2 ] CH2CH2CO- (1 - Pip)
5A-63	zz	COCH [N (CH₃) ₂] CH2CH2CO-(1-Azp)
5A-64	zz	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂COMor
5A-65	zz	COCH [N (CH₃) ₂] CH₂CH₂COThz
5A-66	zz	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂CO- (4 -Me-1 - Pi z )
5A-67	zz	COCH2CH2CH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2
5A-68	zz	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 23 CO- (1-Azt )
5A-69	zz	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) ₂] CO- (1-Pyrd)
5A-70	zz	COCH₂CH₂CH[N(CH3)2]CO- (1-Pip)
5A-71	zz	COCH₂CH₂CH[N(CH3)₂]CO- (1-Azp)
5A-72	zz	COCH₂CH₂CH[N(CH₃) 2] COMor
5A-73	zz	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 3 COThz
5A-74		COCH₂CH₂CH[N(CH₃) ₂]co- (4-Me-l-Piz)

• · · ·

5A-75	O NC	H
5A-76	//	conh₂
5A-77	tt	C(=O)COOH
5A-78	tt	COCH₂OH
5A-79	tt	coch₂nh₂
5A-80	tf	coch₂cooh
5A-81	tt	coch₂ch₂nh₂
5A-82	tt	coch₂ch₂cooh
5A-83	tt	coch₂ch₂ch₂oh
5A-84	tt	• COCH2CH2CH2NH2
5A-85	tt	COCH₂CH₂CH₂COOH
5A-86	tt	coch₂nhch₃
5A-87	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5A-88	tt	COCH2-(1-Azt)
5A-89	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
5A-90	tt	COCH2- (l-pip)
5 A-91	tt	COCHz- (1-Azp)
5A-92	tt	COCH₂Mor
5A-93	tt	COCH₂Thz
5A-94	tt	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5A-95	tt	COCH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5A-96	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5A-97	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5A-98	tt	COCH₂CH₂- (1-Azt)
5A-99	tt	COCH₂CH₂ - (1-Pyrd)
5A-100	tt	COCH₂CH₂-(1-Pip)
5A-101	tt	COCH₂CH₂- (1-Azp)
5A-102	tt	COCH₂CH₂Mor

··· · · ·«· ··· · · · · · ·· · · · · · · · · · · · ·

5A-103	ZZ	COCH₂CH₂Thz
5A-104	zz	. COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5A-105	zz	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5A-106	tf	COCH2CH2CH2NHCH3
5A-107	zz	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃) ₂
5A-108	zz	COCH₂CH₂CH₂- (1-Azt)
5A-109	zz	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5A-110	zz	COCH₂CH₂CH₂ -(1-Pip)
5A-111	zz	COCH₂CH₂CH₂-(1-Azp)
5A-112	zz	COCH₂CH₂CH₂Mor
5A-113	zz	COCH₂CH₂CH₂Thz
5A-114	zz	COCH₂CH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5A-115	zz	COCH₂CH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5A-116	o NC	COCH(CH₃)NHCH₃
5A-117	zz	COCH(CH₃)NH(CH₃)₂
5A-118	zz	COC(CH₃)₂NHCH₃
5A-119	ZZ	COC(CH₃)₂N(CH₃)₂
5A-120	zz	COCH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2
5A-121	zz	COCH[N(CH₃)₂]CO-(1-Azt)
5A-122	zz	COCH [N (CH₃) ₂ ] CO-(1-Pyrd)
5A-123	zz	COCH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pip)
5A-124	zz	COCH [N(CH₃)₂] CO- (1-Azp)
5A-125	zz	COCH [N (CH₃) ₂1 COMor
5A-126	zz	COCH [N (CH₃ ) ₂] COThz
5A-127	zz	COCH[N(CH₃)₂]CO- (4-Me-l-Piz)
5A-128	zz	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂CON (CH₃ ) ₂
5A-129	zz	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂CO- (1-Azt)
5A-130	ZZ	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Pyrd)

5A-131	//	COCH [N(CH₃)₂]CH₂CO-( 1-Pip)
5A-132	//	COCH[N(CH₃)₂]CH₂CO- (1-Azp)
5A-133	//	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂COMor
5A-134	//	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂COThz
5A-135	//	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH2CO- (4 -Me-1 -Pi z)
5A-136	//	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] CON (CH₃) 2
5A-137	//	COCH₂CH[N(CH₃)₂Í CO- (1-Azt)
5A-138	tt	COCH₂CH[N(CH₃) ₂]CO- (Ί-Pyrd)
5A-139	tt	COCH₂CH[N(CH₃)₂] CO- (1-Pip)
5A-140	tf	COCH₂CH[N(CH₃) 2] co- (1-Azp)
5A-141	tf	COCH2CH [N (CH₃) 2 ] COMor
5A-142	tf	COCH₂CH[N(CH₃)₂] COThz
5A-143	tf	COCH₂CH[N(CH₃) 2] CO- (4-Me-l-Piz)
5A-144	tf	COCH [N (CH₃) ₂ ] CH₂CH₂CON (CH₃) ₂
5A-145	tt	COCH [N(CH₃) ₂] CH₂CH₂CO- (1-Azt)
5A-146	tr	COCH [N (CH₃) 2] CH2CH2CO- (1-Pyrd)
5A-147	tt	COCH[N(CH3)2]CH2CH₂CO- (1-Pip)
5A-148	tt	COCH [N(CH₃)₂]CH₂CH₂CO- (1-Azp)
5A-149	tt	COCH[N(CH₃) ₂]CH₂CH₂COMor
5A-150	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂COThz
5A-151	tt	COCH [N (CH₃) 2 ] CH₂CH₂CO- ( 4 -Me-1 - Pi z )
5A-152	tt	COCH2CH2CH [N (CH₃ ) 2 ] CON (CH₃) 2
5A-153	tt	COCH₂CH₂CH[N(CH3)2]CO- (1-Azt)
5A-154	tt	COCH₂CH₂CH[N(CH₃) ₂] CO-(1-Pyrd)
5A-155	tt	COCH₂CH₂CH[N(CH₃)₂]CO- (1-Pip>
5A-156	tt	COCH₂CH₂CH [N (CH₃) 2 ] CO- (1-Azp)
5A-157	tt	COCH2CH2CH [N (CH₃) 21 COMor
5A-158	tt	COCH₂CH₂CH[N(CH₃) ₂] COThz
5A-159		COCH₂CH₂CH[N(CH₃) 23 co- (4-Me-l-Piz)

• · · ·

Tabulka příkladů 5B

Příklad číslo	L	R
5B-1		C(=O)COOH
5B-2	//	COCH₂NH₂
5B-3	//	COCH₂CH₂NH₂
5B-4	//	coch₂ch₂ch₂nh₂
5B-5	tt	coch₂ch₂cooh
5B-6	rt	COCH2NHCH3
5B-7	rt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-8	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
5B-9	tt	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-10	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-11	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-12	tr	COCH₂CH₂- (1-Pyrd) '
5B-13	tt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-14	tt	COCH₂CH₂CO-(4-Me-l-Piz) ’
5B-15	tt	COCH₂CH2CH₂N(CH₃)2
5B-16	rr	COCH₂CH₂CH₂ - (1 - Pyrd)
5B-17	//	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-18	A	C(=O)COOH

ΦΦ φφ Φ·· φφφ φφ φφ

5Β-19	ζζ	COCH₂NH₂
5Β-20	ζζ	coch₂ch₂nh₂
5Β-21	. ζζ	COCH₂CH₂CH₂NH₂
5Β-22	ζζ	COCH₂CH₂COOH
5Β-23	ζζ	COCH2NHCH3
5Β-24	ζζ	COCH₂N(CH₃)₂
5Β-25	ζζ	COCH₂-(1-Pyrd)
5Β-26	ζζ	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5Β-27	ζζ	COCH₂CH₂NHCH₃
5Β-28	ζζ	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5Β-29	ζζ	COCH₂CH₂-(1-Pyrd)
5Β-30	ζζ	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5Β-31	ζζ	C.OCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5Β-32	ζζ	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5Β-33	ζζ	COCH₂CH₂CH₂-(1-Pyrd)
5Β-34	ζζ	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5Β-35	/—ί F	C(=O)COOH
5Β-36		. COCH₂NH₂
5Β-37	ζζ	coch₂ch₂nh₂
5Β-38	ζζ	coch₂ch₂ch₂nh₂
5Β-39	ζζ	coch₂ch₂cooh
5Β-40	ζζ	coch₂nhch₃
5Β-41	ζζ	COCH₂N(CH₃)₂
5Β-42	ζζ	COCH2-(1-Pyrd)
5Β-43	ζζ	-COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5Β-44	ζζ	coch₂ch₂nhch₃
5Β-45	ζζ	COCH₂CH₂N(CH₃) 2
5Β-46	ζζ	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)

·'· ···· • · ·

5B-47	tf	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5B-48	tt	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
5B-49	tt	COCH₂CH₂CH₂N (CH₃) 2
5B-50	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-51	tt	GOCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz.)
5B-52	A /—l \J\ F	C(=O)COOH
5B-53	tt	COCH₂NH₂
5B-54	tt	COCH₂CH₂NH₂
5B-55	tt	coch₂ch₂ch₂nh₂
5B-56	tt	COCH₂Cfi₂COOH
5B-57	tt	COCH₂NHCH₃
5B-58	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-59	tt	COCH2-(1-Pyrd)
5B-60	tt	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-61	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-62	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-63	tt	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-64	tf	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-65	tr	COCH₂CH₂C.O- (4-Me-l-Piz)
5B-66	tt	COCH₂CH2CH₂N(CH3)2
5B-67	tt	COCH₂CH₂CH₂-(1-Pyrd)
5B-68	tr	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-69		C(=O)COOH
5B-70	ft	COCH2NH2
5B-71	tt	COCH₂CH₂NH₂
5B-72	tt	COCH₂CH₂CH₂NH2

5B-73	tt	COCH2CH2COOH
5B-74	tt	COCH2NHCH3
5B-75	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-76	ft	COCH₂-(1-Pyrd)
5B-77	tr	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-78	tt	COCH₂CH₂NHCH-3
5B-79	tr	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-80	tt	COCH₂CH₂ - (1-Pyrd)
5B-81	tt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-82	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5B-83	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)2
5B-84	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-85	tt	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)

5B-86	ch₃	H
5B-87	tt	C(=O)CÓOH
5B-88	tt	COCH₂NH₂
5B-89	tt	coch₂ch₂nh₂
5B-90	tt	COCH₂CH₂CH₂NH2
5B-91	tt	coch₂ch₂cooh
5B-92	tt	P(=0)(0H)₂
5B-93	tt	COCH2NHCH3
5B-94	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-95	tt	COCH₂- (1-Pyrd)
5B-96	tt	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-97	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-98	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-99	tt	COCH₂CH₂-(1-Pyrd)
5B-100	tt	COCH₂CH₂ - (4 -Me-1 - Pi z )

• · • · · · • · · ·

5B-101	tf	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5B-102	tf	COCH₂CH₂CH₂N(CH3) 2
5B-103	ft	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-104	tf	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-105	C#^ocHs	C(=O)COOH
5B-106	ft	COCH2NH2
5B-107	tf	COCH2CH2NH2
5B-1Q8	ff	COCH2CH2CH2NH2
5B-109	ft	COCH₂CH₂COOH
5B-110	ff	COCH2NHCH3
5B-111	ft	COCH₂N(CH₃)2
5B-112	ft	COCH2- (1-Pyrd)
5B-113	ff	COCH2-(4-Me-l-Piz)
5B-114	ff	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-115	tf	COCH₂CH₂N(CH₃)2
5B-116	//	COCH2.CH2- (1-Pyrd)
5B-117	tt	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5B-Í18	tf	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5B-119	tt	COCH2CH₂CH₂N(CH₃)2
5B-120	tf	COCH₂CH₂CH₂ - (1 - Pyrd)
5B-121	tf	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-122	í o ch₃c>	H
5B-123	tt	C(=0)COOH
5B-124	tt	COCH2NH2
5B-125	tf	COCH₂CH₂NH₂
5B-126	ft	COCH2CH2CH2NH2

• · · · • ·

5B-127	tt	COCH₂CH₂COOH
5B-128	tt	P(=0)(0H)₂
5B-129	tf	GOCH2NHCH3
5B-130	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-131	tt	coch₂- (l-Pyrd)
5B-132	tt	COCH2-(4-Me-l-Piz)
5B-133	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-134	tt	COCH₂CH₂N(CH₃) 2
5B-135	tt	COCH2CH2- (1-Pyrd)
5B-136	tf	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5B-137	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5B-138	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-139	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-140	ft	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
	A /—
5B-141	(/'	C(=O)COOH
	ci^z
5B-142	tt	COCH₂NH₂
5B-143	tt	coch₂ch₂nh₂
5B-144	tt	coch₂ch₂ch₂nh₂
5B-145	ft	coch₂ch₂cooh
5B-146	ft	coch₂nhch₃
5B-147	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5B-148	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
5B-149	ft	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-150	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-151	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-152	tt	COCH₂CH₂ - (1-Pyrd)
5B-153	tt	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5B-154	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-1 -Piz)

« · • · · · • · « ·

5B-155	ZZ	COCH₂CH2CH₂N(CH3)2
5B-156	zz	COCH2CH2CH2- (1-Pyrd)
5B-157	zz	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-158	P /— vP^cl	C(=O)COOH
5B-159	zz	COCH₂NH₂
5B-160	zz	coch₂ch₂nh₂
5B-161	zz	coch₂ch₂ch₂nh₂
5B-162	zz	coch₂ch₂cooh
5B-163	zz	coch₂nhch₃
5B-164	zz	COCH₂N(CH₃)₂
5B-165	zz	COCH₂-(1-Pyrd)
5B-166	zz	GOCH₂-(4-Me-l-Piz)
5B-167	zz	COCH₂CH₂NHCH₃
5B-168	zz	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5B-169	zz	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5B-170	ft	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5B-171	zz	COGH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5B-172	zz	COCH2CH2CH2N (CH₃) ₂
5B-173’	zz	COCH₂CH₂CH₂-(1-Pyrd)
5B-174	zz	COCH₂CH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)

Tabulka příkladů 5C

F • · · · • · · ·

Příklad číslo	L	R
5C-1		H
5C-2	. zz	COCH₂NH₂
5C-3	tt	P(=O)(OH)₂
5C-4	tf	coch₂nhch₃
5C-5	rr	COCH₂N(CH₃)₂
5C-6	//	COCH₂- (1-Pyrd)
5C-7	ft	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-8	rr	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-9	rr	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-10	rr	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-11	rr	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-12	rr	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-13	rr	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-14	rt	COCH₂CH₂CH₂ - (1 - Pyrd)
5C-15	rr	COCH₂CH₂COOH
5C-16	V 0	H
5C-17	ff	COCH₂NH₂
5C-18	rt	P(=O)(OH)₂
5C-19	rr	coch₂nhch₃
5C-20	ff	COCH₂N(CH₃)₂
5C-21	rr	COCH₂-(1-Pyrd)
5C-22	rr	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-23	rt	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-24	rr	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-25	rr	COCH₂CH₂ - (1-Pyrd)

5C-26	ZZ	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-27	zz	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-28	zz	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-29	zz	COCH2CH2CH2- (1-Pyrd)
5C-30	zz	COCH₂CH₂COOH
5C-31		H
5C-32	zz	COCH2NH2
5C-33	zz	P(=0)(0H)₂
5C-34	zz	COCH2NHCH3
5C-35	zz	COCH₂N(CH₃)₂
5C-36	zz	COCHz-(1-Pyrd)
5C-37	' zz	COCH2-(4-Me-l-Piz)
5C-38	zz	COCH2CH2NHCH3
5C-39	zz	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-40	zz	COCH2CH2- (1-Pyrd)
5C-41	ft	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5C-42	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-43	tt	COCH2CH₂CH₂N(CH3)2 -
5C-44	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-45	tf	COCH₂CH₂COOH
5C-46	&	H
5C-47	tt	COCH₂NH₂
5C-48	tt	P(=O)(OH)₂
5C-49	rt	coch₂nhch₃
5C-50	//	COCH₂N(CH₃)₂
5C-51	zz	COCH2-(1-Pyrd)
5C-52	zz	COCH₂-(4-Me-l-Piz)

5C-53	ZZ	COCH2CH2NHCH3
5C-54	zz	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-55	zz	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-56	zz	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5C-57	zz	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-58	zz	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-59	zz	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-60	zz	COCH₂CH₂COOH
5C-61	s	H
5C-62	zz	COCH2NH2
5C-63	zz	P(=0)(0H)₂
5C-64	zz	COCH2NHCH3
5C-65	zz	COCH₂N(CH₃)₂
5C-66	zz	COCH₂-(1-Pyrd)
5C-67	zz	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-68	zz	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-69	zz	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-70	zz	COCH2CH2-(1-Pyrd)
5C-71	zz	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-72	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-73	tt	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)2
5C-74	zz	COCH₂CH₂CH₂-(1-Pyrd)
5C-75	zz	COCH₂CH₂COOH
5C-76	v	H
5C-77	zz	COCH₂NH₂
5C-78	zz	P(=0)(0H)₂
5C-79	zz	coch₂nhch₃

5C-80	//	COCH₂N(CH₃)₂
5C-81	//	COCH₂-(1-Pyrd)
5C-82	//	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-83	//	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-84	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-85	//	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-86	//	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-87	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-88	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃ )₂
5C-89	//	COCH₂CH₂CH₂ - (1 - Pyrd)
5C-90	//	COCH₂CH₂COOH
5C-91	< Γ^· Ό	H
5C-92	//	COCH₂NH₂
5C-93	//	P(=0)(0H)₂
5C-94	//	coch₂nhch₃
5C-95	//	COCH₂N(CH₃)₂
5C-96	//	COCH₂-(1-Pyrd)
5C-97	//	COCH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-98	//	coch₂ch₂nhch₃
5C-99	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-100	//	COCH₂CH₂-(1-Pyrd)
5C-101	//	COCH₂CH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-102	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-103	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)2
5C-104	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-105	//	COCH2CH2COOH
5C-106		H

• · • · · ·

5C-107	//	COCH2NH2
5C-108	//	P(=0)(0H)₂
5C-109	//	COCH2NHCH3
5C-110	//	COCH₂N(CH₃)₂
5C-111	//	COCH2- (1-Pyrd)
5C-112	//	COCH2-(4-Me-l-Piz)
5C-113	//	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-114	//	COCH₂CH₂N(CH₃)2
5C-115	//	COCH2CH2- (1-Pyrd)
5C-116	//	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5C-117	//	COCH2CH2CO- (4-Me-l-Piz)
5C-118	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-119	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-120	tf	COCH₂CH₂COOH
5C-121	κ N	H
5C-122	//	COCH₂NH₂
5C-123	//	P(=O)(OH)₂
5C-124	//	coch₂nhch₃
5C-125	//	coch₂n(ch₃)₂
5C-126	//	COCH₂- (1-Pyrd)
5C-127	//	COCH2-(4-Me-l-Piz)
5C-128	//	COCH2CH2NHCH3
5C-129	//	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-130	//	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-131	//	COCH2CH2- (4-Me-l-Piz)
5C-132	//	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-133	//	COCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-134	//	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-135	//	COCH₂CH₂COOH

5C-136		H
5C-137	tt	COCH₂NH₂
5C-138	tt	P(=O)(OH)₂
5C-139	tt	eOCH₂NHCH₃
5C-140	tt	COCH₂N(CH₃)₂
5C-141	tt	COCH₂-(1-Pyrd)
5C-142	tt	COCH₂-(4-Me-l-Piz)
5C-143	tt	COCH₂CH₂NHCH₃
5C-144	tt	COCH₂CH₂N(CH₃)₂
5C-145	tt	COCH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-146	tt	COCH₂CH₂- (4-Me-l-Piz)
5C-147	tt	COCH₂CH₂CO- (4-Me-l-Piz)
5C-148	tt	COCH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂
5C-149	tt	COCH₂CH₂CH₂- (1-Pyrd)
5C-150	tt	COCH2CH2COOH

Tabulka příkladů 6

Příklad číslo	L	R
6-1		P(=O)(OH)₂
6-2	ho₂c ^v	C0CH₃
6-3	//	COCH2COOH
6-4	ft	P(=O)(OH)₂
6-5	^v co₂h	COCHj
6-6	tt	COCH₂COOH
6-7	tf	P(=O)(OH)₂
6-8	h₂o₃po5^	COCH3
6-9	tt	COCH2COOH
6-10	^VVOPO₃H₂	COCH3
6-11	tt	COCH2COOH
6-12		P(=O)(OH)₂
6-13		P(=0)(OH)₂
6-14		P(=O)(OH)₂

Ve výše uvedených Tabulkách, jsou upřednostněné sloučeniny Příkladů číslo: 4-3, 4-4, 4-5, 4-9, 4-15, 4-16,

4- 17, 4-18, 4-19, 4-24, 4-32, 4-33, 4-34, 4-38, 4-44, 4-45,

5- 2, 5-3, 5-5, 5-8, 5-9, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20,

5- 21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-34, 5-36, 5-41, 5-45, 6-2, 6-4, 6-7,

6- 8, 4A-6, 4A-9, 5A-1, 5A-2, 5A-9, 5A-11, 5A-12, 5A-19, 5A-20,

5A-21, 5A-22, 5A-29, 5A-30, 5A-79, 5A-82] 5A-84, 5A-85, 5A-86, 5A-87, 5A-94, 5A-96, 5A-97, 5A-104, 5A-105, 5A-106, 5A-107, 5A-114, 5A-115, 5B-9, 5B-15, 5B-26, 5B-31, 5B-43, 5B-48,

5B-60, 5B-65, 5B-77, 5B-82, 5B-92, 5B-96, 5B-101, 5B-113, 5B-118, 5B-128, 5B-132, 5B-137, 5B-149, 5B-154, 5B-166,

5B-171, 5C-3, 5C-7, 5C-12, 5C-18, 5C-22, 5C-27, 5C-33, 5C-37, 5C-42, 5C-48, 5C-52, 5C-57, 5C-63, 5C-67, 5C-72, 5C-78, 5C-82, 5C-87, 5C-93, 5C-97, 5C-102, 5C-108, 5C-112, 5C-117, 5C-123,

5C-127, 5Č-132, 5C-138, 5C-142 a 5C-147.

Více upřednostněné sloučeniny jsou následující sloučeniny: Příklad číslo 4-16: Dihydrogen 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl fosfát,

Příklad číslo 4-19: Dihydrogen 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutyl fosfát,

Příklad číslo 5-15: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ, 3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát,

Příklad číslo.5—16: Dihydrogen 4-kyano-2-[[.(lR,2R)-2-[[trans-2-[(lE,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,393

-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát,

Příklad číslo 5-20: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan, 4

-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-4-fluorbenzyl fosfát,

Příklad číslo 5-21: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-5-fluorbenzyl fosfát,

Příklad číslo 5-22: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-fluorbenzyl fosfát,

Příklad číslo 5-23: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-methylbenzyl fosfát,

Příklad číslo 5-24: Dihydrogen 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-methoxybenzyl fosfát,

Příklad číslo 5-41: Dihydrogen [8-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-1-nafthyl]methyl fosfát,

Příklad číslo 5-45: Dihydrogen 2-chlor-6-[[(IR,2R)-2-[[trans-2• · · ·

-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát,

Příklad číslo 4A-6: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4—

-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetoxy]butyrát,

Příklad číslo 4A-9: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)^4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4- [ [4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxy]butyrát,

Příklad číslo 5A-1: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2 — [ [2 —

-(N-methylamino)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-2: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2—[[2—

-(Ν,Ν-dimethylamino)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-9: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2- [ [2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-11: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[3—

-(N-methylamino)propanoyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-12: (IR,2R)-2-([trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2- [ [3-(N,N-dimethylamino)propionyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-19: (IR, 2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl 3propyl 2-[ [3-(4-methyl-1-piperazinyl)propionyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-20: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(1É,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutýryl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-21: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2- [ [4- (N-methylamino)butyryl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-22: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2- [[4-(N,N-dimethylamino)butyryl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-86: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[2-(N-methylamino)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-87: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[2-(N,N-dimethylamino)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-94: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetoxy]methyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-96: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[3-(N-methylamino)propanoyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-97: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfhenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfhenyl)-1-[(1H-1,2,4-triažol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[3-(N,N-dimethylamino)propanoyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-104: .(IR,2R)-2-[ [trans-2-[ (ΙΕ, 3E)-4-(4-Ky^tno-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan~5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propanoyl]oxymethyl]benzoát,

Příklad číslo 5A-105: (lR,2R)-2-[[trans-2-[(lE,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxymethyl ]benzoát,

Příklad číslo 5A-106: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[4—(N-methylamino)butyryl]oxymethyl]benzoát a

Příklad číslo 5A-Í07: (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano• · · ·

-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-díoxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-třiazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[4-(N,N-dimethylamino)butyryl]oxymethyl]benzoát.

Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle následujících způsobů popsaných níže.

[Způsob A]

Způsob A je způsob přípravy sloučenin Ia [sloučeniny Ia jsou sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu přičemž L^a je jednoduchá vazba, C6 až Cio arylová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny skládající se z substituentů skupiny a, heterocyklické skupiny, která může být substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny skládající se z substituentů skupiny a nebo C3 až C7 cykloalkylové skupiny, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny skládající se z substituentů skupiny a a R představuje Cj až Cé alkanoylová skupina, která může , být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny skládající se z substituentů skupiny β, skupina vzorce -C (O) -NR²R³ (přičemž R² a R³ nezávisle předtsvují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu nebo R² a R³, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až .7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku nebo skupina -P(=0)(0H)2] a reakční schéma je uvedeno níže.

• 9 9 9 9 9 • 9 · • · · · · • · · ·

9 · ·

O ¹¹ 1

H-O-C-L¹— O-H (D

Krok A-l

O

II

Krok A-2

Pg¹—O—C—L¹—O-H (2) q Krok A-3

Pg¹—O-C-L¹—O-R^{# _} * (3)

O ¹¹ 1 # H-O-C-L¹—O-R^# (4)

Krok A-4

X-O-H (5)

O

II 1 #

X-O-C-L¹—O—R^# (la)

Ve výše uvedeném schématu je X definováno výše, L·¹ má stejný význam jak je výše definováno pro L (za předpokladu, že L^a není atom kyslíku), R^# má stejný význam jak je výše definováno pro R (za předpokladu, že R není atom vodíku) a Pg¹je karboxylová chránící skupina.

Chránící skupina Pg¹ je chránící skupina esterového typu, která se obvykle používá v organické syntéze pro ochránění karboxylových kyselin (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, John Wiley & Sons, lne. (1999)).

Pro tyto chránící skupiny neexistuje žádné konkrétní omezení, za předpokladu, že pokud je skupina R^# zavedena do alkoholické hydroxylové skupiny sloučeniny 2 v kroku A-2, není chránící skupina odstraněna, ale pokud je chránící skupina, odstraněna v kroku A-3, odstranění musí být. provedeno bez nepříznivého účinku na sloučeninu 3. Příklady chránících skupin zahrnují: případně substituované Ci až Οχο alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 1-ethylpropyl,.

1.1- dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, isohexyl,

1.1- dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, • · · · · ·

2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, karbamoylmethyl,

N-fthalimidomethyl, trichlorethyl, chlorethyl, chlorbutyl, chlorpentyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, methylthioethyl,

2-(difenylfosfino)ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl nebo 2-(p-toluensulfonyl)ethylová skupina; případně substituované C3 až C10 alkenylové skupiny jako je allyl, cínnamyl nebo 3-buten-1-ylová skupina; případně substituované C3 až Ci₀cykloalkylové skupiny jako je cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methylcyklohexyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecylová skupina; případně substituované C4 až C10 cykloalkyl-alkylové skupiny jako je cyklobutyl, cykloheptyl, cyklopropylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklononylmethyl, (cyklobutyl)ethyl, cyklopentylmethyl, cyklooktylmethyl, (cyklopropyl)ethyl, (cyklohexyl)ethyl, cyklobutylmethyl, cykloheptylmethyl, cyklodecylmethyl, (cyklopentyl)ethyl, (cykloheptyl)ethyl nebo (cyklooktyl)ethylová skupina; případně substituované C6 až C10 arylové skupiny jako je fenyl, tolyl nebo nafthylová skupina; případně substituované heterocyklické skupiny jako je tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl nebo pyridylová skupina; případně substituované C7 až C19 arylkylové skupiny jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl, 1-methyl-l-fenylethyl, benzhydryl, trityl, fluorenyl, fluorenylmethyl, 9-anthrylmethyl, trimethylbenzyl, brombenzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl nebo dimethoxybenzylová skupina; Ci až C4 alkylové skupiny, které jsou substituovány heterocyklickou skupinou jako je (1,3-dithian-2-yl)methyl, pyridylmethyl nebo 2-(2'-pyridyl)ethylová skupina; (C7 až Cn. arylkyl)oxymethylové skupiny jako je benzyloxymethyl, fenethyloxymethyl nebo nafthylmethyloxymethylová skupina; (substituovaná) arylkarbonylmethylové skupiny jako je fenacylová skupina; případně substituované 1-(acyloxy)methylové skupiny jako je acetoxymethyl, 1-(acetoxy)ethyl nebo pivaloyloxymethylová skupina; nebo silylové skupiny, které jsou substituovány Ci až Cg alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinou jako je

100 ·· · · trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl nebo di(t-butyl)methylsilylová skupina.

Z těchto chránících ' skupin jsou upřednostněny skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, trichlorethyl, chlorethyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, fluorenylmethyl, brombenzyl, benzyloxymethyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, f enyldime thy1s ily1,

2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl,

2-(trimethylsilyl)ethyl, allyl, benzhydryl, trityl, fluorenyl, ni trobenzy1, methoxybenzyl, pivaloyloxymethyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilyl nebo a di(t-butyl)methylsilylovou skupinu. Více upřednostněné jsou skupiny zahrnující methyl, ethyl, t-butyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, trichlorethyl, chlorethyl, allyl, fenyl, methoxybenzyl, triethylsilyl, trityl, nitrobenzyl, pivaloyloxymethyl, triisopropylsilyl, benzyl, benzhydryl, benzyloxymethyl, t-butyldimethylsilyl, isopropyldimethylsilyl nebo t-butyldifenylsilylovou skupinu. Ještě více upřednostněny jsou skupiny zahrnující 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl nebo pivaloyloxymethylovou skupinu a nejvíce upřednostněna je 4-methoxybenzylová skupina.

Podle tohoto způsobu byla nejdříve připravena karboxylová chráněná sloučenina 2, chráněním karboxylové skupiny hydroxykarboxylové kyseliny 1 (v kroku A-l). Poté byla připravena sloučenina 3 zavedením skupiny R^# do sloučeniny 2 (v kroku A-2), dále byla připravena karboxylová kyselina 4 odstraněním chránící skupiny sloučeniny 3 (v kroku A-3) a konečně byla připravena sloučenina Ia esterifikací • · • · · · karboxylové kyseliny 4 alkoholem 5 (v kroku A-4) . Případně může být součenina 4 připravena přímo zavedením skupiny R* do alkoholové skupiny hydroxykarboxylové kyseliny 1 bez chránící skupiny.

Každý krok je popsán detailněji níže.

(Krok A-l)

Krok A-l je příprava sloučeniny 2 chráněním karboxylové skupiny hydroxykarboxylové kyseliny sloučeniny 1 (pokud je nutné).

Hydroxykarboxylové kyselina sloučeniny 1, která je výchozí látkou, je komerčně dostupná, nebo pokud není komerčně dostupná, může být připravena podle způsobu F, popsaného níže nebo podle dalších metod dobře známých v oboru.

Tento krok může být doprovázen chránícími reakcemi karboxylové skupiny, které jsou dobře známé v oboru syntetické organické chemie (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, lne. (1991)).

Reakce může být například provedena podle procesu 1 nebo procesu 2 popsanými níže.

(Proces 1)

Chráněná sloučenina 2 byla připravena reakcí sloučeniny 1 s alkylačním činidlem v rozpouštědle za basických podmínek.

Alkylační činidlo je sloučenina označená vzorcem Pg¹-Z¹(přičemž Pg¹ je definováno výše a Z¹ je atom halogenu nebo odstupující skupina) a například to může být halogen jako je chlor, brom nebo jod; nebo sulfonát jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo toluensulfonát; výhodně označuje halogen.

Použité rozpouštědlo může být například uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogenovaný • « • · · · uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod.; amid jako je N,N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril apod.; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan apod.; a výhodně je použitým rozpouštědlem amin (obzvláště N,N-dimethylformamid).

Použitá báze není konkrétně limitována, za předpokladu, že je to jedna z běžně používaných bází v oboru syntetické organické chemie a mohou to být například hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný apod.; karbonáty alkalických kovů jako je karbonát sodný, karbonát vápenatý, karbonát česný, hydrogenkarbonát sodný apod.; orgánické aminy jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, pyridin, lutidin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, diazabicykl-oundecen, diazabicyklononen apod.; nebo alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný apod.; a označuje výhodně hydroxidy alkalických kovů (obzvláště hydroxid sodný) nebo karbonáty alkalických kovů' (obzvláště karbonát sodný).

Reakční teplota je obvykle 80 °C až 100 °C.

Reakční doba požadovaná pro reakci se liší v závislosi na druhu chránící skupiny a je obvykle 5 min až 3 h (výhodně 15 min až 1 h).

(Proces 2) Chráněná sloučenina 2 může být také připravena reakcí sloučeniny 1 s diazóniovou sloučeninou v rozpouštědle.

Diazóniová sloučenina může být například diazomethan, trimethylsilyldiazomethan nebo difenyldiazomethan a výhodně označuje difenyldiazomethan.

Použité rozpouštědlo může být například halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; ester jako je ethyl-acetát

103 apod.; alkohol jako je methanol, ethanol apod.; nebo ether jako je diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan,

1,2-dimethoxyethan apod.; a označuje výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).

Reakční teplota je obvykle 0 °C až do bodu varu použitého rozpouštědla (výhodně 0 °C až teplota místnosti).

Reakční doba požadovaná pro reakci se liší v závislosi na typu diazoniové sloučeniny a je obvykle 0,5 h až 24 h (výhodně 0,5 h až 6 h).

Po ukončení reakce byla sloučenina 2 izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Například může . být výsledná sloučenina získána neutralizací reakční směsi, přidáním organického rozpouštědla němísitelného s vodou do reakční směsi nebo může být residuum získáno oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud bylo nutné, byla získaná sloučenina 2 dále přečištěna obvyklými metodami, například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií nebo pod.

(Krok A-2)

Krok A-2 je příprava sloučeniny 3 zavedením skupiny R* na alkoholovou hydroxylovou skupinu sloučeniny 2. Reakce byla provedena s použitím velmi známého způsobu v oboru.

Například, pokud je jako R^# skupina zavedena Ci až Cč alkanoylová skupina (Ci až Cě alkanoylová skupina může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny β) , může být reakce provedena reakcí sloučeniny 2 s reaktivním alkanoylovým derivátem v rozpouštědle obvykle v přítomnosti báze. Pokud je zavedena jako skupina R^# skupina vzorce -C(O)NR²R³ (přičemž R² a R³ jsou definovány výše), může být reakce provedena reakcí sloučeniny 2 s reaktivním karbamoylovým

104 derivátem v rozpouštědle obvykle v přítomnosti báze nebo pokud je skupina -P(=O)(OH)₂ zavedena jako R^# skupina, reakce může být provedena reakcí sloučeniny 2 s reaktivním fosforylovým derivátem v rozpouštědle a obvykle v přítomnosti báze.

Reaktivní alkanoylový derivát představuje sloučeninu vzorce Z²-R° (přičemž R** představuje Ci až C₆ alkanoylovou skupinu (Ci až C₆ alkanoylová skupina může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny skládající se z substituentů skupiny β) v definici R# a Z² představuje odstupující skupinu. Odstupující skupina může být například halogen jako je atom chloru nebo bromu; kyanoskupina; acyloxylová skupina jako je skupina vzorce R^##-0nebo pivaloyloxylová skupina; nebo sulfonyloxylová skupina jako je methansulfonyloxy, toluensulfonyloxy ' nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina); a reaktivní alkanoylový derivát může být připraven z karboxylová kyseliny sloučeniny vzorce H-O-R^#* způsobem dobře známým v oboru. Například pokud označuje Z² atom chloru, může být reaktivní alkanoylový derivát připraven reakcí karboxylové kyseliny sloučeniny vzorce H-O-R^## s oxalyl chloridem.

Reaktivní karbamoylový derivát představuje sloučeninu ,2' vzorce Z² -C (O) -NR²R³ (přičemž R² a R³ jsou definovány výše a Z představuje chránící skupinu jako je atom halogenu) nebo isokyanátovou sloučeninu vzorce O=C=N-R² (přičemž R² je definováno výše); a reaktivní karbamoylový derivát může být připraven s použitím aminové sloučeniny jako je sloučenina vzorce HNR²R³ nebo vzorce H2NR², způsobem dobře známým v oboru. Karbamoyl ' chloridová sloučenina Cl-C (O)-NR²R³ může být například připravena reakcí aminové sloučeniny vzorce HNR R s fosgenem v aprotickém rozpouštědle, isokyanátová sloučenina vzorce O=C=N-R² může být připravena reakcí aminové sloučeniny vzorce H2NR² s fosgenem v aprotickém rozpouštědle.

Reaktivní fosforylový derivát představuje sloučenina vzorce Z³-P (=0) (OPg²) (OPg³) (přičemž Pg² a Pg³ představují • · · · chránící skupinu a například to může být Ci až Cg alkylová skupina jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexylová skupina apod.; Ci až Cg alkenylová skupina jako je allyl, 2-methylallyl, 2-butenyl, 2-propenyl, prenylová skupina apod.; C₆ až Cio arylová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkylové skupiny, Ci až C₆alkoxylové skupiny a atomy halogenu jako je fenyl, methoxyfenyl, tolyl, nafthylová skupina apod.; C₇ až Cn arylkylová skupina (arylová část může být substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkylové skupiny, Ci až Cg alkoxylové skupiny a atomy halogenu) jako je

O benzyl, methoxybenzyl, nafthylmethylova skupina apod.; nebo Pg a Pg³ společně tvoří C2 až Cg alkylenovou skupinu jako je ethylen, trimethylen, tetraměthylenová skupina apod.; a Z³představuje odstupující skupinu a může to být například atom halogenu jako je atom chloru nebo brómu; kyanoskupina; acyloxylová skupina jako je pivaloyloxylová skupina; nebo sulfonyloxylová skupina jako je methansulfonyloxy, toluensulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxylová skupina) a reaktivní fosforylový derivát může být připraven s použitím alkoholové sloučeniny vzorce H-O-Pg² nebo H-O-Pg³ (pokud Pg²a Pg³ společně tvoří C2 až Cg alkylenovou skupinu, je potom sloučenina dvojsytná alkoholová sloučenina vzorce H-O-(C₂ až Cč alkylen)-0-H) způsobem dobře známým v odboru.

Množství použitého reaktivního alkanoylového derivátu, reaktivního karbamoylového derivátu a reaktivního fosforylového derivátu v reakci jsou obvykle 1 až 3 molarní ekvivalenty vztaženo na množství sloučeniny 2.

Použité rozpouštědlo může být: napříkald uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan apod; ether jako je diethyl ether, tetrahydrofuran apod; heteroaromatická sloučenina obsahující atom(y) dusíku jako je • · · ·

106

·.

pyridin, pikolin, lutidin apod.; estery jako je ethyl-acetát apod.; ketony jako je aceton, 2-butanon apod.; nebo amidy jako je N,N-dimethylformamid apod.

Použitá báze může být například amin jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin apod.; nebo heteroaromatická sloučenina obsahující atom(y) dusíku jako je pyridin, pikolin, lutidin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin apod.

Množství použité báze je obvykle množství odpovídající 1 až 5 molarním ekvivalentům vztaženo na množství sloučeniny 2. Pokud je bazická sloučenina jako je pyridin, pikolin, lutidin apod. použita jako rozpouštědlo, není nutné přidávat bázi .

Reakční teplota je obvykle -10 °C až bod varu použitého rozpouštědla, výhodně 0 °C až teplota místnosti.

Reakční doba se liší v'závislosti na reakční teplotě a je obvykle 0,5 h až 24 h, výhodně 1 h až 5 h.

V případě zavedení -P(=0)(OH)₂ skupiny jako R* skupiny může být také provedena esterifikace s použitím reaktivní fosfinylové sloučeniny místo reaktivního fosforylového derivátu. Následná oxidace výsledného ťrojmocného esteru může být provedena způsoby dobře známými v oboru.

Reaktivní fosfinylová sloučenina představuje sloučenina vzorce Z³-P(OPg²) (OPg³) (přičemž Pg² a Pg³ jsou chránící skupiny, jak je definováno výše a Z³ představuje odstupující skupinu, jak je definováno výše) a reaktivní fosfinylová sloučenina může být připravena s použitím alkoholové sloučeniny vzúrce H-O-Pg² nebo H-O-Pg³ (pokud Pg² a Pg³ tvoří společně C₂ až Cg alkylenovou skupinu, je sloučenina dvojsytný alkohol vzorce H-0-(C₂ až Cg alkylenová skupina)-O-H) způsobem dobře známým odborníkovi.

107

• »

Oxidační činidlo použité v oxidaci trojmocné fosforové sloučeniny na sloučeninu 3 není konkrétně omezeno, za předpokladu, že tato oxidace se obvykle používá v oboru syntetické organické chemie a může to být například halogen jako je jód; molekula kyslíku; peroxid jako je kumenhydroperperoxid, t-butylhydroperoxid a hydrogenperoxid; peroxykyseliny jako je peroctová kyselina, trifluorperoxyoctová kyselina a m-chlorperoxybenzoová kyselina; soli halogenovodíkových kyselin jako je sůl kyseliny chlorné, sůl kyseliny chlorité, sůl kyseliny chlorečné a sůl kyseliny chloristé; a značuje výhodně peroxid (obzvláště t-butylhydroperoxid). ' Po ukončení esterifikační reakce může být sloučenina 3 izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být například získána přidním organického rozpouštědla němísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi nebo promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina 3 dále přečištěna obvyklými způsoby napříkald rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

(Krok A-3)

Krok A-3 je příprava sloučeniny 4 odstraněním chránící skupiny sloučeniny 3. Reakce může být provedena s použitím způsobů dobře známých v oboru (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, lne. (1991)).

Například pokud Pg¹ ve sloučenině 3 je methoxybenzylová nebo dimethoxybenzylová skupina, sloučenina 4 může být připravena upravením sloučeniny 3 kyselinou v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla.

• « · ·

Použité rozpouštědlo může být například uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen a toluen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform a 1,2-dichlorethan; nebo ether jako je anisol; a označuje výhodně uhlovodík (obzvláště toluen).

Kyselina může být napříkald minerální kyselina jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová; karboxylová kyselina jako je trifluoroctová kyselina; nebo sulfonová kyselina jako je trifluormethansulfonová kyselina; a je výhodně karboxylová kyselina (obzvláště trifluoroctová kyselina).

Neexistije žádné konkrétní omezení týkající se množství použité kyseliny, . množství se liší v závisloti na druhu použité kyseliny a druhu použitého rozpouštědla. Například, pokud je použita trifluoroctová kyselina, množství kyseliny je obvykle 5 molarních ekvivalentů ve vztahu k množství sloučeniny 3 až do množství použitého jako rozpouštědla, výhodně je použito od 1/10 až do 1/2 množství použitého jako rozpouštědla.

Reakční teplota kyseliny při reakci se liší v závisloti na použitém rozpouštědle a je obvykle 0 °C až teplota místnosti.

Reakční doba požadovaná pro reakci se liší v závislosti na druhu chránící skupiny, která má být odstraněna a druhu a množství použité kyseliny. Pokud je chránící skupina methoxybenzylová skupina, kyselina je trifluoroctová kyselina a množství kyseliny je čtvrtina použitého rozpouštědla, je reakční čas obvykle 0,1 h až 24 h (výhodně 0,1 h až 2 h).

Po ukončení reakce může být sloučenina 4 izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být například získána přidním organického rozpouštědla němísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

109

Pokud je nutné, může být sloučenina 4 dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

Případně může být sloučenina 4 připravena zavedením skupiny R* přímo na hydroxylovou skupinu sloučeniny 1, bez provedení Kroku A-l až Kroku A-3. V tomto přpadě může být sloučenina 1 výhodně upravena za stejných reakčních podmínek jako v Kroku A-2.

Sloučenina 4 může být také získána podle Způsobu G a H popsaných dále.

(Krok A-4)

Krok A-4 je příprava sloučeniny Ia předkládaného vynálezu esterifikací sloučeniny 4 alkoholovou sloučeninou 5. Sloučenina 4 je převedena na její reaktivní derivát a poté je tento derivát ponechán reagovat s alkoholovou sloučeniou 5 v rozpouštědle v přítomnosti báze způsobem dobře známým v oboru.

Reaktivní derivát sloučeniny 4 představuje sloučenina vzorce Z⁴-C (=0)-LČ-O-R*, která byla připravena způsobem dobře známým v oboru s použitím sloučeniny 4 vzorce HO-C(=0)-L¹-0-R^#. R* A L¹ jsou definovány výše a Z⁴ představuje atom halogenu nebo odstupující skupinu.

Množství použitého reaktivního derivátu jsou obvykle 1 až 3 molarní ekvivalenty, vztaženo k množství alkoholové sloučeniny 5.

Alkoholová sloučenina 5 je buď komerčně nebo snadno dostupná sloučenina, s použitím stejných způsobů pro její přípravu jako u komerčně dostupných sloučenin.

Způsoby provedení jsou následující.

Například sloučenina, ve které X představuje obecný vzorec III, může být syntetizována podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 8-333 350, v japonské ····

110 patentové žádosti číslo Hei 10-279 567, v japonské patentové žádosti číslo Hei 11-80 135 a v japonské patentové žádosti číslo 2001-342 187.

Konkrétně sloučeniny, kde X představuje obecný vzorec III, Ar² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny γ nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny γ, E představuje skupina vzorce -S(O)_ni- (přičemž nl je celé číslo 0 až 2), R⁴ představuje Ci až C4 alkylovou skupinu, R⁵ představuje atom vodíku nebo Ci až C4 alkylovou skupinu a G představuje skupinu vzorce Ga' mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 8-333 350.

Sloučeniny ve kterých X představuje obecný vzorec III, E představuje methylenovou skupinu, A¹ představuje skupinu vybranou ze skupin uvedených níže

a G představuje skupinu vzorce Ga mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 10-279 567.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec III, Ar²představuje naftylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny γ nebo kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny γ, E představuje

111 skupinu vzorce -S(O)_ni- (přičemž nl je celé číslo 0 až 2), R⁴přestavuje Ci až C₅ alkylovou skupinu, R⁵ představuje atom vodíku a G představuje skupinu vzorce Ga' mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hel 10-279 567.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec III, Ar²představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny, zahrnující substituenty skupiny γ nebo naftylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny γ, E představuje methylenovou skupinu nebo atom síry, R⁵ představuje atom vodíku a G představuje skupinu vzorce Gb mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo 2001-342 187.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec VI mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Sho 62-147 66.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec VII mohou být sysntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 8-53 426.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec VIII mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného WO 99/45 008.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorce IX mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonském patentu číslo 2 625 584.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorec X mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 9-183 769.

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorce XI mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v japonské patentové žádosti číslo Hei 11-240 871. ,

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorce XII mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v WO 98/31 675.

• ·

112

Sloučeniny kde X představuje obecný vzorce XIII mohou být syntetizovány podle způsobu popsaného v WO 97/05 130.

Sloučeniny mohou být také syntetizovány podle způsobu popsaného v japonském patentu číslo 3 050 982, WO 95/25 107,

WO 00/27 852,WO 01/66

551 a WO 01/79 196.

Báze použitá pro esterifikaci není nijak konkrétně limitována, za předpokladu, že může odštěpit alkoholický aktivní vodík ze sloučeniny 5. Například to mohou být organické aminy jako je triethylamin apod.; aromatické sloučeniny obsahující atom(y) dusíku jako je pyridin apod.; hydridy akalických kovů jako je hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid vápenatý apod.; organolithné sloučeniny jako je butyllithium, fenyllithium apod.; a výhodně se použije hydrid kovu (obzvláště hydrid sodný).

Množství použité báze je obvykle 0,9 až 3,5 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství sloučeniny 5 a jsou to výhodně 1 až 2 molární ekvivalenty vztaženo na množství sloučeniny 5.

Neexistuje žádné konkrétní omezení pro použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nebude vykazovat rušivý efekt na reakci a že může rozpustit výchozí látku alespoň v nějakém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel, které mohou být použity zahrnují: ethery jako je tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; a. uhlovodíky jako je hexan, cyklohexan, benzen a toluen; sulfoxidy jako je dimethylsulfoxide; amidy jako je N,N-dimethylformamid a hexamethylfosforamid; močoviny jako je

1,3-dimethyl-2-imidazolidinon; výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran), amid (obzvláště N,N-dimethylformamid).

Reakční teplota kondenzační reakce se liší hlavně v závislosti na druhu použitých' reagencií a je obvykle -78 °C až teplota místnosti, výhodně 0 °C až teplota místnosti.

Reakční doba se liší hlavně v závislosti na použitém rozpouštědle a je obvykle 30 min až 24 h, výhodně 30 min až

h.

113 ·· ···· • · ·

Po ukončení reakce může být sloučenina Ia izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být například získána přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Dále, Pg² a Pg³, které jsou chránícími skupinami pro fosforylovou skupinu,' mohou být odstraněny ve vhodném okamžiku po ukončení Kroku A-2 až Kroku A-4. Reakce odstranění chránící skupiny se sloučenina od sloučeniny liší, v závislosti na druhu použité chránící skupiny. Odstranění chránící skupiny může být provedeno způsoby dobře známými v oboru. Například, pokud jsou Pg² a Pg³allylové skupiny, reakce může být provedena s použitím nukleofilního (redukčního) činidla a kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle. Použité inertní rozpouštědlo může být například voda; alkohol jako je methanol, ethanol apod.; uhlovodík jako je hexan a toluen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan; nitril jako je ácetonitril; amid jako je Ν,Ν-dimethylformamid; nebo ether jako je tetrahydrofuran; a je to výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran), halogenovaný uhlovodík (konkrétně dichlormethan) nebo voda. Amin použitý případně jako nukleofilní činidlo může být také použit jako rozpouštědlo.

Nukleofilní (redukční) činidlo může být například amin jako je pyrrolidin a morfolin; soli kyseliny mravenčí jako je formiát sodný; soli karboxylových je 2-ethylhexanoát sloučenina jako je draselný;

acetylaceton kyselin jako

1,3-dikarbonylová a dimedon; nebo hydrid cínu jako je tributylcím hydrid;

114 • · a výhodně je nukleofilním činidlem pyrrolidin nebo tributylcín hydrid.

Množství použitého nukleofilního (redukčního činidla) je obvykle 1 až 1000 molárních ekvivalentů, vztaženo na výchozí materiál. Výhodně, pokud je amin jako je pyrrolidin apod. použit jako nukleofilní činidlo, množství nukleofilního činidla je 1 až 5 molárních ekvivalentů na jednu . chránící skupinu výchozí látky (pokud výchozí materiál je diallyl fosforečná esterová sloučenina, množství nukleofilního (redukčního) činidla je 2 až 10.molárních ekvivalentů), a pokud je hydrid cínu jako je tributylcín hydrid apod. použit jako nukleofilní (redukční) činidlo, množství tohoto činidla je 1 až 3 molární ekvivalenty na jednu chránící skupinu výchozí látky (pokud je výchozí látkou diallyl fosforečná sloučenina, množství nukleofilního (redukčního činidla) je 2 až 6 molárních ekvivalentů).

Použitý kovový katalyzátor může být například palladium komplex jako je tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) á dichlorbis(trifenylfosfine)palladium(II.) apod.

Množství použitého kovového katalyzátoru je obvykle 0,0001 až 1 molární ekvivalent, .vztaženo na množství výchozí látky, výhodně 0,001 až 0,05 molárního ekvivalentu, vztaženo na množství výchozí látky.

K reakční směsi mohou být přidány fosfinové sloučeniny jako je trifenylfosfin apod. Maximální množství použité fosfinové sloučeniny je obvykle 5 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství kovového katalyzátoru.

Reakční teplota je obvykle -20 °C až 60 °C (výhodně 0 °C až teplota místnosti).

Reakční doba potřebná k ukončení reakce se liší hlavně v závislosti na reakční teplotě a druhu ··*· deprotekčního činidla a je obvykle 1 min až 6 h (výhodně 10 min až 2 h).

[Způsob B]

Způsob B je způsob přípravy sloučenin Ib [sloučeniny Ib jsou sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, přičemž L^a představuje jednoduchou vazbu, C6 až Cio arylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny a, heterocyklíckou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny a nebo C₃ až C₇ cykloalkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituenty skupiny a a R představuje atom vodíku] a reakčni schéma je uvedeno níže.

Krok B-l

Pg¹—O—C—L¹—O—H (2)

O

II 1 d

Pg¹—O—C—L¹—O—Pg⁴ (6)

Krok B-2

0 ¹¹ 1 d H-O-C-L¹—O-Pg⁴	Krok B-3	0 X-O-C-L¹	Krok B-4
	olg *
(7)	X-O-H (5)	(8)	0 ¹¹ 1 X-O-C-L¹—O-H db)

1

Ve výše uvedeném schématu je X, L a Pg definováno výše a Pg⁴ představuje hydroxylovou chránící skupinu.

• · • · · · • · · ·

116

Chránící skupina Pg⁴ je skupina, která se obvykle používá v organické syntéze . pro chránění alkoholů (příklady jsou popsány v T.W.Greene _?s kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, lne. (1991)).

Neexistuje žádné konkrétní omezení pro chránící skupinu, za předpokladu, ' že chránící skupina - Pg¹sloučeniny 6 je odstraněna v kroku B-2, chránící skupina Pg⁴ odstraněna není a pokud je karboxylová skupina sloučeniny 7 esterifikována v kroku B-3, není chránící skupina Pg⁴ odstraněna, ale pokud je chránící skupina Pg⁴sloučeniny 8 odstraněna v Kroku B-4, shození chránící skupiny může být provedeno bez nepříznivého efektu na sloučeninu 8. Chránící skupina může být například Ci až Cé alkanoylová skupina, která může být případně atomy halogenu jako je formyl, dichloracetyl, trichloracetyl, fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoylová skupina apod.; (C6 až Cio aryl)karbonylová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny Ci až C6 alkylových skupin, Ci až Cg alkoxylových skupin a atomů halogenu, jako je benzoyl, chlorbenzoyl, methoxybenzoyl, dimethoxybenzoyl, methylbenzoyl, naftylová skupina apod.; silylových skupin, které jsou substituovány 3 skupinami nezávisle skupiny Ci až C6 skupin, jako triisopropylsilyl, t-butyldifenyl-silylová skupina a1koxykarbonylových skupin substituována 1 až 3 acetyl, chloracetyl, vybranými ze a fenylových triethylsilyl, alkylových skupin je trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, apod.; C₂ až C7 nebo C3 až C7 alkenyloxykarbonylových skupin, případně substituovaných 1 až 3 atom(y) halogenu, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, trichlorethúxykarbonyl, propoxykarbonyl, • · · · · · • · · ·

117

* · · · allyloxykarbonyl, butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl apod.; nebo (C7 až Cu aralkyl)oxykarbonylových skupin, které mohou být případně substituovány 1 až 3 skupinami vybranými nezávisle ze skupiny Ci až Cg alkoxylových skupin a atomů halogenu, jako je benzyloxykarbonyl, methoxybenzyloxykarbonyl, dimethoxybenzyloxykarbonyl, chlorbenzyloxykarbonyl, naftylmethyloxykarbonylová skupina apod.; a je to výhodně C₃ až C₇ alkenylóxykarbonylová skupina (obzvláště allyloxy-karbonylová skupina) nebo silylová skupina, která může být substituována 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkylové skupiny a fenylové skupiny (obzvláště t-butyldifenylsilylová skupina).

Tento způsob nejdříve zahrnuje přípravu sloučeniny 6 chráněním hydroxyskupiny sloučeniny 2, která je syntetickým meziproduktem ve Způsobu A chránící skupinou Pg⁴ (v Kroku B-l), poté zahrnuje přípravu sloučeniny 7 selektivním odstraněním karboxylové chránící skupiny Pg¹ ze sloučeniny 6 (v/ Kroku B-2) a přípravu sloučeniny 8 esterifikací karboxylové skupiny sloučeniny 7 alkoholem 5 (v Kroku B-3). Nakonec zahrnuje přípravu sloučeniny Ib shozením chránící skupiny Pg⁴ v alkoholové sloučenině (v Kroku B-4).

Každý krok je detailněji popsán níže.

(Krok B-l)

Krok B-l je krokem přípravy sloučeniny 6 chráněním akoholické hydroxylové skupiny sloučeniny 2, která je syntetickým intermediátem ve Způsobu A.

Tento krok může být doprovázen chránící reakcí alkoholu. Tyto reakce jsou dobře známé v oboru syntetické organické chemie (příklady jsou popsány v T.W.Greene a • · • · · · • · • · · ·

118 kol., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, John Wiley & Sons, lne. (1999)).

Chráněná sloučenina 6 byla připravena reakcí sloučeniny 2 s chránícím činidlem v rozpouštědle za bazických podmínek.

Chránící činidlo je sloučenina vzorce Z⁵-Pg⁴(přičemž Pg⁴ je definováno výše a Z⁵ představuje atom halogenu ,nebo odstupující skupinu) a může to být například halogenid jako je chlorid, bromid, jodid apod.; nebo sulfonát jako je methansulfonát, trifluormethanSulfonát, toluensulfonát apod.; a je· to výhodně halogenid.

Použité rozpouštědlo může být například uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod.; amid jako je N,N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril apod.; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran,

1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan apod.;· a je to výhodně amid (obzvláště N,N-dimethylformamid), ether (obzvláště tetrahydrofuran) nebo halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan).

Použitá omezena báze není konkrétně za předpokladu, že je to báze, která se obvykle používá v oblasti syntetické organické chemie a příklady bází zahrnují například karbonáty alkalických kovů jako je karbonát sodný, karbonát vápenatý, karbonát česný, hydrogenkarbonát sodný apod.; organické báze jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, pyridin, lutidin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, diazabicykloundecen, diazabicyklononen, imidazol apod.; alkoxidy alkalických kovů. jako je methoxid sodný apod.;

• · · · • ·

119 výhodně organické báze (obzvláště 4-(N,N-dimethylamino)pyridin a imidazol).

Reakční teplota je obvykle. 0 °C až bod varu

rozpouštědla (výhodně 0 °C až teplota místnosti)	na druhu
Reakční doba	se liší	v závislosti
chránící skupiny a je	obvykle	0,5 h až 24 h (výhodně
0,5 h až 6 h).
Po ukončení	reakce	může být	sloučenina

izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být ' I ' získána, například přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina 6 dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

(Krok B-2)

Krok B-2 je krokem přípravy karboxylové kyseliny sloučeniny 7 odstraněním chránící skupiny Pg¹ze sloučeniny 6 a tento krok může být proveden stejným způsobem jako u reakce popsané v Kroku A-3.

Sloučenina 7 může být případně připravena přímo chráněním hydroxylové skupiny sloučeniny 1 chránící skupinou Pg⁴ bez Kroku A-l, Kroku B-l a Kroku B-2. V tomto případě může být sloučenina 1 výhodně upravena stejným způsobem jako v Kroku B-l.

Sloučenina 7 může být také získána způsobem G a způsobem H popsaným dále.

(Krok B-3)

Krok B-3 je krokem přípravy sloučeniny esterifikací karboxylové skupiny sloučeniny 7 • · · · • ·

120 alkoholickou sloučeninou 5 a reakce může být stejným způsobem jako v kroku A-4.

provedena (Krok B-4)

Krok B-4 je krokem přípravy sloučeniny Ib odstraněním hydroxylové chránící skupiny Pg⁴ sloučeniny 8.

Tento krok může být doprovázen deprotekční reakcí alkoholu, způsobem dobře známým v oblasti syntetické organické chemie (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley<& Sons, lne. (1999)).

Chránící skupina Pg⁴ je například allyloxykarbonylová skupina. Reakce může být provedena s použitím nukleofilního (redukčního) činidla a kovového katalyzátoru v inertním rozpouštědle.

Inertní rozpouštědlo může být například voda; alkohol jako je methanol, ethanol apod.; uhlovodík jako je hexan a toluen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan; nitril jako je acetonitril; amid jako je N,N-dimethylformamid; nebo ether jako je tetrahydrofuran; a je to výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran) nebo halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan).

Nukleofilni (redukční) činidlo mohou být. například aminy jako je pyrrolidin a morfolin; soli kyseliny mravenčí jako je formiát sodný; soli karboxylových kyselin jako je 2-ethylhexanoát draselný;

1,3-dikarbonylové sloučeniny jako je acetylaceton a dimedon; nebo hydridy cínu jako je tributylcím hydrid; a je to výhodně pyrrolidin nebo tributylcím hydrid.

Množství použitého nukleofilního (redukčního činidla) je obvykle 1 až 1000 molárních ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu 8. Výhodně je množství použitého nukleofilního (redukčního činidla), 1 až 3 molární ekvivalenty, vztaženo na sloučeninu 8.

121 • ·

Kovový katalyzátor může být například komplex palladia jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(II) apod.

Množství použitého kovového katalyzátoru je obvykle 0,0001 až 1 molární ekvivalent, vztaženo na množství sloučeniny 8, výhodně 0,001 až 0,05 molárního ekvivalentu, vztaženo na množství sloučeniny 8.

K reakční směsi mohou být přidány fosfinové je trifenylfosfin apod. Maximální fosfinové sloučeniny je obvykle sloučeniny jako množství použité molarních ekvivalentů, vztaženo na množství kovového katalyzátoru.

Reakční teplota pro odstranění allyloxykarbonylové skupiny je obvykle -20 °C až 60 °C (výhodně 0 °C až teplota místnosti).

Reakční doba potřebná k ukončení reakce se liší hlavně v závislosti na reakční teplotě a druhu deprotekčního činidla a je obvykle 1 min až 6 h (výhodně 10 min až 2 h).

Pokud je chránící skupina Pg⁴ silylová skupina, která je substituována 3 skupinami vybranými nezávisle z Ci až C6 alkylových a fenylových skupin, jako je t-butyldifenylsilylová skupina, reakce odstranění chránící skupiny může být provedena reakcí sloučeniny 8 se solí fluoridu v rozpouštědle.

Použité rozpouštědlo může být například voda; uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, _ toluen apod.; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, t-butyl alkohol apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; ester jako je ethyl-acetát apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod.; amid jako je N,N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril apod.; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, • ·

122	• · · · • · · • · · · • · · · • · · · ·	• · • · · • · • · · ·
1,2-dimethoxyethan apod.; a	výhodně	je to uhlovodík,
halogenovaný uhlovodík nebo	ether,	výhodněj i	ether
(obzvláště tetrahydrofuran).
Fluoridová sůl může	být	například	fluorid

alkalického kovu jako je fluorid draselný apod.; nebo organický fluorid amonia jako je tetrabutylamonium fluorid apod.

Reakce by měla být provedena úpravou reakční směsi na neutrální směs, přidáním kyseliny jako je kyselina octová apod.

Reakční teplota desilylace je obvykle 0 °C až teplota místnosti.

Reakční doba potřebná pro reakci je obvykle 1 h až 4 h.

Po ukončení odstranění chránící skupiny Pg⁴ může být požadovaná sloučenina Ib izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být například získána přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina 6 dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografii apod.

[Způsob C]

Způsob C je způsob přípravy sloučenin Ic [sloučeniny Ic jsou sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, přičemž L^a představuje atom kyslíku, R představuje Ci až C6 alkanoylová skupina, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující • · · · • · • · · ·

123 substituenty skupiny β, skupinu vzorce -C(O)-NR²R³(přičemž R² a R³ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Cg alkylovou skupinu nebo R² a R³, společně š atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku nebo -P(=0)(0H)₂ skupinu] a reakční schéma je uvedeno níže.

X—OH

O

(9)

Krok C-l (5)

O x—o—c—Z⁷(10)

Krok C-2

H—L²—O—R^#(11) o

¹¹ 9 x-o-c—l²-o-r (Ic)

Ve výše uvedeném schématu jsou X a R* definovány výše, L² má stejný význam jak je definováno pro L (za předpokladu, že L^a je atom kyslíku) a Z⁶ a Z⁷nezávisle představují atom halogenu nebo odstupující skupinu. Příklady odstupujících skupin zahrnují atomy halogenu jako je atom chloru nebo bromu; Ci až C₆alkoxylovou skupinu, která může být případně substituována atom(y) halogenu jako je trichlormethoxylová skupina; C₆ až Cio aryloxylovou skupinu jako je fenoxylová skupina; a 5- až 7-člennou heteroarylovou skupinu zahrnující 1 až 4 dusíkové atomy jako je imidazolyl, triazolyl nebo tetrazolylová skupina.

V této metodě je nejprve připravena reaktivní karbonátová sloučeniny 10, reakcí alkoholu 5 se sloučeninou 9 (v Kroku C-l), poté je připravena sloučenina Ic esterifikací sloučeniny 10 alkoholem 11 (v Kroku C-2).

• · • · ·

124

Sloučenina 9 je sloučenina obecně známá jako ekvivalent fosgenu v oblasti syntetické organické chemie jako je fosgen, trichlormethyl chloroformát, bis(trichlormethyl) karbonát, 1, l'-karbonyldiimidazol, fenyl chloroformát. Komerčně dostupné sloučeniny mohou být také použity, z nichž je upřednostněn karbonyldiimidazol.

Alkohol 11 může být připraven podle Způsobu I.

(Krok C-l)

Krok C-l je .krokem přípravy reaktivní karbonátové sloučeniny 10, reakcí alkoholové sloučeniny 5 se sloučeninou 9 v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.

Neexistuje žádné konkrétní omezení pro použité rozpouštědlo, za předpokladu, že nebude vykazovat nepříznivý efekt na reakci a že výchozí sloučenina v něm bude alespoň v určitém rozsahu rozpustná.

Použité rozpouštědlo může být například halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan; ether jako je tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethan; uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen a toluen; sulfoxid jako je dimethylsulf oxid; nebo amid jako je N, N-dimethylf ormamid a hexamethylf osf oramid; a je to výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) , ether (obzvláště tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště N,N-dimethylformamid).

Použitá báze není nijak limitována, za předpokladu, že odtrhne aktivní vodík z alkoholické skupiny sloučeniny 5 a může to být například organický amin jako je triethylamin apod.; aromatická sloučenina obsahující atom(y) dusíku jako je pyridin apod.; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný apod.; organolithná sloučenina jako je butyllithium, fenyllithium apod.; nebo alkoxid • · · ·

125 alkalického kovu jako je t-butoxid draselný; a je to výhodně hydrid kovu (obzvláště hydrid sodný) nebo alkoxid alkalického kovu (obzvláště t-butoxid draselný).

Množství použité báze je obvykle 0,01 až 5 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství sloučeniny 5, výhodně 0,01 až 3 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství sloučeniny 5.

Reakční teplota se liší v závislosti na druhu použité sloučeniny 9 a je obvykle -78 °C až 50 °C, výhodně °C až 40 °C.

Reakční doba potřebná pro reakci se liší v závislosti na reakční teplotě a druhu použité sloučeniny 9 a je obvykle 30 min až 24 h, výhodně 1 h až 5 h.

Po ukončení Kroku C-l byla reaktivní karbonátová sloučenina 10 použita v následujícím kroku bez další izolace. Konkrétně může být Krok C-2 proveden přidáním alkoholu 11 do reakční směsi.

Pokud je nutné, může být získaná reaktivní karbonátová sločenina 10 izolována obvyklými metodami, například extrakcí do rozpouštědla, přesrážením, chromatografií nebo pod.

rekrystalizací, sloučeniny Ic sloučeniny 10 (Krok C-2)

Krok C-2 je krokem přípravy esterifikací reaktivního karbonátové sloučeninou 11 v inertním rozpouštědle a obvykle v přítomnosti báze.

Druh rozpouštědla a použité báze v reakci je stejný jako v Kroku C-l. Množství použité báze je stejné jako množství báze použité v Kroku C-l.

Reakční teplota v Kroku C-2 se liší hlavně v závislosti na druhu použité sloučeniny 11 a je obvykle * · · · • · · ·

-78 °C až do bodu varu použitého rozpouštědla, výhodně 0 °C až 40°C.

Reakční doba potřebná k ukončení reakce v Kroku C-2 se liší hlavně v závislosti na druhu použité sloučeniny 11 a je obvykle 10 min až 24 h, výhodně 10 min až 1 h. ¹

Případně může být tento. Způsob také proveden ve změněném pořadí reakcí alkoholové sloučeniny 5 a reakcí alkoholové sloučeniny 11 se sloučeninou 9.

Konkrétně může být tento Způsob doprovázen reakcí alkoholu 11 se sloučeninou 9 v inertním rozpouštědle a obvykle v přítomnosti báze s následovným přidáním alkoholové sloučeniny.

Po ukončení odstranění chránící skupiny Pg⁴ může být požadovaná sloučenina Ic izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být například získána přidáním organického rozpouštědla němísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina Ic dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

[Způsob D]

Způsob D je způsob přípravy sloučenin Id [sloučeniny Id jsou sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, přičemž L^a představuje atom kyslíku a R představuje atom vodíku] a reakční schéma je uvedeno níže.

o ¹¹ 7 x-o-c-z⁷ (10)

Krok D-l

H—L²—O—Pg⁴(12)

O

II o 4

X-O-C—L-0—Pg⁴ (13)

Krok D-2 O

II _?

-- x-o-c—l²-o-h (Id)

4 2

Ve výše uvedeném schématu mají X, Z , Pg a L stejný význam jak je uvedeno výše.

Nejprve byla připravena sloučenina 13 esterifikací syntetického intermediátu sloučeniny 10 podle Způsobu C alkoholovou sloučeninou 12 (v Kroku D-l), a poté byla připravena sloučenina Id odstraněním hydroxylové chránící skupiny Pg⁴ sloučeniny 13 (v Kroku D-2) .

(Krok D-l)

Krok	D-l je	krokem přípravy	sloučeniny	13
esterifikací	sloučeniny	10 alkoholickou	sloučeninou	12 .
Tento Krok	může být proveden stejným	způsobem jak	je
popsáno v Kroku C-2.	Sloučenina 12	může být také

připravena podle Způsobu I popsaného dále.

Případně .může být sloučenina 13 získána změnou pořadí reakcí alkoholu 5 a a reakcí alkoholu 12 se sloučeninou 9, steným způsobem jak je popsáno ve Způsobu

C.

Konkrétně může být tento způsob doprovázen- reakcí alkoholu 12 se sloučeninou 9 v inertním rozpouštědle a obvykle s použitím báze s následováno přidáním alkoholu

5.

128 (Krok D-2)

Krok D-2 může být dokončený odstraněním chránící

skupiny alkoholu. Tato	reakce je	dobře	známá	v oboru
syntetické organické	chemie (příklady	j sou	popsány
v T.W.Greene a kol.,	Protective	Groups	in	Organic
Synthesis, třetí vydání,	John Wiley	& Sons,	lne.	(1999)) .

Reakce může být provedena stejným způsobem jak je popsáno v Kroku B-4, který je popsán dále.

[Způsob E]

Způsob E je [sloučeniny If jsou způsob přípravy sloučenin If sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu, přičemž R představuje Ci až Cg alkanoylovou substituována vybranými ze skupinu, která může být případně až 3 stejnými nebo různými skupinami skupiny zahrnující substituenty skupiny β a skupinu vzorce -C(=O)-NR²R³ (přičemž R² a R³ nezávisle představuje atom vodíku nebo Ci až Cg alkylovou skupinu nebo R² a R³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku nebo skupinu -P(=0)(0H)₂] a reakční schéma je uvedené níže.

O

X-O-C-L—O—H (Ie) , X-O-C-L— O—Ft (If)

Ve výše uvedeném schématu má X, L a R* stejný význam jak je definováno výše.

Výchozí sloučenina Ie je sloučenina obecného vzorce I předkládaného vynálezu, přičemž R představuje atom vodíku. Konkrétně je to sloučenina Ib nebo • · · ·

129 sloučenina Id a může být získána podle Způsobu B nebo Způsobu D jak je popsáno výše.

Tento způsob může být dokončen esterifikací, karbamoylací nebo fosforylací sloučeniny Ie s použitím stejných procedur, dobře známých odborníkovi.

Například může být tento způsob dokončen stejným způsobem jako u reakcí popsaných v Kroku A-2, reakcí sloučeniny Ie s reaktivním álkanoylovým derivátem, karbamoyl derivátem nebo fosforylovým derivátem v rozpouštědle a obvykle v přítomnosti báze.

Po ukončení může ' být požadovaná sloučenina If izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Může být získána, například přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina If dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

[Způsob F]

Způsob F je způsob přípravy hydroxykarboxylové kyseliny .sloučeniny 1 nebo její soli, která je výchozí látkou ve Způsobu A a reakční schéma je uvedeno níže.

O.

O (14)

O

H-O-C-L¹-0- H (1)

Ve výše uvedeném schématu má L¹ stejný význam, jak je definováno výše.

• · ·· ··

130

Laktonová sloučenina 14, která je výchozí látkou je komerčně dostupná, nebo může být připravena procedurou dobře známou odborníkovi nebo jinou dobře známou metodou.

Sloučenina 14 může být například připravena předložením odpovídajícího cyklického ketonu BaeyerVilligerově reakci (v Matsumoto a kol., Heterocycles, 24, 2443-2447 (1986)), odpovídajícího cyklického etheru oxidační reakci (v H.Firouzabadi a kol., Synthesis, 4, 285-288 (1986)), odpovídajícího cyklického anhydridu redukční reakci (v D.M.Bailey a kol., J.Org.Chem., 35, 3574-3576 (1970)) a podobnými způsoby.

Tento způsob je dokončen procedurou dobře známou odborníkovi. Hydroxykarboxylová kyselina 1 nebo její sůl může být například připravena reakcí laktonu 14 s bazickou sloučeninou v rozpouštědle.

Sůl sloučeniny 1 je sůl kovu, který je použit v bazické sloučenině. Příklady zahrnují soli alkalických kovů jako je sodná sůl nebo draselná sůl.

Neexistuje žádné omezení v použitém rozpouštědle, za předpokladu, že nevykazuje nepříznivý efekt ,na reakci a může rozpustit výchozí látku a bazickou sloučeninu v dostatečné míře. Použité rozpouštědlo může být například voda; alkohol jako je methanol a ethanol; ether jako je tetrahydrofuran, dioxan a dimethoxyethane; uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen a toluen; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid; keton jako je aceton a 2-butanon; nebo jejich směsi; a je to výhodně směs vody a alkoholu (obzvláště methanolu) nebo směs vody a etheru (obzvláště tetrahydrofuranu).

Bazická sloučenina není nijak omezena, za předpokladu, že dojde k posunutí k zásaditosti reakční směsi a například to může být hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid • · • · · ·

1^1 *···

131 ·· ·· ·»· ·♦· draselný; hydroxid kovu alkalických zemin jako je hydroxid vápenatý a hydroxid barnatý; karbonát alkalického kovu jako je karbonát lithný, karbonát sodný a karbonát draselný; alkoxid akalických kovů jako je methoxid sodný a t-butoxid draselný; thiolát kovu jako je methanthiolát sodný; nebo kyanid alkalického kovu jako je kyanid sodný a cyanid draselný; a je to výhodně hydroxid alkalického kovu (obzvláště hydroxid sodný). Množství použité bazické sloučeniny by mělo být 1 až 5 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství výchozího materiálu, výhodně 1 až 1,5 molárního ekvivalentu, vztaženo na množství výchozího materiálu.

Reakční teplota se liší v závislosti na druhu a množství použité basické sloučeniny a je obvykle -10 °C až 70 °C (výhodně 0 °C až 50 °C) .

Reakční doba potřebná pro reakci se liší v závislosti na druhu a množství basické složky a reakční teploty a je obvykle 0,3 h až 24 h, (výhodně 0,5 h až 3 h) .

Po ukončení reakce může být I nebo její sůl izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Například může být sůl sloučeniny 1 získána přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi oddělením vodné vrstvy a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina 1 nebo její sůl - dále přečištěna obvyklými způsoby, například rekrystalizaci, přesrážením, chromatografií apod.

[Způsob G]

Tento způsob je alternativní metodou přípravy meziproduktu 4 ve Způsobu A a reakční schéma je uvedeno níže.

• · · ·

132

Krok G-l Krok G-2

H-O-CH₂-L¹—O-H ---- p_n5__n__r(_i—I i_n-k (15)

Pg⁵—O-CH₂—L —O—H (16)

Krok G-3 '

5_n-ru—1 i__n—r^# ,-► H-O-CH₂-L — O-R*

Pg°—O-CH₂—L —O—R' (17) (18)

Krok G-4

O

II

H-O-C—L—O—R (4)

Ve výše uvedeném schématu má L¹ a R* stejný význam jak je definováno výše a Pg⁵ představuje hydroxylovou chránící skupinu.

Chránící skupina Pg⁵ je jedna z běžně používaných skupin v organické syntéze pro chránění alkoholů (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective

Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, John Wiley &

»

Sons, lne. (1999)). Neexistuje žádné omezení této chránící skupiny, za předpokladu, že je tato skupina odstraněna ze sloučeniny 17 v Kroku G-3 . Odstranění chránící skupiny může být provedeno bez nepříznivých vlivů na zbytek sloučeniny 17. Příklady chránících skupin zahrnují: 5- až 7-členné heterocyklické skupiny obsahující atom kyslíku jako je tetrahydropyranyl, oxolanylová skupina apod.; (Gi až C6 alkoxy)methylové skupiny jako je methoxymethylová skupina apod.; (Č£ až C10 aryl)methylové skupiny, která mohou být případně substituovány 1 až 3 skupinami . vybranými ze skupiny zahrnující nezávisle Ci až Cé alkylové skupiny, Či až Č6 alkoxylové skupiny a atomy halogenů, jako jsou benzyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, chlorbenzyl, methylbenzylová skupina s pod.; Ci až Cá alkanoylové skupiny, která jsou případně substituovány 1 až 3

133 vybranými Ci až Cg jako je benzoyl, dimethoxybenzoyl, apod.; silylové halogenovými atomy jako je formyl, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, fluoracetyl, difluroacetyl, trifluoracetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoylová skupina apod.; (C₆ až Cio aryl)karbonylové skupiny, které mohou být případně substituovány 1 až 3 skupinami nezávisle z Ci až Cg alkylových skupin, alkoxylových skupin a atomů halogenů, chlorbenzoyl, methoxybenzoyl, methylbenzoyl, naftoylové skupiny skupiny, která jsou substituovány 3 skupinami vybranými nezávisle z Ci až Cg alkylových skupin a fenylových skupin, jako je trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldifenylsilylová skupina apod.; C₂ až C₇ alkoxykarbonylové skupiny nebo C₃ až C₇ alkenyloxykarbonylová skupina, která může být případně substituované 1 až 3 atom(y) halogenů jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, trichlorethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, butoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl apod.; a (C₇ až Cn aralkyl)oxykarbonylové skupiny, které jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami vybranými nezávisle ze skupiny Ci až Cg alkoxylových skupin a atomů halogenů jako je benzyloxykarbonyl, dimethoxybenzyloxykarbonyl, na f thyImethy1oxykarbony1ová methoxybenzyloxykarbonyl, chlorbenzyloxykarbonyl, skupina apod.; . z těchto skupin jsou upřednostněny silylové skupiny, které jsou substituovány 3 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Ci až Cg alkylové skupiny a fenylové skupiny (obzvláště t-butyldimethylsilylová skupina).

Podle tohoto způsobu byla nejdříve připravena monochráněná sloučenina 16, chráněním jedné hydroxylové skupiny dvojsytného alkoholu 15 (v Kroku G-l) a poté byl • · • · · ·

134 « * _e · * · · · · · esterifikací, karbamoylací nebo fosforylací sloučeniny 16 přípraven ester, urethan nebo fosforylová sloučenina 17, (v Kroku G-2) a konečně byla připravena sloučenina 18 odstraněním chránící skupiny sloučeniny 17 (v Kroku G-3).

Sloučenina 18 může být připravena esterifikací nebo karbamoylací sloučeniny 15 přímo bez chránění. Požadovaná sloučenina 4 může být připravena oxidací sloučeniny 18.

Každý krok je detailněji popsán dále.

(Krok G-l)

Krok G-l je krokem přípravy sloučeniny 16 chráněním hydroxylové skupiny dvojsytného alkoholu, sloučeniny 15.

Dvojsytný alkohol, sloučenina 15, který je výchozí sloučeninou, je komerčně dostupný nebo pokud je nutné, je snadno připravítelný procedurami známými odborníkovi.

Tento krok může být dokončen chráněním alkoholové skupiny. Reakce jsou dobře známé v oboru syntetické organické chemie (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, John Wiley & Sons, lne. (1999)) .

Například hydroxy-chráněná sloučenina 16 může být připravena reakcí sloučeniny 15 s chránícím činidlem v rozpouštědle za bazických podmínek.

Chrámci činidlo je sloučenina vzorce Pg -Z (přičemž Pg⁵ je definováno výše a Z⁸ představuje atom halogenu .. nebo odstupující skupinu) a může to být například halogenid jako je chlorid, bromid, jodid apod.;

nebo sulfonát jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, toluensulfonát apod.; a výhodně to je halogenid.

• · • · · ·

135

Použité rozpouštědlo může být například uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogovaný uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod. ; amid jako je

N, N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril apod.; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran,

1,4-dioxan, 1,2-dimethoxyethan apod.; a je to výhodně ether, halogenovaný uhlovodík nebo amid.

Použitá báze není nijak omezena, za předpokladu, že je to běžně používaná báze v oboru orgnické chemie a může to být například karbonát alkalického kovu jako je karbonát sodný, karbonát draselný, karbonát česný, hydrogenkarbonát sodný apod.; organický amin jako je triethylamin, diisopropylethylamin, dicyklohexylamin, pyridin, lutidin, 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin, diazabicykloundecen, diazabicyklononen, imidazol apod.; nebo alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný apod.; a je to výhodně organický amin.

Reakční teplota je obvykle 0 °C až bod varu použitého rozpouštědla (výhodně 0 °C až teplota místnosti) .

Reakční doba potřebná pro reakci se liší v závislosti na zavedené chránící skupině a je obvykle

O, 5 h až 24 h (výhodně 0,5 h až 6 h).

Po ukončení reakce může být sloučenina 16 izolována z reakční směsi obvyklými metodami, například neutralizací reakční směsi, přidáním organického rozpouštědla němísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

136

Pokud je nutné,, může být sloučenina 16 dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

Případně může být v tomto kroku získán vedlejší produkt s chráněnými oběmi hydroxyskupinami ve spojení s požadovanou sloučeninou 16. V tomto případě, pokud je to požadováno, může být sloučenina 16 izolována od vedlejšího produktu s použitím metod jako je rekrystalizace, přesrážení nebo chromatografie.

(Krok G-2)

Krok G-2 je krokem přípravy sloučeniny 17 předložením hydroxy skupiny mono-chráněné sloučeniny do esterifikační, karbamoylační nebo fosforylační reakce.

Tento krok může být proveden stejným způsobem jak je popsáno v kroku A-2.

(Krok G-3)

Krok G-3 je krokem přípravy alkoholové sloučeniny 18 shozením chránící skupiny sloučenině 17.

Tento krok může být dokončen shozením chránící skupiny z alkoholu, reakcí dobře známou v oboru organické syntetické chemie (příklady jsou popsány v T.W.Greene a kol·., Protective Groups in Organic Synthesis, třetí vydání, John Wiley & Sons, lne. (1999) ) .

Například, pokud je chránící skupina Pg⁵ silylová skupina, která je substituována 3 skupinami vybranými nezávisle z Ci až C₆ alkylových skupin a fenylových skupin jako . je t-butyldimethylsilylová skupina, může být reakce provedena úpravou sloučeniny 17 fluoridovou solí v rozpouštědle.

Použité rozpouštědlo může být například voda; uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan,

137 «· «» «· · dichlorethan apod.; alkohol jako je methanol, ethanol, t-butylalkohol apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; ester jako je ethyl-acetát apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod.; amid jako je N,N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril apod;; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan,

1,2-dimethoxyethan apod.; a je to výhodně uhlovodík, halogenovaný uhlovodík nebo ether, výhodněji ether.

Fluoridová sůl, může být například fluorid alkalického kovu jako je fluorid draselný apod.; nebo organický fluorid amonia jako je tetrabut.ylamoniumf luorid apod.

Reakce může být provedena upravením reakční směsi na neutrální směs přidáním kyseliny jako je kyselina octová. >

Reakční teplota je obvykle 0 °C až teplota místnosti. Doba potřebná k reakci je obvykle 1 h až 4 h.

Po ukončení reakce byla sloučenina 18 izolována z,reakční směsi obvyklými metodami, například neutralizací reakční směsi, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k resíduu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

Pokud je nutné, může být sloučenina 18 dále přečištěna obvyklými způsoby například rekrystalizací, přesrážením, chromatografií apod.

Případně může být sloučenina 18 připravena zavedením skupiny R* přímo na hydroxylovou skupinu sloučeniny 15 bez Kroku G-l až Kroku G-3. V tomto případě může být sloučenina 15 upravena za stejných reakčních podmínek jako v Kroku G-2.

138

(Krok G-4)

Krok G-4 je krokem přípravy meziproduktu sloučeniny 4 ve Způsobu A oxidací alkoholické sloučeniny

18.

Tento krok může být dokončen úpravou sloučeniny 18 oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.

Neexistuje žádné konkrétní omezení v povaze použitého rozpouštědla, za předpokladu, že může rozpustit výchozí sloučeninu alespoň v nějakém rozsahu a že nevykáže nepříznivý efekt na reakci. Použité rozpouštědlo může být například voda; uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, benzen, toluen apod.; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, dichlorethan apod.; alkohol jako t-butylalkohol apod.; keton jako je aceton, 2-butanon apod.; ester jako je ethyl-acetát apod.; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid apod.; amid jako je N,N-dimethylformamid apod.; nitril jako je acetonitril appod.; nebo ether jako je diethylether, tetrahydrofuran,

1,2-dimethoxyethan apod.; a je to uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, keton, ether, výhodněji halogenovaný uhlovodík dichlormethan), keton (obzvláště aceton) (obzvláště N,N-dimethylformamid).

Oxidační činidlo použité v oxidační reakci není konkrétně omezeno za předpokladu, že je to činidlo, které se obvykle používá k přeměně alkoholu na karboxylovou kyselinu oxidací v oblasti syntetické organické chemie. Například to může být i sůl, oxid nebo komplex chrómu jako je oxid chromový, dichromát draselný, pyridinium chlorochromát, Jonesovo činidlo, Čbllinsovo činidlo apod.; sůl, oxid nebo komplex ruthenia jako je oxid rutheničelý, tetrapropylamonium perruthenát apod.; sůl, oxid nebo komplex olova jako je tetraacetát olovnatý

1,4-dioxan, výhodně voda, ami d nebo (obzvláště nebo amid • · · · · · • · · · • · «

139 ··»· · · · · · ··«· ·*·«·*···· apod.; sůl, oxid nebo komplex magnesia jako je permanganát draselný, oxid hořečnatý apod.; sůl, . oxid nebo komplex stříbra jako je karbonát stříbrný; sůl, oxid nebo komplex wolframu jako je kyselina wolframová apod.; kyselina molybdenová; volné radikály jako je

2,2,6,6-tetramethylpiperidinooxy radikál apod.; halogen jako je chlór, bróm, jód apod.; halogenovodíkové kyseliny a jejich soli jako je chlornan sodný, chlorečnan sodný, chloristan sodný apod.; nebo N-haloimid jako je N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid, N-jodsukcinimid apod.; a je to výhodně sůl, oxid nebo komplex chrómu; sůl, oxid nebo komplex ruthenia; sůl, oxid nebo komplex manganu; sůl nebo komplex stříbra; nebo jsou to halogenovodíkové kyseliny a jejich soli; a' výhodněji sůl, oxid nebo komplex chrómu.

Množství použitého oxidačního činidla je obvykle 2 až 10 molárních ekvivalentů, vztaženo na množství alkoholové složky 18, výhodně 2 až 3 molární ekvivalenty, vztaženo na množství sloučeniny 18.

Reakční teplota se liší hlavně v závislosti na použitém oxidačním činidle a na použité výchozí látce a je obvykle -78 °C až bod varu použitého rozpouštědla, výhodně -20 °C až teplota místnosti.

Doba potřebná pro reakci se liší hlavně v závislosti na oxidačním činidle, použitém výchozím materiálu a je obvykle 0,1 h až 24 h, výhodně 0,5 h až 2 h. .

Po ukončení reakce byla požadovaná sloučenina 4 izolována z reakční směsi obvyklými metodami. Například může být získána přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou k reakční směsi nebo k residuu získanému oddestilováním rozpouštědla z reakční směsi, promytím směsi vodou a poté oddestilováním rozpouštědla.

140

Stejným způsobem může být získán intermediát sloučeniny 7 ve Způsobu B.

Krok G¹ -1

Pg⁵—O—CH₂-L¹—O-H --(16)

Krok G'-2

Krok G¹ -3

Pg⁵-O-CH₂—L¹—0—Pg⁴ (19)

H-0-CH2—L¹—O—Pg⁴ (20)

O ¹¹ 1 4

H-O-C—L¹—O—Pg⁴(7)

Sloučenina 19 byla připravena chráněním monochráněné sloučeniny 16 chránící skupinou Pg⁴ stejným způsobem jako v Kroku G-2 (v Kroku G'-l) a poté byla sloučenina 20 připravena shozením chránící skupiny Pg⁵(V Kroku G'-2). Konečně byla sloučenina 7 připravena oxidací sloučeniny 20.

Případně může být sloučenina 20 připravena, chráněním sloučeniny 15 chránící skupinou Pg⁴ přímo bez Kroku G-l, Kroku G'-l a Kroku G'-2. V tomto případě, může být sloučenina 20 připravena upravením sloučeniny 15 v za stejných podmínek jako v Kroku G'-l.

[Způsob H]

Tento způsob je alternativou ke Způsobu přípravy intermediátu sloučeniny 4 ve Způsobu A a reakční schéma' je uvedeno níže.

141

Krok H-l

OHC—L¹—O-H -(21)

OHC—L¹—O—R^#(22)

Krok H-2 υ

-- H-O-C—L¹—0-R^# (4)

Ve výše uvedeném schématu je L¹ a R* definováno výše.

Tímto způsobem je nejprve připravena sloučenina 22 esterifikací nebo karbamoylací hydroxylové skupiny aldehydu 21 (v Kroku H-l) a poté je připravena sloučenina 4 oxidací sloučeniny 22.

Každý krok je detailněji popsán dále.

Krok H-l

Krok H-l je krokem přípravy sloučeniny 22 esterifikací nebo karbamoylací hydroxylové skupiny aldehydu 21.

Aldehyd 21, který je výchozí látkou, je komerčně dostupný, nebo může být připraven procedurou dobře známou odborníkovi. Například byla odpovídající laktonová sloučenina předložena reduktivnímu štěpení (příklady jsou popsány v D.Johnston a kol., Tetrahedron Lett., 40, 4913-4916, (1999)) .

Tento krok může být proveden stejným způsoben jako v Kroku A-2.

Krok H-2

Krok H-2 je krokem přípravy intermediátu sloučeniny 4 ve Způsobu A oxidací aldehydu 22.

Tento krok může být dokončen oxidační reakcí aldehydu, reakcí dobře známou v oboru organické syntetické chemie. Například může být tento krok proveden stejným způsobem jak je popsáno v Kroku G-4.

142

Stejným způsobem může být získán syntetický meziprodukt sloučeniny 7 ve způsobu B.

Krok H'-l OHC—L¹—O-H (21)

OHC—ť—O-Pg⁴(23)

Krok H'-2 O

--H-O-C—L¹—O~Pg⁴ (7)

Sloučenina 23 byla připravena chráněním hydroxy skupiny sloučeniny 21 chránící skupinou Pg⁴ stejným způsobem jako v Kroku B-l (v Kroku H'-l) a poté byla sloučenina 7 připravena oxidací aldehydické skupiny sloučeniny 23 (v Kroku H'-2) .

[Způsob I]

Způsob I je způsobem přípravy íntermediátu sloučeniny 11 ve Způsobu C a reakční schéma je uvedeno ní že.

Krok 1-1

H—l²—O—H -► (24)

Krok 1-2

Pg⁵—L²—O—H (25)

Krok 1-3 Pg⁵—L²—O—R* —-H—L²—O-R* (26) (11)

Ve výše uvedeném schématu je R*, L² a Pg⁵ definováno výše.

Tímto způsobem se nejprve připraví mono-chráněná sloučenina 25, chráněním jedné hydroxylové skupiny dvojsytného alkoholu 24 (v Kroku 1-1), poté se připraví sloučenina 26 zavedením skupiny R^# do sloučeniny 25

143 (v Kroku 1-2) a nakonec je připravena požadovaná sloučenina 11 shozením chránící skupiny ve sloučenině 26 (v Kroku 1-3) . Způsob může být proveden stejným způsobem jako je popsáno ve Způsobu G (Krok G-l až Krok G-3).

Případně může být požadovaná sloučenina 11 připravena zavedením skupiny R* přímo do sloučeniny 24 bez chránění.

Stejným způsobem může být získán intermediát sloučeniny 12 ve Způsobu D.

Krok I'-1

PG⁵—L²-O-H —-*PG⁵—L²—O—Pg⁴ (25) (27)

Krok I'-2

-- H—L²—O—Pg⁴ (12) připravena

Sloučenina 27 byla hydroxylové. skupiny sloučeniny 25 chránící skupinou Pg⁴(v Kroku l'-l) , poté byla připravena sloučeniny 12 odstraněna chránící skupina Pg⁵ ze sloučeniny 27 (v Kroku I'-2). Reakce mohou být provedeny stejným způsobem jako reakce popsané v Kroku G'-l až Kroku G'-2.

chráněním . Pokud sloučeniny Ia, Ib, Ic, Id nebo If předkládaného vynálezu připravené Způsobem A, Způsobem B, Způsobem C, Způsobem D nebo Způsobem E zahrnují chránící skupiny L nebo R, může být konečná požadovaná sloučenina získána odstraněním chránící skupiny s použitím procedur dobře známým odborníkům. Konkrétně může být sloučenina obsahující hydroxylovou skupinu, skupinu vzorce -NH-, karboxylovou skupinu, -P(=0)(0H)₂ skupinu nebo skupinu -SO3H připravena s použitím výchozí sloučeniny s chránící

144 skupinou. Nakonec dojde k odstranění těchto skupin.

chránících

Reakce odstranění chránících skupin mohou být

dokončeny	reakcemi dobře známými	v oboru	syntetické
organické	chemie (pří	klady jsou	popsány	v	examples
T.W.Greene	a kol.,	Protective	Groups	in	Organic
Synthesis,	třetí vydání	, John Wiley	& Sons,	lne.	(1999))
a podobnými	reakcemi.	Například, v	tom případě	, kde je

ve skupině L nebo R zahrnuta skupina karboxylová nebo -P(=0)(OH)2 skupina, může být jako chránící skupina použita allylová skupina, která může být odstraněna stejným způsobem jako odstranění .. Pg² a Pg³ skupin popsaných ve Způsobu A a v procedurách pro odstranění Pg⁴skupin ve Způsobu B.

Triazolové sloučeniny a jejich farmakologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu vykazují vysokou rozpustnost, tudíž mohou být podány jako léčiva (obzvláště do injekcí), jsou schopné odštěpení in vivo a ve výsledku vykazují vynikající protiplísňovou aktivitu proti houbám druhu' jako je Candida, Aspergillus, Mucor, Histoplasma,

Paracoccidioides,

Microsporum,

Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton,

Blastomyces, Trichophyton, Malassezia,

Pseudallescheria, Sporothrix, Rhinosporidium, Fonsecaea,

Wangiella,

Alternaria,

Drechslera,

Scytalidium,

Neotestudina,

Trichosporon,

Pneumocystis,

Penicilliun,

Phialophora, Aureobasidium, Mycocentrospora, Corynespora, Sedosporium,

Exophiala, Chaetomium Phoma,

Cladosporium, Curvularia,

Hendersonula,

Leptosphaeria, Madurella, Pyrenochaeta, Geotrichum,

Chrysosporium, Coprinus, Schizophyllum,

Conidiobolus, Basidíobolus, Paecilomyces,

Acremoníum, Fusarium, Scopulariopsis,

145

Saccharomyces, Cephalosporium, Loboa, Rhizopus, Rhizomucor and Absidia.

Použité množství se liší v závislosti na symptomech pacienta (teplokrevné zvíře, obzvláště lidský objekt), věku, způsobu podání (intravenózní podání, intramuskulární podání, podkožní podání apod.) atd. V případě intravenózního podání je požadováno podat 0,1 mg (výhodně 0,5 mg) jako dolní limit a 600 mg (výhodně 500 mg) jako horní limit na jedno podání pro dospělého člověka a to jednou až šestkrát denně v závislosti na symptomech.

Krátký popis obrázků

Obrázek 1

Obrázek znázorňuje graf ukazující výsledek Testovacího příkladu 1. Úsečka znázorňuje inkubační dobu a svislá osa znázorňuje procentový podíl odolnosti sloučeniny z Příkladu 5 nebo procentuelní podíl vzniku sloučeniny A. . '

Nejlepší provedení vynálezu

Následuj ící Testovací příklady k další ilustraci

Příklady, Srovnávací a Příklady provedení j předkládaného vynálezu příklady, sou uvedeny a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

146

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Hydrogen 4-(acetoxymethyl) - 3 - [ [ (IR,2R)-2- [ [trans-2[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]benzylfosfát sodný (sodná sůl sloučeniny z příkladu číslo 5-34)

(1) 2-Brom-l,4-benzendimethanol

Rozmělněný chlorid vápenatý (14,55 g, 131,1 mmol) byl za míchání při 0 °C přidán během 20 min k roztoku borohydridu sodného (6,61 g, 174,8 mmol) v ethanolu (150 ml) a poté byl k roztoku přidán roztok dimethyl2-bromtereftalátu (popsán v J. Med. Chem., 13, 1235 (1970); 11,94 g, 43,7 mmol) v ethanolu (20 ml). Směs byla při stejné teplotě míchána 30 min a dále byl přidán borohydrid sodný (5,3 g, 140 mmol) a chlorid vápenatý (1 g, 9,0 mmol) . Výsledná směs byla míchána 40 min a pak byl přidán 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (250 ml). Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakt byl poté zakoncentrován za sníženého tlaku a bylo získáno pevné residuum. Residuum bylo promyto malým množstvím ethyl-acetátu za vzniku

147 titulní sloučeniny (7,98 g, 84 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t.t. 104°C) .

NMR	spektrum (400	MHz,	DMSO-dg) δ	ppm:	4,48 (2H, d,	J-5
Hz) ,	4,49 (2H, d,	J=6	Hz) , 5,27	(1H,	t, J=6 Hz) ,	5,37
(1H,	t, J=5 Hz), 7	,31	(1H, d, J=7	Hz) ,	7,46 až 7,50	(2H,

m)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 3332, 3244, 1435, 1404, 1201,

1058, 1018, 825

MS m/z (El) : 216, 218 (M⁺) .

(2) 2-Brom-l,4-bis[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]benzen 3,4-Dihydro(2H)pyran (7,22 g, 84,9 mmol) byl po kapkách přidán za mícháním při 0 °C k roztoku 2-brom-l,4-benzendimethanolu (7,76 g, 35,8 mmol) získanému v Příkladu 1—(1) a monohýdrátu p-toluensulfonové kyseliny (340,2 mg, 1,80 mmol) v di chl ořmethanu (180 ml). Směs byla míchána lha poté byl k roztoku dále přidán 3,4-dihydro (2H)pyran (0,8 g, 9,3 mmol) . Poté co byla směs míchána 40 min byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného (100 ml), poté byla výsledná směs míchána byl extrahován min a produkt ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (250 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 10) za vzniku titulní sloučeniny (12,07 g, 88% výtěžek) jako oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,52 až 1,91 (12H,

m) , 3,52 až 3,59 (2H, m), 3,85 až 3,93 (2H, m) , 4,47 (1H, d, J=12 Hz), 4,57 (1H, d, J=13 Hz), 4,69 (1H, t, J=4 Hz),

4,74	(1H,	d, J=12 Hz), 4,77	(1H, t,	J=4 Hz),	4,81 (1H, d,
J=13	Hz) ,	7,30 (1H, dd, J=8,	1 Hz) ,	7,48 (1H,	d, J=8 Hz),
7,57	(1H,	d, J=1 Hz)

148

IR spektrum V max CHCl₃ cm ¹: 2947, 1608, 1562, 1388,

1345, 1075, 1032, 973, 906 MSm/z (FAB): 385, 387 (M⁺+l) .

(3)2,5-Bis[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl]benzoová kyselina n-Butyllithium (1,57 M roztok v hexanu; 8,33 ml,

13,1 mmol) byl po kapkách přidán za mícháním při -78 °C k roztoku 2-brom-1,4-bis[(tetrahydropyran-2-yl)oxymethyl] benzenu (3,55 g, 9,22 mmol) získanému v Příkladu 1—(2) v tetrahydrofuranu (30 ml). Poté co byla směs míchána při stejné teplotě 20 min byl do směsi zaváděn oxid uhličitý po dobu dalších 40 min. Výsledná směs byla míchána při stejné teplotě lha poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného vodného, roztoku chloridu amonného. Směs byla ponechána ohřát na 0 °C a poté byl produkt extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou na silikagelu (100 g) (eluent;

chromatografií ethyl-acetát.

hexan =

3) za vzniku titulní sloučeniny (1,63 g, 50 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum ' (400	MHz,	CDCI3) δ ppm: 1,55 až	1,92	(12H,
m) , 3,56 až 3,60 1	(2H, m	), 3,88 až 3,95 (2H, m)	, 4,55	(1H,
d, J=12 Hz), 4,73	(1H,	t, J=4 Hz), 4,81 (1H,	t, J=4	Hz) ,
4,82 (1H, d, J=12	Hz) ,	4,96 (1H, d, J=15 Hz)	, 5,15	(1H,
d, J=15 Hz), 7,59	(1H,	dd, · J=8, 1 Hz) , 7,70	(1H, d	, J=8

Hz), 8,06 (1H, d, J=1 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 2947, 1730, 1693, 1261,

1031, 908

MSm/z (FAB): 351 (M⁺+l).

149 (4) 6-(Hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranon

O

Monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (103,0 mg, 0,54 mmol) byl přidán k roztoku 2,5-bis[(tetrahydropyran2-yl)oxymethyl]benzoové kyseliny (1,62 g, 4,64 mmol) získané v Příkladu l-(3) v methanolu (30 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h, Výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevného residua. Toto residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (587,5 mg, 77 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t.t. 107 - 108 °C).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,91 (1H, t, J=5 Hz) , 4,83 (2H, d, J=5 Hz), 5,33 (2H, s), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm’¹: 3461, 1735, 1048, 996, 771 MSm/z (El): 164 (M⁺) .

(5) Methyl 2,5-bis(acetoxymethyl)benzoát

Acetát sodný (10,4 g, 126,8 mmol) byl přidán k roztoku 2,5-bis(bromomethyl)benzoátu (popsaný v J. Am. Chem. Soc., 121, 1192 (1999); 12,65 g, 39,3 mmol) v dimethylsulfoxidu (80 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Poté byl ke směsi přidán nasycený vodný .roztok chloridu amonného (150 ml) a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané olej ovité residuum bylo přečištěno kolonovou

150 chromatografií na silikagelu (200 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 5 ~ 1 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (7,72 g, 70 % výtěžek) jako oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,12 (3H, s) , 2,14 (3H, s), 3,92 (3H, s) , 5,13 (2H, s) , 5,51 (2H, s) , 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,98 (1H, d,

J=1 Hz)

IR spektrum V max CHCI3 cm¹: 1737, 1255, 1037

MS m/z (FAB): 281 (M⁺+l).

(6) 6-(Hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranon

Karbonát draselný (380,7 mg, 2,7 mmol) byl přidán k roztoku 2,5-bis(acetoxymethyl)benzoátu (7,72 g,

27,5 mmol) získanému v Příkladu 1—(5) v methanolu (100 ml) a poté co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti 2 h, byl přidán 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Rozpouštědlo bylo 'oddestilováno za sníženého tlaku a získané pevné residuum bylo rekrystalizováno z methanolu za vzniku titulní sloučeniny (2,20 g) jako bezbarvé pevné látky. Hlavní matečný louh byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevného residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1-3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,05 g) jako bezbarvé pevné látky (celkové množství; 3,25 g, 76 % výtěžek). Hodnoty ve spektrech této' sloučeniny se shodují s daty pro sloučeninu v Příkladu 1—(4).

(7) 6-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-1(3H)-isobenzofuranon tert-Butylchlordimethylsilan (647,3 mg,

4,30 mmol) a imidazol (292,3 mg, 4,30 mmol) byly přidány

151 • · · k 6-(hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranonu . (587,5 mg, 3,58 mmol) získanému v Příkladu 1—(4) nebo Příkladu 1—(6) v N,N-dimethylformamidu (10 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byla přidána voda (20 ml) a produkt byl extrahován směsí rozpouštědel ethyl-acetát a hexan. Organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silíkagelu (25 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 10 ~ 1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (940,1 mg, 94 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) Ó ppm: 0,12 (6H, s) , 0,95 (9H, s), 4,83 (2H, s) , 5,31 (2H, s) , 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 7,88 (1H, s)

IR spektrum v max CHC1₃ cm¹: 2956, 2931, 2958, 1766, 1156, 840

MSm/z (FAB): 279 (M⁺+l).

(8)4-Methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]benzoát

K vodnému roztoku (1,2 ml) hydroxidu draselného (188,0 mg, 3,35 mmol) byl přidán roztok 6-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-1(3H)-isobenzofuranonu (932,9 mg, 3,35 mmol) získaný v Příkladu l-(7) v tetrahydrofuranu (3 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h a poté byl roztok zakoncentrován za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno na olejové pumpě za vzniku amorfní pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a k němu byl přidán 4-methoxybenzyl chlorid (577,3 mg, 3,69 mmol). Poté byla směs míchána při 80 °C 1 h. Po ochlazení reakční směsi byl k roztoku přidán nasycený vodný roztok chloridu

152

amonného a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku .olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (10 ml) a poté byl 4-(N,N-dimethylamino)pyridin acetyl chlorid (289,4 mg, Směs byla míchána při stejné (450,3 mg, 3,69 mmol) a 3,69 mmol) přidán při 0 °C.

teplotě 30 min a poté byl k ukončení reakce přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného. Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a extrakt byl zakoncentrován za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 10 ~ 1 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (905,6 mg, 59 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR	spektrum	(400	MHz, CDCI3) δ ppm	: 0,08 (6H, s)	, 0,92
(9H,	s), 2,08	(3H,	s) , 3,82 (3H, s)	, 4,74 (2H, s)	, 5,28
(2H,	s), 5,49	(2H,	s), 6,91 (2H, d, >	J=8 Hz), 7,38 (	:2H, d,
J=8	Hz), 7,43	(1H,	d, J=7 Hz), 7,48	(1H, dd, J=7,	1 Hz) ,
7,94	(1H, d, J	=1 Hz)

2957, 2931, 2858, 1721,

IR spektrum v max CHCI3 cm 1257, 909, 839 MSm/z (FAB): 457 (M⁺-l).

(9)4-Methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl)benzoát

Tetrabutylammonium fluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu; 9,9 ml, 9,9 mmol) a kyselina octová (592,9 mg, 9,87 mmol) byly přidány k roztoku

4-methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]benzoátu (905 mg, 1,97 mmol) získanému v Příkladu 1—(8) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs byla • · · ·

153 míchána -50 °C 1 ha poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (25 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (500,1 mg, 74 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR	spektrum	(400	MHz,	CDC1₃)	δ ppm: 2,	09	(3H, s) , 3,82
(3H,	s), 4,72	(2H,	s) ,	5,29 (	2H, s), 5,	50	(2H, s) , 6,91
(2H,	d, J=9 Hz) , 7,39	(2H, d,	J=9 Hz),	7,47 (ÍH, d, J=8
Hz) ,	7,53 (ÍH,	dd,	J=8,	1 Hz) ,	7,97 (ÍH,	d,	J=1 Hz)

IR spektrum V max KBr cm ¹: 1737, 1714, 1519, 1253, 1039 MS m/z (FAB): 345 (M⁺+l).

(10)4-Methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy) fosforyl]oxymethyljbenzoát

Roztok 4-methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl)benzoátu (480,4 mg, 1,40 mmol) získaný v Příkladu l-(9) v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl za míchání přidán tetrazol (195,4 mg, 2,79 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 444,9 mg, 1,82 mmol) a následovalo míchání směsi při stejné teplotě 15 min. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla dále míchána 1 h. Poté byl přidán methanol (12 kapek). Směs byla míchána 5 min, byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán tert-butyl hydroperoxid (80% di-tertbutyl peroxidový roztok; Merck; 0,54 g, 4,8 mmol) . Směs byla opět ohřána na teplotu místnosti a míchána 15 min. Dále byl přidán nasycený vodný roztok hydrogěnkarbonátu sodného a nasycený vodný roztok thiosulfátu sodného a směs byla míchána dalších 10 min a poté byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu. Získané organické vrstvy byly kombinovány a rozpouštědlo bylo oddestilováno za

.. ····

154 sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografii na silikagelu (25 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 2 ~ 1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (598,3 mg, 85 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,10 (3H, s) , 3,82 (3H, s), 4,50 6 4,53 (4H, m) , 5,08 (2H, d, J=8 Hz), 5,23 (2H, dd, J=ll, 1 Hz), 5,29 (2H, s),5,33 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5,51 (2H, s) , 5,90' (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6,91 (2H, d, J=8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8

Hz), 7,55 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm’¹: 1721, 1516, 1256, 1031, 989 MSm/z (FAB): 505 (M⁺+l).

(11)2-(Acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl] benzoová kyselina

Směs 4-methoxybenzyl 2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoátu (590,3 mg,

1,17 mmol) získaného v Příkadu 1-(10) a anisolu (600 mg, 5,55 mmol) byla ochlazena na 0 °C a poté byla za míchání přidána trifluoroctová kyselina (2 ml). Směs byla ohřána na teplotu místnosti a byla ponechána stát 20 min. Poté byla směs zředěna toluenem a byla zakoncentrována za tlaku k odstranění těkavých látek (bylo třikrát) a -poté byl přidán vodný roztok sníženého opakováno hydrogenkarbonátu sodného a vodná vrstva byla promyta ethyl-acetátem. Vodná vrstva byla opatrně přidána k 2 M vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a uvolněná karboxylová kyselina byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku titulní • · · · sloučeniny (477,5 mg, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR	spekt	rum (400 MHz,	CDCI3) δ	ppm:	2,17	(3H,	s) ,	4,57
(4H,	m) ,	5,15 (2H, d,	J=8 Hz) ,	5,27	(2H,	d,	J=10	Hz) ,
5,36	(2H,	dd, J=17, 1	Hz), 5,57	(2H,	S) , 5	i, 92	(2H,	ddt.
J=17	, 10,'	7 Hz), 7,55	(1H, d, J=8	Hz) ,	7,61	(1H.	, dd,	J=8,

Hz), 8,13 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm“¹: 1738, 17 00, 1256, 1167,

1028, 989

MS m/z (FAB): 385 (M⁺+l).

(12)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1(2,4-.-di fluor fenyl) -1- [ (1H-1,2,4-triazol-íyl)methyl]propyl 2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoát

2-(Acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl ] benzoová kyselina (475,5 mg, 1,24 mmol) získaná v Příkladu l-(ll) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (5 ml), roztok byl ochlazen na 0 °C a poté' byl přidán během míchání oxalyl chlorid (189,2 mg, 1,49 mmol) a N, N-dimethylformamid (15 μΐ) . Směs byla ohřána na teplotu místnosti a poté byla míchána 40 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového

156

2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoyl chloridu.

Ke směsi 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-lyl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (544,6 mg, 1,00 mmol)- popsanému níže v Srovnávacím příkladu 1 a tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji;

56,9 mg,. 1,31 mmol) a směs byla ozařována ultrazvukovými vlnami po dobu 30 min s použitím komerčně dostupného ultrazvukového zařízení. Směs byla vyjmuta z ultrazvukového zařízení a byla ochlazena na 0 °C a všechen surový 2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoylchlorid získaný výše byl za míchání přidán ke směsi. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 40 min. Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu amonného a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g) (eluent; ethyl-acétát : hexan = 2 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (368,3 mg, 41 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J-Ί, 2 Hz), 2,15 (3H, s) , 3,04 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,53 (1H, t, J-ll Hz), 3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,02 (1H, q, J=7 Hz),

4,11 až 4,20 (2H, m), 4,49 až 4,57 (4H, m), 5,01 (1H, d,

J=4 Hz), 5,11 (2H, d, J=8Hz), 5,23 (2H, dd, J=10, 5 Hz),

5,33 (2H, ddd, J=17, 6, 1 Hz), 5,43 (1H, d, J=14 Hz), 5,47 až 5,55 (3H_Z m), 5,83 až 5,96 (3H, m), 6,56 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d, J=16 Hz), 6,89 až 6,97 (3H, m) , 7,33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz),

7,42 až 7,46 (1H, m), 7,56 až 7,60 (2H, m), 7,62 (1H, dd, • ·

157

J=8, 1 Hz), 7,85 (1H, d, J=1 Hz), 7,89 (1H, s) , 7,96 (1H, s)

IR spektrum V max Liquid film cm“¹: 2232, 1731, 1504,

1276, 1258, 1026, 733 MS m/z (FAB): 909 (M⁺+l).

(13) Hydrogen 4-(acetoxymethyl)-3-[[(IR,2R)-2-[[trans-2[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl hydrogenfosfát (titulní cílová sloučenina)

K roztoku (lR,2R)-2-[[trans-2-[(lE,3E)-4-(4kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5- , yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl 2-(acetoxymethyl)-5-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoátu (368,3 mg, 0,41 mmol) získanému v Příkladu 1-(12) v dichlormethanu (5 ml) bylo přidáno bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (14,7 mg, 0,02 mmol) a tributylcín hydrid (240,1 mg, 0,83 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a k residuu byl přidán hexan (30 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného (30 ml). Poté byla výsledná směs míchána při teplotě místnosti 30 min. Ke směsi byl přidán methanol a vodná methanolická vrstva byla oddělena a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku residua. K residuu byl k promytí pevné látky přidán methanol (30 ml) a kombinované vrstvy byly koncentrovány za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií s reverzní kolonou s použitím Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 20 g) (eluent; voda : methanol =4 : 6-3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku • · · ·

158 titulní sloučeniny (85,6 mg, 25 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) Ó ppm: 1,44 (3H, dd, J=7, 2

Hz) ,	2,12 (3H, s),	, 2,97 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,54	(1H,
t,	=11 Hz) , 3,55	(1H, t, J=ll Hz), 4,04 (1H, q, J=7	Hz) ,
4,08	až 4,16 (2H,	m), 4,96 (2H, d, J=5 Hz), 5,03 (1H, d,
J=5 Hz), 5,39 (1H	, d, J=14 Hz), 5,48 (1H, d, J=14	Hz) ,
5,55	(1H, d, J=15	Hz), 5,61 (1H, dd, J=15, 2 Hz),	5,87
(1H,	dd, J=15, 5	Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz),	6,78
(1H,	d, J=16 Hz),	7,02 až 7,09 (2H, m) , 7,10 (1H,	dd,
J=16,	11 Hz), 7,49	až 7,66 (4H, m), 7,79 (1H, t, J=8	Hz) ,
7,86	(1H, dd, J=8,	1 Hz), 7,92 (1H, s), 7,94 (1H, d,	J=1
Hz) ,	8,28 (1H, s)

IR. spektrum V max KBr cm ¹: 3433, 2231, 1733, 1503, 1384,

1141, 1120, 975, 543 MS m/z (FAB): 851 (M⁺+l).

Příklad 2

2-Acetoxy-5-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-5-oxopentanoát sodný (sodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 4-20)

(1) Allyl 5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2,5-dioxopentanoát

159 • ·

2-0xoglutarová kyselina (2,92 g, 20,0 iranol) , dicyklohexylamin (3,63 g, 20,0 iranol) a allyljodid (2,01 ml, 22,0 mmol) byly rozpuštěny v N,N-dimethylformamidu (30 ml) a směs byla ohřána na 60 °C a míchána 30 min.. Dicyklohexylamin (3,63 g, 20,0 iranol) a 4-methoxybenzylchlorid (3,13 g, 20,0 iranol) byly ke směsi přidány a výsledná reakční směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi vodu a ethyl-acetát. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olej ovitého residua. Residuum bylo přečištěno chromatografií na silikagelu (85 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 5 ~ 9 : 25) za vzniku titulní sloučeniny (1,48 g, 24 % výtěžek) jako světle žlutý olej.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,70 (2H, t, J=7 Hz), 3,17 (2H, t, J=7 Hz), 3,81 (3H, s), 4,75 (2H, dd, J=6, 1 Hz), 5,06 (2H, s), 5,33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5,41 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5,95 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6,89 (2H, d, J=9 Hz), 7,28 (2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum V max CHC1₃ cm’¹: 1732, 1516, 1252, 1173,

1080, 1036

MS m/z (El) : 306 (M⁺) .

(2)Allyl 2-hydroxy-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-oxopentanoát

Chlorid zinečnatý (1,0 M roztok v diethyletheru; 8,8 ml, 8,8 mmol) byl přidán k tetrahydrofuranu (5 ml) a za míchání při 0 °C byl ke směsi přidán borohydrid sodný (605,3 mg, 16,0 mmol). Směs byla ozařována ultrazvukovým • ·

160

zářením po dobu 10 min s použitím komerčně dostupného ultrazvukového zařízení. Směs byla ze zařízení vyjmuta a ochlazena na -5 °C a během periody 10 min byl ke směsi přidán roztok allyl 5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-2,5-dioxopentanoátu (1,84 g, 6,0 mmol) získaného v Příkladu 2-(l) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Výsledná směs byla míchána 30 min a poté byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného k ukončení reakce. Následovala extrakce produktu ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (65 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 : 10 ~ 2 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (1,26 g, 68 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,91 až 2,05 (1H, m) ,

2,16 až 2,24 (1H, m), 2,43 až 3,58 (2H, m), 3,81 (3H, s) ,

4,23 až 4,27 (1H, m), 4,67 (2H, dt, J=6, 1 Hz) , 5,06 (2H,

s), 5,28 (1H, dt, J=10, 1 Hz), 5,34 (1H, dq, J=18, 1Hz),

5,91 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6,89 (2H, d, J=9 Hz) ,

7,29 (2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 3322, 1743, 1252, 1171 MS m/z (FAB): 309 (M⁺+l).

(3)Allyl 2-acetoxy-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-oxopentanoát

Allyl 2-hydroxy-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-oxopentanoát (1,26 g, 4,09 mmol) získaný z Příkladu 2-(2) byl rozpuštěn v pyridinu (15 ml) při 0 °C a k němu byl přidán acetylchlorid (481,2 mg, 6,13 mmol). áměs byla ohřána na teplotu místnosti a byla míchána 3 0 min. Po ochlazení na 0 °C byl k roztoku přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného a následovala extrakce

161 produktu ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta a zředěna vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a. nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olej ovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (60 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (1,36 g, 95 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃)	Ó ppm: 2,11 (3H, s), 2,12 až
2,30	(2H, m) , 2,41 až 2,52	(2H,	m) ,	3,81 (3H, s),	4,63
(2H,	d, J=6 Hz), 5,04 až 5,07	(1H,	m) ,	5,06 (2H, s),	5,25
(1H,	dd, J=10, 1 Hz) , 5,33	(1H,	dd,	J=18, 1 Hz),	5,89
(1H,	ddt, J=18, 10, 6 Hz),	6,89	(2H,	d, J=9 Hz),	7,29

(2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm’¹: 1742, 1614, 1516, 1252,

1170, 1036

MS m/z (FAB): 351 (M⁺+l).

(4) 4-Acetoxy-5-allyloxy-5-oxopentanová kyselina

Podle stejné procedury, která je popsána v Příkladu l-(ll), byl ponechán reagovat allyl 2-acetoxy-5-[(4-methoxybenzyl)oxy]-5-oxopentanoát (1,36 g, 3,88 mmol), získaný v Příkladu 2-(3), anisol (1,50 g, 13,87 mmol) a trifluoroctová kyselina (3 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny (1,04 g, kvantitativní výtěžek).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,15 (3H, s) , 2,18 (1H, ddd, J=16, 8, 1 Hz), 2,23 až 2,30 (1H, m) , 2,45 až ·· ···· • ·

	162	• · • · • · · • ·	• • · • ·· ·	• « • ···	• · • • ·
2,59 (2H, m)	, 4,65 (2H, dt, J=6, 1	Hz) ,	5,09	(1H,	dd,
J=8, 5 Hz),	5,27 (1H, dt, J=17, 1	Hz) ,	5,35	(1H,	dd,
J=10, 1 Hz),	5,91 (1H, ddt, J=17, 10,	6 Hz)
IR spektrum	v max CHCI3 cm⁴: 1746,	1714	, 1375, 1276,

1248,1184, 1077

MS m/z (FAB) r 231 (M⁺+l).

(5) Allyl 2-acetoxy-5-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propoxy]-5-oxopentaňoát

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 1-(12), byla ponechána reagovat 4-acetoxy-5-allyloxy-5-oxopentanová kyselina (345,3 mg, 1,50 mmol) získaná v Příkladu 2-(4) a oxalyl chlorid (209,4 mg, 1,65 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku 4-acetoxy-5-allyloxy-5-oxopentanoyl chloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 1-(12) byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluor-fenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]3- fluorbenzo-nitril (542,6 mg, 1,00 mmol) popsaný ve Srovnávacím Příkladu > 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 96,0 mg, 2,20 mmol) a surový

4- acetoxy-5-allyloxy-5-oxo-pentanoylchlorid získaný výše • · ·

163 v tetrahydrofuranu (7 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1) za vzniku směsi (567,4 mg, odpovídající 283 mg titulní sloučeniny) titulní sloučeniny a výchozího materiálu 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(lR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl) - 2hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorobenzonitrilu.

(6) 2-Acetoxy-5-[(IR,2R)-2-[[trans-2-((ΙΕ,3E)-4-(4-kyano2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl ] propoxy]-5-oxopentanát sodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat allyl 2-acetoxy-5-[(IR, 2R)-2[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-buta-dienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-5-oxopentanoát a

4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-{[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (celé množství získané z Příkladu 2-(5)), bis(trifenylfosfine)dichlorpalladium (12,9 mg, 0,018 mmol) a tributylcín hydrid (116,4 mg, 0,40 mmol). Reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako

surového	olej e.	Surový olej	byl	přečištěn kolonovou
chromatografií s	použitím	reverzní	kolony Cosmosil 75
Cis-PREP	(Nacalai	Tesque,	lne. ;	20	g) (eluent; voda :
methanol	= 4 :	6 ~ 3	: 7)	•	Získané frakce byly
zakoncentrovány a	residuum	bylo	lyofilizováno za vzniku
titulní	sloučeniny (86,0	mg,	12	% celkový výtěžek

Příkladu 2-(5)) jako bezbarvé pevné látky.

164 ·· ···· · · ·o ···· • · · ··«<· ·· ·

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, dd, J=7, 1

Hz) ,	2,11 (3H, s),	2,04	až	2,27	(2H, m),	2,45	až	2,62
(2H,	m) , 3,01 (1H,	tt, J	= 11	, 5 H	z), 3,52	(1H,	t,	J=ll
Hz) ,	3,53 (1H, t,	J=ll . Hz) ,	3,82	((1/2)H,	q,	J=7	Hz) ,
3,84	((1/2)H, q, J=	7 Hz) ,	4,	11 až	4,21 (2H,	m) ,	4,	86 až
4,91	. (1H, m) , 5,04	(1H,	d,	J=4 H	z), 5,41	(1H,	d,	J=15
Hz) ,	5,46 (1H, dd,	J=15,	2 .	Hz) ,	5,87 (1H,	dd,	j=:	15, 4
Hz) ,	6,59 (1H, dd,	J=15,	11	Hz) ,	6,79(1H,	d, J	= 15	Hz) ,
6,97	až 7,05 (2H, m)	, 7,09	(1	H, dd,	J=15, 11	Hz) ,	7,	50 až
7,55	(3H, m), 7,78(1	-H, t,	J=8	Hz ) ,	7,98 ((1/:	2)H,	s) ,	7,99
( (1/2	>)H, sj, 8,31 ((	1/2)H,	s)	, 8,33	((1/2)H,	s)

IR spektrum v max KBr cm ¹: 3436, 2231, 1734, 1615, 1417,

1385, 1257, 1142, 1051

MS m/z (FAB): 737 (M⁺+l) Příklad 3 [(IR,2R)-2-[[Trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl),-l- [ (1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] trans-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát sodný (sodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 6-2)

165 ·· * · (1) Allyl 4-methoxybenzyl cis-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát

Allyl 2-oxo-3-oxabicyklo[3,1,0]hexan-1-karboxylát (popsaný v J. Org. Chem., 54, 5684 (1989); 644,2 mg, 3,54 mmol) byl rozpuštěn v allylalkoholu a hydroxid draselný (178,6 mg, 3,18 mmol) byl přidán a následovalo míchání za teploty místnosti po dobu 20 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno na olejové pumpě za vzniku amorfní pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (3 ml), poté byl přidán

4-methoxybenzylchlorid (664,0 mg, 4,11 mmol) a následovalo míchání při 80 °C po dobu 20 min. Po ochlazení směsi byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olej ovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (10 ml) a

4-(N,N-dimethylamino)pyridin (432,0 mg, 3,54 mmol) a acetyl chlorid (277,6 mg, 3,54 mmol) byly ke směsi přidány při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při stejné teplotě po dobu lha poté byla k ukončení reakce přidána voda. Produkt reakce byl extrahován dichlormethanem a extrakt byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (35 g) (eluent; ethyl-acetát

166 : hexan = 1 : 4 ~ 1 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (521,9 mg, 41% výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,48 (1H, dd, J=9, 5

Hz) ,	1,57	(1H,	dd, J=8, 5 Hz), 1,95 (3H, s), 2,25	až 2,32
(1H,	m) ,	3,81	(3H, s), 3,93 (1H, dd, J=12, 8 Hz	), 4,19
(1H,	dd,	J=12,	6 Hz), 4,55 až 4,66 (2H, m), 5,11	(1H, d,
J=12	Hz) ,	5,15	(1H, d, J=12 Hz), 5,21 (1H, d, J=	11 Hz) ,
5,29	(1H,	dt,	J=17, 1 Hz), 5,83 (1H, ddt, J=17,	11, 5
Hz) ,	6,88	(2H,	d, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHC1₃ cm ¹: 1730, 1516, 1321, 1255,

1132, 1035, 909

MS m/z (FAB): 363 (M⁺+l).

(2) Allyl hydrogen trans-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu l-(ll), byl ponechán reagovat allyl 4-methoxybenzyl cis-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát (521,9 mg, 1,44 mmol) získaný v Příkladu 3-(1), anisol (600 mg, 5,55 mmol), trifluoroctová kyselina (3 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny (340,1 mg, 97 % výtěžek).

NMR spektrum (400 MHz', CDCI3) δ ppm: 1,99 (1H, dd, J=9, 4 Hz), 2,02 (lH,dd, J=9, 5 Hz), 2,05 (3H, s), 2,40 až 2,48 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J=12, 9 Hz), 4,58 (1H, dd, J=12, 5 Hz), 4,64 až 4,75 (2H, m) , 5,34 (1H, d, J=10 Hz), 5,35 (1H, d, J=17 Hz), 5,88 (1H, ddt, J=17, 10, 5 Hz)

167

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 1758, 1679, 1410, 1373,

1153, 1036

MS m/z (FAB): 243 (M⁺+l).

(3) Allyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol1-yl)methyl]propyl cis-2-(acetoxymethyl)-l,1-cyklopropandikarboxylát

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat allyl hydrogen trans-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát (333,8 mg, 1,38 mmol) získaný v Příkladu 3-(2), oxalyl chlorid (159,5 mg, 1,26 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku cis-2-(acetoxymethyl)-1-[(allyloxy)karbonyl]cyklopropankarbonylchloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury, která je popsána v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[ (ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (547,0 mg,

1,01 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 57,2 mg, 1,31 mmol) a surový cis-2-(acetoxymethyl)-1-[(allyloxy)karbonyl]cyklopropankarbonylchlorid (množství získané

168 výše) v tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ěthyl-acetát : hexan =1 : 1) za vzniku směsi (659,3 mg, odpovídající

270,5 mg titulní sloučeniny) titulní sloučeniny a 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5- [ [ (IR, 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu.

(4)(IR,2R)-2-[[Trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl trans-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát sodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat allyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]-thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-lyl ) methyl ] propyl ] cis-2-(acetoxymethyl)-1,1-cyklopropandikarboxylát, 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (množství získané v Příkladu 3-(3)), bis(trifenylfosfine)dichlorpalladium (12,4. mg,

0,018 mmol), tributylcín hydrid (112,9 mg, 0,39 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový oTej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní kolonou Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 50 g) (eluent; voda : methanol = 1 : 1-3 : 7) . Získané frakce byly zakoncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (100,1 mg, 38 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

• · • · · ·

			169	• · · · · · · ·· «· ·♦ · ··· · ·
NMR spektrum	(400 MHz,	CD₃OD)	δ ppm: 1,06 ( (1/2)H, dd,
J=6, 4	Hz) ,	1,27 až	1,31	((1/2)H, překryto), 1,29
((3/2)H,	dd,	J=7, 2 Hz)	1,32	( (3/2)H, J=7, 1 Hz) , 1,43
((1/2)H,	dd,	J=9, 4 Hz)	, 1,44	((1/2)H, dd, J=9, 4 Hz),
1,86 až	1,94	(d/2)H, m)	, 1,97	až 2,04 ( (1/2)H, m), 2,03
((3/2)H,	s) ,	2,05 ((3/2)H, s),	2,99 ( (1/2)H, tt, J=ll, 5

Hz), 3,09 ((1/2)H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 ((1/2)H, t, J=ll Hz), 3,53 (d/2)H, t, J=ll Hz), 3,54 ((1/2)H, t, J=ll Hz), 3,55 ((1/2)H, t, J=ll Hz), 3,68 ((1/2)H, q, J=7 Hz),

3,73	( (1/2)H,	q,	J=7 Hz) , 4,04 až 4,30 (4H,	m) ,	5,02
((1/2)H, d, J=	= 5	Hz), 5,04 ((1/2)H, d, J=5	Hz) ,	5,35
((1/2)H, d, J=	15	Hz) , 5,41 ( (1/2)H, d, J=15	Hz) ,	5,48
((1/2)H, dd, J=	15,	2 Hz), 5,53 ( (1/2)H, d, J=15	Hz) ,	5,87
(1H,	dd, J=15,	5	Hz), 6,59 (1H, dd, *J=15, 11	Hz) ,	6,76
(1H,	d, J=16 Hz),	6,90 až 7,02 (2H, m) , 7,09	(1H,	dd,
J=16,	11 Hz), 7	,49	až 7,54 (2H, m), 7,78 (1H, t, J=8	Hz) ,
7,86	((1/2)H,	s) ,	7,93 ((1/2)H, dt, J=9, 7	Hz) ,	7,97

((1/2)H, s), .8,39 ,((1/2)H, dt, J=9, 7 Hz), 8,58 ((1/2)H,

s) , 8,68 ((1/2)H, s)

IR spektrum v max KBr cm ¹: 3430, 2231, 1733, 1612, 1504,

1370, 1243, 1140, 1051, 972 MSm/z (FAB): 749 (M⁺+l).

Příklad 4

5-Kyano-2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(1Ξ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát disodná sůl (disodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 5-17) • *

170

(1) Methyl 2,4-bis(acetoxymethyl)benzoát

Podle stejné procedury, popsaně v Příkladu 1-(5), byl ponechán reagovat methyl 2,4-bis(brommethyl)benzoát (popsaný v Chem. Ber., 127, 2081 (1994); 13,3 g, 41,3 mmol), acetát sodný (16,4 g, 200 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového produktu. Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (200 g) column (eluent; ethyl-acetát : hexan =3 : 17 ~ 3 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (6,35 g, 55 % výtěžek) jako oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,14 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,15 (2H, s) , 5,52 (2H, s) , 7,37 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,46 (TH, s), 7,99 (ÍH, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm’¹: 1737, 1255, 1056

MS m/z (FAB): 281,(M⁺+1).

(2) 5-(Hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranon

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(6), byl ponechán reagovat methyl 2,4-bis(acetoxymethyl)benzoát (6,35 g, 22,7 mmol) získaný z Příkladu 4-(l), karbonát draselný (373,2 mg, 2,7 mmol) a reakční směs byla poté zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového produktu. Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (200 g) (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan = 0 : 1 ~ 1 : 10) • ·

171 za vzniku titulní sloučeniny (2,94 g, 79 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t.t. 126 °C) .

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,87 (2H, s) , 5,33 (2H, s), 7,51 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 3422, 1738, 1138, 1076, 768 MS m/z (El) : 164 (M⁺) .

(3)- 1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd

5-(Hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranon (2,94 g,

17,9 mmol) získaný v Příkladu 4-(2) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml) a poté byl přidán aktivovaný oxid manganičitý (31 g) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté . byl přidán aktivovaný oxid hořečnatý (3 g). Výsledná směs byla dále míchána 30 min a poté byla filtrována. Pevná látka byla promyta tetrahydrofuranem a kombinované matečné louhy byly spojeny s filtrátem. Poté byl výsledný roztok zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevného residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (150 g) (eluent; ethyl-acetát dichlormethan =0 : 1-1 : 10). Eluat byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevné sloučeniny, která byla promyta směsí rozpouštědla ethyl-acetát:hexan (1 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (t.t. 160 °C) .

NMR spektrum	(400 MHz,	CDCI3) δ ppm: 5	.43 (2H,	s) ,	8.03
(1H, s) , 8.06	(1H, d,	J=8 Hz) , 8,11	(1H, d,	J=8	Hz) ,
10,18 (1H, s)
IR spektrum v	max KBr <	tm'¹: 1758, 1699,	1355, 1323,	1049,

993

MS m/z (El) : 162 (M⁺) .

(4) 1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitril

1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehyd (2,01 g, 12,4 mmol) získaný v Příkladu 4-(3) byl suspendován v tetrahydrofuranu (50 ml) a poté byla suspenze ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (1,04 g, 14,9 mmol) ve vodném roztoku hydroxidu sodného (1,0 M; 14,8 ml, 14,8 mmol) . Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu lha poté byla zakoncentrována na třetinu objemu za sníženého tlaku. Koncentrovaný roztok byl přidán k vodě a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Kombinované organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového 1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-karbaldehydoximu jako pevné látky. Surový produkt byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50 ml) a poté byl roztok ochlazen na 0 °C. Při této teplotě byl přidán triethylamin (3,04 g, 30 mmol) a bezvodá kyselina trifluoroctová (3,13 g, 14,9 mmol). Výsledná směs byla míchána při stejné teplotě 30 min a poté byla ohřána na teplotu místnosti. Následovalo míchání po dobu 30 min. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogen karbonátu sodného. Produkt reakce byl extrahován ethyl-acetátem a kombinované organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakt byl uakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevného

residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií
na silikagelu	(15.0	g) (eluent;	ethyl-acetát :
dichlormethan =	0 :	1 1 :	10)	za vzniku titulní
sloučeniny (1,57	g, 79	% výtěžek)	jako	pevná látka (t.t.
200 až 201 °C) .

• · [73 ·· ·· ·♦···· ··

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,40 (2H, s) , 7,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=9 Hz), 8,12 (1H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max KBr cm”¹: 1760, 1055, 1003, 681 MS m/z (El) : 159 (M⁺) .

(5) 4-Methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosfory!]oxymethyl]-4-kyanobenzoát

1-Οχο-1,3-dihydroi sobenzofuran-5-karboni tri1 (1,56 g, 9,78 mmol) získaný v Příkladu 4-(4) byl suspendován v tetrahydrofuranu (15 ml) a k suspenzi byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,008 M; 9,70 ml, 9,78 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 min a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno na vakuové pumpě za vzniku amorfní pevné látky. Pevná látka byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (30 ml) a poté byl přidán 4methoxy-benzylchlorid (1,53 g, 9,7 8 mmol) . Směs byla míchána při 80 °C 5 min. Poté byla směs ochlazena na 0 °C a byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného. Produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promýta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (50 ml) a tetrazolu (1,40 g, a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin , 30, 4219 (1989); 3,43 g, 14 mmol) byl Výsledná směs byla míchána při stejné mmol) (Tetrahedron Lett přidán při 0 °C.

• · · · • · · ·

174 teplotě 5 min. Směs byla ohřána na teplotu místnosti, míchána po dobu 20 min a poté byl přidán methanol (0,5 ml) . Směs byla míchána 10 min a pak byla ochlazena na 0 °C a tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 2,7 g, 24 mmol) byl přidán. Poté byla reakční směs opět ohřána na teplotu místnosti a následovalo míchání po dobu 20 min. Poté byl ke směsi přidán nasycený roztok hydrogen karbonátu sodného a vodný roztok thiosulfátu sodného a výsledná směs bylá míchána 10 min. Výsledná směs byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva byla spojena a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (120 g) (eíuent; ethyl-acetát : hexan =2 ; 3) za vzniku směsi pevné látky a oleje. Směs byla promyta směsí rozpouštědla ethyl-acetát:hexan a byla zakoncentrována za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 3) za vzniku titulní sloučeniny (1,18 g, 26 % výtěžek) jako bezbarvého oleje. NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,82 (3H, s) , 4,58 až 4,62 (4H, m) , 5,29 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5,29 (2H, s) ,

5,39 (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5,53 (2H, d, J=7 Hz), 5,96 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6,92 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,00 (1H, br

s), 8,09 (1H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm’¹: 2237, 1721, 1613, 1516,

1266, 1031, 990

MS m/z (FAB): 458 (M⁺+l).

(6)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis-(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-kyanobenzoát • 9

175

Směs 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl] -4-kyanobenzoátu (949,1 mg, 2,07 mmol) získaného v Příkladu 4-(5) a anisolu (1,0 g, 9,2 mmol) byla ochlazena na 0 °C a poté byla přidána trif luoroctová kyselina (5 ml) . Výsledná směs byla ohřána na teplotu místnosti a byla ponechána stát 15 min, byla zředěna toluenem a poté byla zakoncentrována za sníženého tlaku k odstranění těkavých složek (bylo opakováno třikrát). K residuu byl přidán hexan a poté byl roztok odstraněn za vzniku surové 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4kyanobenzoové kyseliny. Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a při 0 °C byl přidán oxalyl chlorid (1,27 g, 10 mmol) a N,N-dimethylformamid (15 μΐ). Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána 30 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo zředěno toluenem a roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku k odstranění těkavých složek (bylo opakováno třikrát). Byl získán surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-kyanobenzoylchlorid.

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (759,6 mg, 1,40 mmol) • · · ·

176

popsaný ve Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 73,3 mg, 1,68 mmol) a surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-kyanobenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (8 ml) . Reakčni směs byla zpracována. Po extrakci byla získána titulní sloučenina jako surový olej. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií rta silikagelu (60 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan -2 : 1 ~ 5 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (656,9 mg, '54 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,43 (3H, dd, J=7, 2

Hz) ,	3,01	(1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,48 (1H, t, J=ll	Hz) ,
3,52	(1H,	t, J=ll Hz), 4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,09	(1H,
ddd,	J=ll,	5, 2 Hz), 4,17 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz),	4,56

až	4,62 (4	:H, m)	, 4,99 (1H, d	·, J=4	Hz) ,	5,29	(2H, d,	J=ll
Hz)	, 5,38	(2H,	dd, J=17, 1	Hz) ,	5,45	až 5	, 50 (4H,	m) ,
5,8	3 (1H,	dd,	J=15> 4 Hz),	5,95	(2H,	ddt,	J=17, 1	1, 5
Hz)	, 6,56	(1H,	dd, J=15, 10	Hz) ,	6,75	(1H,	d, J=16	Hz) ,

6,93 az 6,96 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7,33 až 7,39 (2H, m) , 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,58 (1H, t, J=8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,87 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,03 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 2235, 1729, 1616, 1504,

1277, 1141, 1028, 991 MS m/z (FAB): 862 (M⁺+l).

(7 ) 5-Kyano-2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu

1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-di• ·

177 oxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-kyanobenzoát (643,1 mg, 0,7 5 mmol) získaný v Příkladu 4-(6), bis(trifenylfosfine)dichlorpalladium 0,037 mmol) a tributylcín hydrid (534 mg, a reakční směs byla zpracována za vzniku (26,2 mg, 1,83 mmol) titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonoví chromatografií s reverzní kolonou Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 25 g) (eluent; voda : methanol = 4 : 6 - 3 : 7) . Získané frakce byly zakoncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní cílové sloučeniny (488,3 mg, 79 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 1,40 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3,02 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,45 (1Ή, t, J=ll Hz),

3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 4,02 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,16 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5,01 (1H, d, J=4 Hz), 5,21 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,36 (1H, dd, J=17, 6 Hz), 5,55 (2H, s) , 5,86 (1H, dd, J=15, 4 Hz),

6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,80 (1H, d, J=15 Hz) , 7,0,2 až 7,08 (2H, m) , 7,10 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7,49 až 7,58 (3H, m) , 7,66 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,80 (1H, t, J=8 Hz),

7, .83 (1H, d, J=8 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,37 (1H, s) , 8,50 (1H, s)

IR spectrum v max KBr cm'¹: 3422, 2232, 1731, 1615, 1503,

1276, 1257, 1140, 1053, 977 MS m/z (FAB): 826 (M⁺+l) .

Specifická rotace [oc]_D ²⁵ +31,7° (c=0,97; MeOH)

Příklad 5

4-Kyano-2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1• * • · · · • ·

178

-(2,4-difluorfenyl)-1-[(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]benzyl fosfát disodný (disodná sůl aloučeniny z Příkladu číslo 5-16)

(1) 1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6-karbaldehyd o:

CHO

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 4-(3), byl ponechán reagovat 6-(hydroxymethyl)-1(3H)-isobenzofuranon (3,25 g, 20,8 mmol) získaný v Příkladu l-(4) nebo v Příkladu 1-(6) a aktivovaný oxid manganičitý (33 g) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surové pevné látky. Surová pevná látka byla předložena kolonové chromatografii na silikagelu (40 g) (eluent; ethyl-acetát) za vzniku titulní sloučeniny (2,45 g, 7 6 % výtěžek) jako pevné látky (t.t. 134 °C) .

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 5,42 (2H, s) , 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H,' dd, J=8, 1 Hz), 8,42 (1H, s) ,

10,14 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm*¹: 1764, 1707, 1154, 1120, 1000,

770

MS m/z (El) : 162 (M⁺) .

• ·

179 (2) 1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6-karbonitril

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(4), byl ponechán reagovat 1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6~ -karbaldehyd (2,42 g, 14,9 mmol) získaný v Příkladu

5-(1), hydroxylamin hydrochlorid (1,35 g, 19,4 mmol), vodný roztok hydroxidu sodného (1,0 M; 19,3 ml, 19,3 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku 1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6-karbaldehydoximu jako surové pevné látky. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(4) byl surový produkt získaný výše ponechán reagovat s triethylaminem (3,92 g, 39 mmol) a bezvodou kyselinou trifluoroctovou (4,08 g, 19,4 mmol). Reakční směs byla zpracována a bylo získáno, po extrakci, pevné residuum. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan =0:1-1: 10) za vzniku titulní sloučedniny (1,67 g, 70 % výtěžek) jako pevné látky (t.t. 195 až 196°C).

NMR spektrum (400 MHz, GDCI3) δ ppm: 5,42 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=8 Hz), 7,97 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,24 (1H, br

s)

IR spektrum V max KBr cm¹: 2238, 1765, 1464, 1134, 1056, 1006, 771

MS m/z (El) : 159 (M⁺) .

(3) 4-Methoxýbenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-kyanobenzoát

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 4-(5), byl ponechán reagovat 1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6-karbonitril (1,66 g, 10,5 mmol) získaný v Příkladu 5-(2) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M; 10,38 ml, 10,46 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (1,64 g,

10,5 mmol), tetrazolem (1,47 g, 20,9 mmol), bis(allyl·· ···· oxy)(diisopropylamino)fosfinem (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,68 g, 15 mmol) a tert-butyl hydroperoxidem (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 2,7 g, 24 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, residua jako směsi pevné látky (výchozí látka) a oleje. Residuum bylo promyto směsí ethyl-acetát;hexan a kapalina byla zakoncentrována za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolové chromatografií na silikagelu (40 g) (eluent;. ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 3 : 2) za vzniku směsi pevné látky a olejovitého materiálu. Směs byla dále promyta směsí rozpouštědel: ethyl-acetát:hexan a kapalná část byla zakoncentrována za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (40 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 3) za vzniku titulní sloučeniny (737,9 mg, 15 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) 8 ppm:	3,83 (3H, s), 4,57 až
4,61	(4H, m) , 5,27 (2H, dd	, J=ll,	1 Hz),	5,29 (2H, s) ,
5,37	(2H, dd, J=17, 1 Hz) ,	5,58	(2H, d,	J=7 Hz), 5,94
(2H,	ddt, J=17, 11, 5 Hz) ,	6,94	(2H, d,	J=9 Hz) , 7,38
(2H,	d, J=9 Hz) , 7,83 (1H,	dd, J=8	, 1 Hz)	, 7,87 (1H, d,

J=8 Hz), 8,30 (1H, d, J=1 Hz)

IR spektrum v max CHC1₃ cm¹: 2236, 1722, 1516, 1255,

1175, 1031

MS m/z (FAB): 458 (M⁺+l).

(4)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-kyanobenzoát • · · · • ·

181

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)(737 mg, 1,61 mmol) (1,0 g, 9,2 mmol) a Reakční směs byla

2-[[bis(allyloxy)fosforyl]kyseliny jako surového fosforyl]oxymethyl]-5-kyanobenzoát získaný v Příkladu 5-(3), anisol trifluoroctová kyselina (5 ml) zpracována za vzniku oxymethyl]-5-kyanobenzoové produktu. Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat surový produkt získaný výše, oxalyl chlorid (1,27 g, 10 mmol) a N,N-dimethylformamid (15 μΐ) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-kyanobenzoylchloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury, popsané v Příkladu

1- (12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H1,2,4-triazol-1-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadieny-1]-3-f luorbenzonitril (651,1 mg, 1,20 mmol) popsaný ve Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 62,8 mg, 1,44 mmol) a surový

2- [[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-kyanobenzoylchlorid (získaný výše) v tetrahydrofuranu (8 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (60 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =2 : 1 ~ 3 : 1) za vzniku • · • · · ·

182 titulní sloučeniny (237,5 mg, • · ···· % výtěžek)

jako světle • · * žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7, 2

Hz) ,	3,02	:. (1H, tt, J=12, 5 Hz) , 3,	54 (1H, t, J=12	Hz) ,
3,55	(1H,	t, J=12 Hz) , 4,00 (1H, q,	J=7 Hz), 4,14 až	4,19
(2H,	m) ,	4,58 až 4,61 (4H, m), 5,01	(1H, d, J=4 Hz) ,	5,26
(2H,	dd,	J=10, 1 Hz), 5,36 (2H, d,	J=17 Hz), 5,47	(2H,
s) ,	5,52	(2H, d, J=7 Hz) , 5,87 (1H,	dd, J=15, 4 Hz),	5,94
(2H,	ddt,	J=17, 10, 6 Hz), 6,58 (1H, dd, J=15, 11	Hz) ,
6,73	(1H,	d, J=16 Hz), 6,90 až 7,00	(3H, m), 7,31 až	7,37
(2H,	m) ,	7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz),	7,57 (1H, t, J=8	Hz) ,

7,88 až 7,92 (4H, m), 8,18 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm”¹: 2232, 1731, 1615, 1504, 1276,

1142, 1027

MS m/z (FAB) : 862 (M⁺+l) .

(5) 4-Kyano-2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1- (2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]benzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl ]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosfóry1]oxymethyl]-5-kyanobenzoát (230,5 mg, 0,27 mmol) získaný v Příkladu 5-(4), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (9,4 mg, 0,013 mmol) a tributylcín hydrid (155,4 mg, 0,53 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní cílové sloučeniny jako oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii s použitím reverzní kolony Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne. ; 25 g) (eluent; voda : methanol = 4 : 6 ~ 3 : 7). Získané frakce byly zakoncentrovány a residuum bylo • · · · · · tt · · ·· • · · • · ·

183 lyofilizováno za vzniku titulní cílové sloučeniny (86,0 mg, 39 % 'výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ .ppm: 1,41 (3H, dd, J=7,l

Hz), 3,04 (ÍH, tt, J=ll, 5 Hz), 3,48 (ÍH, t, J=ll Hz), 3,54 (ÍH, t, J=ll Hz), 4,01 (ÍH, q, J=7 Hz), 4,05 (ÍH, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,18 (lH,.ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5,01 (ÍH, d, J=4 Hz), 5,25 (ÍH, dd, J=18, 6 Hz), 5,39 (ÍH, dd, J=1'8, 5 Hz), 5,52 (ÍH, dd, J=15, 3 Hz), 5,58 (ÍH, d, J=15

Hz) ,	5,90	(1H,	dd,	J=15, 4	Hz) , 6	,58 (ÍH, dd, J	= 15,	11
Hz) ,	6,79	(ÍH,	d, C	r=ie Hz),	7,02 až	7,12 (3H,	m) ,	7,50	až
7,54	(3H,	m) ,	7,78	(1H, t,	J=8 Hz),	7,93 (ÍH,	dd,	J=8,	2
Hz) ,	8,01	(2H,	s) ,	8,31 (ÍH,	d, J=8	Hz), 8,40	(ÍH,	s)

IR spektrum V max KBr cm ¹: 3423, 2232, 1729, 1615, 1504,

1141, 1054, 976

MS m/z (FAB): 826 (M⁺+l).

Specifická rotace [ct]_D ²⁵ +31,2° (c=0,73, MeOH) .

Příklad 6

2- [ [ (IR, 2R) -2- [ [trans-2- [ (ΙΕ, 3E) -4- (4-.Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienylJ — 1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-fluorbenzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 5-22)

F • · · · · ·

(1) 4-Methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fošforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(5), byl ponechán reagovat 4-fluor-1(3H)-isobenzofuranon (popsaný v Tetrahedronu, 54, 7485 (1998); 1,52 g, 10 mmol) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M; 10 ml, 10 mmol), 4-methoxybenzyl chlorid (1,57 g, 10 mmol), tetrazol (1,40 g, 20 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaným v Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,43 g, 14 mmol) a tert-butyl hydroperoxid (80%. di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck;

2,7 g, 24 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, olej ovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (100 g). (eluent; ethyl-acetát : hexan =2 : 3) za vzniku olejovité směsi. Směs byla dále předložena kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 2) za vzniku tituloní sloučeniny (1,40 g, 31 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz	, CDCI3) δ ppm: 3,82 (3Ή, s.	), 4,49 až
4,53	(4Ή, m) , 5,22	(2H, d,	J=10, 1 Hz), 5,31	(2H, s),
5,33	(2H, d, J=17, 1	Hz), 5,	52 (2H, dd, J=7, 1	Hz), 5,91
(2H,	ddt, J=17, 10,	5 Hz) ,	6,91 (2H, d, J=8	Hz), 7,25
(1H,	dt, J=l,8 Hz),	7,37 až	7,42 (1H, m) , 7,39 (2H, d,
J=8	Hz), 7,72 (1H, d,	J=8 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm ¹: 1724, 1516, 1462, 1272,

1171,. 1029

MS m/z (FAB): 451 (M⁺+l).

(2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fošforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoát • > · · · ·

Podle, stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoát (1,40 g, 3,12 mmol) získaný v Příkladu 6-(l) s anisolem (1,4 g, 12,9 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (5 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoové kyseliny jako surového produktu. Podle stejné procedury, popsané v Příkladu 4-(6) byl surový produkt získaný výše ponechán reagovat, s oxalyl chloridem (1,98 g, 15,6 mmol) a N,Ndimethylformamidem (15 μΐ) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoylchloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(ÍR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (1,09 g, 2,0 mmol) popsaný ve Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 104,7 mg, 2,4 mmol) a surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1-3 : 1) za vzniku titulní • ·

186 • 9 · · • · · ·

sloučeniny (876,0 mg, 51 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,44 (3H, dd, J=7, 2

Hz) ,	3,03 (1H, tt, J=12, 5 Hz),	3,46 (1H, t, J=12	Hz) ,
3,51	(1H, t, J=12 Hz) , 3,99 (1H,	q, J=7 Hz), 4,09	(1H,
ddd,	J=12, 5, 2 Hz), 4,18 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz),	4,44
až 4,	56 (4H, m) , 4,97 (1H, d, J=4	Hz), 5,21 (2H, d,	J=10
Hz) ,	5,31 (2H, d, J=17 Hz), 5,43	až 5,54 (4H, m) ,	5,83
(1H,	dd, J=15, 4 Hz), 5,89 (2H,	ddt, J=17, 10, 5	Hz) ,
6,55	(1H, dd, J=15, 11 Hz) , 6,73	(1H, d, J=15 Hz),	6,87

až	6,93	(3H,	m) , 7,29 až	7,35	(2H,	m) ,	7,39	až 7,49	(4H,
m) ,	7,57	(1H.,	t, J=8 Hz),	7,93	(1H,	s) ,	8,00	(1H, s)
IR	spektrum	v max CHCI 3	cm'¹:	2233,	1732,	1504,	1462,

1276, 1141, 1023, 991.

MS m/z (FAB): 855 (M⁺+l) .

(3)2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]—1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-fluorbenzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-fluorbenzoát (860 mg, 1,0 mmol) získaný v Příkladu 6-(2) s bis(trifenylfosfin)dichlorpalladiem (35,1 mg,

0,05 mmol) a tributylcín hydridem (786,2 mg, 2,70 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní cílové sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií s reverzní fází Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 40 g) (eluent; voda : methanol =4 : 6-3 : 7). Získané frakce byly • · • · · ·

187 zakoncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní cílové sloučeniny (614,2 mg, 75 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,43 (3H, dd, J=7, 1

Hz), 2,98 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,48 (1H, t,	J=ll	Hz) ,
3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,03 (1H, q, J=7 Hz),	4,05	(1H,
ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,14 (1H, ddd, J=ll, 5, 2	Hz) ,	5,00
(1H,. d, J=4 Hz), 5,25 (1H, dd, J=12, 5 Hz),	5,32	(1H,
ddd, J=12, 5, 2 Hz), 5,52 (1H, dd, J=15, 3 Hz),	5,69	(1H,
d, J=15 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,56	(1H	, dd,
J=15, 10 Hz), 6,78 (1H, d, J=15 Hz), 7,00 až	7,13	(2H,
m) , 7,09 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7,34 (1H, t,	J=9	Hz) ,
7,42 (1H, td, J=8, 5 Hz), 7,49 až 7,54 (2H, m)	, 7,	62 až

7,70 (2H, m) , 7,78 (1H, t, J=8· Hz), 7,96 (1H, s) ,

8,70(lH, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2230, 1731, 1614, 1504, 1275,

1142, 1048, 975

MS m/z (FAB): 819 (M⁺+l)

Specifická rotace [oc]_D ²⁵ +5,4° (c=0,91, MeOH) .

Příklad 7

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-5-fluorbenzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 5-21)

F • · · · • · · · · ·

188 (1) 4-Methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl}oxymethyl]-4-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(5), býl ponechán reagovat 5-fluor-l(3H)-isobenzofuranon (popsaný v Tetrahedronu, 44, 4591 (1988); 1,52 g,

10-mmol) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M; 10-ml, 10 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (1,57 g, mmol), tetrazolem (1,40 g, 20 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfinem (popsaným v Tetrahedron

Lett., 30, 4219 (1989); 3,05 g, 12,4 mmol) a tert-butylhydroperoxidem (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 2,7 g, 24 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2:13 : 1) za vzniku olej ovité směsi. Směs byla dále předložena kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = , 1 : 4 - 1 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (2,07 g, 46 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,82 (3H, s) , 4,58 až 4,61 (4H, m) , 5,26 (2H, s) , 5,26 (2H, dq, J=ll, 1 Hz),

5,38 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5,54 (2H, d, J=7 Hz), 5,95 (2H, ddt, J=17, 11, 5 Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,02 (1H, td, J=9,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,43 (1H, dd,

J=10, 2 Hz), 8,06 (1H, dd, J-9, 6 Hz)

IR spektrum v max CHC1₃ cm¹: 1714, 1613, 1590, 1516,

1261, 1120, 1031

MS m/z (FAB): 451 (M⁺+l).

189 (2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)1,3-butadienyl]-1,3-díoxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-fluorbenzoát (1,41 g, 3,12 mmol) získaný v Příkladu 7—(1) s anisolem (2 g, 18,5 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (5 mí) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-fluorobenzoové kyseliny jako surového produktu. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat surový produkt získaný výše s oxalyl chloridem (1,98 g, 15,6 mmol) a N,N-dimethylformámidem (15 μΐ a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-fluorbenzoyl chloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) propyl ] thio]— 1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrii (1,09 g, 2,0 mmol) popsaný ve

Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 104,7 mg, 2,4 mmol) a surový

190

2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4-fluorbenzoylchlorid (získaný výše) v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (60 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1 ~ 3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (948,1 mg, 55 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7,2

Hz), 3,03 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,50 (1H, t, J=ll Hz),

3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až 4,20

(2H,	m), 4,57 až 5,61 (4H, m), 4,99 (1H, d,	J=4 Hz), 5,26
(2H,	dt, J=10,	1 Hz) , 5,37 (2H, dt, J=17,	1 Hz) 5,41 až
5,52	(4H, m) ,	5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz) , 5	,95 (2H, ddt,
J=17,	10, 5 Hz)	1, 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz),	6,74 (1H, d,
J=15	Hz), 6,89	až 6,94 (2H, m) , 6,94 (1H,	dd, J=15, 11
Hz) ,	7,06 (1H,	td, J=8, 3 Hz), 7,26 až 7,41	(3H, m), 7,46
(1H,	dd, J=10,	3 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz),	7,81 (1H, dd,

J=8, 6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,89 (1H, s)

IR spektrum V max CHCI3 cm¹: 2232, 1721, 1614, 1590,

1504, 1275, 1140, 1028 MS m/z (FAB): 855 (M⁺+l).

(3)2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-5-fluorbenzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-4• ·

191

-fluorbenzoát (940 mg, 1,1 mmol) získaný z Příkladu 7(2), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (38,6 mg, 0,055 mmol) a tributylcín hydrid (640,1 mg, 2,20 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surovějo oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 75 g) (eluent; voda : methanol - 4 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly zakoncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (574,5 mg, 64 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,41 (3H, dd, J=7,l Hz), 3,04 (1H, tt, J=ll, 4 Hz), 3,48 (1H, t, J=ll Hz),

3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,05 (1H, q, J=7 Hz), 4,08 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 4,17 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 5,03 (1H, d, J=5 Hz), 5,20 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,34 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 5,50 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5,58 (1H, d, J=15 Hz), 5,87 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6,58 (1H, dd, J=15, 11

Hz), 6,80 (1H, d, J=15 Hz), 6,98 až 7,05 (3H, m) , 7,10 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7,48 až 7,54 (3H, m), 7,77 až 7,81 (2H, m) , 7,87 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 7,96 (1H, s) , 8,31 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 2231, 1724, 1613, 1503, 1256,

1140, 1117, 1051, 977 MS m/z (FAB): 819 (M⁺+l)

Specifická rotace [a]_D ²⁵ +28,3° (c=0,86; MeOH) .

Příklad 8

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-4-fluorbenzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny příkladu číslo 5-20) • ·

192

(1) 4-Methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-fluorbenzoát

Podle procedury popsané v Příkladu 4-(5), byl ponechán reagovat 6-fluor-1(3H)-isobenzofuranon (popsaný v Tetrahedronu, 44, 4591 (1988); 1,52 g, 10 mmol) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M; 10 ml, 10 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (1,57 g, 10 mmol), 20 mmol), bis(allyloxy)tetrazolem (1,40 g, (diisopropylamino)fosfinem (popsaným v Tetrahedron Lett.,

30, 4219 (1989);

tert-butylhydroperoxidem roztok); Merck; 2,7 g, mmol) a peroxidový

3,0 g, 12,2 (80% di-tert-butyl 24 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (90 g) (ethyl-acetát : hexan =1 : 4 - 1 : 2) za vzniku olejovíté směsi. Směs byla dále předložena kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =1:4-1:2) za vzniku titulní sloučeniny (1,22 g, 27 % výtěžek) jako bezbarvého oleje. NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,82 (3H, s) , 4,53 až

4,58 (4H, m) , 5,25 (2H, dq, J=10, 1 Hz), 5,28 (2H, s) ,

5,35 (2H, dq, J=17, 1 Hz), 5,49 (2H, d, J=7 Hz), 5,93 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 6,92 (2H, d, J=8 Hz), 7,25 (1H, td, J=8, 3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8 Hz), 7,66 (1H, dd,

J=8, 5 Hz), 7,69 (1H, dd, J=9, 3 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 1719, 1516, 1272, 1031, 989

193

MS m/z (FAB): 451 (M⁺+l).

(2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2, 4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-fluorbenzoát (1,19 g, 2,64 mmol) získaný v Příkladu 8— (1) s anisolem (1,5 g, 13,9 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (5 ml) a reakční směs byla 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]kyseliny jako surového produktu. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl surový produkt získaný výše ponechán reagovat s oxalyl chloridem (1,68 g, 13,2 mmol) a

N,N-dimethylformamidem (15 μΐ) a reakční směs byla zpracována za vzniku oxymethyl]-5-fluorbenzoové

2-[[bis(allyloxy)fosforyl]chloridu jako surového zpracována za vzniku oxymethyl]-5-fluorbenzoyl produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3fluorbenzonitril (955,7 mg, 1,76 mmol) popsaný ve

194 • ·

Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 84,5 .mg, 1,94 mmol) a surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-fluorbenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakčni směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1 ~ 4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (839,7 mg, 56 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7,2

Hz), 3,03 (1H, tt, J=ll, 4 Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz),

3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 4,15 až 4,20 (2H, m), 4,54 až 4,58 (4H, m), 5,00 (1H, d, J=4 Hz), 5,24 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5,35 (2H, dd, J=18, 1 Hz), 5,40 až

5,49	(4H,	m) , 5,85	(1H,	dd, J	=15, 4 Hz),	5,92	(2H,	ddt,
J=18,	10,	5 Hz), 6,	58 (1	H, dd,	J=15, 11	Hz)	, 6/	73 (1H, d,
J=16	Hz) ,	6,90 až	7,00	(3H,	m) , 7,29	až	7,38	(3H,	m) ,
7,40	(1H,	dd, J=8,	1 Hz)	, 7,53	až 7,60	(2H,	m) ,	7,69	(1H,

dd, J=9, 6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,93 (lH,s)

IR spektrum V max CHCI3 cm¹: 2233, 1728, 1615, 1504,

1276, 1139, 1025

MS m/z (FAB): 855 (M⁺+l).

(3)2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano~2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-4-fluorbenzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5195

-fluorbenzoát (805,1 mg, 0,94 mmol) získaný v Příkladu

8-(2), bis(trifenylfofhin)dichlorpalladium (19,8 mg, 0,028 mmol) a tributylcín hydrid (903,1 mg, 3,10 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní cílové sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií s reverzní fází Cosmosil 75 Ci8~PREP (Nacalai Tesque, lne.; 40 g) (eluent; voda :

methanol = 4 : 6~3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a lyofilizovány za vzniku titulní cílové sloučeniny (103,1 mg, 13 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky. .

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,41 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3,02 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,49 (1H, t, J=ll Hz),

3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,04 (1H, q, J=7 Hz), 4,08 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,17 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5,02 (1H, d, J=5 Hz), 5,18 (1H, dd, J=16, .6 Hz), 5,30 (1H, dd,

J=16, 6 Hz), 5,51 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5,59 (1H, d, J=15

Hz), 5,86 (1H, dd, J.=15, 5 Hz) , 6,58 (1H, dd, J=15, 11

Hz)., 6,79 (1H, d, J=15 Hz), 7,03 až 7,13 (3H, m) , 7,33 (1H, td, J=9, 3 Hz), 7,43 (1H, dd, J=10, 3 Hz), 7,49 až

7,58 (3H, m) , 7,79 (1H, t, J=8 Hz), 7,99 (1H, s) , 8,10 (1H, dd, J=9, 6 Hz), 8,36 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2231, 1727, 1614, 1503, 1275,

1199, 1140, 1052, 975 MS m/z (FAB): 819 (M⁺+l)

Specifická rotace [a]_D ²⁵ +22,8° (c=0,94, MeOH) .

Příklad 9

2-[[(lR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-3-fluorbenzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu číslo 5-19) • · · · • · · ·

196

(1) 4-Methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-6-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(5), byl ponechán reagovat (popsaný v Tetrahedronu,

7-fluor-l(3H)-isobenzofuranon 54, 7485 (1998); 1,67 g, mmol) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M;

10,9 ml, 11 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (1,57 g, 10 mmol), tetrazolem (1,40 g, 20 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfinem.(popsaným v Tetrahedron Lett.,

30, 4219 (1989);

tert-butylhydroperoxidem roztok; Merck; 2,7 g, mmol) a peroxidový

3,1 g, 12,6 (80% di-tert-butyl 24 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, olejovitého residua. Olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (100 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =2 : 3) za vzniku směsi pevné látky a olejovitého materiálu. Směs byla promyta směsí rozpouštědel b ethyl-acetát a hexan, filtráty byly zakoncentrovány za sníženého tlaku za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1:41 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (1,08 g, 24 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,81 (3H, s), 4,49 až

4,54 (4H, m), 5,22 až 5,35 (6H, m), 5,33 (2H, dd, J=17, 1 • · · · • ·

197

Hz) ,	5,90 (2H,	ddt, J=17,	11, 5	Hz) ,	6,91	(2H,	d, J=9
Hz) ,	7,10 (1H,	t, J=8 Hz)	, 7,32	(1H,	d, J=	8 Hz)	, 7,39
(2H,	d, J=9 Hz)	, 7,43 (1H,	td, -J=8,	6 Hz	)
IR	spektrum v	max CHCI 3	cm^-1: 1727,	1614,	1516,	1465,

1268, 1114, 1034

MS m/z (FAB): 451 (M⁺+l).

(2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2[[bis-(allyloxy)fosforyl]oxymethyl3-6-fluorbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-6-fluorbenzoát (1,07 g, 2,39 mmol) získaný v Příkladu 9-(l) s anisolem (1,8 g, 16,6 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (5 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-6-fluorbenzoové kyseliny jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl surový produkt získaný výše ponechán reagovat s oxalyl chloridem (1,52 g, · 11,8

N,N-dimethylformamídem (15 μΐ) a reakční mmol) a směs byla zpracovaná za vzniku

2-[[bis(allyloxy)fosforyl]• · · · • · · · oxymethyl]-6-fluorbenzoyl chloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[ (ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR, 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (864,1 mg, 1,59 mmol) popsaný ve Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 83,4 mg, 1,91 mmol) a surový

2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-6-fluorbenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (8 ml), a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1 ~ 3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (698,7 mg, 51 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,43 (3H, dd, J=7, 1

Hz) ,	3,05 (1H, tt,	J=ll, 5 Hz), 3,44 (1H, t,	J=ll Hz),
3,51	(1H, t, J=ll'	Hz), 3,98 (1H, q, J=7 Hz) ,	4,08	(1H,
ddd,	J=ll, 5, 2 Hz	), 4,18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2	Hz) ,	4,53
až 4,	59 (4H, m) ,	4,96 (1H, d, J=4 Hz), 5,24	(2H,	dt,
J=10,	1 Hz), 5,31 až 5,40 (4H, m) , 5,44 (1H, d,	J=15	Hz ) ,
5,56	(1H, dd, J=15, 3 Hz), 5,'83 (1H, dd, J=15, 4	Hz) ,
5,93	(2H, ddt, J=16, 10, 6 Hz), 6,55 (1H, dd,	J=15, 11
Hz) ,	6,73 (1H, d,	J=16 Hz), 6,88 až 6,98 (2H,	m) ,	6,93
(1H,	dd, J=16, 11	Hz), 7,11 (1H, td, J=8, 1	Hz) ,	7,34

(1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,48 až

7,59 (4H, m), 7,88 (1H, s) , 7,89 (1H,. s)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 2233, 1727, 1614, 1504, 1277, 1140, 1034

MS m/z (FAB): 855 (M⁺+l).

199 (3)2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadíenyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-3-fluorbenzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (lR,2R)-2-[[trans-2-[(lE,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-6-fluorbenzoát (650 mg, 0,76 mmol) získaný v Příkladu

9-(2), bis(trifenylfosfine)dichlorpalladium (16,0 mg,

0,023 mmol) a tributylcín hydrid (786,7 mg, 2,70 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií s reverzní fází Cosmosil 75 Ci₈-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 40 g) (eluent; voda : methanol = 4 : 6 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní cílové sloučeniny (440,5 mg, 71 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum , (400 MHz, CD3OD) δ ppm: '1,39 (3H, dd, J=7, 1 Hz), 3,06 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,25 (1H, t, J=ll Hz),

3,49 (1H, t, J=ll Hz), 3,94 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz),

4,10 (1H, q, J=7	Hz) ,	4,15	(1H, ddd, J=	ůl,	5,	2 Hz), 4,95
(1H, d, J=4 Hz) ,	5,03	(1H,	dd, J=15, 5	Hz)	, 5	,27 (1H, dd,
J=15, 5 Hz) , 5,52	(1H,	dd,	J=15, 3 Hz),	5,	62	(1H, d, J=15

Hz) ,	5,83	(1H,	dd, J=15, 4 Hz), 6,54 (	1H, dd, J=15,	11
Hz) ,	6,79	(1H,	d, J=16 Hz), 6,99 až 7,15	(4H, m), 7,50	až
7,58	(3H,	m) ,	7,62 (1H, td, J=8, 6 Hz) ,	7,79 (1H, t,	J=8
Hz) ,	7,88	(1H,	d, J=8 Hz), 8,00 (1H, s) ,	8,33 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm ¹: 2231, 1724, 1614, 1504, 1278,

1257, 1140, 1113, 1055, 975 MS m/z (FAB): 819 (M⁺+l)

200 .. ........

Specifická rotace [cc]_D ²⁵ +56,4° (c=l,02, MeOH).

Příklad 10

4- [ [ (IR, 2R) -2- [ [trans-2- ['(ΙΕ, 3E) -4- (4-Kyano-2-f luorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxo-3,3-dimethylbutyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu 4-18)

(1) 4-Methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2-dimethylbutyrát

MeO

io—^CH

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(5), byl ponechán reagovat 2,2-dimethyl-5-pentanolid (popsaný v Tetrahedronu, 22, 285 (1966); 1,14 g, 10 mmol) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,008 M; 10 ml, 10 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (1,57 g, 10 mmol), tetrazolem (1,40 g, 20 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino) fosfinem (popsaný v Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,1 g, 12.6 mmol) a tert-butylhydroperoxidem (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 3,6 g, 32 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, olejovitého residua. Olejovité residuum bylo ·· ·*··

201 « · · · ·« ·· předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (60 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 2) za vzniku olejovité směsi. Směs byla předložena chromatografií na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1:33 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,86 g) jako bezbarvého oleje společně s několika nečistými frakcemi. Nečisté frakce byly dále předloženy kolonové chromatografií na silikagelu (20 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 2 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (0,52 g, celkové množství 2,38 g, 58 % výtěžek).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,22 (6H, s), 1,97

(2H, t, J=7 Hz), 3,81	(3H,	s), 4,08	(2H, q, J=7 Hz) i	4,50
až 4,53 (4H, m), 5,03	(2H,	s), 5,24	(2H, dd, J=ll,	1 Hz) ,
5,35 (2H, dq, J=17,	1 Hz:	1, 5,92 (2H, ddt, J=17,	11, 5
Hz), 6,88 (2H, d, J=9	Hz) ,	7,27 (2H,	d, J=9 Hz)

IR spektrum V max CHC1₃ cm'¹: 1723, 1516, 1255, 1148, 1029,. 990

MS m/z (FAB): 413' (M⁺+l).

(2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3 -butadienyl] -1,3-dioxan-5-yl ] thio ] -1- (2,4'₇difluor-fenyl)-i-[(1H-1,2,4-triazol-lyl)methyl]propyl 4-[[bis-(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2dimethylbutyrát

·» ·»··

202 ·..··..· ........

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2-dimethylbutyrát (1,24 g, 3,0 mmol) získaný v Příkladu 10-(1) s anisolem (1,8 g, 16,6 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (5 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2-dimethylbutanové kyseliny jako surového produktu. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl surový, produkt získaný výše ponechán reagovat s oxalyl chloridem (1,98 g, 15,6 mmol) a N,N-dimethylformamídem (15 μΐ) a reakční směs byla zpracována za vzniku

4-[bis(allyloxy)fosforyl]oxy-2,2-dimethylbutylchloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[ (ΙΕ, 3E)-4-[trans-5-[.[ (IR, 2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitríl (1,09 g, 2,0 mmol) posaný ve

Srovnávacím Příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 104,7 mg, 2,4 mmol) a 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2-dimethylbutylchlorid v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií na silikagelu (75 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 :

~ 3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (238,8 mg, 15 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,17 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,38 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,01 (2H, t, J=7 Hz),

3,03 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,54 (2H, t, J=ll Hz), 4,04 (1H, q, J=7 Hz), 4,12 až 4,24 (4H, m) , 4,51 až 4,56 (4H, m) , 5,02 (1H, d, J=4 Hz), 5,26 (2H, d, J=10 Hz), 5,.30 až

5,40 (4H, m) , 5,86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5,94 (2H, ddt,

J=17, 10, 5 Hz), 6,59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,74 (1H, d,

203

J=15 Hz), 6,86 až 6,97 (3H, m) , 7,31 až 7,38 (2H, m) ,

7,40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,87 ‘(1H, s), 7,90 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm¹: 2233, 1734, 1504, 1275, 1139, 1027, 991 '

MS m/z (FAB): 817 (M⁺+l).

(3)4-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4di-fluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1yl)methyl]propoxy]-4-oxo-3,3-dimethylbutyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-2,2-dimethylbutyrát (230,7 mg, 0,28 mmol) získaný v Příkladu

10-(2) s bis(trifenylfosfine)dichlořpalladiem (6,0 mg, 0,0085 mmol) a tributylcín hydridem (280,9 mg, 0,97 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií s reverzní fízí Cosmosil 75 Cle-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 50 g) (eluent; voda :

methanol =4 : 6 ~ 3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (84,0 mg, 38 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: .1,17 (3H, s) , 1,22 (3H, s), 1,37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1,97 (2H, t, J=7 Hz), 3,00 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,55 (1H, t, J=ll Hz), 3,56 (1H, t, J-ll Hz), 3,92 až 3,98 (2H, m), 4,08 (1H, q, J=7 Hz), 4,14 až 4,19 (2H, m) , 5,06 (1H, d, u=4 Hz), 5,44 • · · · · · • β · · · ·

204 (2Η, s), 5,88 (1Η, dd, J=15, 4 Hz), 6,60 (1H, dd, J=15,

Hz), 6,80 (1H, d, J=16 Hz), 7,01 až 7,08 (2H, m) , 7,10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7,49 až 7,55 (3H, m), 7,79 (1H, t, J=8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,25 (1H, s)

MS m/z (FAB): 781 (M⁺+l)

IR spektrum V max KBr cm⁴: 2231, 1731, 1615, 1503, 1276, 1140, 1049, 974.

Příklad 11 (1R,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-hydroxybutyrat (sloučenina z Příkladu číslo 4-1) (1)

4-Methoxýbenzyl

4-(allyloxykarbonyloxy)butyrát

MeO.

K suspenzi komerčně dostupného 4-hydroxybutyrátu sodného (10,3 g, 81,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (80-ml) byl přidán 4-methoxybenzyl chlorid (12,8 g, 81,7 mmol) a směs byla zahřívána při 100°C 1 h. Po ochlazení byla reakční směs zředěna ethyl-acetátem a výsledný roztok byl třikrát promyt vodou s jedenkrát vodným roztokem chloridu sodného, sušen bezvodým síranem • · # · · ·

205 horečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku bezbarbého olejovitého- residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (150 ml) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (11,0 g, 90 mmol) a allylchloroformát (9,85 g, 81,7 mmol) byly přidány při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 16 h. Směs byla zředěna ethyl-acetátem, poté byla postupně promyta vodou, . nasyceným vodným roztokem hydrogen karbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodným roztokem chloridu sodného. Extrakt byl sušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (600 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 4 : 1 ~ 2 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (15,61 g, 62 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum	(400 MHz, CDC1	3) δ ppm: 1,95	až 2,05 (2H,	m) ,
2,45	(2H, t,	J=7Hz), 3,81	(3H, s), 4,18	(2H, t, J=6	Hz) ,
4,61	(2H, dt, J=6, 2 Hz) ,	5,06 (2H, s)	, 5,27 (1H,	dt,
J=10,	2 Hz) ,	5,36 (1H, dt,	J=18, 2 Hz),	, 5,93 (1H,	ddt,
J=18,	10, 6	Hz) , 6,89 (2H,	d, J=9 Hz) ,	7,22 (2H, ¢,	J=9

Hz)

IR spektrum V max neat cm'¹: 1745, 1614, 1516, 1463, 1255 MS m/z (FAB) : 308 (M⁺) .

4-methoxybenzyl g, 18,2 mmo1) (2) ' 4-(Allyloxykarbonyloxy)butyrylchlorid

Trifluoroctová kyselina (30 ml) byla za teploty místnosti přidána ke směsi

4-(allyloxykarbonyloxy)butýrátu (5,61 získanému v Příkladu ll-(l) a anisolu (6 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 10 min a poté byla zředěna toluenem a výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v toluenu a ·· ···· · · ·· · · · · ·· · * · · · · « ·

206 poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Získané resiuum bylo suspendováno ve vodném roztoku hydrogenkarbonátu sodného a suspenze byla promyta hexanem. K vodné suspenzi byl pomalu přidán 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH roztoku na 2 a uvolněná karboxylová kyselina byla třikrát extrahována ethyl-acetátem. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodným roztokem chloridu sodného, sušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej (3,50 g) byl rozpuštěn v dichlormethanu (17 ml) a poté byl přidán N, N-dimethylf ormamid (0,05 ml) a oxalyl chlorid (3 g)-.

Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h, poté byl přidán toluen a výslená směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno jednoduchou destilací za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (2,90 g, 77 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400. MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,08 (2H, m) , 3,04 (2H, t, J=7 Hz), 4,20 (2H, t, J=6 Hz), 4,64 (2H, dt, J=6, 2 Hz), 5,29 (1H, dt, J=10, 2 Hz), 5,37 (1H, dt, J=18, 2

Hz), 5,94 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz).

(3)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl] thio] -1-(2,4-difluorfenyl) -1- [(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl-4-(allyloxyfarbonyloxy)butyrát

207

4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Dífluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (570 mg, . 1,05 mmol) získaný ve Srovnávacím Příkladu 1, byl rozpuštěn v

N,N-dimethylformamidu (3 ml) a poté byl při teplotě místnosti přidán hydrid sodný (cca. 30 mg, 1,3 mmol). Reakční směs byla míchána 1 h a poté byl přidán 4-(allyloxykarbonyl-oxy)butyrylchlorid (250 mg,

1,21 mmol) získaný v Příkladu 11-(2) a směs byla míchána další hodinu.· Směs byla zředěna ethyl-acetátem a byla nalita na nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrtsva byla oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem horečnatým a poté bylo rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr. x 600 mm) spojené pro sériové použití; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (562 mg, 75 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky. NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,2

Hz) ,	1,90 až	2,10 (2H, m) , 2,40	až 2,60	(2H, m) , 3,04
(1H,	tt, J=ll,	5 Hz), 3,52 (2H, t	, J=ll Hz)	, 3,90 (1H, q,
J=7	Hz), 4,15	až 4,25 (4H, m), 4,	65' (2H, d,	J=6 Hz), 5,00
(1H,	d, J=4 Hz), 5,28 (1H, br d,	J=18 Hz),	5,35 (2H, s),

5,37 (1H, br d, J=18 Hz), 5,86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5,95 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6,59 (1H, dd, J=16, 11 Hz),

6,74 (1H, d, J=16 Hz), 6,85 až 6,95 (3H, m), 7,25 až 7,45 (3H, m), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,91 (1H, s) IR spektrum v max KBr cm’¹: 2233, 1743, 1616, 1504 MS m/z (FAB): 713 (M⁺+l).

208

(4) (IR, 2R) -2- [ [trans-2- [ (ΙΕ, 3E) -4-.(4-Kyano-2-f luorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) — 1— [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 4hydroxy-butyrát (titulní cílová sloučenina) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4- (allyloxykarbonyloxy)butyrát (352 mg, 4,94 x 10'⁴ mol) získaný v Příkladu 11-(3) a bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (2 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (3 ml) . Pomalu byl během 5 min přidán tributylcín hydrid (215 mg·, 7,39 x 10”⁴ mol.) při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 15 min a poté byl přidán k reakční směsi hexan. Nerozpustný uvolněný olej ovitý materiál byl oddělen pomalým odstraněním kapaliny. Nerozpustné- residuum bylo dále dvakrát promyto hexanem. Olej ovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (15 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (289 mg, 93 % výtěžek) jako bezbarvé

amorfní pevné látky.
NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34	(3H,	dd, J=7,2
Hz) , 1,75 až 1,90 (2H, m) , 1,90 (1H, t,	J=6	Hz) , 2,50
(2H, t, J=7 Hz), 3,10 (1H, tt, J=ll, 5 Hz)	, 3,	52 (1H, t,
J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 3,68 (2H,	m) ,	3,96 (1H,

q, J=7 Hz), 4,15 až 4,25 (2H, m) , 5,01 (1H, d, J=5 Hz),

5,30	až 5,40 (2H,	m)	, 5,85 (1H,	dd, j=16, 4 Hz), 6,58
(1H,	dd, J=16, 11	Hz	), 6,74 (1H,	d, J=16 Hz), 6,85 až
6,95	(3H, m) , 7,25	az	7,45 (3H, m)	, 7,57 (1H, t, J=8 Hz),
7,94	(1H, s), 7,95	(1H, s)

IR spektrum V max KBr cm ¹: 3403, 2231,’ 1741, 1616, 1504 MS m/z (FAB): 629 (M⁺+l).

• · · · · ·

209

Příklad 12 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-acetoxybutyrát (sloučenina z Příkladu číslo 4—2)

(1) 4-Chlor-4-oxobutylacetát

4-Acetoxybutanová kyselina (Tetrahedron, 45, 7783 (1989); 2,00 g, 13,7 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,05 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (2,5 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen. Výsledná směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno jednoduchou destilací za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (1,57 g,

70 %	výtěžek)	jako	bezbarvého	olej e.
NMR	spéctrum	(400	MHz, CDC1₃)	3 ppm: 2 ,	05	(2H, m) , 2,07
(3H,	s), 3,00	(2H,	t, J=7 Hz).,	4,12 (2H,	t,	J=6 Hz).

(2)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl -4-acetoxybutýrát (titulní cílová sloučenina)

210 '4-[ (ΙΕ, 3E)-4-[trans-5-[ [ (IR, 2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (1,10 g, 2,03 mmol) získaný ve Srovnávacím Příkladu 1 byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (5 ml) a poté byl ke směsi při teplotě místnosti přidán hydrid sodný (cca 50 mg, 2,1 mmol) . Směs byla míchána 15 min a poté byl přidán 4-chlor-oxobutylacetát (330 mg, 2,0 mmol) získaný v Příkladu 12-(1). Výsledná směs byla míchána další 1 h. Směs byla zředěna ethyl-acetátem a do směsi byl nalit nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva byla oddělena a poté byla postupně promyta vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Získaná surová sloučenina byla přečištěna preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona. JAIGEL-1H (20 mm přůměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) použití v sérii; rozpouštědlo, chloroform] titulní sloučeniny (662 mg, 49 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,2 spojene pro za vzniku

Hz) ,	1,85	až 2,05	(2H,	m) , 2,08 (3H,	s) ,	2,35 až	2,55
(2H,	m) ,	3,06 (1H,	tt,	J=ll, 5 Hz),	3,52	(1H, t,	J=ll
Hz) ,	3,53	(1H, t,	J=ll	Hz), 3,93 (1H,	q,	J=7 Hz),	4,12
(2H,	t, J	=7 Hz) 4,	15 až	4,25 (2H, m) ,	5,00 (1H, d,	J=4
Hz) ,	5,36	(2H, s) ,	5,86	(1H, dd, J=15,	4	Hz), 6,59	(1H,
dd,	J=15,	10 Hz) ,	6,73	(1H, d, J=15	Hz) ,	6,85 až	6,95

(3H, m), 7,30 až 7,45 (3H, m), 7,57 (1H, t, J=8 Hz) , 7,90 (1H, s), 7,93 (1H, s)

IR spektrum V· max KBr cm MS m/z (FAB): 671 (M⁺+l)

2231, 1739, 1616, 1504

211

Příklad 13

4-[ [(IR, 2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluor-fenyl) -1,3-butadienyl]—1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-di-fluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutylfosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu 4-16)

(1) 4-Methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butyrát K suspenzi komerčně· dostupného 4-hydroxybutyrátu sodného (630 mg, 5,00 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3,5 ml) byl přidán 4-methoxybenzyl chlorid (783 mg, 5,00 mmol) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 3 h. Směs byla ochlazena, zředěna ethyl-acetátem a zředěná směs byla postupně promyta vodou a dvakrát vodným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilovnó za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého olej ovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (5 ml) a poté byl přidán tetrazol (700 mg, 10 mmol) a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); l,5g, 6,1 mmol) při 0 °C. Směs byla míchána při stejné teplotě 5 min. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté byla míchána dalších 30 min a poté byl přidán methanol (0,1 ml) . Směs byla míchána dalších 5 min a při 0 °C byl přidán tert-butylhydroperoxid (cca. 5 M roztok v nonanu, 1,5 ml, cca. 7,5 mmol) a následovalo míchání směsi při teplotě místnosti 30 min. Ke směsi byl nakonec přidán nasycený vodný roztok

212

hydrogenkarbonátu sodného a vodný roztok thiosulfátu sodného a směs byla míchána 10 min a poté byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a poté byla sušena bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (30 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 3 ~ 1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,55 g, 81 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,01 (2H, kvint, J=7 Hz), 2,47 (2H, t, J=7 Hz), 3,81 (3H, s), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,50 až 4,55 (4H, m), 5,06 (2H, s), 5,25 (2H, br d,

J=10 Hz), 5,36 (2H, br d, J=17 Hz), 5,93 (2H, ddt, J=1'7,

10, 5 Hz), 6,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,29 (2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max neat cm¹: 1731, 1.613, 1516, 1464, 1254 MS m/z (FAB) : 385 (M⁺+lj .

(2) Diallyl 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl fosfát

• · • ·

213 • ·

Ke směsi 4-methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butyrátu (700 mg, 1,82 mmol) získaného v Příkladu 13-(1) a anisolu (0,7 ml) byla při teplotě místnosti přidána kyselina trifluoroctová (3 ml) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min a poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo znovu rozpuštěno v toluenu a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surové 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butanové kyseliny jako světle žlutého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,03 (2H, kvint, J=7

Hz), 2,51 (2H, t, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,55 až 4,60 (4H, m) , 5,29 (2H, br d, J=10 Hz), 5,39 (2H, br d, ,J=17 Hz), 5,94 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 11,29 (1H, br

s) .

Získaná surová 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butanová kyselina byla rozpuštěna v dichlormethanu (3,5 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,05 ml) a ke směsi byl přidán oxalylchlorid (350 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen a výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku surového 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butylyl chloridu.

4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl) -2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl ]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (936- mg, 1,73 mmol) získaný ve Srovnávacím Příkladu 1 byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a při teplotě místnosti byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 80 mg, 1,83 mmol) . Směs byla míchána 3 h. Získaná suspenze byla ochlazena na 0 °C a surový 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]butylylchlorid (získaný výše) byl za míchání přidán ke směsi. Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Po ochlazení byla směs

214

rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu amonného a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (30 g) (eluent; ethyl-acetát : methanol = 1 : 0 ~ 10 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (862 mg, 63 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,2 Hz), 1,90 až 2,10 (2H, m) , 2,46 (1H, dt, J=17, 7 Hz),

2.57 (1H, dt, J= 17, 7 Hz), 3,04 (1H, tt, J=ll, 5 Hz),

3,52 (2H, t, J=ll Hz), 3,9O(1H, q, J=7 Hz), 4,12 (2H, q,

J=7 Hz) 4,.15 až 4,25 (2H, m) , 4,55 až 4,60 (4H, m) , 5,00 (1H, d, J=4 Hz), 5,27 (2H, d, J=ll Hz), 5,35 (2H, s) , 5,38 (2H, d, J=17 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz),,5,90 až 6,00 (2H, m) , 6,58 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,74 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 až 6,95 (3H, m) , 7,30 až 7,45 (3H, m) ,

7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm¹: 2233, 1741, 1615, 1600, 1504 MS m/z (FAB): 789 (M⁺+l).

(3)4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E>-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Diallyl 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl fosfát (350 mg, 4,53 x 10⁴ mol) získaný v Příkladu 13-(2), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (5 mg) a trif enylfosfin (5 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (3 ml). Ke směsi byl přidán při teplotě • ·

215 místnosti pyrrolidin (644 mg, 9,06 x 10“³ mol) a výsledná směs byla míchána lha poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne. ; 15 g) (eluent; voda : methanol = 1 : 0-4 : 6).

Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo předloženo na katíonový iqntoměnič (Dowex 50W-8X, Na typ připravený použitím 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného; 5 ml) (eluent; voda). Shromážděné frakce byly zakoncentrovány za sníženého tlaku a byly lyofilizovány za vzniku titulní sloučeniny (233 mg, 64 % výtěžek) jako amorfní bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400,MHz, D₂O) δ ppm: 1,13 (3H, d, J=7 Hz),

1,68' (2H, quint, J=7 Hz), 2,35 až 2,50 (2H, m) , 2,87

(lH,m), 3,43	(1H,	t, J=12	Hz) ,	3,46 (1H,	t, J=l2	Hz) ,
3,55 až 3,65	(3H,	m), 3,95	až 4,	05 (2H, m)	, 4,97 (1H, d,
J=4 Hz), 5,13	(1H, d, J=15	Hz) ,	5,26 (1H,	d, J=15	Hz) ,
5,65 (1H, dd,	J=15, 5 Hz),	6,42	(1H, dd,	J=15, 10	Hz) ,
6,64 (1H, d, J=16	Hz), 6,80	až 6,	90 (3H, m)	, 7,25 až	7,35
(3H, m), 7,51	(1H,	t, J=7 Hz), 7,82 (TH, s),	8,13 (1H, s)
IR spektrum v	max	KBr cm ¹: .	3432,	2231, 1740, 1615,	1599,
1503, 1418, 1387,	1276, 1257	, 1142
MS m/z (FAB):	753	(M⁺+l)

Elementární analýza pro C3iH₃oF₃N₄08PSNa2 · 3H₂O:

Vypočteno:· C:46,16; H:4,50; N:6,95; Na:5,70 Nalezeno: C:46,41; H:4,83; N: 7,04; Na:5,37.

Příklad 14

4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyljantaran sodný • · • · · ·

216 (sodná sůl sloučeniny z Příkladu 4-6)

(1) Allyl 4-chlor-4-oxobutyrát

K roztoku komerčně dostupného anhydridu kyseliny jantarové (2,00 g, 20,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byl při teplotě místnosti přidán aílylalkohol (1,75 g,

30,1 mmol), N,N-diisopropylethylamin (3,88 g, 30,1 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (10 mg) . Směs byla míchána lha poté byla přidána 1 M kyselina chlorovodíková a výsledná směs byla extrahována ethyl-acetátem. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, sušen bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového allylhydrogen sukcinátu.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm	: 2,65 až 2,75 (4H, m),
4,61	(2H, d, J=6	Hz), 5,24	(1H,	dd, J=10, 2 Hz),	5,33
(1H,	dd, J=17, 1	Hz), 5,91	(1H,	ddt, J=17, 10, 6	Hz) ,

11,05 (1H, br s).

Získaný surový allylhydrogen sukcinát byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,05 ml) a dále byl přidán oxalylchlorid (3,8 g) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno jednoduchou destilací za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (2,89 g, 82 % výtěžek) jako světle žlutého oleje.

217 ······ » · ·· • · · · ·· · * • · · · · · · ·· ·· ··· ··· ··

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 3,23 (2H, t, J=7 Hz), 4,62 (2H, d, J=5 Hz), 5,26 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5,33 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5,9O(1H, ddt,

J=17, 10, 5 Hz) .

(2) Allyl 4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-4-oxobutyl sukcinát

MeO

O

O O

K suspenzi komerčně dostupného 4-hydroxybutyrátu (756 mg, 6,00 mmol) v N, N-dimethylf ormamidu (10 ml) byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (987 mg, 6,30 mmol) a směs byla zahřívána při 100 °C 3 h. Reakčni směs byla ochlazena poté byl přidán při 0 °C allyl 4-chlor-4-oxobutyrát (1,06 g, 6,02 mmol) získaný v Příkladu 14-(1), triethylamin (920 μΐ, 6,60 mmol) a 4- (N,N-dimethylamino)pyridin (10 mg). Směs byla poté míchána při teplotě místnosti 18 h a poté byla získaná směs zředěna ethylacetátem. Výsledná - směs byla promyta postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) (eluent; hexan : ethyl-acetát = 3:1-2:1) za vzniku titulní sloučeniny (1,52 g, 70 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,47 (2H, kvint, J=7 Hz), 2,42 (2H, t, J=7 Hz), 2,55 až 2,70 (4H, m) , 3,81 (3H, s), 4,13 (2H, t, J=7 Hz), 4,59 (2H, dt, J=6, 2 Hz), 5,Ό6 (2H, s) , 5,23 (1H, br d, J=ll Hz), 5,30 (1H, br d,

11, 6 Hz), 6,89 (2H, d,

1614, 1516, 1249 1163

218

J=18, 2 Hz), 5,89 (1H, ddt, J=18,

J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz)

IR spektrum V max neat cm'¹: 1735,

MS m/z .(El) : 364 (M⁺) .

(3) Allyl 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl sukcinát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(2), byl ponechán reagovat allyl 4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-4-oxobutyl sukcinát (546 mg, 1,50 mmol) získaný v Příkladu 14-(4) s anisolem (0,50 ml) a kyselinou trifluoroctovou (5 ml) za vzniku 4-[4-(allyloxy)-4-oxobutyryloxy]butyrové kyseliny. Kyselina byla ponechána reagovat s oxalylchloridem (290 mg) za vzniku surového allyl 4-chlor-4-oxobutyl sukcinátu.

Surový allyl 4-chlor-4-oxobutyl sukcinát byl ponechán reagovat s 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilem (814 mg, 1,50 mmol) popsaným ve Srovnávacím Příkladu 1 a hydridem sodným (55% disperze v minerálním oleji; 70 mg, 1,6 mmol) podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(2). Získaná surová titulní sloučenina byla byla přečištěna preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona

219

JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) spojené pro sériové použití;

rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (459 mg, 40 % výtěžek) jako bezbarvý viskózní materiál.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,2

Hz) ,	1,85	v az	2,	05 (2:	H, m), 2,35 až 2,	55 (2	H, m), 2,60	až
2,75	(4H,	m)	z	3,05	(ÍH, tt, J=12, 5	Hz) ,	3,52 (2H,	t,
J=ll	Hz) ,	3,	92	(ÍH,	q, J=7 Hz), 4,1	5 až	4,25 (4H,	m) ,
4,60	(2H,	br	d,	J=6	Hz), 5,00 (ÍH, d,	J=4	Hz), 5,23 (	ÍH,
br d,	J=l.	1 H	z) ,	5,31	(ÍH, br d, J=17	Hz) ,	5,35 (2H,	s) ,

5.85 (ÍH, dd, J=15, 4 Hz), 5,90 (ÍH, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6,58 (ÍH, dd, J=16, 11 Hz), 6,74 (ÍH, d, J=16 Hz),

6.85 až 6,95 (3H, m), 7,30 až 7,45 (3H, m) , 7,57 (ÍH, t,

J=8 Hz), 7,90 (ÍH, s), 7,92 (ÍH, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm“¹: 2233, 1737, 1616, 1598, 1504 MS m/z (FAB): 769 (M⁺+l).

(4)4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl sukcinát sodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat allyl 4-[(lR,2R)-2-[[trans-2[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluor-fenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutyl sukcinát (180 mg,

2,35

10' mmol' získaný v Příkladu . 14-(3' bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (3 mg) a tributylcín . hydrid (100 mg, 3,44 x 10“⁴ mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní cílové sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosíl 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.;, 20 g) (eluent; voda : methanol = 4 • ·

220 ~ 3 :7). Získané frakce byly residuum bylo lyofilizováno za · vzniku sloučeniny (64 mg, 36 % výtěžek) jako koncentrovány a titulní cílové bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,31 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 1,90 až 2,00 (2H, m) , 2,40 až 2,65 (6H, m) , 3,03 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3,52 (2H, t, J=ll Hz), 3,85 (1H, q, J=7 Hz), 4,05 až 4,25 (4H, m) , 5,04 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, m) , 5,85 (1H, dd, J=15, 5 Hz) , 6,59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,80 (1H, d, J=15 Hz), 6,95 až 7,05 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7,45 až 7,55 (3H, m), 7,80 (1H, t, J=8 Hz), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm’¹: 3438, 2231, 1737, 1614,

1595, 1504, 1419

MS m/z (FAB): 751 (M⁺+l).

Příklad 15 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl (2-hydroxyethyl) karbonát (sloučenina z Příkladu číslo 4-31)

(1)(lR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl - imidazol-l-karboxylát • ·

221

4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (4,90 g, 9,03 mmol) popsaný ve Srovnávacím Příkladu 1 a 1,1'-karbonyldiimidazol (1,53 g, 9,44 mmol) byly rozpuštěny v dichloromethanu (20 ml) . Ke směsi byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 10 mg, 2,3 x 10“⁴ mol) a reakční směs byla zahřívána k varu za míchání po dobu 3 h. Po ochlazení byl přidán fosfátový tlumící roztok (pH 7,4) a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (120 g) (eluent; ethyl-acetát : hexan - 1 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (4,00 g, 70 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J-7,2

Hz), 3,01 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=12 Hz),

3,52	(1H, t,	J-12 Hz), 4,01 (1H, q,	J-7 Hz), 4,10	.až 4,20
(2H,	m), 5,00 (1H, d, J=5 Hz), 5,28	(1H, br d, J	-18	Hz) ,
5,48	(2H, s)	, 5,85 (1H, dd, J=15,	4 Hz), 6,58	(1H,	dd,
J=15,	11 Hz),	6,90 až 7,00 (3H, m.) ,	7,13 (1H, br	s) ,	7,30
až 7,	45 (4H,	m) , 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,84 (1H,	s) ,	7,97

(1H, s), 8,11 (1H, s) • · • · · ·

222 ..........

IR spektrum v max KBr cm’¹: 2230, 1763, 1615, 1504, 1418,

1390

MS m/z (FAB): 637 (M⁺+l).

(2) 2-[(tert-Butyldifenylsilyl)oxy]ethanol

Komerčně dostupný 2-hydroxyethyl acetát (3,12 g, 30,0 mmol), triethylamin (4,6 ml, 33 mmol) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (100 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml), poté byl přidán tert-butylchlordifenylsilan (8,65 g, 31,5 mmol) při teplotě místnosti a směs byla míchána 20 h. Získaný roztok byl zředěn směsí rozpouštědel hexan:ethyl-acetát (1 : 1) a poté byl výsledný roztok promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Roztok byl sušen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v methanolu (100 ml) a poté byl při teplotě místnosti přidán 28% methoxid sodný v methanolu (3 ml) a následovalo míchání 2 h. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo rozděleno mezi ethyl-acetát a fosfátový tlumí vý roztok -(pH 7). Organická vrstva promyta vodným roztokem chloridu sodného a sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surové titulní sloučeniny (5,18 g, 57 % hrubý výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,07 (9H, s) , 2,11 (1H, t, J=6 Hz), 3,65 až 3,70 (2H, m) , 3,77 (2H, t, J=5

Hz), 7,35 až 7,50 (6H, m), 7,65 až 7,70 (4H, m).

(3)2-[(tert-Butyldifenylsilyl)oxy]ethyl (lR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl] -1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl karbonát • · · ·

223

(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl imidazol-l-karboxylát (637 mg, 1,00 mmol) získaný v Příkladu 15-(1) a surový 2-[(tert-butyldifenylsilyl)oxy]ethanol (315 mg, cca. 1,05 mmol) získaný v Příkladu 15-(2) byly rozpuštěny v dichlormethanu (3 ml) a k roztoku byl přidán tert-butoxid draselný (5 mg). Směs byla zahřívána k varu za míchání po dobu 15 min. Po ochlazení byl do směsi přidán fosfátový tlumící roztok (pH 7) a reakční produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené v sérii; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (631,4 mg, 73 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3)	8 ppm: 1,07	(9H, s),	1,35
(3H, dd, J=7, 2 Hz), 3,04 (1H,	tt, J=ll, 5	Hz), 3,48	(1H,
t, J=ll Hz), 3,50 (1H, t, J=ll	Hz), 3,80 až	3,95 (3H,	m) ,
4,15 až 4,20 (2H, m) , 4,30 až	4,35 (2H, m)	, 4,94 (1H„ d,
J=5 Hz), 5,36 (1H, dd, J=15,	3 Hz), 5,41	(1H, d,	J=15

Hz), 5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,55 (1H, dd, J=15, 11

Hz), 6,71 (1H, d, J=16 Hz), 6,75 až 6,95 (3H, m), 7,30 až • · · · • ·

7,50 (9H, m), 7,56 (1H, t, J=8 Hz), 7,65 až 7,75 (4H, m), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2230, 1750, 1615, 1503 MS m/z (FAB): 869 (M⁺+l).

(4)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl )-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl (2-hydroxyethyl) karbonát (titulní cílová sloučenina)

K roztoku 2-[(tert-butyldifenylsilyl)oxy]ethyl

-(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl karbonátu (470 mg, 5,41 x 10~⁴ mol) získaného v Příkladu 15-(3) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) byla postupně přidána kyselina octová (33 mg, 5,5 X 10~⁴ mol) a tetrabutylamonium fluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu; 0,55 ml, 5,5 X 10'⁴ mol). Směs byla míchána při stejné teplotě lha poté byl přidán ethyl-acetát a fosfátový tlumící roztok (pH 7) a organická vrstva byla oddělena. Organická vrtsva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku.. Residuum bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití v sérii;

rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (186 mg, 55 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky. NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,34 (3H, dd, J=7,3

Hz) ,	1,90	(1H, br s), 2,95 až 3,10 (1H, m), 3,49	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	3,51	(1H,	t, J=ll Hz),	3,80 až 3,90	(3H, m) ,
4,19	(1H,	ddd,	J=ll,	5, 2 Hz), 4,25	až 4,40 (3H,	m) , 4,94

• · • · • · · ; · . · · ··· i · · · · · ·· ·· 1 · · · · ·

225 ·..·*.·’ ..........

(1H, d, J=5 Hz), 5,39 (2H, m), 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz),

6,58 (1H, dd', J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d,· J=16 Hz), 6,85 až 7,00 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,45 (1H, td, J=9, 6 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, s) .

Příklad 16

2-[[(lR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyloxy]ethyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny z Příkladu 4-45)

(1)2-[[Bis(allyloxy)fosfóry1]oxy]ethyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl karbonát

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1• · · · • · • · · ·

226

-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl(2-hydroxyethyl) karbonátu (180 mg, 2,85 X 10’⁴ mol) získanému v Příkladu 15 v dichlormethanu (2 ml) byl přidán při teplotě místnosti tetrazol (40 mg, 5,7 χ 10⁴mol) a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 105 mg, 4,28 x 10“⁴ mol) a reakční směs byla míchána 30 min. Ke směsi byl při stejné teplotě přidán allylalkohol (0,1 ml) a výsledná směs byla míchána dalších 20 min. Směs byla poté ochlazena na 0 °C a poté byl přidán tert-butylhydroperoxid (cca. 5 M roztok v nonanu; 1,5 ml, cca. 7,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogen karbonátu sodného a vodný roztok thiosulfátu sodného, výsledná směs byla míchána 10 min a poté byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva byla promyta postupně nasyceným vodným roztokem hydrogen karbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané residuum bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené v sérii; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (124 mg, 55 % výtěžek) jako bezbarvého viskózního materiálu. '

NMR	spektrum	(400	MHz, CDC1₃	) δ ppm: 1,35 (3H,	dd, J=7,2
Hz) ,	3,01	(1H	, tt,	J=12, 5	Hz), 3,48 (1H, t,	J=12 Hz),
3,50	(1H,	t,	J=12	Hz), 3,84	(1H, q, J=7 Hz),	4,17 (1H,

ddd,	J=12, 5, 2	Hz) ,	4,25	až	4,35	(4.H, m) ,	4,40 až	4,50
(1H,	m) , 4,55 až	4,60	(4H,	m) ,	4,97	(1H, d,	J=4 Hz),	5,26
(2H,	dt, J=12, 1	Hz) ,	5,35	az	5,40	(4H, m) ,	5,84 (1H,	dd,

J=15, 4 Hz), 5,85 až 6,00 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J=15, 11 • · • · · ·

227 ·..··..· .:. .:· ·· ··

Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 až 7,00 (3H, m) , 7,33 (1H, dd, J=1O, 1 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,46 (1H, td, J=9, 6 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, s)

IR_zspektrum v max CHC1₃ cm'¹: 2233, 1753, 1616, 1504, 1276, 1140

MS m/z (FAB): 791 (M⁺+l).

(2)2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyloxy]ethoxy fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

2-[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxy]ethyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl] -1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl karbonát (120 mg, 1,52 x 10⁴ mol) získaný v Příkladu 16-(1) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (2 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1,2 ml). Ke směsi byl přidán při teplotě místnosti pyrrolidin (215 mg, 3,04 mmol) a reakční směs byla míchána 1 h. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(3) byla získána titulní sloučenina (87,5 mg, 76 % výtěžek) jako amorfní světle žlutá pevná látka.

NMR spektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1,18 (3H, d, J=7 Hz),

2,81 (1H, m) , 3,43 (1H, br t, J=12 Hz), 3,46 -(1H, br t,

J=12 Hz)	, 3,59	(1H, m)	, 3,85	(2H,	m) ,	3,95	až 4,	15 (2H,
m), 4,22	(2H, m	.), 4,97	(1H,	br d,	J=4	Hz) ,	5,21	(1H, br
d, J=15	Hz) , 5,	34 (1H,	br d,	J=15	Hz) ,	5,65	(1H,	' br dd,

J=15, 5 Hz), 6,41 (1H, m), 6,63 (1H, br d, J=16 Hz), 6,80 až 6,95 (3H, m), 7,25 až 7,60 (4H, m), 7,88 (1H, s), 8,26 (1H, s) ···· • · • · · ·

228 ........ ·*

IR spektrum V max KBr cm'¹: 3418, 2231, 1749, 1615, 1600,

1504, 1418, 1385, 1276, 1257, 1141 MS m/z (FAB): 755 (M⁺+l).

Příklad 17 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroymethyl)benzoát (sloučenina z Příkladu číslo 5-1)

(1)4-Methoxybenzyl 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoát Komerčně dostupný 1(3H)-isobenzofuranon (740 mg,

5,52 mmol) a hydroxid draselný (310 mg, 5,52 mmol) byly suspendovány ve směsi rozpouštědel (10 ml) methanol:voda (2 : 1) a následovalo míchání 3 h během zahřívání na 70 °C. Po ochlazení bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno na vakuové pumpě během zahřávání residua na 40 °C. Získaná pevná látka byla suspendována v N,N-dimethylformamidu (10 ml) a poté byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (865 mg, 5,52 mmol). Směs byla míchána při 100 °C 1 h. Směs byla ochlazena a zředěna ethyl-acetátem a výsledná směs byla promyta vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze. byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého ·· ····

229 ·· ·· olej ovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (10 ml) a potě byl při 0 °C přidán 4- (N,N-dimethylamino)pyridin (673 mg, 5,51 mmol) a allyl chloroformát (644 mg, 5,51 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti 1 h. Směs byla zředěna ethylacetátem a poté byla postupně promyta vodou a vodným roztokem sodného chloridu. Výsledná směs byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo chromatografií na silikagelu (60 g) kolona (eluent; hexan ; ethyl-acetát = 5 : 1) za vzniku titulně sloučeniny (905 mg, 46 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,82 (3H, s), 4,66 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5,28 (1H, br d, J=10 Hz), 5,29 (2H, s), 5,38 (1H; br d, J=18 Hz), 5,61 (2H, s), 5,95 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6,91 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 až 7,40 (1H, m), 7,39 (2H, d, J=9 Hz), 7,50 až 7,55 (2H, m) , 8,02 (1H, d, J=7 Hz)

IR spektrum v max neat cm¹: 1750, 1716, 1614, 1516, 1248 MS m/z (FAB) : 356 (M⁺) .

230

(2) 2-[(Allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoová kyselina

Směs 4-methoxybenzyl 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoátu (6,80 g, 19,1 mmol) získaného v Příkladu 17-(1) a anisolu (5 g) byla rozpuštěna v kyselině trifluoroctové (10 ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána 15 min a poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku,. Residuum bylo promyto hexanem za vzniku titulní surové sloučeniny (3,87 g, 86 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,68 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5,29 (1H, br d, J=10 Hz), 5,39 (1H, br d, J=17 Hz), 5,67 (2H, s), 5,94 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7,40 až 7,50 (1H, m) , 7,60 až 7,65 (2H, m), 8,15 (1H, d, J=8 Hz), 11,5 (1H, br s).

(3) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(allyloxykarbonyl ) oxymethyl ] benzoát

2-[(Allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoová kyselina (850 mg, 3,60 mmol) získaná v Příkladu 17-(2) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a N, N-dimethylf ormamidu (0,05 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (570 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen. Roztok byl

231 zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku surového 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoylchloridu.

Chemická reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 13-(2) s použitím 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3~(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (1,63 g, 3,00 mmol) popsaného ve Srovnávacím příkladu 1, hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji; 144 mg, 3,3 mmol) a surového 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]benzoylchloridu získaného výše. Získaný surový produkt byl předložen kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,68 g, 74 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

3,05	(1H,	tt, J=ll,	5 Hz), 3,50	(1H,	t, J=ll Hz), 3,52	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	4,	00 (1H,	q, J=7 Hz) ,	4,10	až 4,20 (2H, m) ,	4,60 až
4,70	(2H,	m)	, 4,98	(1H, d, J=4	Hz) ,	5,28 (1H, br d, U	=10 Hz),
5,37	(1H,	br	d, J=18 Hz), 5,45	až 5,	55 (4H, m), 5,84	(1H, dd,

J=15, 4 Hz), 5,94 (1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz) , 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 až 6,95 (3H, m) ,

7,34 (1H, d, J=9 Hz), 7,35 až 7,45 (3H, m), 7,55 až 7,65 (3H, m) , 7,76 (1H, t, J=7 Hz), 7,91 (1H, s), 7,98 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm^-1: 2231, 1748, 1728, 1615, 1504 MS m/z (FAB): 761 (M⁺+l).

(4) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl)benzoát (titulní cílová sloučenina)

Chemická reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 11-(4) s použitím (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4232

-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl -2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyllbenzoátu (1,52 g, 2,00 mmol), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia (5 mg) a tributylcín hydridu (620 mg, 2,13 mmol). Získaný surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní cílové sloučeniny (1,096 g, 81 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

3,06	(1H,	tt, J=12, 5 Hz), 3,31	(1H, t,	J=7 Hz), 3,50	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	3,53 (1H, t, J=ll Hz),	4,04 (1H, q, J=7 Hz),	4,10 až
4,25	(2H,	m) , 4,73 (1H, dd, J=13, 7 Hz)	, 4,80 (1H, dd,	J=13,7
Hz) ,	4,98	(1H, d, J=4 Hz) , 5,52	(2H, m)	, 5,84 (1H, dd,	J=16,4
Hz) ,	6,57	(1H, dd, J=15, 11 Hz)	, 6,73	(1H, d, J=15 Hz) , 6,85
až 7,00 (3H, m), 7,33 (1H, dd, ,	J=10, 1	Hz), 7,35 až 7,45 (3H,
m) ,	7,50	až 7,60 (3H, m), 7,79	(1H, dd,	J=8, 1 Hz), 7,89 (1H,
s) ,	7,94	(1H, s)
IR spektrum V max KBr cm ¹: 3402,	2231, 1722, 1616, 1504

MS m/z (FAB) : 677 (M⁺+l) .

Příklad 18

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-15)

233

(1) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]benzoát

(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl)benzoát (540 mg, 7,89 x 10⁴ mol) získaný v Příkladu 17-(4) byl rozpuštěn ve směsi methan:acetonitril (1 :

(112 mg, 1,6 mmol) a rozpouštědel (3 ml) dichlor1). Při 0 °C byl přidán tetrazol bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 250 mg, 1,0 x 10³ mol) a směs byla míchána při stejné teplotě 5 min. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté byla míchána 30 min. Poté byl přidán allylalkohol (0,1 ml) . Směs byla míchána dalších 5 min a poté byl při 0 °C přidán tert-butyl « · · · · ·

234 hydroperoxid (cca. 5 M roztok v nonanu, 1,5 ml, cca. 7,5 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Dále byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného a vodný roztok chloridu sodného a směs byla míchána 10 min. Směs byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva byla pstupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sdoného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku oljeovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (15 g) kolona (eluent;

ethyl-acetát : hexan = 2 přečištěno preparativní : 1 ~ 1 : 0) a dále bylo residuum

HPLC [LC-908; Japan Analytical

Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (363 mg, 54 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,50 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až 4,20 (2H, m) , 4,50 až 4,60 (4H, m), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,24 (2H, br d, J=10 Hz),

5,34 (2H, br d, J=18 Hz), 5,40 až 5,55 (4H, m), 5,71 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5,85 až 6,00 (2H, m), 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 až 6,95' (3H, m) , 7,34 (1H> dd, J=10, 1 Hz), 7,35 až 7,45 (3H, m), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,62 (1H, td, J=7, 1 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=9

Hz), 7,90 (1H, s), 7,91 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm : 2231, 1724, 1615, 1504 MS m/z (FAB): 837 (M⁺+l).

(2) 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)• · « · · ·

235

-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]benzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl] oxymethyl] benzoát (1,55 g, 1,85 mmol) získaný v Příkladu 18-(1) a tetrakis(trifenylfosf±n)palladium (20 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (13 ml) . Ke směsi byl přidán pyrrolidin (2,63 g, 37,0 mmol) a směs byla míchána 0,5 h. Titulní sloučenina (1,22 g, 76 % výtěžek) byla získána jako bezbarvá amorfní pevná látka podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(3) .

NMR spektrum (400 MHz, D₂0) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=7 Hz), 2)95 (1H, m) , 3,40 (1H, t, J=ll Hz), 3,45 (1H, t, J=ll Hz), 3,79 (1H, q, J=7 Hz), 3,93 (1H, m) , 4,05 (1H, m) , 4,90 (1H, dd, J=16, 7 Hz), 4,‘95 (1H, d, J=5 Hz), 5,03 (1H, dd, J=16, 7 Hz),

5,35 (1H, d, J=Í5 Hz), 5,44 (1H, br d, J=15 Hz), 5,67 (1H, m) , 6,34 (1H, m) , 6,68 (1H, br d, J=15 Hz), 6,85 až 7,00 (3H, m),

7,20 až 7,30 (1H, m), 7,30 až 7,45 (3H, m), 7,50 až 7,65 (3H,

m), 7,76 (1H, d, J=8 Hz), 7,84 (1H, s), 8,23 (1H, s)

IR speKtrum v max KBr cm⁴: 3414, 2231, 1722, 1615, 1503, 1418, 1387, 1275, 1257, 1205, 1139 MS m/z (FAB): 801 (M⁺+l)

Elementární analýza pro C35H3oF₃N4C>8PSNa₂ · 4H₂O:

Vypočteno: C:48,17; H:4,39; N:6,24; Na:5,27 Nalezeno: C:47,94; H:4,31; N:6,39; Na:5,07.

Příklad 19

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-.[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]benzyl hydrogensukcinát • · · ·

236

(sloučenina Příkladu číslo 5-5)

(1) Allyl [2-(methoxybenzyloxy)karbonyl]benzyl sukcinát

Komerčně dostupný 1(3H)-isobenzofuranon (805 mg, 6,00 mmol) a hydroxid draselný (0,34 g, 5,9 mmol) byly suspendovány ve směsi rozpouštědel methanol-voďa (2 : 1) a suspenze byla míchána při 7 0 °C 3 h. Po ochlazení reakční směsi bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno na vakuové pimpě při 40 °C. Získaná pevná látka byla suspendována v N, N-dimethylf ormamidu (10 ml) a ke směsi byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (987 mg, 6,30 mmol). Směs byla míchána při 100 °C 1 h. Získaná směs byla ochlazena, zředěna ethyl-acetátem, promyta vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tolaku za vzniku bezbarvého olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (10 ml) a postupně byl při 0°C přidán triethylamin (976 μΐ, 7,00 mmol), 4-(N,N-dimethylamino)pyridin « · « · · · • · · · · ·

237 (10 mg) a allyl 4-chlor-4-oxobutyrát (1,06 g, 6,00 mmol) získaný v Příkladu 14-(1). Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti 1 h. Směs byla zředěna ethyl-acetátem a poté promyta vodným roztokem chloridu sodného a roztok byl sušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (60 g) kolona (eluent; hexan : ethyl-acetát =4 : 1-3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,00 g, 40 % výtěžek) jako světle žlutého oleje.

NMR	spektrum	(400 MHz, CDC1₃) Ó	ppm: 2,68	(4H, m) , 3,82	(3H,
s) ,	4,59 (2H,	br d, J=6 Hz) , 5	/23	(1H, br	d,.	J=10 Hz),	5,28
(2H,	s) , 5,31	(1H, br d, J=18	Hz	),5,54	(2H,	s), 5,90	(1H,
ddt,	J=18, 10,	6 Hz), 6,91 (2H,	d,	J=9 Hz),	7,	35 až 7,40	(1H,
m) ,	7,39 (2H,	d, J=9 Hz), 7,45 ;	až	7,55 (2H,	m)	, 8,00 (1H,	dd,

J=8, 1 Hz)

IR spektrum v max neat cm' MS m/z (FAB): 413 (M⁺+l).

1737, 1614, 1516, 1249 (2)Allyl 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl sukcinát

Allyl [2-(4-methoxybenzyloxy)karbonyl]benzyl sukcinát (620 mg, 1,50 mmol) získaný v Příkladu 19-(1) a anisol

238 (600 mg)

byly rozpuštěny v kyselině trifluoroctové následovalo míchání při teplotě místnosti 30 min. Směs byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (3 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (0,02 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (3 00 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového allyl 2-(chlorkárbonyl)benzyl sukcinátu.

Chemická, reakce byla provedena podle procedury popsané v Příkladu 13-(2) s použitím 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (814 mg, 1,50 mmol) popsaného ve Srovnávacím příkladu 1, hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji; 74 mg, 1,7 mmol) a surového allyl 2-(chlorkárbonyl)benzylsukcinátu, získaného výše. Získaný surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (35 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1:1-4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (368 mg, 30 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,60 až 2,80 (4H, m), 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,02 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až

4,20 (2H, m), 4,59 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,23 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5,31 (1H, dd, J=18, 1 Hz), 5,45 až 5,55 (4H, m) , 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5,90 (1H, ddt, J=18, .10, 6

Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,74	(1H,	d, J=15 Hz) ,	6,85
až 6,95 (3H, m) , 7,34 (1H, d, J=9 Hz)	, 7,35 až 7,45 (3H,	m) ,
7,55 až 7,65 (3H, m), 7,79 (1H, t, J=7	Hz) ,	7,90 (1H, s),	7,95
(1H, s)
IR spektrum v max KBr cm'¹: 2231, 1734,	1615,	1504

MS m/z (FAB): 817 (M⁺+l).

239

(3) 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzylhydrogen sukcinát (titulní cílová sloučenina)

Allyl 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl sukcinát (150 mg, 1,84 x 10⁴ mol) získaný v Příkladu 19-(2) . a bis(trifenylfosfine)dichlorpalladium (2 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1,5 ml) . Ke směsi byla přidána voda (0,1 ml) a tributylcín hydrid (80 mg, 2,7 x 10'⁴ mol) byl pomalu přidán během 5 min při teplotě místnosti. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti dalších 15 min a potě byl přidán hexan. Uvolněný olej ovitý materiál byl oddělen pomalým odstraněním kapaliny. Nerozpustný materiál byl dále dvakrát promyt hexanem. Olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (8 g) kolona (eluent; ethyl-acetát) a poté bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908,-Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené v sérii; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (123,9 mg, 87 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,65 až 2,75 (4H, m), 3,06 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,52 (1H, t, J=ll Hz), 3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,05 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až

4,20 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,43 (1H, d, J=13 Hz),

5,49 (1H, br dd, J=15, 3 Hz), 5,56 (1H, d, J=15 Hz), 5,59 (1H, d, J=13 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 10

Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,85 až 7,00.(3H, m), 7,33 (1H, d,

240

J=10, 1 Hz)	, 7,35 až	7,45	(3H, m) , 7,55	až	7,60 (3H, m) ,	7,89
(1H, t, J=7	Hz), 7,90	(1H,	s), 8,09 (1H,	s)
IR spektrum	v max KBr	cm”¹:	2232, 1729, 1616,	1504

MS m/z (FAB): 777 (M⁺+l).

Příklad 20 (S)-3-amino-4-[4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutoxy]-4-oxobutyrát sodný (sodná sůl sloučeniny Příkladu 4-12)

(1) tert-Butyl (S)-3-[(tert-butyl)oxykarbonylamino]-4-oxo-4-.(2,2,2-trichlorethoxy) butyrát

CH₃-7< H₃c ch₃

Komerčně dostupná dicyklohexylamonniová sůl β-t-butylesteru N-(t-butoxykarbonyl)-L-asparagové kyseliny (1,00 g, 2,12 mmol) byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu s použitím iontoměniče (Dowex 50W-8X, Na typu připraveného použitím 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného;

241 ··*· · · ··«· «· « · ··· ··· ·· »· ml) (eluent; methanol). Sdružené frakce byly zakoncentrovány za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (50 ml).

K vodnému roztoku byl přidán 1 M vodný · roztok kyseliny chlorovodíkové (22 ml) k úpravě na pH 4 a uvolněná karboxylová kyselina byla extrahována ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a při teplotě místnosti během míchání po dobu 1 h byl přidán triethylamin (420 μΐ,

3,0 mmol) a 2,2,2-trichlorethyl formát (466 mg, 2,20 mmol). Směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku a získané .residuum bylo rozpuštěno v ethyl-acetátu a organická vrstva byla promyta postupně vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu amonného a vodným roztokem síranu sodného. Roztok byl sušen bezvodým síranem hořečnatým a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (15 g) kolona (eluent; hexan : ethyl-acetát =2:1) za vzniku titulní sloučeniny (627 mg, 73 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,44 (9H, s) , 1,46 (9H, s), 2,79(1H, dd, J=17, 4 Hz), 3,01 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 4,68 (1H, m), 4,86 (2H, s), 5,54 (1H, br d, J=9 Hz)

IR spektrum v max CHCl₃ cm*¹: 3439, 2982., 2934, 1769, 1717, 1498 MS m/z (FAB): 420 (M⁺+l).

(2)Allyl (S) - 3-(allyloxykarbonylamino)-4-oxo-4-(2,2,2-trichlorethoxy)butyrát tert-Butyl (S)-3-[(tert-butyl)oxykarbonylamino]-4-oxo-4-(2,2,2-trichlorethoxy)butyrát (605 mg, 1,48 mmol) získaný v Příkladu 20-(1) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (2,5 ml) a směs byla míchána 1 h. Směs byla poté zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku.

• · · · • · · ·

242

Získaný bílý prášek byl suspendován v dichlormethanu (5 ml) a poté byl přidán při teplotě místnosti diisopropylethylamin (1,8 ml, 10 mmol) a allyl-chlorof ormát (624 mg, 5,18 mmol). Směs byla míchána lha poté byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného a ' poté byla sušena bezvodým síranem hořečnatým. Rozpuštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (25 g) kolona (eluent; hexan : ethyl-acetát =4 : 1) za vzniku

tiutlní sloučeniny	(384	mg, 67 % výtěžek)	jako	bezbarvý olej.
NMR	spektrum (400 MHz,	CDCI3) δ ppm: 2,95	(1H,	dd, J=18, 4 Hz),
3,16	(1H,	dd, J=18,	4 Hz) , 4,55 až 4,65	(4Ή,	m) , 4,73 (1H, d,
J=12	Hz) ,	4,79 (1H,	m) ,	4,82 (1H, d, J=12	Hz) ,	5,23 (1H, br d,
J=10	Hz) ,	5,26 (1H,	br	d, J=10 Hz), 5,32	(2H,	br d, J=18 Hz),
5,77	(1H,	br d, J=9	Hz)	, 5,85 až 6,00 (2H,	m)

IR spektrum V max CHC1₃ cm ¹: 3356, 1767, 1732, 1512 MS m/z (FAB): 388 (M⁺+l).

(3)(S)-4-Allyloxy-2-(allyloxykarbonylamino)-4-oxobutyrová kyselina

Allyl (S)-3-(allyloxykarbonylamino)-4-oxo-4-(2,2,2-trichlorethoxy) butyrát (350 mg, 9,02 x 10'⁴ mol) získaný v Příkladu 20-(2) byl rozpuštěn v kyselině octové (1,8 ml), poté byl ke směsi přidán ziněčnatý prášek (350 mg) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a promyt ethyl-acetátem. Filtráty byly kombinovány a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v ethyl-acetátu a roztok byl promyt postupně 0,2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok byl sušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku

243

surové titulně sloučeniny (180 mg, 78 % výtěžek) jako světle žlutého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,91 (1H, dd, J=17, 5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=17, 4 Hz), 4,55 až 4,65 (4H, m), 4,68 (1H, m) , 5,23 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 5,27 (1H, d, J=10 Hz), 5,32 (2H, br d, J=17 Hz), 5,79 (1H, br d, J=9 Hz), 5,85 až 6,00 (2H, m) .

(4)Allyl (S)-3-(allyloxykarbonylamino)-4-[4-(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl}-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl ) methyl ] propoxy] -4-oxobutoxy]-4-oxobutyrát

Surová (S)-4-allyloxy-2-(allyloxykarbonylamino)-4-oxobutyrová kyselina (180 mg, 7,0 x 10'⁴ mol) získaná v Příkladu 20-(3), (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-hydroxybutýrát (364 mg, 5,79 x 10”⁴ mol) získaný v Příkladu ' 11 a

4-(N, N-dimethylamino) pyridin (183 mg, 1,50 x 10'³ mol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (2 ml) a 2-chlor-l,3-dimethylimidazolium chlorid (118 mg, 6,98 x 10^-4 mol) byl přidán při teplotě místnosti a následovalo míchání směsi po dobu 30 min. Směs byla zředěna ethyl-acetátem a poté byla promyta postupně vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, sušen bezvodým síranem horečnatým a

244 « · · · · • · · · rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (10 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =2 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (386 mg, 77 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7,. 2 Hz),

1,90	až 2,00 (2H, m) , 2,35 až 2,55 (2H, m) , 2,90	(1H,	dd,
J=17,	5 Hz), 3,00 až 3,10 (2H,	m), 3,52 (2H, t, J=ll Hz),	3,92
(1H,	q, J=7 Hz), 4,10 až 4,25	(4H, m), 4,55 až 4,65	(4H,	m) ,
4,65	(1H, m) , 5,00 (1H, d, J=4	Hz), 5,20 až 5,35 (6H,	m) ,	5,80
až 5,	95 (4H, m), 6,58 (1H, dd,	J=15, 10 Hz), 6,74 (1H,	d,	J=15
Hz) ,	6,85 až 7,00 (3H, m) , 7,30.až 7,35 (2H, m), 7,40	(1H,dd,

J=8,.l Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,92 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 3359, 2231, 1737, 1615, 1503 MS m/z (FAB): 868 (M⁺+l).

(5) (S)-3-amino-4-[4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobuťoxy]-4-oxobutyrát (titulní cílová sloučenina)

Allyl (S)-3-(allyloxykarbonylamino)-4-[4-(IR,2R)-2[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-4-oxobutoxy]-4-oxobutyrát (200 mg,

2,30 x 10’⁴ mol) získaný v Příkladu 20-(4) a bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (5 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1 ml). Ke směsi byl přidán pyrrolidin (65 mg, 9,4 x 10~⁴ mol) a tributylcín hydrid (67 mg, 2,3 x 10~⁴ mol) a výsledná směs byla míchána pří teplotě místnosti 10 min. Směs byla zředěna toluenem a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum ' bylo suspendováno ve směsi rozpouštědel methanol-voda (3 : 1) a suspenze byla předložena

245

kationovému íontoměniči (Dowex 50W-8X, Na typ připravený s použitím 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného; 10 ml) (eluent; voda). Shromážděné frakce byly koncentrovány za sníženého zlaku a získané residuum bylo předloženo kolonové chromatografií s reverzní fází Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne. ; 10 g) (eluent; voda : methanol = 1 : 1 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní cílové sloučeniny (96,3 mg, 55 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (3H, d, J=7 Hz),

1,82 (2H, kvint, J=7 Hz), 2,12 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 2,22 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 2,30 až 2,50 (2H, m) , 2,98 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,40 až 3,50 (3H, m) , 3,59 (1H, q, J=7 Hz), 4,00-4,10 (4H, m) , 5,06 (1H, d, J=5 Hz), 5,24 (1H, d, J=15 Hz), 5,40 (1H, br d, J=15 Hz), 5,90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,83 (1H, d, J=15 Hz), 7,10 až 7,20 (1H, m) ,

7,20 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7,25 až 7,35 (1H, m) , 7,45 až 7,55 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,84 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 7,89 (1H, t, J=7 Hz), 8,05 (1H, s), 8,42 (1H, s)

MS m/z (FAB): 766 (M⁺+l) *

Příklad 21 '

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2, 4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-methoxybenzyl fosfát disodná sůl (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-24) • · · · · «

246

(1) 3-Methoxy-l,2-benzendimethanol

K roztoku 4-methoxy-l-(3H)-isobenzofuranonu (popsaný v J. Org. Chem., 52, 129 (1987); 1,64 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl přidán během míchání při 0 °C borohydrid lithný (652,2 mg, 30 mmol) a směs byla zahřívána k refluxu po dobu 2,5 h za míchání. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti byl přidán 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) . Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za vzniku pevného rešiua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (30 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 : 1 ~ 4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,31 g, 78 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t.t. 95 °C).

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,6 (2H, br) , 3,87 (3H, s), 4,75 (2H, s), 4,86 (2H, s) , 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,28 (1H, t, J=8 Hz)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 3275, 1588, 1262, 1043, 1010, 787 MS m/z (El) : 168 (M⁺) .

(2) 2—[(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methoxybenzyl alkohol

3-Methoxy-l,2-benzendimethanol (1,30 g, 7,73 mmol) získaný v Příkladu 21-(1) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu • · · ·

247

Organická chloridu sníženého (15 ml) a při O °C přidán během míchání imidazol (526,2 mg, 7,73 mmol) a tert-butylchlordimethylsilan (1,165 g, 7,73 mmol) byl.' Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem.

byla promyta nesyceným vodným roztokem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za Residuum bylo předloženo kolonové silikagelu vrstva sodného tlaku.

chromatografií na ethyl-acetát : hexan = 1' : 4 (1,156 g, 53 % výtěžek) jako oleje.

(60 g) kolona (eluent; za vzniku titulní sloučeniny

NMR	spektrum	^V(400	MHz, CDCI3) δ	ppm: 0,11	(6H, s)	, 0,91	(9H,
s)	3,03 (1H,	br)	, 3,86 (3H, s)	, 4,77 (2H,	s), 4,	79 (2H,	s) ,
6,88	(1H, d,	J=8	Hz), 6,94 (1H,	d, J=8 Hz)	, 7,24	(1H, t,	J=8

Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm“¹: 2957, 2931, 1588, .1472, 1463, 1264 MS m/z (FAB): 283 (M⁺+l).

(3)Diallyl 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methoxybenzyl fosfát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(10), byl ponechán reagovat 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methoxybenzyl alkohol (1,13 g, 4,00 mmol) získaný v Příkladu 21-(2), tetrazol (672,3 mg, 9,6 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 1,37 g, 5,6 mmol) a tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 0,9 g reakční směs byla zpracována Residuum silikagelu olejovitého ' residua, chromatografií na za vzniku, bylo předloženo g) kolona ethyl-acetát hexan = 1 (60 mmol) a po extrakci, kolonové (eluent;

za vzniku titulní sloučeniny (1,07 g, 60 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

	248	• · · • · • · • · · • ·	• · · • · • • • · ·	• · * • · • · • · · · ·	• · * · • · • · • · · 9 · ·
NMR spektrum (400 MHz,	CDCI3) δ ppm:	0,10 (6H,	S) ,	0,93	(9H,
s), 3,84 (3H, s), 4,49	až 4,52 (4H,	m) , 4,86	(2H,	s) ,	5,22
(2H, dd, J=10, 1 Hz),	5,25 (2H, d,	J=6 Hz),	5,33	(2H,	dd,
J=17, 1 Hz), 5,91 (2H,	ddt, J=17, 10,	5 Hz), 6,	83 (1H, d,	J=8

Hz), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (1H, t, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 2956, 2931, 1591, 1472, 1270, 1015 MS m/z (FAB): 443 (M⁺+l), (4) Diallyl 2-(hydroxymethyl)-6-methoxybenzyl fosfát

K roztoku diallyl 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl ] -6-methoxybenzyl fosfátu (1,03 g, 2,33 mmol) získanému v Příkladu 21(3) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán tetrabutylamonníum fluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu;

2,5 ml, 2,5 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. K reakční směsi byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za' sníženého tlaku za vzniku oleovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chrolmatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =3 : 1 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny, (715,0 mg, 93 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,3 (1H, br) , 3,86 (3H, s), 4,42 až 4,50 (4H, m), 4,75 (2H, s), 5,22 (2H, d, J=10 Hz), 5,32 (2H, d-like, J=17 Hz), 5,34 (2H, d, J=10 Hz), 5,89 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8

Hz) , 7,35 (1H, t, J=8 Hz)

IR spektrum V max CHC1₃ cm“¹: 3385, 1473, 1463, 1271, 1021, 989 MS m/z (FAB): 329 (M⁺+l).

(5) 2-[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methoxybenzoová kyselina

249

Diallyl 2-(hydroxymethyl)-6-methoxybenzyl fosfát (715,0 mg, 2,18 mmol) získaný v Příkladu 21-(4) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (8 ml) a poté byl přidán pyridinium dichromát (2,87 g, 7,63 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 12 h. Byla přidána voda (60 ml) a produkt byl extrahován diethyl etherem. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v acetonu (5 ml) a poté bylo přidáno Jonesovo činidlo (směs anhydridu kyseliny chromité (5,34 g, 4 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (4,6 ml) zředěné vodou na celkový objem 2 0 ml; 1,5 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 h a poté byl přidán k ukončení reakce 2-propanol (1 ml). Pevný nerozpustný materiál byl filtrován a zakoncentřován za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo sušeno na vakuové pumpě a poté bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (25 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan = 1 ; 1) za vzniku titulní sloučeniny (447,0 mg, 60 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,89 (3H, s) , 4,47 až 4,57 (4H, m) , 5,21 (2H, d, J=10 Hz), 5,32 (2H, d, J=17 Hz), 5,53 (2H, d, J=8 Hz), 5,90 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,41 (1H, t, J=8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHC1₃ cm'¹: 1725, 1587, 1461, 1272, 1021, 989 MS m/z (FAB): 343 (M⁺+l).

(6) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methoxybenzoát

250

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byla ponechána reagovat 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methoxybenzoová kyselina (440 mg, 1,29 mmol) získaná v Příkladu

21-(5) a oxalylchlorid (815,8 mg, 6,4 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl] -3 -methoxybenzoyl chloridu jako surového produktu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu. 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (542,6 mg, 1,00 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, hydrid sdoný (55% disperze v minerálním oleji; 52,4 mg, 1,20 mmol) a surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methoxybenzoyl chlorid v tetrahydrofuranu (7 mlj a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové na silikagelu (30 g) kolona (eluent; héxan = 2:1-4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (425,5 mg, 49 % výtěžek).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,44 (3H, dd, J=7, 2 Hz), Hz), 3,45 (1H, t, J=12 Hz), 3,51 (1H, t,

3), 3,98 (1H, q, J=7 Hz), 4,09 (1H, ddd, (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4,43 až 4,55

J=4 Hz), 5,19 (2H, dd, J=10, 1 Hz), 5,31 >, 5,43 až 5,55 (4H, m) , 5,83 (1-H, dd.

chromatografií ethyl-acetát :

3,04	(1H,	tt, J=12,
J=12	Hz) ,	3,89 (3H
J=12,	5,	2 Hz), 4,
(4H,	m) ,	4,96 (1H,
(2H,	dq,	J=17, 1

251

J=15,	4 Hz), 5,84 až 5,94 (2H, m), 6,56 (1H, dd,	J=15, 10	Hz) ,
6,73	(1H, d, J=16 Hz), 6,93 (1H, dd, J=16, 10	Hz) , 6,86 až
7,00	(2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,16 (1H, d,	J=8 Hz),	7,34
(1H,	dd, J=9, 1 Hz), 7,39 (2H, t, J=8 Hz), 7,48	(1H, td,	J=9,

Hz), 7,57 (1H, t, J=8Hz), 7,93 (1H, s), 8,00 (1H, s)

IR spektrum v max CHC1₃ cm“¹: 2233, 1731, 1504, 1462, 1277,

1141, 1059, 1018, 991

MS m/z (FAB): 867 (M⁺+l).

(7) 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E) -4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]kar-bonyl]6-methoxybenzyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methoxybenzoát (400 mg,

0,46 mmol) získaný v Příkladu 21-(6) s bis(trifertylfosfin)dichlorpalladiem (16,2 mg, 0,023 mmol) a tributylcín hydridem (308,9 mg, 1,06 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii na reverzní fází Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 3 0 g) ('eluent; voda : methanol - 4 : 6 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly koncentrovány a lyofilizovány za vzniku titulní cílové sloučeniny (93,5 mg, 24 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,42 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

3,00	(1H,	tt, J=	=11,	5 Hz), 3,	46	(1H, t, J=ll	Hz), 3,52	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	3,88	(3H,	s) , 4,01	až	4,77 (2H, m) , 4,15 (1H, ddd,
J=ll,	5,	2 Hz) ,	5,	00 (1H, d,	J-	=4 Hz) , 5,2 8	(1H, dd,	J=10, 4
Hz) ,	5,32	(1H,	dd,	J=10, 4	Hz)	, 5,58 (1H,	dd, J=15,	3 Hz) ,

• · ·

252

5,68 (ÍH, d, J=15 Hz), 5,84 (ÍH, dd, J=15, 4 Hz), 6,56 (ÍH, dd, J=ll, 15 Hz), 6,78 (ÍH, d, J=15 Hz), 6,99 až 7,13 (2H, m) , 7,08 (ÍH, dd, J=15, 11 Hz), 7,21 (ÍH, d, J=7 Hz), 7,30 (ÍH, d, J=7 Hz), 7,36 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,51 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,52 (ÍH, t, J=8 Hz), 7,62 až 7,70 (ÍH, m) , 7,78 (1H, t, J=8 Hz), 7,97 (ÍH, s), 8,62 (ÍH, -s)

IR spektrum V max KBr cm“¹: 2231, 1730, 1615, 1503, 1278, 1142, 1054

MS m/z (FAB): 831 (M⁺+l)

Specific rotation [oe]_D ²⁵ +15,4° (c=0,84., MeOH).

Příklad 22

2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-6-methylbenzyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-23)

(1) 3-Methyl-l,2-benzendimethanol

K roztoku methyl 2,6-dimethylbenzoátu (popsaný v J. Am.

Chem. Soc., 99, 6405 (1977); 23,4 g, 143 mmol) v dichlorethanu (200 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (25,46 g, 143 mmol) a oc, ď-azobisisobutyronitril (234,8 mg, 1,43 mmol) a směs byla ozářena viditelným světlem (wolframová lampa, 375 W) 1 h. Po ochlazení reakční směsi byl vysrážený materál odfiltrován a • · » · · ·

253 rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané olej ovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (20.0 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 10) za vzniku olejovitého residua obsahujícího cca 50 % methyl 2-(brommethyl)-6-methylbenzoátu. Směs byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (150 ml) a poté byl přidán acetát sodný (16,4 g, 0,2 mol). Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (200 g) kolona (eluent; ethyl-acetát hexan = 1 : 10 ~ 1 :

2-(acetoxymethyl)-6-methylbenzoátu (8,09

g) kolona 3) za vzniku methyl g, více než 80 %

Z í skaný methyl obsahu) jako bezbarvého oleje.

2-(acetoxymethyl)-6-methylbenzoát byl použit do následující reakce bez dalšího přečištění.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 2,07 (3H, s) , 2,38 (3H,

s), 3,92 (3H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 až 7,12 (3H, m).

Methyl 2-(acetoxymethyl)-6-methylbenzoát získaný výše byl rozpuštěn, v methanolu (80 ml) a ke směsi byl přidán karbonát draselný (251,5 mg, 1,8 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byl přidán 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané pevné residuum bylo rozpuštěno v ethyl-acetátu a roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného oddestilováno za sníženého tlaku, předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (100 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 2) za vzniku

7-methyl-l(3H)-isobenzofuranonu (5,18 g, více než 80 % a rozpouštědlo Pevné residuum bylo bylo « · · · · ·

254 obsahu). Získaný 7-methyl-l(3H)-isobenzofuranon byl použit do další reakce bez dalšího přečištění.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,71 (3H, s) , 5,23 (2H,

s), 7,25 až 7,30 (2H, m), 7,56 (1H, t, J=8 Hz).

Roztok 7-methyl-l(3H)-isobenzofuranonu získaného výše v tetrahydrofuranu (80 ml) byl ochlazen na 0 °C a při této teplotě byl přidán borohydrid lithný (1,90 g, 87,2 mmol). Směs byla míchána při 60 °C 2 h a poté byla ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán po kapkách 2 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Produkt, byl extrahován ethyl-acetátem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku

olejovitého residua.	Reaisuum	bylo	předloženo	kolonové
chromatografií na	silikagelu	(75	g)	kolona	(eluent;
ethyl-acetát : hexan	= 2:1	~ 1 :	0)	za vzniku titulní
sloučeniny (4,17 g,	, 19 %	celkový	výtěžek	z methyl
2,6-dimethylbenzoátu)	jako oleje.
NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ	ppm: 2,	45	(3H, s) ,	4,76 (2H,
s), 4,79 (2H, s), 7,17	až 7,22 (3H, m)

IR spektrum v max CHC1₃ cm ¹: 3605, 1469, 1380, 1002 MS m/z (El) : 152 (M⁺) .

(2) 2- [(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methylbenzyl alkohol

Roztok 3-methyl-l,2-benzendimethanolu (4,16 g, 27,3 mmol) získaný v Příkladu 22-(1) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na 0 °C a při této teplotě byl přidán imidazol (1,86 g, 27,3 mmol) a tert-butylchlordimethylsilan (4,12 g, 27,3 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h a poté byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo

255

kolonové chromatografii na silikagelu (120 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 4) za vzniku titulní sloučeniny (4,93 g, 68 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 0,13 (6H, s), 0,92 (9H, s), 2/46 (3H, s), 3,04 (1H, t, J=6 Hz), 4,72 (2H, d, J=6 Hz), 4,80 (2H, s), 7,11 (1H, dd, J=6, 2 Hz), 7,15 až 7,19 (2H, m)

IR spektrum V max CHCI3 cm'¹: 3459, 1732, 1599, 1471, 1257,

1061, 1038, 1005, 840

MS m/z (FAB): 267 (M⁺+l).

(3)Diallyl 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methylbenzyl fosfát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(10), byl ponechán reagovat 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-methylbenzylalkohol (4,92 g, 18,5 mmol) získaný v Příkladu

22-(2), tetrazol (3,23 g, 46,2 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v Tetrahedron Lett., 30,

4219 (1989); 5,43 g, 22,2 mmol) a tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 1,8 g, 16 mmol) a reakční směs byla zpracována olejovitého residua. Reziduum chromatografii na silikagelu (200 ethyl-acetát : hexan = 1 : 4 ~ 2 sloučeniny (6,03 g, 74 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,09 (6H, s) , 0,93 (9H,

s) , 2,44 (3H, s), 4,45 až 4,51 (4H, m) , 4,86 (2H, s), 5,20 až 5,25 (4H, m) , 5,32 (2H, dg, J=17, 1 Hz), 5,89 (2H, ddt, J=17,

10, 6 Hz), 7,13 (1H, d, J=7 Hz), 7,25 (1H, t, J=7 Hz), 7,32 (1H, d, J=7 Hz)

IR spektrum v max CHC1₃ cm'¹: 1598, 1732, 1471, 1464, 1258, 1005 MS m/z (FAB): 427 (M⁺+l).

extrakci, kolonové (eluent;

za vzniku, po bylo předloženo g) kolona

3) za vzniku titulní

256

v Příkladu 22-(3) tetrabutylamonnium ml) byl přidán mol/1 roztoku (4) Diallyl 2-(hydroxymethyl)-6-methylbenzyl fosfát

K roztoku diallyl 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl] -6-methylbenzyl fosfátu ;(6,02 g, 14,1 mmol) získanému v tetrahydrofuranu fluorid (1 v tetráhydrofuranu; 17,6 ml, 17,6 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Poté byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (75 g) kolona (eluent; ethyl-acetát titulní sloučeniny (3,84 g, oleje.

hexan

1) za vzniku % výtěžek) jako bezbarvého

NMR spektrum (400 MHz, CDCl₃) δ J=6 Hz), 4,36 až 4,49 (4H, m), br d, J=ll Hz), 5,30 (2H, dq, Hz), 5,86 (2H, ddt, J=17, 11,

ppm:	2,46 (3H, s),	3,33	(1H, t,
4,75	(2H, d, J=6 Hz	) , 5,	.22 (2H,
J=17,	1 Hz), 5,32	(2H,	d, J=10
5 Hz), 7,18 (1H,	t, J	=4 Hz),

7,26 až 7,28 (2H, m)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 3607, 1732, 1598, 1466, 1266, 1006 MS m/z (FAB): 313 (M⁺+l) .

(5)2-[[Bis(allyloxy)fošforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoová kyselina

Roztok diallyl 2-(hydroxymethyl)-6-methylbenzyl fosfátu (1,22 g, 4,02 mmol) -získaného v Příkladu 22-(4) v acetonu (25 ml) byl ochlazen na 0 °C a při této teplotě bylo přidáno Jonesovo činidlo (směs anhydridu kyseliny chromité (5,34 g) a koncentrované kyseliny sírové (4,6 ml) zředěné vodou na celkový objem 20 ml; 6 ml, cca. 16 mmol) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byl k ukončení reakce přidán 2-propanol (1 ml). Nerozpustný materiál byl filtrován a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo sušeno na vakupvé pumpě a • · · ·

257 poté bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan =1:1) za vzniku titulní sloučeniny (905,3 mg, 71 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR	spektrum (400 MHz,	CDČI3)	δ ppm: 2,49 (3H,	s) ,	4,43 až	4,55
(4H,	m), 5,22 (2H, dd,	J=10,	1 Hz), 5,32 (2H,	dq,	J=17, 1	Hz) ,
5,53	(2H, d, J=8 Hz),	5,88	(2H, ddt, J=17,	10,	6 Hz) ,	7,34
(1H,	t, J=7 Hz), 7,38	(1H,	dd, J=8, 1 Hz) ,	7,72	(1H, d,	J=8

Hz)

IR spektrum V max CHCI3 cm*¹: 2960, 1725, 1271, 1012 MS m/z (FAB): 327 (M⁺+l).

(6) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoát

Roztok 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoové kyseliny (880 mg, 2,70 mmol) získané v Příkladu 22-(5) v dichlormethanu.(15 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán Ν,Ν-dimethylformamid (15 μΐ) a oxalylchlorid (1,71 g,

13,5 mmol) . Poté byla reakční směs míchána 30 min a surový 2-[[his(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoylchlorid byl získán podle procedury popsané v Příkladu 1-(12).

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (976,6 mg, 1,80 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 94,2 mg, 1,96 mmol) a 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen

258 kolonové chromatografii na silikagelu (100 g) kolona (eluent;

ethyl-acetát : hexan = 3 : 2 ~ 4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,0641 g, 69 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,4.4 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

2,51 (3H, s), 3,04 (1H, tt, J-ll, 5 Hz), 3,45 (1H, t, J=ll Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 4,09 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,19 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,42 až

4,55 (4H, m) , 4,96 (1H, d, J=5 Hz), 5,19 (2H, br d, J=10 Hz),

5,30	(2H, br d, J=18 Hz), 5,43	až 5,56	(4H,	m) , 5,83 (1H, dd,
J=16,	5 Hz), 5,82 až 5,92 (2H,	m) , 6,55	(1H,	dd, J=16, 11 Hz),
6,73	(1H, d, J=16 Hz), 6,86 až	6,99 (3H,	m) ,	7,30 až 7,35 (2H,
m) , 7,39 až 7,43 (3Ή, m), 7,48	(1H, td,	J=9	, 6 Hz) , 7,57 (1H,
t, J.=	8 Hz), 7,94 (1H, s) , 8,00	(1H, s)
IR spektrum V max CHCI3 cm ¹:	2233, 1727,	1616, 1504, 1419,
1387,	1276, 1141, 1211
MS m/z (FAB): 851 (M⁺+l),

(7) Disodná sůl 2-[[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-β-methylbenzyl fosfát (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR, 2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-methylbenzoát (592,2 mg,

0,70 mmol) získaný v Příkladu 22-(6) s bis(trifenylfosfin)dichlorpalladiem (24,4 mg, 0,035 mmol) a tributylcín hydridem (7.06 mg, 2,43 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku surové titulní sloučeniny jako oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75

259

Cia-PREP (Nacalai Tesque, lne. ; 30 g) (eluent; voda : methanol =4 : 6-3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a lyofilizovány za vzniku titulní cílové sloučeniny (323,2 mg, 57 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) δ ppm: 1,41 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

2,58 (3H, s), 2,99 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,45 (1H, t, J=ll Hz), 3,52 (1H, t, J=ll Hz), 4,03 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,08 (1H, q, J=7 Hz), 4,14 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,99 (1H, d, J=5 Hz), 5,15 (1H, dd, J=íl, 4 Hz), 5,30 (1H, dd, J=ll, 4

Hz), 5,51 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5,69 (1H, d, J=15 Hz), 5,83

(1H, dd, J=16, 5 Hz), 6,55 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,77	(1H, d,
J=15 Hz), 7,01 až 7,11 (3H, m) , 7,27	(1H,	t, J=8 Hz)	, 7,41
(1H, d, J=7 Hz),	7,49 až 7,54 (3H, m)	, 7,64	(1H, td,	J=9, 6
Hz), 7,77 (1H, t,	J=8 Hz), 7,98 (1H, s)	, 8,60	(1H, s) .
IR spektrum v max	KBr cm'¹: 2231, 1725,	1615,	1503, 1276,	, 1141,
1048, 974
MS m/z (FAB): 815	(M⁺+l)
Specifická rotace	[a]_D ²⁵ +16,3° (c=l,01,	MeOH)

Příklad 23 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-(N,N-diethylamino)-4-hydroxyvalerát (sloučenina Příkladu 4-48)

(1)4-Methoxybenzyl 4-(allyloxykarbonyloxy)-5-(N,N-diethylamino )valerát

5-(Ν,Ν-Dimethylaminomethyl)-tetrahydrofuran-2-on (popsaný v Bull. Soc. Chim. Fr. , str. 401 (1953) ; 500 mg, 2,94 mmol) byl rozpuštěn v 1 M vodném roztoku hydroxidu draselného (3 ml) a následovalo míchání při teplotě místnosti 3 0 min. Směs byla sušena pod vakuem a residuum (67 0 mg) bylo získáno ve formě bezbarvého oleje. Část získaného oleje (139. mg, 6,11 x 10⁴ mol) byla rozpuštěna v dimethylformamidu (0,8 ml) a poté byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (100 mg, 6,49 x 10⁴ mol) a následovalo míchání při 100 °C po dobu 30 min. Směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán allyl chloroformát (80 mg, 6,6 x 10⁴ mol) a 4-(N, N-dimethylamino)pyridin (5 mg). Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byla zředěna ethyl-acetátem a promyta postupně nesyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sdoného. Organická vrstva byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (5 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =3 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (125 mg, 52 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,98 (6H, t, J=7 Hz), 1,80 až 1,90 (1H, m) , 2,05 až 2,15 (1H, m) , 2,40 až 2,60 (8H, m) ,

261

3,81	(3H,	s), 4,55	až 4,65 (2H, m), 4,75 až 4,85	(1H, m	), 5,05
(2H,	s) ,	5,25 (1H,	d, J=10 Hz), 5,34 (1H, d, J=	18 Hz;	1, 5,92
(1H,	ddt,	J=18, 10,	6 Hz) , 6,88 (2H, d, J=9 Hz),	7,29	(2H, d,

J=9 Hz)

IR spektrum v max neat cm'¹: 1743, 1614, 1516, 1257 MS m/z (FAB): 394 (M⁺+l).

(2) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 4-(allyloxykarbonyloxy)-5-(N,N-diethylamino)valerát

Ke směsi 4-methoxybenzyl 4-(allyloxykarbonyloxy)-5- (N, N-diethylamino) valerátu (120 mg, 3,05 x 10⁴ mol) získaného v Příkladu 23-(1) a anisolu (0,1 ml) byla při teplotě místnosti přidána trifluoroctová kyselina (1,2 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (0,6 ml) a poté byl byl přidán N,N-dimethylformamid (0,02 ml) a oxalylchlorid (100 mg) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h a poté byl přidán toluen a výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku surového 4-(allyloxykarbonyloxy)-5-(N,N-diethylamino)valerylchloridu.

4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (346 mg, 6,38 x 10'⁴ mol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1 byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 30 mg, 6,9 x 10'⁴ mol) byl přidán při teplotě místnosti. Následovalo míchání po dobu 1 h. Získaná suspenze byla ochlazena na 0 °C a celkové množství surového 4-(allyloxykarbonyloxy)-5-(N,N-diethylamino)valeryl chloridu získaného výše bylo přidáno za míchání. Směs byla

262 míchána při teplotě místnosti 30 min. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu amonného, poté byla organická vrstva promyta vodným roztokem chloridu sdoného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silokagelu (6 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 1 : 0-9 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (101 mg, 20 % výtěžek)

jako světle žluté amorfní pevné látky.
NMR spektrum (400	MHz, CDCI3) δ ppm: 0,98 (3H, t, J=7	Hz) ,	0,99
(3H, t, J=7 Hz),	1,35 (3H, br d, J=7 Hz), 1,75 až	1,90	(1H,
m), 2,00 až 2,20	(1H, m), 2,40 až 2,65 (8H, m), 3,03	(1H,	tt,
J=ll, 5 Hz), 3,45	až 3,55 (2H, m), 3,85 až 3,95 (1H,	m) ,	4,15
až 4,25 (2H, ¹ m) ,	4,60 až 4,70 (2H, m), 4,70 až 4,85	(1H,	m) ,
4,99. (1H, d, J=4 ]	Hz), 5,26 (1H, d-like, J=10 Hz), 5,35 (2H,s),
5,37 (1H, d-like,	J=18 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 4	Hz) ,	5,94
(1H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6,58 (1H, dd, J=16, .11	Hz) ,	6,74
(1H, d, J=16 Hz),	6,80 až 6,95 (3H, m), 7,30 až 7,45	(3H,	m) ,
7,57 (1H, t, J=7	Hz), 7,90 (1/2H, s), 7,906 (1/2H,	s) ,	7,91

(1/2H, s), 7,92 (1/2H, sj

- IR spektrum v max KBr cm'¹: 2232, 1744, 1616, 1504

MS m/z (FAB): 798 (M⁺+l).

(3) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-(N,N-diethylamino)-4-hydroxyvalerát (titulní cílová sloučenina) (IR,2R)-2- [[trans-2-[(IE,3É)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 4-(allyloxycarbonyloxy)-5-(Ν,Ν-diethylamino)valerát (95 mg, 1,2 x 10^{3 4} mol) získaný v Příkladu 23-(2) a bis(trifenylfosfin)263 dichlorpalladium (1 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (1,5 ml). Ke směsi byl pomalu přidán tributylcín hydrid (52 mg, 1,8 x 10“⁴ mol) při teplotě místnosti během 5 min. Směs byla míchána při teplotě místnosti dalších 10 min a poté byl přidán hexan. Uvolněný nerozpustný olej ovitý materiál byl oddělen pomalým odstraněním kapaliny. Nerozpustné residuum bylo dvakrát promyto hexanem. Získané olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (3 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 1 : 0 ~ 7 : 3) a dále byl přečištěn preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20, mm průměr x 600 mm) pro použití spojené v sérii; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (78 mg, 92 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,03 (6H, t, J=7 Hz), 1,35 (3H, br d, J=7 Hz), '1,50 až 1,80 (2H, m) , 2,25 až 2,70 (8H,

m) , 3,06 (1H, tt, J=12, 4 Hz), 3,35 až 3,50 (1H, m) , 3,52 (2H, t, J=12 Hz), 3,55 až 3,65 (1H, m) , 3,80 až 3,95 (1H, m) , 4,10 až 4,30 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,30 až 5,40 (2H, m) ,

5,85 (1H, dd, J=16, 4 Hz), 6,58 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6,74 (1H, d, J=16 Hz), 6,80 až 7,00 (3H, m) , 7,30 až 7,45 (3H, m) , 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,91 až 7,96 (2H, m)

IR spektrum v max KBr cm’¹: 3430, 2232, 1742, 1616, 1504

MS m/z (FAB): 714 (M⁺+l).

Příklad 24

Hydrogen 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1Ή-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-1-(N,N-diethylaminomethyl)-4-oxobutyl fosfát sodný (sloučenina Příkladu 4-50)

264

(1) 4-Methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-5-(N,N-diethylamino)valerát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 23-(1), byl rozpuštěn . 5-(N,N-dimetylaminomethyl)-tetrahydrófuran-2-on (popsaný v Bull. Soc. Chim. Fr. , str. 401 (1953) ; 200 mg,

1,17 mmol) v 1 M vodném roztoku hydroxidu sodného (1,17 mmol) a následovalo míchání při teplotě místnosti 3 0 min. Směs byla sušena za sníženého tlaku a poté získané residuum bylo rozpuštěno v dimethylformamidu (1 ml) a poté byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (200 mg, 1,28 mmol) a následovalo míchání při 90 °C po dobu 30 min. Směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl při teplotě místnosti přidán tetrazol (420 mg, 6,0 mmol) a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (Tetrahedron Lett. , 30, 4219 (1989); 368 mg, 1,5 mmol) a následovalo míchání po dobu 3 0 min. K výsledné směsi byl přidán allyl alkohol (0,1 ml) . Výsledná směs byla míchána další lha poté byl přidán tert-butyl hydroperoxid (cca. 5 M roztok v nonanu, 0,4 ml, cca. 2 mmol) při 0 °C a směs byla sále míchána při teplotě místnosti 30 min. Nasycený vodný roztok hydrogen karbonátu sodného a vodný roztok thiosulfátu sodného byly přidány k reakční směsi a směs byla dále míchána 10 min. Poté byla směs rozdělena na organickou a vodnou vrstvu. Organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem

265

hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (6 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 1 : 0 ~ 9 : 1) a dále bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro pouižtí spojené v sérii; rozpúouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (286 mg, 61 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz,	CDCI3) δ	ppm:	0,98 (6H,	t, J=7 Hz),	1,80
až 1,95 (1H, m), 2,10	až 2,25	(1H,	m) , 2,40	až 2,55 (7H,	m) ,
2,67 (1H, dd, J=13, 6	Hz), 3,81	(3H,	s), 4,40	až 4,60 (5H,	m) ,
5,00 až 5,10 (2H, m),	5,22 (2H,	d, J	=10 Hz),	5,34 (2H, d,	J=18

Hz), 5,92 (2H, ddt, J=18, 10, 6 Hz), 6,88 (2H, d, J=9 Hz),

7,29 (2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 1730, 1613, 1516, 1254

MS m/z (FAB): 470 (M⁺+l).

(2)Diallyl 4-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-1-(Ν,Ν-diethylaminomethyl)-4-oxobutyl fosfát

Ke směsi 4-methoxybenzyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl ]oxy]-5-(N,N-diethylamino)valerátu (275 mg, 5,75 χ 10'⁴ mol) a anisolu (0,2 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (2,7 ml) při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min, byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za 'sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (2 ml) a poté byl přidán N,N-dimethylformamid (0,02 ml) a oxalylchlorid (200 mg). Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového

266

t

4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-5-(N,N-diethýlamino)valeryl chloridu.

.4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (624 mg, 1,15 mmol) získaný ve Srovnávacím příkladu 1 byl rozpuštěn v N, N-dimethylf ormamidu (4 ml) a poté byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 52 mg, 1,2 mmol) a směs byla míchána 1 h. Získaná suspenze byla ochlazena na 0 °C a celé množství surového 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxy]-5-(N,N-diethylamino)valeryl chloridu, získaného výše bylo přidáno za míchání. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu amonného a organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Olejovíté residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (12 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =1:0-9:1) a dále bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona .JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití v sérii; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (210 mg, 21 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz,	CDCI3) δ ppm: 0,99	(3H, t, J=7 Hz),	1,00
(3H, t, J=7 Hz), 1,35	(3H, dd, J=7, 2 Hz), 1,75 až 1,95	(1H,
m) , 2,05 až 2,15 (1H,	m), 2,40 až 2,75	(8H, m), 2,95 až	3,10
(1H, m) , 3,45 až 3,55	(2H, m) , 3,85 až	3,95 (1H, m) , 4,	10 až
4,30 (2H, m), 4,35 až	4,50 (1H, m), 4,50	až 4,65 (4H, m) ,	4,99
(1H, d, J=4 Hz), 5,26 (2H, d-like, J=	10 Hz) , 5,25 až	5,45
(4H,m), 5,85 (1Ή, dd,	J=15, 4 Hz), 5,95	(2H, ddt, J=18,	10, 6
Hz), 6,58 (1H, dd, J=	15, 11 Hz), 6,74 (1H, d, J=16 Hz),	6,80

267

až 6,95 (3H, m) , 7,30 až 7,50 (3H, m) , 7,57 (1H, t, J=7 Hz),

7,90 až 7,92 (2H, m)

IR spektrum v max CHC1₃ cm^-1: 2233, 1742, 1616, 1504

MS m/z (FAB): 874 (M⁺+l).

(3)Hydrogen 4-((IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-1-(Ν,Ν-diethylaminomethyl)-4-oxobutyl fosfát sodný (titulní cílová sloučenina)

Diallyl 4-[(IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triázol-l-yl)methyl]propoxy]-1-(N,N-diethylaminomethyl)-4-oxobutyl fosfát (175 mg, 2,00 x 10⁴mol) získaný v Příkadu 24-(2) a bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (2 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (2 ml). Ke směsi byl pomalu při teplotě místnosti během 15 min přidán tributylcín hydrid (145 mg} 5,0 x 10'⁴ mol). Směs byla míchána dalších 10 min a poté byl ke směsi přidán hexan. Nerozpustný uvolněný olej ovitý materiál byl oddělen pomalým odstraněním kapaliny. Nerozpustné residuum bylo . dále dvakrát promyto hexanem. Olejovité residuum bylo rozpuštěno v methanolu (2 ml) a poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného (0,5 ml) a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti 15 h. Výsledná homogenní směs byla kncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v methanolu a nerozpustný materiál byl odstraněn. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií s reverznní fází Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 10 g) (eluent; voda : methanol = 1 zakoncentrovány a : 1 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly residuum bylo lyofilizováno za vzniku

268

titulní’ cílové sloučeniny (80,2 mg, 46 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,95 až 1,20 (9H, m) , 1,50 až 1,70 (2H, m) , 2,05 až 2,30 (1H, m) , 2,35 až 2,50 (1H, m) ,

2.50 až 3,45 (9H, m), 3,45 až 3,60 (1H, m) , 3,80 až 4,05 (2H,

m) , 4,15 až 4,40 (1H, m), 4,95 až 5,50 (4H, m) , 6,05 až 6,20 (1H, m) , 6,20 až 6,35 (1H, m) , 6,50 až 6,90 (3H, m) , 7,05 až

7.50 (4H, m), 7,85 až 7,95 (1H, m), 8,00 až 8,15 (1, m)

IR spektrum V max KBr cm⁴: 3411, 2232, 1741, 1616, 1504 MS m/z (FAB): 816 (M⁺+l).

Příklad 25 [8-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]—1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbony1]-1-nafthyl]methyl fosfát disodný (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5--41)

(1)Diallyl [8-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-1-naftyl]methyl fosfát

269

h₂c^₀^₀

H₂C^^° Ó

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(10,, byl ponechán reagovat [8-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-1-naftyl]methanol (popsaný v Aust. J. Chem., 49, 793 (1996); 4,04 g, 13,4 mmol), tetrazol (2,34 g, 33,4 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,93 g, 16,0 mmol) a tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck;

1,8 g, 16 mmol) za vzniku, po extrakci, olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu

(120 g) kolona (eluent; ethyl-acetát	: hexan =	1 :	5 ~ 1	: 2)
za vzniku titulní sloučeniny (5,02 bezbarvého oleje.	9/	81 %	výtěžek)	jako
NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm:	0,03	(6H,	s) ,	0,87	(9H,
s) , 4,37 až 4,45 (4H, m), 5,16 (2H,	br d,	J=10	Hz) ,	5,24	(2H,

dq, J=18, 1 Hz), 5,25 (2H, s), 5,80 (2H, d, J=10 Hz), 5,77 až 5,86 (2H, m) , 7,44 až 7,48 (2H, m) , 7,61 (ÍH,. dd, . J=7, 1 Hz), 7,69 (ÍH, dd, J=7, 1 Hz), 7,84 (ÍH, dd, J=8, 1 Hz), 7,89 (1H, dd, J=7, 1 Hz)

IR spektrum V max CHCI3 cm'¹: 1732, 1471, 1464, 1259, 1027, 999 MS m/z (FAB): 463 (M⁺+l).

(2) Diallyl [8-(hydroxymethyl)-1-naftyl]methyl fosfát ^H2^C^/\₀._pO h₂c—⁰ ó

OH

270

K roztoku diallyl [8-[ (tert-butyldimethylsilyl.)oxymethyl]-1-naftyl]methyl fosfátu (5,01 g, 10,8 mmol) získanému v Příkladu 25-(1) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán tetrabutylamonnium fluorid (1 mol/1 roztok v tetrahydrofuranu; 13,5 ml, 13,5 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Poté byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla koncentrována za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (75 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 : 1 - 4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (2,22 g, 59 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz., CDC1₃) δ ppm:	4,41	až 4,46	(4H, m) ,	5,18
(2H, br d, J=10 Hz), 5,19 (2H, s) ,	5,26	(2H, .br	d, J=17	Hz) ,
5,82 (2H, d, J=9 Hz), 5,84 (2H, ddt, J	=17, 10,	6 Hz) ,	7,47
(1H, t, J=7 Hz), 7,49 (1H, t, J=7	Hz) ,	7,61 (1H	, dd, J=	7, 1
Hz), 7,71 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7,88	(1H,	d, J=7 Hz), 7,92	(1H,

d, J=7 Hz)

IR spektrum V max CHC1₃ cm'¹: 3603, 1732, 1270, 1028, 990 MS m/z (FAB): 349 (M⁺+l).

(3) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 8-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-1-naftenat

K roztoku diallyl [8-(hydroxymethyl)-1-naftyl]methyl fosfátu (1,1492 g, 3,30 mmol) v acetonu (20 ml) získaného v Příkladu 25-(2) bylo přidáno Jonesovo činidlo (směs anhydridu kyseliny chromíté (5,34 g) a koncentrované kyseliny sírové (4,6 ml) zředěné vodou na 20 ml celkový objem; 5 ml, cca. 13,2 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 90 min a poté byla ochlazena na 0 °C a poté byl k ukončení reakce přidán 2-propanol (0,5 ml). Nerozpustný materiál byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo poté sušeno za použití vakuové pumpy a poté bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (30 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan =1 : 10 ~ 3 : 10) za vzniku surové 8-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-1-naftoové kyseliny jako oleje. Produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a poté byl přidán oxalylchlorid (1 g, 7,88 mmol) a N, N-dimethylf ormamid (15 μΐ) . Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 30 min byl surový 8-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-1-naftoylchlorid získán podle stejné procedury posané v Příkladu 1-(12). Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(lR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl ] -3 - f luorbenzonitril (542,7 mg, 1,0 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze c · v minerálním oleji; 43 mg, 1,0 mmol) a surový

8-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-1-naftoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (5 ml) . Reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =1:1 - 5 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (459,2 mg, 52 % výtěžek) jako světle žluté amorfní sloučeniny.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) 8 ppm: 1,47 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

3,18	(1H,	tt, J=ll, 5 Hz), 3,46	(1H,	t, J=ll Hz), 3,55	(1H,	t,
J=ll	Hz) ,	4,20 (1H, ddd, J=ll, 5, 2	Hz), 4,22 až 4,42	(6H,	m) ,
4,94	(1H,	d, J=4 Hz), 5,13 (2H,	br	d, J=ll Hz), 5,20	(2H,	br
d, J:	= 18 Hz	), 5,34 (1H, dd, J=14,	10	Hz), 5,43 až 5,56	(3H,	m) ,
5,70	až 5,	82 (3H, m), 6,50 (1H,	dd,	J=15, 11 Hz), 6,70	(1H,	d,
J=15	Hz) ,	6,90 (1H, dd, J=15, :	11 Hz), 6,90 až 6,95 (	:ih,	m) ,
7,14	(1H,	td, J=8, 3 Hz) , 7,33	(1H,	dd, J=10, 1 Hz) ,	7,38	až

7,44 (3H, m), 7,56	(1H,	t, J=8 Hz) , 7,58 (1H,	t, J=8	Hz) ,	7,79
(1H, s) , 7,83 až	7,89	(3H, m) , 8,01 (1H, s	), 8,05	(1H	, dd,
J=6, 3 Hz)
IR spektrum V max	KBr cm	^_1: 3431, 2230, 1718,	1615, 1503,	1274,
1143, 1039, 1011
MS m/z (FAB): 887	(M⁺ + l) .

(4)[8-[[(lR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)1 — [ (1H-1,2,4-tríazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-1-naftyl]methyl fosfát disodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 8-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-1-naftenát (450,3 mg, 0,51 mmol) • · · · • · získaný v příkladu 25-(3) s bis(trifenylfosfin)dichlorpalladiem (17,9 mg, 0,026 mmol) a tributylcín hydridem (443 mg, 1,52 mmol) . Reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový produkt byl předložen kolonové chromatigrafii s reverzní fází Cosmosíl 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 30 g) (eluent; voda : methanol = 4 : 6 ~ 3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (117,7 mg, 27 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR	spektrum (4 00 MHz, CD₃OD) δ	ppm:	1,48	(3H,	dd, J=7,	2 Hz) ,
3,15	(1H,	tt, J=ll, 5 Hz), 3,49	(1H,	t, J	= 11 Hz	), 3,58	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	4,17 (1H, ddd, J=ll,	5, 2	Hz) ,	4,24	(1H, ddd, J=ll,
5, 2	Hz)	, 4,34 (1H, q, J=7 Hz	) , 5,	00 (	1H, d,	J=4 Hz	), 5,21
(1H,	dd,	J=15, 8 Hz), 5,26 (1H,	dd,	J=15,	8 Hz)	, 5,59 (	1H, dd,

J=15, 3 Hz), 5,69 (1H, d, J-15 Hz), 5,82 (1H, dd, J-16, 4 Hz),

6,54 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,77 (1H, d, J=16 Hz), 7,02 (1H,

ddd,	J=13, 9, 3 Hz), 7,07 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7,30	(1H,	td,
J=8,	3 Hz), 7,42 (1H, t, J=8 Hz), 7,49 až 7,54 (2H,	m) ,	7,58
(1H,	t, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=7 Hz), 7,77 (1H, t,	J=7	Hz) ,
7,84	(1H, d, J=8 Hz), 7,96 (1H, td, J=9, 6 Hz), 8,05	(1H,	s) ,

8,09 (1H, dd, J=8, 1 Hz), .8,19 (1H, d, J=7 Hz), 8,39 (1H, s) Mass spektrum m/z (FAB): 851 (M⁺+l)

Specifická rotace [cc]_D ²⁵ +63,0° (c=0,61, MeOH).

Příklad 26

Disodná sůl 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl )-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl ] -4-methylbenzyl fosfátu (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5B-92) • · • » · ·

(1) 6-Amino-l(3H)-isobenzofuranon

Komerčně dostupný 6-nitro-l(3H)-isobenzofuranon (9,9 g, 55 mmol) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel tetrahydrofuran (20 ml)-methanol (60 ml) a poté bylo přidáno 5% palladium na aktivovaném uhlí (katalyzátor) (1,5 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti 20 h pod vodíkovou atmosférou. Reakční směs byla filtrována a pevná látka byla postupně promyta ethyl-acetátem a methanolem. Filtráty byly kombinovány a výsledný roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Získaná pevná látka byla promyta ethyl-acetátem za vzniku titulní sloučeniny (6,21 g) jako krystalické pevné látky. Kapalina po promytí byla koncentrována a residuum bylo krystalizováno ze směsi rozpouštědel ethyl-acetát-hexan za vzniku dalšího množství titulní sloučeniny (0,95 g, celkový výtěžek 87 %).

NMR spektrum (400 MHz, CD₃OD) 8 ppm: 5,225 (2H, s), 7,060 (1H, d, J=2 Hz), 7,071 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,288 (1H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 3473, 3372, 3278, 1735, 1631, 1504, 1330, 1059, 992.

• · · ·

275 (2) 6-Brom-l(3H)-isobenzofuranon

6-Amino-l(3H)-isobenzofuranon (3,0 g, 20 mmol) získaný v Příkladu 25-(1) byl rozpuštěn ve směsi 47% vodné kyseliny bromovodíkové (15 ml) a vody (15 ml) a poté byla směs ochlazena na 0 °C. Poté byl pomalu přidán roztok nitritu sodného (1,45 g, 21 mmol) ve vodě (7 ml) . Dále byl k reakční směsi přidán roztok bromidu měďného (3,6 g, 25 mmol) rozpuštěného v 47% vodné kyselině bromovodíkové (10 ml) a výsledná směs byla míchána při 80 °C 2 0 min. Po ochlazení reakční směsi byl uvolněný produkt filtrován a promyt vodou. Získaná světle hnědá pevná látka byla rozpuštěna v ethyl-acetátu, nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací a filtrát byl promyt postupně 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodným roztokem chloridu sdoného. Poté byl roztok sušen bezvodým síranem hořečnatým. Po filtaci byl filtrát zakoncentrován za vzniku titulní sloučeniny (3,57 g, 84 % výtěžek) jako krystalické pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 5,289 (2H, s), 7,391 (1H, d, J=8 Hz), 7,808 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,068 (1H, d, J=2 Hz)

IR spektrum v max KBr cm ¹: 1778, 1458, 1359, 1191, 1046, 998, 768

MSm/z (El): 214, 212 (M⁺) , 185, 183, 157, 155.

(3) 6-Methyl-1(3H)-isobenzofuranon

Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium

0,033 mmol), tetramethylcín tri-o-tolylfosfin :40 mg, (0)

0,13 (30 mg, mmol) a :600 mg, 3,35 mmol) byly rozpuštěny hexamethylfosforamidu (0,6 ml) a 6-brom-l(3H)-isobenzofuranon (144 mg, 0,676 mmol), získaný v Příkladu 26-(2) byl přidán a poté byla směs zahřívána na 50 °C 2 h. Po ochlazení reakční směsi byla směs zředěna ethyl-acetátem a promyta postupně • · » »

276 vodou dvakrát vodným roztokem chloridu sodného. Organická síranem hořečnatým, byla Residuum bylo předloženo vrstva byla sušena bezvodým filtrována a zakoncentrována. kolonové chromatografii na silikagelu (5 g) kolona (eluent; hexan : ethyl-acetát = 3 : 1) . Frakce obsahující cílovou sloučeninu byly koncentrovány a získaná pevná látka byla rekrystalizována za vzniku titulní sloučeniny (88,3 mg, 88 % výtěžek) jako krystalické pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,472 (3H, s) , 5,284 (2H, s) , 7,376 (1H, d, J=8 Hz), 7,497 (1H, d, J=8 Hz), 7,721 (1H, s) .

(4)2 -[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]- 5-methylbenzoová kyselina

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(5), byl postupně ponechán reagovat 6-methyl-l(3H)-isobenzofuranon (2,22 g, 14,98 mmol) získaný v Příkladu 26-(3) s hydroxidem sodným (1 M vodný roztok; 14 ml, 14 mmol), 4-methoxybenzyl chloridem (2,58 g, 16,5 mmol), tetrazolem (2,10 g, 30 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfinem (5,52 g, 22,5 mmol) a tert-butyl hydroperoxidem za vzniku, po přečištění kolonovou chromatografii (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 2 ~ 2 : 1) , 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-methylbenzoátu. Dále byl produkt ponechán reagovat s kyselinou trifluoroctovou podle stejné procedury popsané

4-(6) za vzniku, po promytí hexanem, titulní (2,37 g, 48 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,396 (3H, s), 4,69 (4H, dd, J=7, 6 Hz), 5,246 (2H, dd, J=10, 1,5 Hz), 5,364 (2H, dd, J=17, 1,5 Hz), 5,590 (2H, d, J=6,6 Hz), 5,938 (2H, ddt, J=17, 10, 7 Hz), 7,391 (1H, d, J=8 Hz), 7,545 (1H, d, J=8 Hz), 7,803 (1H, brs) v Příkladu sloučeniny

IR spektrum v max CHCI3 cm ¹: 1695, 1267, 1167, 1030 • ·

277

MS m/z (FAB): 327 (M⁺+l).

(5) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-methylbenzoát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl ponechán reagovat 4-methoxybenzyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl ] oxymethyl ]- 5-methylbenzoát (690 mg, 1,54 mmol) s kyselinou trifluoroctovou a 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl ] -5 -methylbenzoovou kyselinou jako surovým produktem. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 4-(6), byl výše získaný produkt ponechán reagovat s oxalylchloridem a N,N-dimethylformamidem za vzniku 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-methylbenzoylchloridu jako surového produktu. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl poenchán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(lR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (670 mg, 1,23 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1 s hydridem sodným a poté se surovým 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-methylbenzoyl chloridem (s celým množstvím) získaným výše za vzniku, po přečištění kolonovou chromatografií, titulní sloučeniny (448 mg, 43 % výtěžek) jako světle žlutého materiálu.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3)	δ ppm: 1,452	(3H,	dd, J=7, 2	Hz) ,
2,382	(3H,	s), 3,092 (1H, tt,	, J=ll, 5 Hz)	, 3,481 (1H, t,	J=ll
Hz) ,	3,537	(1H, t, J=ll Hz) ,	4,016 (1H, q,	J=7	Hz), 4,132	(1H,
ddd,	J=ll,	5, 2 Hz), 4,221 (	1H, ddd, J=ll, 5,	2 Hz) , 4,47 až
4,6 (4H, m	), 4,981 (1H, d, J=	4 Hz), 5,208	(2H,	d, J=ll, 1	Hz) ,
5,26	až 5,	46 (5H, m) , 5,543	(1H, d, J=15	Hz) ,	5,836 (1H,	dd,
J=15,	4 Hz) , 5,912 (1H, ddt,	J=16, 11, 5	Hz) ,	5,917 (1H,	ddt,
J=16,	11,	5 Hz), 6,559 (1H,	dd, J=15, 11	. Hz)	, 6,728 (1H, d,

• · · · • ·

J=16 Hz), 6,86 až 6,97 (3H, m), 7,335 (1H, dd, J=10, 1,5 Hz),

7,34 až 7,44 (1H, m) , 7,402 (2H, d, J=8 Hz), 7,513 (1H, br s),

7,561 (1H, d, J=8 Hz), 7,571 (1H, t, J=10 Hz), 7,925 (1H, s),

7,932 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm ¹: 2233, 1764, 1721, 1616, 1504, 1276 MS m/z (FAB): 851 (M⁺+l).

(6) Disodná sůl 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy] karbonyl]-4-methylbenzyl fosfátu (titulní cílová sloučenina) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-5-methylbenzoát (420 mg, 0,494 mmol) získaný v Příkladu 26-(5) byl ponechán reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, trifenylfosfinem a pyrrolidinem v dichlormethanu podle stejné procedury posané v Příkladu 18-(2). Reakční směs byla zpracována podle stejné procedury popsané v Příkladu 18-(2) a residuum získané extrakcí bylo předloženo kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.) (eluent; voda : methanol =1 : 0 ~ 7 : 3). Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo předloženo na kationový iontoměnič (Dowex 50W8X, Na typ) (eluent; voda). Spojené frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a lyofilizovány za vzniku titulní sloučeniny (298 mg, 74 % výtěžek) jako amorfní bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, D₂O) δ ppm: 1,404 (3H, d, J=7 Hz), 2,327 (3H, s), 3,150 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,446 (1H, t, J=ll Hz), 3,565 (1H, t, J=ll Hz), 4,06 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,120 (1H, q, J=7 Hz), 4,22 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 5,015 (1H, d, • ·

279

J=4 Hz), 5,100 (1H, dd, J=16, 5 Hz), 5,302 (1H, dd, J=16, 5

Hz), 5,45 (1H, dd, J=14, 2 Hz), 5,625 (1H, d, J=14 Hz), 5,850 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,565 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,788 (1H, d, J=15 Hz), 7,024 (2H, t, J=ca,9 Hz), 7,092 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 7,35 až 7,40 (2H, m) , 7,45 až 7,6 (3H, m) , 7,785 (1H, t, J=8 Hz), 7,955 (1H, d, J=8 Hz), 8,028 (1H, s), 8,330 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 3422, 2231, 1721, 1615, 1503, 1276, 1141, 1053, 975

Mas m/z (FAB): 815 (M⁺+l)

MS s vysokým rozlišením m/z (FAB) : Vypočteno pro

C₃₆H33F3N4O8PSNa₂ (M⁺ + l): 815,1504, Nalezeno: 815,1506.

Příklad 27

Disodná sůl 2-chlor-6-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl] -1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-45)

(1)2 -[(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-chlorbenzyl alkohol

Roztok 3-chlor-l,2-benzendimethanolu (popsaný v J. Chem. Soc., str. 5050 (1952); 3,02 g, 17,5 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán imidazol (1,19 g, 17,5 mmol) a tert-butylchlordimethylsilan • · · ·

280

(2,64 g, 17,5 mmol) . Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (100 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (3,69 g, 73 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,13 (6H, s), 0,92 (9H,

s) , 2,93 (1H, t, J-7 Hz), 4,83 (2H, s), 4,86 (2H, d, J-7 Hz),

7,19 až 7,25 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J=8, 2 Hz)

IR spectrum v max CHCI3 cm'¹: 2959, 2931, 1732, 1257, 1049, 839

Mass spektrum m/z (FAB): 287 (M⁺+l).

(2)Diallyl 2 - [(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-chlorbenzyl fosfát

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(10), byl ponechán reagovat 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-6-chlorbenzyl alkohol (3,66 g, 12,8 mmol) získaný v Příkladu 27-(1), tetrazol (2,23 g, 31,9 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v

4219 (1989); 3,91 g, 16,0 mmol) a (cca. 80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 1,8 g, cca. 16 mmol) a reakční směs byla zpracována, po extrakci, za vzniku olejovitého residua. Resdiuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (200 g) kolona (eluent;

ethyl-acetát : hexan = 1 : 5-2 : 3) za vzniku titulní sloučeniny (4,52 g, 79 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

Tetrahedron Lett., 30, tert-butyl hydroperoxid

NMR	spektrum (400	MHz,	CDC13) Ó ppm: 0,11	(6H, s),	0,94	(9H,
s) ,	4,51 až 4,55	(4H,	m) , 4,88 (2H, s), 5,	.23 (2H,	br d,	J=10
Hz) ,	5,30 (2H, d,	J-7	Hz) , 5,34 (2H, dg,	J=17, 1	Hz) ,	5,91

281 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 7,28 až 7,34 (2H, m), 7,44 (1H, d,

J=7 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm⁴: 2956, 2931, 1259, 1018, 989, 839 MS m/z (FAB): 447 (M⁺+l).

(3) Diallyl 2-chlor-6-(hydroxymethyl)benzyl fosfát

K roztoku diallyl 2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl ]-6-chlorbenzyl fosfátu (4,41 g, 9,87 mmol) získaného v Příkladu 27-(2) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán tetrabutylamonnium fluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu; 10 ml, 10 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 40 min. Ke směsi byla přidána voda a produkt byl extrahován ethyl-acetátem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého resudua. Residuum bylo předloženo kolonové chropmatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 1 ~ 3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (2,71 g, 83 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃)	Ó ppm:	3,49	(1H, t, J=6 Hz), 4,47
až 4,51 (4H, m) ,	4,78	(2H,	d, J=6	Hz) ,	5,23 (2H, br d,	J=10
Hz) , 5,33 (2H, br	d, J	= 18 Hz	), 5,40	(2H,	d, J=9 Hz), 5,89	(2H,
ddt, J=18, 10, 6	Hz) ,	7,32 (	1H, t,	J=8 Hz), 7,37 až 7,40	(2H,

m)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 3608, 1732, 1268, 1028, 987 MS m/z (FAB) : 333 (M⁺ + l) .

(4)2 -[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-chlorbenzoová kyselina

Roztok diallyl 2-chlor-6-(hydroxymethyl)benzyl fosfátu (2,62 g, 7,88 mmol) získaného v Příkladu 27-(3) v acetonu (25 ml) byl ochlazen na 0 °C a Jonesovo činidlo (směs anhydridu kyseliny chromité (5,34 g) a koncentrované kyseliny sírové • ·

282

(4,6 ml) zředěné na 20 ml celkového objemu; 12 ml, cca. 32 mmol) bylo přidáno. Reakční směs byla míchána za teploty míctnosti lha poté byl přidán 2-propanol (1 ml) k ukončení reakce. Nerozpustný materiál byl odfiltrován a poté byl filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo sušeno na vakuové pumpě a poté bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (40 g) kolona (eluent; ethyl-acetát dichlormethan =1 : 10 ~ 1

: 1)	za vzniku titulně sloučeniny (2,065	g-	76 % výtěžek)	jako
světle hnědého oleje.
NMR	spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,50	až	4,62 (4H, m),	5,23
(2H,	br d, J=10 Hz), 5,34 (2H, dq, J=17,	1	Hz), 5,64 (2H,	dd,
J=7 ,	2 Hz), 5,91 (2H, ddt, J=17, 10, 6	Hz)	, 7,39 (1H, t,	J=8

Hz), 7,57 (1H, d, J=8 Hz), 7,81 (1H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm¹: 2951, 1727, 1267, 1025 MS m/z (FAB): 347 (M⁺+l).

(5) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2 -[[bis(allyloxy)fosforyl ] oxymethyl ]-3-chlorbenzoát

Roztok 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-chlorbenzoové kyseliny (936,1 mg, 2,7 mmol) získaný v Příkladu 27-(4) v dichlormethanu (15 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl

283 • · • ·

přidán N,N-dimethylformamid (15 μΐ) a oxalylchlorid (1,71 g,

13,5 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté byla zpracována podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12) za vzniku surového 2-[ [bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl ]-3-chlorbenzoyl chloridu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(12), byl ponechán reagovat 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3 -(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (976,7 mg, 1,80 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 78,5 mg,

1,8 mmol) a surový 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3chlorbenzoylchlorid získaný výše v tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (100 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 5 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1136 mg, 72 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,44 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

3, 02	(1H,	tt, J=ll,	5 Hz) ,	3,45 (1H	, t, J=ll Hz),	3,	51 (1H, t,
J=ll	Hz) ,	4,00 (1H,	q, J=7	Hz), 4,07 (1H, ddd, J=	'11/	5, 2	Hz) ,
4,18	(1H,	ddd, J=ll	, 5, 2	Hz), 4,45	až 4,58 (4H,	m) ,	4,96	(1H,
d, J-	= 4 Hz	), 5,20 (	2H, br	d, J=10	Hz) , 5,31 (2H, br d,	J=17
Hz) ,	5,45	(1H, dd,	J=15,	3 Hz), 5	,51 (1H, d, J:	= 15	Hz) ,	5,56
(1H,	dd, J	=10, 6 Hz	), 5,59	(1H, dd,	J=10, 6 Hz),	5,82 (1H,	dd,
J=15,	4 Hz	), 5,85 až 5,94	(2H, m) ,	6,55 (1H, dd,	J=15, 11	Hz) ,
6,73	(1H,	d, J=16	Hz), 6,	,95 (1H,	dd, J= 16, 11	Hz)	, 6,87 až
7, 03	(2H,	m) , 7,32	až 7,50	(5H, m) ,	7,57 (1H, t,	J=8	Hz) ,	7,63
(1H,	dd, J	= 8, 1 Hz) .	, 7,94	(1H, s), 8,00 (1H, s)

IR spektrum v max CHC1₃ cm ¹: 2233, 1732., 1504, 1276, 1140,

1019, 991

MS m/z (FAB): 871 (M⁺+l).

• · · ·

284 (6) Disodná sůl 6-chlor-2-[[(lR,2R)-2-[[trans-2-[(lE,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]benzyl fosfát (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13), byl ponechán reagovat (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-((1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-chlorbenzoát (598,8 mg,

0,69 mmol) získaný v Příkladu 27-(5) s bis(trifenylfosfin)dichlorpalladiem (24,1 mg, 0,034 mmol) a tributylcín hydridem (429,9 mg, 1,51 mmol) a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový olej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 30 g) (eluent; voda : methanol =4 : 6 ~ 3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a resdiuum bylo koncentrováno a lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (174,8 mg, 30 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky.

NMR spektrum	(400 MHz,	CD₃OD) δ ppm: 1,42 (3H, dd,	J=7,	2 Hz) ,
2,98 (ÍH, tt,	J=ll, 5	Hz) , 3,46 (ÍH, t, J=ll Hz),	3,52	(ÍH, t,
J=ll Hz) , 4,	00-4,06 (	2H, m) , 4,14 (ÍH, ddd, J=ll	, 5,	2 Hz) ,
5,00 (ÍH, d,	J=4 Hz),	5,35 (ÍH, dd, J=ll, 4 Hz), 5	, 42 (	ÍH, dd,
J=ll, 4 Hz),	5,53 (ÍH,	dd, J=15, 3 Hz), 5,67 (ÍH,	d, J=	15 Hz),
5,83 (ÍH, dd, J=15, 4	Hz), 6,55 (ÍH, dd, J=15, 11 Hz	), 6,78
(ÍH, d, J=15	Hz) , 7,0C	) až 7,16 (3H, m), 7,38 (ÍH,	t, J	=8 Hz),
7,49 až 7,54	(2H, m) ,	7,62 až 7,71 (3H, m), 7,78	(ÍH,	t, J=8

Hz), 7,98 (ÍH, s), 8,63 (ÍH, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2231, 1732, 1615, 1503, 1275, 1257,

1142, 1105, 1048, 974 MS m/z (FAB): 835 (M⁺+l)

285

Specifická rotace [a]_D ^z5 +7,7° (c=l,20, MeOH).

Příklad 28 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(2-aminoacetoxy)methyl ]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5-2)

(1) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[2-(allyloxykarbonylamino)acetoxy]methyl]benzoát

Roztok N-(allyloxykarbonyl)glycinu (popsaný v Chem.

Pharm. Bull. , 48,	716	(2000)	; 60 0 mg, 3,77	mmol)	v
dichlormethanu (15	ml)	byl	ochlazen na 0	°C	a
N,N-dimethylformamid	(0,03	ml)	a oxalyl chlorid	(0,6	g,

286

4,7 iranol) byly přidány. Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového 2-(allyloxykarbonylamino)acetyl chloridu.

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-Difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl ) benzoátu (800 mg, 1,18 mmol) získaný v Příkladu 17-(4) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a při této teplotě byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (366,5 mg, 3 mmol) a surový 2-(allyloxykarbonylamino)acetylchlorid získaný výše. Směs byla míchána při stejné teplotě lha poté byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a vodou. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a residuum bylo zakoncentrováno za sníženého tlaku. Získané residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (40 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan =3 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (777,0 mg, 80 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR	spektrum	(400 MHz, CDC1₃) δ	ppm: 1,	47 (3H, dd, J=7, 2	Hz) ,
3,06	(1H, tt,	J=ll, 5 Hz), 3,50	(1H, t,	J=ll Hz) , 3, 53 (1H, t,
J=ll	Hz), 4,	03 až 4,10 (3H, m)	, 4,13	až 4,21 (2H, m) ,	4,59
(2H,	d, J=5	Hz) , 4,99 (1H, d,	J=4 Hz)	, 5,21 (1H, dd, J	= 10,1
Hz) ,	5,30 (1H, dd, J=-18, 1 Hz)	, 5,46	až 5,56 (3H, m) ,	5,60
(1H,	d, J=14	Hz) , 5,84 (1H, dd,	J=16, 4	Hz) , 5,87 až 5,96	(1H,
m) ,	6,57 (1H,	dd, J=16, 11 Hz),	6,73 (1H, d, J=16 Hz) , 6,	88 až
7,00	(3H, m) ,	7,33 (1H, dd, J=10, 1 Hz)	, 7,39 až 7,46 (3H	, m) ,
7,54	až 7,62	(3H, m), 7,84 (1H,	d, J=7	Hz), 7,89 (1H, s),	7,96
(1H,	s)

2230, 1724, 1504, 1274, 1258, 1140,

IR spektrum v max KBr cm 1051

MS m/z (ESI): 818 (M⁺+l).

• I

287 ·· · (2) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(2-aminoacetoxy ) methyl ]benzoát (titulní cílová sloučenina)

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[2-(allyloxykarbonylamino)acetoxy]methyl]benzoátu (366,9 mg,

0,449 mmol) získaného v Příkladu 28-(1) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán bis(trifenylfosfin)dichlorpalladium (15,7 mg, 0,022 mmol) při teplotě místnosti a poté byl po kapkách přidán tributylcín hydrid (156,8 mg, 0,54 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 0 min a poté byla zakoncentrována a získané olej ovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (10 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 4 : 1) za vzniku titulní cílové sloučeniny (282,5 mg, 86 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (4 00 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 1 Hz),

3,05	(1H,	tt, J=ll, 5 Hz) , 3,51 (1H,	t,	J=ll	Hz), 3,53	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	3,53 (2H, s), 4,02 (1H,	q,	J = 7	Hz), 4,10	až	4,21
(2H,	m) ,	4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,47	až	5,57	(4H, m) , 5,	85	(1H,
dd,	J=15,	4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15,	11	Hz) ,	6,73 (1H,	d,	J=16
Hz) ,	6,89	až 6,96 (3H, m), 7,34 (1H,	d,	J=10	Hz), 7,39	až	7,46
(3H,	m) ,	7,53 až 7,59 (3H, m) , 7,81	(1H,	d, J=8 Hz	) ,	7,89

(1H,S), 7,95 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2230, 1726, 1503, 1274, 1257, 1140,

1051, 973

MS m/z (ESI): 734 (M⁺+l)

Specifická rotace [a]_D ²⁵ -5,2° (c=l,ll, CHC1₃) .

288 ·· · ·

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3Ε)-4-(4-kyano-2fluorfenyl)-1,3-butadienyl] -1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(2-aminoacetoxy)methyl]benzoátu (219,0 mg, 0,299 mmol) získanému výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 67 μΐ, 0,27 mmol) a směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku hydrochloridu titulní cílové sloučeniny (230 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR	spektrum (400 MHz, CDC1	3) δ	ppm: 1,45 (3H, d, J=7 Hz),	3,03
(1H,	tt,	J=12, 5 Hz), 3,51	(1H,	t, J=12 Hz), 3,52	(1H, t,	J=12
Hz) ,	3,93	(2H, s) , 4,05 (1H, q,	J=7 Hz) , 4,10 až 4,18 (2H	, m) ,
4,99	(1H,	d, J=4 Hz), 5,38	(1H,	d, J=14 Hz), 5,42	(1H, d,	J=14
Hz) ,	5,51	(1H, d, J=14 Hz)	, 5,	67 (1H, d, J=14 Hz	), 5,84	(1H,
dd,	J=15,	4 Hz), 6,56 (1H,	dd,	J=15, 10 Hz), 6,72	(1H, d,	J=16
Hz) ,	6,86	až 7,00 (3H, m),	7,32 (1H, dd, J=10, 1	Hz), 7,37 až
7,43	(3H,	m), 7,52 až 7,58	(3H,	m) , 7,85 (1H, s),	7,91 (1H, d,
J=7	Hz) , .	8,09 (1H, s)
IR spektrum v max KBr cm ¹:	2231, 1724, 1503, 1274,	1257,	1140,

1051, 973

MS m/z (FAB): 734 [M⁺(free base)+l]

Specifická rotace [a]_D ²⁵ -16,1° (c=l,13, CHCI3).

Příklad 29 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[2-(N,N-dimethylamino )acetoxy]methyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-2)

289

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3Ε)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-díoxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl ) benzoátu (640,7 mg, 0,95 mmol) získanému v Příkladu 17-(4) v dichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán

4-(N,N-dimethylamino)pyridin N,N-dimethylglycin (117,2 mg, ;254,5 mg,

2,1 mmol I

1,14 mmol) a 2-chlor-l,3-dimethylimidazoliniumchlorid (256,1 mg, 1,52 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h a poté byla směs zředěna ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta postupně nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (40 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 100 : 3) za vzniku směsi titulní sloučeniny a 1,3-dimethyl-2-ímidazolidinonu. Směs byla preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical , Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (368,1 mg, 51 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,79 (6H, s) , 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,27 (2H, s), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,02 (1H, q, J=7 Hz),

4,12 až 4,21 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=5 Hz), 5,48 (1H, dd, přečištěna Industry Co.

• · • · · · • ·

J=15, 3 Hz), 5,51 (2H, s), 5,54 (1H, d, J=15 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 5,73 (1H, d, J=16

Hz), 6,89 až 6,96 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,38 až

7,42 (2H, m) , 7,44 (1H, td, J=9, 7 Hz), 7,52 až 7,61 (3H, m) ,

7,79 (1H, d, J=7 Hz), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm⁴: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1140,

1052, 973

MS m/z (ESI): 762 (M⁺+l).

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2—[ [2 —

-(N,N-dimethylamino)acetoxy]methyl]benzoátu (215,0 mg,

0,28 mmol) získanému výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 66 μΐ, 0,27 mmol) a směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu za vzniku hydrochloridu titulní cílové sloučeniny (230 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR	spektrum	(400	MHz, CDC1	3) δ ppm: 1,4 6	(3H, dd,	J=7, 2	Hz) ,
2,60	(6H,	s) ,	3,05	(1H, tt,	J=ll, 5 Hz),	3,48 až 3	,57 (4H,	m) ,
4, 03	(1H,	q,	J=7 Hz), 4,13	až 4,22 (2H,	m), 4,99	(1H, d,	J=4
Hz) ,	5,45	až	5,53	(3H, m) ,	5,58 (1H, d,	J=14 Hz)	, 5,85	(1H,
dd,	J=15,	4 H	z) , 6	,57 (1H,	dd, J=15, 10 H	:z), 6,74	(1H, d,	J=16
Hz) ,	6,89	až	7,00	(3H, m) ,	7,34 (1H, dd,	J=10, 1 Hz) , 7,3	9 až
7,47	(3H,	m) ,	7, 52	až 7,63	(3H, m), 7,84	(1H, d, J	=9 Hz),	7,90
(1H,	s) , 7	',96	(1H,	s)

IR spektrum V max KBr cm ¹: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1140,

1051, 973

MS m/z (ESI): 762 [M⁺(volná báze)+l]

Specifická rotace [a]_D ²⁵ -1,1° (c=l,07, CHCI3).

• · · ·

291

Příklad 30 (IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetoxy]methyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-9)

Roztok (IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl)benzoátu (1,104 g, 1,63 mmol) získaný v Příkladu 17-(4) v dichlormethanu (25 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (299,1 mg, 2,45 mmol), 2-(4-methyl-l-piperazinyl)octová kyselina (popsaná v J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 387,3 mg, 2,45 mmol) a 1-ethyl—3-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]karbodiimid (625,5 mg, 3,26 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 h, byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (40 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =4 : 1) za vzniku směsi cílové sloučeniny a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Směs byla přečištěna preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical • ·

292

Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (865,2 mg, 65 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,4 až 2,5 (4H, br s), 2,6 až 2,7 (4H, br s) , 3,05 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3,31 (2H, s), 3,50 (1H, t, J=12 Hz), 3,53 (1H, t, J=12 Hz), 4,01 (1H, g, J=7 Hz), 4,12 až 4,21 (2H, m), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,45 až 5,55 (4H, m), 5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,73 (1H, d, J=16

Hz), 6,93 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6,88 až 7,00 (2H, m) , 7,34 (1H, dd, J=ll, 1 Hz), 7,27 až 7,46 (3H, m), 7,53 až 7,60 (3H,

m), 7,79 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1051, 1140, 973

MS m/z (FAB): 817 (M⁺+l)

Specifická rotace [a]_D ²⁵ +0,4° (c = 0,99, CHCI3) .

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl )-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[2-(4-methylpíperazín-l-yl)acetoxy]methyl]benzoátu (280 mg, 0,343 mmol) získaného výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 95 μΐ, 0,38 mmol) . Reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno na vakuové pumpě za vzniku monohydrochloridu cílové sloučeniny (298 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum	(400	MHz	, CD3OD)	δ ppm:	1,43	(3H, dd, J=7, 1	Hz)
2,87 (3H, s),	2, 8	až	3,4 (8H,	br) ,	3,04	(1H, tt, J=ll, 5	Hz)
3,48 (1H, t,	J=ll	Hz	), 3,53	(2H, s	) , 3,	54 (1H, t, J=ll	Hz)

• · · · «

			293	• · · » · • · · · · • · ·· ··· ·	• · · • . · • · ·	• · • · · • · ·
4,06	(1H,	q, J=7 Hz), 4,04	až 4,08	(2H, m) , 4,17	(1H,	ddd,
J=ll,	5,	2 Hz) , 5,20 (1H, d,	J=4 Hz),	5,46 (1H, d,	J=14	Hz) ,
5,53	(1H,	d, J=14 Hz) , 5,58	(2H, s),	5,85 (1H, dd	J=15, 4
Hz) ,	6,57	(1H,‘ dd, J=15, 10	Hz), 6,79	(1H, d, J=16	Hz) ,	7,01
až 7	11	(2H, m) , 7,09 (1H,	dd, J=16 ,	10 Hz), 7,46	(1H,	td,
J=8,	1 Hz) , 7,50 až 7,61 (3H, m) , 7,	63 (1H, qd, J=	7, 1	Hz) ,
7,78	(1H,	t, J=8 Hz), 7,86 (1H, dd, J=	= 7, 1 Hz) , 7,95	(1H,	s) ,
8,34	(1H,	s)

IR spektrum v max KBr cm ¹: 2230, 1726, 1503, 1274, 1257, 1140, 1050, 973

MS m/z (FAB): 817 [M⁺(volná báze)+l]

Specifická rotace [ot]_D ²⁵ -1,9° (c=0,97, CHCI3)

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 2 -[[2 -(4-methylpiperazin-l-yl)acetoxy]methyl]benzoátu (338,5 mg,

0,41 mmol) získaného výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 207 μΐ, 0,83 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno a residuum bylo sušeno ve vakuu za vzniku bishydrochloridu cílové sloučeniny (354 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,76 (3H,s), 2,82 až 2,92 (2H, br), 2,99 (1H, tt, J=ll, 5

Hz) ,	3,06	až 3,16 (4H, br) ,	3,41 (2Ή, br d, J=15	Hz) ,	3,46
(1H,	t, J:	= 11 Hz), 3,47 (1H,	t,	J=ll Hz), 3,65 až	3,75	(2H,
br) ,	3,79	(1H, q, J=7 Hz) , 3,	96	(1H, ddd, J=ll,	5, 2	Hz) ,	4,07
(1H,	ddd,	J=ll, 5, 2 Hz), 5,	05	(1H, d, J=5 Hz)	1, 5,39 (1H, d,
J=13	Hz) ,	5,40 (1H, d, J=14	Hz)	, 5,49 (1H, d,	J=13	Hz) ,	5,56
(1H,	d, J··	= 14 Hz), 5,88 (1H,	dd	, J=15, 5 Hz),	6,56	(1H,	dd,

• · · ·

294

J=15,	11	Hz) ,	6, 82	(1H, d,	J=16 Hz),	7,16 až	7,2 0 (1H,	m) ,
7,19	(1H,	dd,	J=16,	11 Hz),	7,31 až 7,37	(1H, m)	, 7,49 až	7,55
(1H,	m) ,	7,55	(1H,	td, J=9,	6 Hz), 7,60	(1H, d,	J=7 Hz),	7,67

až 7,71 (2H, m), 7,84 až 7,89 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,44 (1H,

s)

MS m/z (FAB) : 817 [M⁺(volná báze)+l]

Specifická rotace [a]_D ²⁵ -3,1° (c=l,87, CHC1₃)

Příklad 31 (1R,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2 -[[3 -(4-methyl-1-piperazinyl)propionyl]oxymethyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-19)

Roztok (IR,2R)-2 -[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]—1,3-dioxan-5~yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl)benzoátu (993,3 mg, 1,47 mmol) získaný v Příkladu 17-(4) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (358,7 mg, 2,94 mmol), 3-(4-methyl-l-piperazinyl)propionová kyselina (popsaná v J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 454,8 mg, 2,64 mmol) a l-ethyl-3-[3 -(N,N-dimethylamino)propyl]karbodiimid (619,0 mg, 3,23 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté

295 byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta postupně vosou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.

Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =4 : 1) za vzniku směsi cílové sloučeniny a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Směs byla předložena kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =4 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (576,1 mg, 47 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) Ó ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,3 až 2,5 (4H, br) , 2,28 (3H, s) , 2,4 až 2,6 (4H, br) , 2,61 (2H, t, J=7 Hz), 2,75 (2H, t, J=7 Hz), 3,05 (1H, tt, J=ll, 5

Hz), 3,50 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 4,01 (1H,

q, J=7 Hz) , 4,04 až	4,20	(2H, m)	, 4,98 (1H, d, J=4 Hz) ,	5,43
až 5,56 (4H, m) , 5,	84 (	:iH, dd,	J=15, 4 Hz),	6,57 (1H,	dd,
J=15, 11 Hz), 6,73	(1H,	d, J=15	Hz) , 6,88 až	7,00 (3H,	m) ,
7,32 až 7,46 (4H, m)	, 7,	52 až 7,61 (3H, m) , 7,79 (1H, d,	J=8

Hz), 7,90 (1H, s), 7,94 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2230, 1729, 1615, 1503, 1275, 1257,

1140, 1051, 973

MS m/z (ESI): 831 (M⁺+l)

Specifická rotace [0c]_D ²⁵ -1,4° (c=0,91, CHCI3) .

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]—1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl )-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2 -[[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propionyl]oxymethyl]benzoátu (288,9 mg,

0,35 mmol) získaného výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 87 μΐ, 0,35 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého • · · ·

296 tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (289, mg, 95 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,68 (6H, br) , 2,90 (9H, br) , 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,03 (1H, q, J=7 Hz), 4,15 (1H, ddd, J=ll, 5 ,2 Hz), 4,19 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz),

4,99	(1H, d,	J=4 Hz) , 5,44 až 5,	57	(4H,	m) , 5,84 (1H,	dd,
J=16,	4 Hz) ,	6,57 (1H, dd, J=16,	11	Hz) ,	6,74 (1H, d,	J=16
Hz) ,	6,89 až	6,95 (2H, m) , 6,94 (	1H,	dd, J=16, 11 Hz) ,	7,34
(1H,	dd, J=10,	1 Hz), 7,39 až 7,47	(3H, m) ,	7,55 až 7,62	(3H,
m) , 7,85 (1H,	d, J=8 Hz), 7,89 (1H,	s) ,	7,97	(1H, s)
IR spektrum v	max KBr cm¹: 2230, 1729,	1614,	1503, 1273,	1257,

1139, 1050, 973

MS m/z (ESI): 831 [M⁺(volná báze)+l]

Specifická rotace [oc]_D ²⁵ -4,2° (c=l,08, CHCI3)

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl )-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl )-1-((1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2-[[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propionyl]oxymethyl]benzoátu (260 mg,

0,31 mmol) získaného výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 156 μΐ, 0,63 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno ve vakuu za vzniku bishydrochlorídu titulní sloučeniny (277 mg, 98 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,35 (3H, dd, J=7, 1

Hz) ,	2,76	(4H,	br) ,	2,98	(1H, tt, J=ll, 5 Hz),	3,38	(12H,	br) ,
3,43	(1H,	t , J:	= 11 Hz	) , 3,	47 (1H, t, J=ll Hz),	3,80	(1H, q,	J=7
Hz) ,	3,95	(1H,	ddd,	J=ll,	5, 2 Hz) , 4,08 (1H,	ddd,	J=ll,	5, 2

• · · · • ·

297

Hz) ,	5,05	(1H,	d, J=5 Hz), 5,37	(1H, d, J=15	Hz) ,	5,40 (1H, d,
J=14	Hz) ,	5,46	(1H, d, J=14 Hz)	, 5,55	(1H,	d, J=	15 Hz), 5,88
(1H,	dd, J	= 15,	5 Hz), 6,56 (1H,	dd, J=15, 11	Hz) ,	6,82 (1H, d,
J=16	Hz) ,	7,16	až 7,20 (1H, m)	, 7,19	(1H,	dd, J	= 16, 11 Hz) ,

7,33 až 7,39 (1H, m) , 7,50 až 7,59 (2H, m) , 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 až 7,71 (2H, m) , 7,83 až 7,89 (3H, m) , 7,96 (1H, s), 8,43 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm“¹: 2230, 1729, 1615, 1503, 1273, 1257, 1139, 1050, 972

MS m/z (ESI): 831 [M(free base)⁺+l]

Specifická rotace [cx]_D ²⁵ -5,3° (c=l,07, CHCI3)

Příklad 32 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyryl]oxymethyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-29)

Roztok (IR, 2R) - 2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymethyl)benzoátu (1,07 g, 1,58 mmol) získaného v Příkladu 17-(4) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (386,1 mg, 3,16 mmol), 4-(4-met298 hyl-1-piperazinyl)butanová kyselina (popsána v J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 529,5 mg, 2,84 mmol) a l-ethyl-3-[3-(N,N-dimethylamino)propyl]karbodiimid (666,8 mg, 3,48 mmol). Reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =4 : 1) za vzniku směsi cílové sloučeniny a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Směs byla přečištěna preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (901,1 mg, 67 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

1,85 (2H, kvint., J=7 Hz), 2,27 (3H, s), 2,3 až 2,6 (8H, br), 2,37 (2H, t, J=7 Hz), 2,45 (2H, t, J=7 Hz), 3,05 (1H, tt,

J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz),

4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až 4,20 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,30 až 5,56 (4H, m) , 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,88 až 7,00 (3H, m), 7,34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,37 až 7,46 (3H, m), 7,52 až 7,60 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,95 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2230, 1729, 1503, 1357, 1257, 1139,

1051, 973

MS m/z (ESI): 845 (M⁺+l)

Specifická rotace [a]_D ²⁵ -1,8° (c=l,06, CHCI3).

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2 -[[4-(4-met299 • · hyl-l-piperazinyl)butyryl]oxymethyl]benzoátu (290,5 mg,

0,34 mmol) získaného výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 86 μΐ, 0,35 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (305,1 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky. NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

1,90 (2H, br) , 2,47 (2H, t, J=7 Hz), 2,6 až 2,8 (13H, br d) , 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t,

J=ll Hz), 4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až 4,15 (1H, m) , 4,18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,44 (1H, d,

J=14 Hz), 5,46 až 5,53 (2H, m) , 5,55 (1H, d, J=15 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,74 (1H, d,

J=15 Hz), 6,89 až 6,93 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J=15, 11 Hz),

7,34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,40 až 7,47 (3H, m) , 7,54 až 7,62 (3H, m), 7,84 (1H, d, J=7 Hz), 7,89 (1H, s), 7,97 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2230, 1729, 1503, 1274, 1256, 1139, 1051, 973

MS m/z (ESI): 845 [M(volná báze)⁺+l]

Specifická rotace [oc]_D ²⁵ -4,5° (c=0,89, CHCI3)

Příklad 33 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-dífluorfenyl)-1- [(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 5-kyano-2-(hydroxymethyl )benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-75)

300

(1)4-Methoxybenzyl 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoát

1-Oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-6-karbonitrii (3,01 g, 18,9 mmol) získaný v Příkladu 5-(2) byl rozpuštěn ve směsi (200 ml) tetrahydrofuran - methanol (3 : 1) a poté byl během min přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,004 M; 17,4 ml, 17,4 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo sušeno na vakuové pumpě. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v N,N-dimethylformamidu (40 ml) a poté byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (2,96 g, 18,9 mmol) .

Směs byla zahřívána na 70 až 80 °C 1 h. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C byl přidán dichlormethan (40 ml), 4-<N,N-dimethylamino) pyridin (5,78 g, 47,3 mmol) a allylchloroformát (4,56 g, 37,9 mmol) a poté byla směs míchána při teplotě místnosti 30 min. Směs byla zředěna - ethyl-acetátem, byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (100 g) kolona (eluent; hexan :

301 ethyl-acetát = 3 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (3,11 g, % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,83 (3H, s) , 4,67 (2H, br d, J=6 Hz), 5,31 (2H, s), 5,31 (1H, d, J=10 Hz), 5,39 (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5,66 (2H, s) , 5,96 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6,93 (2H, d, J=9 Hz), 7,39 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (1H, d, J=8 Hz),' 7,81 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,30 (1H, d, J=1 Hz).

IR spektrum v max CHCI3 cm¹: 223 6, 1725, 1296, 1256

MS m/z (FAB) : 381 (M⁺) .

(2) 2-[(Allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoová kyselina

Směs 4-methoxybenzyl 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoátu (3 g, 7,9 mmol) a anisolu (3,5 g) byla ochlazena na 0 °C a poté byla přidána kyselina trifluoroctová (10 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min. Reakční směs byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (35 g) kolona (eluent; dichlormethan : ethyl-acetát =1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,95 g, 95 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t. t. 81 až 83 °C).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,70 (2H, dt, J=6, 1 Hz), 5,32 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5,41 (1H, dd, J=17, 1 Hz)-, 5,71 (2H, s), 5,97 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 7,89 (1H, d, J=8 Hz),

7,90 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,44 (1H, d, J=1 Hz)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 2236, 1754, 1700, 1278, 1251 MS m/z (FAB): 262 (M⁺+l).

(3) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triažol-l-yl)methyl]propyl] 2-[(allyloxykarbonyl) oxymethyl] -5-kyanobenzoát

302

2-[(Allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoová kyselina (1,6 g, 6,12 mmol) získaná - v Příkladu 33-(2) byla rozpuštěna v dichlormethanu (40 ml) a Ν,Ν-dimethylformamid (0,05 ml) a oxalyl chlorid (2 g) byly přidány. Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoylchloridu.

Reakce byla provedena podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(2) s použitím 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl] thio] -^1,3-dioxan-2-yl] -1,3-butadienyl] - 3-f luorbenzonitrilu (2,56 g,. 4,7 mmol) popsaného ve Srovnávacím příkladu 1, hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji; 246,7 mg, 5,65 mmol) a 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoylchloridu získaného výše. Získaný surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 1 ~ 4 : 1) za vzniku směsi (2,67 g) titulní sloučeniny a 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (výchozí látky). Podíl titulní sloučeniny byl cca 80 %.

NMR spektrum (400 MHz,-, CDCI3, vybrané signály spojené s cílovou sloučeninou) δ ppm : 1,45 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3,02 (1H, tt,

J=ll, 5 Hz), 3,54 (1H, t, J=ll Hz), 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 4,10 až 4,1.9 (2H, m), 4,67 <2H, m), 5,01 (1H, d, J=4 Hz), 5,31 (1H, br d, J=10 Hz), 5,29' (1H, dd, J=17, 1 Hz), 5,49 (2H, s) , 5,55 (1H, d, J=14 Hz), 5,62 (1H, d, J=14 Hz), 5,87 (1H, dd, J=15, 4

Hz), 5,95 (1H, ddt, J=17, 10, 6 Hz), 6,58 (1H, ' d, J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d, J=15 Hz), 6,90 až 6,96 (3H, m), 7,32 až 7,60 (3H, m) , 7,77 (1H, t, J=9 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=1 Hz)

303

MS m/z (FAB): 786 (M⁺+l).

(4) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 5-kyano-2-(hydroxymethyl)benzoát (titulní cílová sloučenina)

Stejným způsobem popsaným v Příkladu 11-(4) byla provedena reakce s použitím směsi (583,2 mg, poměr složek cca. 8 : 2) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 2-[(allyloxykarbonyl)oxymethyl]-5-kyanobenzoátu a 4-[ (ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu získaného v Příkladu 33-(3), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia (13 mg) a tributylcín hydridu (184 mg,

0,63 mmol). Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu ethyl-acetát : hexan =1 : 1 ~ 4 sloučeniny (293,6 mg, 56 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní ' pevné látky.

(50 g) kolona (eluent; 0) za vzniku titulní cílové

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7,-2 Hz), 3,03 (1H, tt, J=12, -5 Hz), 3,09 (1H, t, J=7 Hz), 3,55 (2H, t,

J=12	Hz) ,	4,02 (1H, q, J=7 Hz) ,	4,14	až 4,	21 (2H,	m) ,	4,91
(2H,	t, J=	Ί Hz), 5,01 (1H, d, J=5	Hz) ,	5,50	(1H, d,	J=14 Hz),
5,51	(1H,	d, J=14 Hz), 5,86 (1H,	dd,	J=15,	5 Hz) ,	6,58	(1H,

dd, J=15, 11 Hz), 6,73 (1H, d, J=16 Hz), 6,90 až 6,97 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J=7, 1 Hz) , 7,37 (1H, td, J=9, 6 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,77 (1H, d, J=8 Hz), 7,86 až 7,88 (2H, m) , 7,96 (1H, s), 8,18 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm⁴: 2232, 1730, 1504, 1276, 1142, 1049 MSm/z (FAB): 702 (M⁺+l) • · * · · · · « »····· • · · ·· · · · · ·

304 ···· · · · · · · • · · · to · · · ·«· · · · ·

Specifická rotace [0t]_D ²⁵ -21,9° (c=0,98, CHC1₃) .

Příklad 34 (IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetoxy]ethyl karbonát (sloučenina Příkladu číslo 4A-13)

(1) 2-Chlorethyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl karbonát'

hydridu draselného (30% disperze mg, 5,53 mmol) a tetrahydrofuranu v minerálním (8 ml) byla °C a 4-Γ(ΙΕ,3E)-4-Γtrans-5-ΓΓ(IR,2R)-2-(2,4Směs oleji; 739 ochlazena na

-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (1,00 g, 1,84 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1 • · · .· • · · ·· · · · · ·

byl přidán zamíchání. Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Poté byla směs ochlazena na 0 °C a za míchání byla poté přidána směs 2-chlorethyl chloroformátu (315 mg, 2,21 mmol) a tetrahydrofuranu (1,5 ml). Výsledná směs byla míchána -při teplotě místnosti 18 h. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu a organická vrstva byla postupně promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (eluent; ethyl-acetát : hexan =1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (1,06 g, 88 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, m) , 3.50 (1H, t, J=ll Hz), 3.51 (1H, t, J=ll Hz), 3.73 (2H, t, J=6 Hz), 3.88 (1H, g, J=7 Hz), 4.19 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 4.32 (1H, ddd, J=ll, 4, 2 Hz), 4.33-4.81 (2H, m), 4.98 (1H, d, J=5 Hz), 5.36 (1H, d, J=15 Hz), 5.40 (1H, d,

J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58	(1H,	dd,	J=15,	11
Hz), 6.72 (1H, d, J=15 Hz) , 6.76-6.96 (3H,	m) ,	7.33	(1H,	dd,
J=ll, 2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.44-7	.50	(1H,	m) , 7	.57

(1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s)

Mass spektrum m/z (FAB): 649 (M⁺+l).

MS s vysokým rozlišením m/z (FAB; přídavek vodného- roztoku jodidu sodného) : Vypočteno pro C₃oH2805N4ClF₃SNa (M⁺+Na) :

671,1318, Nalezeno : 671,1329.

(2) 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)acetát česný

Roztok 2-(4-methyl-l-piperazinyl)octové kyseliny (popsaný v J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 2,5 g, 16 mmol) ve vodě (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a karbonát česný (2,6 g, 7,9 mmol) byl za míchání přidán. Reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti 1 h. Směs byla zakoncentrována • « · · · ·

306 • · c · · · • * «· · ·· · ·· za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (4,49 g, 98 % výtěžek) jako světle žluté pevné látky.

(3) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-l-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[(4-methyl-l-piperazinyl)acetoxy]ethyl karbonát (titulní cílová sloučenina)

Roztok 2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetátu česného (939 mg, 6,0 mmol) získaného v Příkladu 34-(2) v

Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán roztok 2-chlorethyl (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] karbonátu (700 mg, 1,1 mmol) získaného v Příkladu 34-(1) v N, N-dimethylformamidu (5 ml). 18-Crown-6 (910 mg, 3,2 mmol) byl přidán během míchání. Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byla ohřána na 40 °C a míchána 3 h. Podle stejné procedury popsané v Příkladu 34-(1), byla reakční směs zpracována za vzniku olej ovitého residua. Residuum bylo přečištěno . preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (568 mg, 68 % výtěžek) jako světle žlutého amorfního oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,34 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,48 (4H, bs) , 2,61 (4H, bs), ·3,Ό2 (1H, m), 3,24 (1H, d, J=16 Hz), 3,27 (1H, d, J=16 Hz), 3,48 (1H, t, J=ll

Hz), 3,49 (1H, t, J=ll Hz), 3,'85 (1H, q, J=7 Hz), 4,17 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,27 až 4,44 (5H, m) , 4,97 (1H, d, J=5

Hz), 5,36 (1H, d, J=15 Hz), 5,39 (1H, d, J=15 Hz), 5,84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,74 (1H, d, J=17

307 '·· ···· *' » ·· ···· • « · · · · · ·· · • « · · · ·»« • · ·« « 9 ·» · 9 · f 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 999 99 99

Hz), 6,86 až 7,00 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7,39 až 7,48 (2H, m), 7,57 (1H, t, J=7 Hz), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, s)

Mass spektrum m/z (FAB): 771 (M⁺+l)

MS s vysokým rozlišením m/z (FAB) : Vypočteno pro C37H42O7N6F3S (M⁺+lj: 771,2788, Nalezeno: 771,2751

Sloučenina (565 mg, 0,73 mmol) získaná, výše byla rozpuštěna v ethyl-acetátu (12 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C a poté byl během míchání přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 183 μΐ, 0,73 mmol). Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno ve vodě (18 ml) při 0 °C a roztok byl lyofilizován za vzniku hydrochloridu titulní cílové sloučeniny (590 mg, 92 % výtěžek) jako světle žluté pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (3H, d, J=7 Hz), 2,25 až 3,20 (11H, m) , 2,91 (1H, m) , 3,28 až 3,36 (2H, m) , 3,42 (1H, t, J=ll Hz), 3,44 (1H, t, J=ll Hz), 3,57 (1H, q, J=7

Hz), 4,04 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,13 (1H, ddd, J=ll, 5, 2

Hz), 4,28 (2H, t, J=3 Hz), 4,35 (2H, t, J=3 Hz), 5,03 (1H, d,

J=4 Hz), 5,27 (1H, d, J=14 Hz), 5,45 (1H, d, J=14 Hz), 5,87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,82 (1H, d,

J=16 Hz), 7,16 až 7,22 (2H, m), 7,33 (1H,. ddd, J=13, 6, 2 Hz), 7,45 až 7,51 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,84 až 7,90 (2H, m), 8,05 (1H, s) , 8,45 (1H, s), 9,71 (1H, bs)

IR spektrum v max KBr cm”¹: 2230, 1751, 1615, 1504

MS m/z (FAB): 771 (M⁺+l) .

308

Příklad 35

Disodná sůl [4-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxari-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-3-furyl]methyl fosfátu (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5C-18)

(1) [4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-3-furyl]methanol

-Si-0

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 21-(2), byl ponechán reagovat 3,4-furandimethanol (popsaný v J. Org. Chem., 65, 6153 (2000); 3,4 g, 26,5 mmol) s imidazolem (1,80 g, 26,4 mmol) a tert-butylchlordimethylsilanem (4,00 g, 26,5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a reakční směs byla zpracována za vzniku titulní sloučeniny 3,4-furandimethanolu a 3,4-bis[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]furanu. Směs byla předložena kolonové chromatografii na silikagelu (50 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 : 17 ~ 4 : 16) za vzniku titulní sloučeniny (3,20 g, . 50· % výtěžek), jako bezbarvého oleje.

309

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,125 (6H, s), 0,916 (9H,

s), 3,177	(1H,	t,	J=6 Hz), 4	,522 (2H, d, J=6 Hz)	, 4,640	(2H,
s), 7,317	(1H,	s) ,	7,371 (1H,	s)
IR spektrum v	max	CHCI 3 cm¹	: 3449, 2956, 2931,	2859,.	1471,

1258, 1040

MS m/z (FAB): 243 (M⁺+l).

(2)Diallyl [4-[(terť-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-3-furyl]methyl fosfát ^CH2^-qO

CH

-Si-0

o [4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxymethyl]-3-furyl]methanol (174 mg, 0,72 mmol) získaný v Příkladu 35-(1) byl ponechán reagovat v dichlormethanu (3 ml) s tetrazolem (61 mg, 0,87 mmol), bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfinem (265 ·mg, 1,08 mmol) a tert-butyl hydroperoxidem (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 135 mg, 1,2 mmol) podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(10). Olejovité residuum bylo získáno extrakcí a dále bylo . předloženo kolonové chromatogarfii na silikagelu (5 g) kolona (eluent;

ethyl-acetát : hexan =1 : 4) za vzniku titulní sloučeniny (273 mg, 93 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz_y CDC1₃) δ ppm: 0,083 (6H, s) , 0,908 (9H, s) , 4,55 až 4,55 (4H, m) , 4,627 (2H, s) , 5,003 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,328 (2H, dd, J=10,4, 1,2 Hz), .5,340 (1H, dddd, J=17,'

1,5, 1,5, 1,2 Hz), 5,912 (2H, ddt, J=17, 10, 5 Hz), 7,328 (1H, s), 7,447 (1H, s)

IR spektrum v max CHCI3 cm^-1: 2956, 2931, 1258, 1010

MS m/z (FAB): 403 (M⁺+lj.

310

(3) Diallyl [4-[(hydroxymethyl)-3-furyl]methyl fosfát

CH₂^xx._o O CHý^'⁰

OH

Diallyl [4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxymethyl]-3-furyl]methyl fosfát získaný v Příkladu 35-(2) byl rozpuštěn v tetráhydrofuranu (3 ml) a směs tetrabutylamonnium fluoridu (1 M roztok v tetráhydrofuranu; 1,34 ml, 1,34 mmol) a kyselina octová (48 mg, 0,80 mmol) byly přidány za míchání reakční směsi v ledové lázni. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h a poté byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku residua. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (5 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 2 ~ 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (148 mg, 76 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,168 (1H, t, J=cca. 6

Hz), 4,523 (4H, td, J=7, 1,2 Hz), 4,580 (2H, d, J=6 Hz), 5,050 (2H, d, J=9,5 Hz), 5,255 (2H, dd, J=10, ca, 1>2 Hz), 5,350 (2H, dt, J=17, cca. 1,2 Hz), 5,917 (2H, ddt, J=.17, 10, 6 Hz), 7,414 (1H, s), 7,483 (1H, s)

IR spektrum V max CHCI3 cm¹: 3401, 1602, 1554., 1462, 1424,

1267, 1022

MS m/z (FAB): 289 (M⁺+l).

311 (4) Diallyl (4-formyl-3-furyl)methyl fosfát ch₂^₀ o

CH/—θ' °

OHC'

,0

Diallyl [4-[(hydroxymethyl)-3-furyl]methyl fosfát (113 mg, 0,39 mmol) získaný v Příkladu 35-(3) byl rozpuštěn v dichlormethanu (2 ml) a poté byl za chlazení ledem přidán aktivovaný oxid manganičitý (0,52 g, 6,0 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 8 h. Výsledná směs byla ponechána stát přes noc (14 h) a poté byl přidán další aktivovaný oxid manganičitý (40 mg, 0,46 mmol) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 h, byla zředěna ethyl-acetátem a poté byl odfiltrován pevný materiál. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a získané residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (3 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 3 : 2 - 1 : 0) za vzniku titulní sloučeniny (101 mg, 90 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,569 (4H, dd, J=7, 6 Hz), 5,245 (2H, dd, J=6, 1 Hz) , 5,259 (2H, dd, J=ll, 1 Hz), 5,369 (2H, dd, J=17, 1 Hz) , 5,943 (2H, d, J=17, 11, 6 Hz), 7,569 (1H, brs), 8,046 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,971 (1H, s)

IR spektrum V max CHCI3 cm“¹: 1689, 1544, 1273, 1147, 1027 MS m/z (El): 287 (M⁺+l).

(5)4-[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-pyroslizová kyselina

HO·

312

Diallyl (4-formyl-3-furyl)methyl fosfát (97 mg, 0,34 mmol) získaný v Příkladu 35-(4) a 2-methyl-2-buten (1,18 g, 19,9 mmol) byly rozpuštěny v tert-butyl alkoholu (2,70 ml) a poté byl přidán roztok chloridu sodného (122 mg, 1,35 mmol) a dihydrát dihydrogenfosfátu sodného (1,034 g, 6,76 mmol) rozpuštěného ve vodě (1,2 ml) byl přidán za míchání v ledové lázni. Směs byla míchána 2 h, během kterých byla ohřána na teplotu místnosti a poté byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodný roztok chloridu sodného. Poté byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (2 g) kolona (eluent; ethyl-acetát) za vzniku titulní sloučeniny (74 mg, 72 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCl 5,25 (4H, d, J=9 Hz) , 5,367 ddt, j=17, 10, 6 Hz), .7,533 d, J=cca. 1,7 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm⁴: MS m/z (El): 303 (M⁺+l).

) δ	ppm:	'4,572	(4H, dd,	J=7,6 «	Hz) ,
(2H,	dd,	J=17,	1,4 Hz) ,	5,940	(2H,
(1H,	d,	J=cca.	1,4 Hz),	8,059	(1H,

1736, 1697, 1549, 1269, 1149, 1029 (6) (IR,2R)-2-[[trans-2-[ (TE,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-T-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-furoát

313

4-[[Bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-pyroslizová kyselina (500 mg, 1,65 mmol) získaná v Příkladu 35-(5) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,03 ml) a poté byl přidán oxalýlchlorid (0,7 g, 5,5 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti lha poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za vzniku surového 4-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3-furoyl chloridu.

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 13-(2) byl ponechán reagovat 4₇[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[{(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (690,5 mg, 1,27 mmol) popsaný ve Srovnávacím příkladu 1, (55% disperze v minerálním oleji; 66,5 mg, surový 4- [ [bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-3furoylchlorid a reakční směs byla zpracována za vzniku, po extrakci, titulní sloučeniny jako surového oleje. Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (30 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 2 vzniku titulní sloučeniny (740,8 mg, 70 % bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) . δ ppm: 1,43 (3H, dd, J=7,2 Hz),

3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,53 (2H, t, J=ll Hz), 3,96 (1H, q, J=7 Hz), 4,14 až 4,22 (2H, m) , 4,53 (4H, br t, J=7 Hz), 5,01 (1H, d, J=5 Hz), 5,10 až 5,18 (2H, m) , 5,25 (2H, d, J=10 Hz), (2H, dd, J=17, 1 Hz), 5,40 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5,47 hydrid sodný 1,52 mmol) a : 1 ~ 9 : 1) za výtěžek) jako

5,35 (1H, d, J=15 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 5 Hz;

5,92 (2H, ddt,

J=17,	10,	5 Hz), 6,58 (1H,	dd, J	= 15, 11 Hz), 6,74	(1H,	d, J=16
Hz) ,	6,88	až 6,93 (2H, m),	6,93	(1H, dd, J=16, 11	Hz) ,	7,32 až
7,37	(2H,	m) , 7,40 (1H, dd,	J= 8	, 1 Hz),7,56 až 7	,59	(2H, m) ,
7,89	(1H,	s), 7,92 (2H, s)
IR spektrum v max KBr cm¹:	2230,	1727, 1615, 1504,	1276, 1258,

1143, 1051, 1021, 973

314

MS m/z (FAB): 827 (M +1).

(7 ) Disodná sůl .[4-[ [. (IR, 2R)-2-[ [trans-2-[ (ΙΕ, 3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-3-furyl]methyl fosfát (titulní cílová sloučenina) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 4-[[bis(allyloxy)fosforyl] oxymethyl]-3-furoát (740 mg, 0,895 mmol) získaný v Příkladu 35-(6) byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml) a poté bylo během míchání při 0 °C přidáno tetrakis(trifenylfosfín)palladium (31 mg, 0,027 mmol) a pyrrolidin (1,27 g, 17,9 mmol) pod dusíkovou aťmosférou. Směs byla ponechána ohřát ' t na teplotu místnosti, byla míchána lha poté byla zředěna toluenem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu s reverzní fázi Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne. ; 30 g) (eluent; voda : acetonitril = 3 1 ~ 7 : 3)-. Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo předloženo na kationový iontoměnič (Dowex 50W-8X, Na typ připravený použitím .1 M vodného roztoku hydroxidu sodného; 5 ml) (eluent; voda). Spojené frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a lyofilizovány za vzniku titulní cílové sloučeniny (618,5 mg, 87 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,3,8 (3H, dd, J=7,2 Hz),

3,07	(1H,	tt, J=ll, 5 Hz), 3,54 (1H, t, J=ll Hz), 3,55 (1H, t,
J=ll	Hz) ,	4,00 (1H, q,	J=7 Hz	), 4,16 (2H, dd,	J=ll, 5 Hz),
4,98	(1H,	ddd, J=15, 6,	1 Hz) ,	5,03 (1H, ddd, J=	15, 6, 1 Hz),
5,05	(1H,	d, J=4 Hz),5,	51 (2H,	s), 5,88 (1H, dd,	J=15, 4 Hz),
6,59	(1H,	dd, J=15, 11	Hz), 6	,79 (1H, d, J=15	Hz) , 6,97 až
7,06	(2H,	m) , 7,01 (1H,	dd, J=	^;15, 11 Hz), 7,48	až 7,54 (3H,

·· ···· · * ·· ···· ·· · ···· · · ·

315

m) , 7,69 (1H, q, J=2 Hz) , 7,78 (1H, t, J=8 Hz), 7,92 (1H, s) , 7,99 (1H, d, J=1 Hz), 8,27 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2231, 1726, 1615, 1503, 1143, 1101, 1052, 975

MS m/z (ESI): 745 [M(část bez sodíku)+l]'.

Příklad 36 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxymethyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-20)

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(hydroxymet) _f hyl)benzoátu (1,11 g, 1,64 mmol) získaný v Příkladu 17 v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (400,7 mg, 3,28 mmol), 4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutanová kyselina (popsaná v Bioorg. Med.Chem., 8, 2693 (2000); 590,4 mg, 2,95 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (691,8 mg, 3,61 mmol) . Reakční směs byla míchána lha poté byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu· sodného a poté bylo

316

rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (25 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol = 4 : 1) za vzniku směsi (cca. 1,4 g) titulní cílové sloučeniny 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu. Část (0,95 g) směsi byla přečištěna preparaticní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní cílové sloučeniny (796,0 mg, 55 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz) , 2,31 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=5 Hz), 2,40 (2H, t, J=5 Hz), 2,65 až 2,68 (2H, m), 2,76 až 2,78 (2H, m) , 3,05 (1H, tt, J=ll, 5, Hz), 3,48 až 3,56 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=5 Hz), 4,01 (1H, q,

J=7 Hz), 4,15 (1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,18 (1H, ddd, J=ll, 5, 2, Hz), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,46 (1H, d, J=15 Hz), 5,47

(1H,	dd, J=15, 3 Hz), 5,54 (1H, d, J=15 Hz), 5,55 (1H, d,	J=15
Hz) ,	5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,57	(1H, dd, J=15, 11	Hz) ,
6,73	(1H, d, J=16 Hz), 6,88 až 6,93	(2H, m) , 6,93 (1H,	dd,
J=16,	11 Hz), 7,34 (1H, dd, J=10, 1 Hz)	, 7,36 až 7,45 (3H,	m) ,
7,56	(1H, d, J=8 Hz), 7,57-7,60 (2H, m)	, 7,79 (1H, d, J=8	Hz) ,
7,90	(1H, s), 7,97 (1H, s)

IR spekltrum v max KBr cm ¹: 2230, 1729, 1645, 1503, 1274, 1257, 1141, 1051

MS m/z (FAB): 859 (M⁺+l).

Roztok (IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxymethyl]benzoátu (288,6 mg, 0,34 mmol) získaný výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 mol/1 roztok v ethyl-acetátu; 74 μΐ, 0,30 mmol) a následovalo míchání při

317

O °C po dobu 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno na vakuové pumpě za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (296,6 mg, 99 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz) ,

2,6 až 3,1 (13H, br), 3,05 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 3,9 až 4,0 (2H, br) , 4,00 (1H, q, J=7 Hz), 4,14 až 4,21 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,41 (1H, d, J=14 Hz), 5,48 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5,55 (1H, d, J=15 Hz), 5,57 (1H, d, J=14 Hz), 5,84 (1H, dd, J=16, 4 Hz),

6,57 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 6,74 (1H, d, J=15 Hz), 6,88 až

6,94 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7,34 (1H, dd, J=10,

Hz), 7,39 až 7,46 (3H, m) , 7,56 až 7,62 (3H, m) , 7,86 (1H, d, J=7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,99 (1H, s)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2230, 1729, 1652, 1503, 1419, 1274,

1257, 1140, 1051, 974

MS m/z (FAB) : 859 [M⁺(volná báze)+l] .

Příklad 37

Disodná sůl [2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]karbonyl]-3-thienyl]methyl fosfát (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5C-48)

318 (1)Methylester kyseliny 3-(acetoxymethyl)-2-thienylkarboxylové

K roztoku methylesteru kyseliny 3-(brommethyl)-2-thienylkarboxylové (popsaný v Tetrahedron Lett., 22, 5097-5100, (1981); 6,80 g, 28,9 mmol) v N,N-dimethylformamidu (80 ml) byl přidán acetát sodný (7,12 g, 86,8 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 24 h a poté byla míchána při 40 °C 1 h. Fosfátový tlumící roztok (pH 7, 100 ml) byl přidán do reakční směsi a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla třikrát promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Residuum bylo předloženo chromatografií ha silikagelu (150 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 10 ~ 1 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (4,89 g, 79 % výtěžek) jako bezbarvé pevné látky (t.t. 42 až 43°C).

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,13 (3H, s) , 3,89 (3H,

s), 5,49 (2H, s) , 7,14 (1H, d, J=5 Hz), 7,48 (1H, d, J=5 Hz)'

IR spektrum v max KBr cm'¹: 1742, 1707, 1439, 1416, 1353, 1261, 1249, 1229

MS m/z (El): 214 (M⁺) . ' (2)Methylester kyseliny 3-(hydroxymethyl)-2-thienylkarboxylové ^ΗΟλ och₃ • ·

319

K roztoku methylesteru kyseliny3-(acetoxymethyl)-2-thienylkarboxylové (4,89 g, 22,8 mmol) získanému v Příkladu 37-(1) v methanolu (60 ml) byl přidán karbonát draselný (157,7 mg, 1,14 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Fosfátový tlumící roztok (pH 7, 20 ml) byl poté přidán k reakční směsi a methanol byl oddestilován za sníženého tlaku. Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii na silikagelu (90 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 :

2) za vzniku titulní sloučeniny (3,94 g, kvantitativní výtěžek) jako jehličkovité krystaly · (t.t. 35 až 36°C) .

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ.ppm: 3,78 (ÍH, t, J=7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,84 (2H, d, J=7 Hz), 7,10 (ÍH, d, J=5 Hz), 7,47 (ÍH, d, J=5 Hz)

IR spektrum V max KBr cm“¹: 1710, 1536, 1438, 1417, 1269, 1080 MS m/z (El): 172 (M⁺).

(3)4-Methoxybenzylester kyseliny 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-2-thienylkarboxylové ch₂<^\₀O

Methylester kyseliny 3-(hydroxymethyl)-2-thienylkarboxylové (3,03 g, 17,6 mmol) získaný v Příkladu 37-(2) byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel tetrahydrofuran (20 ml) a methanol (5 ml) a poté byl k roztoku přidán hydroxid sodný (1,004 M vodný roztok; 16,1 ml, 16,2 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h, poté byla směs ohřána na 50 °C a bylo oddestilováno . za residua. Residuum bylo (30 ml) a , k roztoku byl g, 17,6 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a poté směsi byl přidán tetrazol

320 míchána další 1 h. Rozpouštědlo sníženého tlaku za vzniku pevného rozpuštěno v N,N-dimethylformamidu přidán 4-methoxybenzyl chlorid (2,75 míchána při 70 °C 1,5 h a poté byla byl přidán dichlormethan (30 ml). Ke (3,08 g, 44,0 mmol) a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); . 6,47 g,

6,4 mmol) a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě 30 min. Poté byl přidán methanol (0,5 ml) a následovalo míchání po dobu dalších 5 min. K reakční směsi byl přidán tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl peroxidový roztok; Merck; 2,7 g, 24 mmol) a směs byla míchána 30 min a poté byl přidán vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného a vodný roztok thiosulfátu sodného a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta třikrát vodou, a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Získané olejovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : hexan = 1 : 2 ~ 3 : 2) za vzniku titulní sloučeniny (2,8 g, 36 % výtěžek) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 3,81 (3H, s) , 4,55 (4H, t, J=7 Hz)., 5,23 až 5,28 (2H, m) , 5,25 (2H, s) , 5,33 až 5,40 (2H,

m), 5,47 (2H, d, J=8 Hz), 5,92 (2H, ddt, J=17, 11, 6 Hz), 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 7,27 (1H, d, J=5 Hz), 7,37 (2H, d, J=9 Hz),

7,48 (1H, d, J=5 Hz)

IR spektrum V max CHC1₃ cm¹: 1705, 1613, 1516, 1424, 1267,

1250, 1035, 989

MS m/z (FAB): 439 (M⁺+l).

(4)3-[[Bis(allyloxy)fošforyl]oxymethyl]-2-thienylkarboxylová kyselina « · · ·

321

Směs 4-methoxybenzylester.u kyseliny 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-2-thienylkarboxylové (2,79 g, 6,36 mmol) získaný v Příkladu 37-(3) a anisolu (4 g) byla ochlazena na 0 °C a poté byla přidána kyselina trifluorctová (10 ml) . Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti .a dále byla ponechána stát 2 0 min a poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (25 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : dichlormethan - 1 : 1). za vzniku titulní sloučeniny (1,57 g, 78 % výtěžek) jako oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 4,59 (4H, m) , 5,26 (2H, br

d, J=10 Hz), 5,37 (2H, br d, J=17	Hz) ,	5,53 (2H, d, J=8 Hz),
5,94 (2H, ddt, J=17, 10, 6 Hz),	7,28	(1H, d, J=5 Hz),	7,54
(1H, d, J=5 HZ)
IR spektrum v max CHC1₃ cm'¹: 1679,	1543,	1432, 1273, 1033,	989

MS m/z (FAB): 319 (M⁺+l).

(5) (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propylester kyseliny 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-2-thienokarboxylové

• · · · · ·

322

K roztoku 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxyméthyl]-2-thienokarboxylové kyseliny (533 mg, 1,68 mmol) získané Příkladu 37(4) v dichlormethanu (10 ml) byl přidán N,N-dimethylformamid (0,02 ml) a oxalylchlorid (0,7 g) . Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surového chloridu kyseliny 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-2-thienokarboxylové.

Roztok 4- [ (ΙΕ, 3E) -4- [trans-5- [ [ (IR, 2Ř) -2-.(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-ýl)propyl]thio]— 1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (699,1 mg, 1,29 mmol) popsaného ve Srovnávacím příkladu 1 v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 67,5 mg, 1,55 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 3 h. Ke směsi byl přidán roztok surového chloridu kyseliny 3-[[bis(allyloxy)-fosforyl]oxymethyl]-2-thienokarboxylové získaného výše v 1,2-dimethoxyethanu (2 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti 2 0 min a poté byla ochlazena na 0 ' °C a poté byl k reakční směsi k ukončení reakce přidán fosfátový tlumící roztok (pH 7) a produkt byl extrahován ethyl-acetátem. Surový produkt byl předložen kolonové chromatografii na silikagelu (40 g) kolona (eluent; ethylacetát : hexan =3 : 2 - 5 : 1) za vzniku titulní sloučeniny (520,6 mg, 48 % výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR- spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7,2 Hz),

3,12	(1H,	tt, J=ll,	5 Hz),	3,53 (1H, t, J=ll	Hz) ,	3,55	(1H, t,
J=ll	Hz) ,	3,92 (1H,	q, J=7	Hz), 4,19 až 4,28	(2H,	m) ,	4,55 až
4,59	(4H,	m) , 5,02	(1H, d,	J=4 Hz), 5,25 (2H,	dd,	J=10,	1 Hz) ,
5,34	až	5,48 (6H,	m) , 5,87 (1H, dd, J=16,	4 Hz;	) , 5,	94 (2H,
ddt,	J=17	, 11, 5 Hz	), 6,59	(1H, dd, J=16, 11	Hz) ,	6,74	(1H, d,

J=15	Hz), 6,88 až 6,93 (2.H, m)	, 6,	94 (1H,	dd, J=15, 11	Hz) ,
7,33	(1H, d, J=15 Hz) , 7,33 až	7,35	(1H, m)	, 7,39 až 7,46	(2H,
m) , 7	,55 (1H, d„ J=5 Hz), 7,57	(1H,	t, J=8	Hz), 7,86 (1H,	s) ,
7,91	(1H, s)
IR spektrum v max CHCI3 cm ¹:	2233,	1711,	16-16, 1504, 1420,
1276,	1259, 1140, 1035, 991

MS m/z (FAB): 843 (M⁺+l).

(6) Disodná sůl 2-[[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]-thio]-1-(2,4difluorfenyl)-1-[(1Ή-1,2,4-triazol-l-yl)-methyl]propoxy]karbonyl]-3-thienyl]methyl fosfátu (titulní cílová sloučenina)

Roztok (IR, 2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propylesteru kyseliny 3-[[bis(allyloxy)fosforyl]oxymethyl]-2-thienokarboxylové (500 mg, 0,593 mmol) získaný v Přikladu 37-.(5) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán tetrakis(trifenylfosfin)palladium (20,6 mg, 1,78 x 10'² mmol) a pyrrolidin (0,84 g, 11,9 mmol) za dusíkové atmosféry. Směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min a poté byl přidán toluen a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Olej ovité residuum bylo předloženo kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cie-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 35 g) (eluent; voda : . ácetonitril = 3 : 1 ~ 7 : 3) . Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo předloženo na kationový iontoměnič (Dowex 50W-8X, Na typ připravený použitím 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného; 8 ml) (eluent; voda). Spojené frakce byly koncentrovány za sníženého tlaku a lyofilizovány za vzniku titulní cílové sloučeniny (335,6 mg, 70 % výtěžek) jako amorfní bezbarvé pevné látky.

• ·

324 • ·

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,41 . (3H, dd, J=7, 2 Hz) ,

3,13 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3,52 (1H, t, J=12 Hz), 3,57 (1H, t,

J=12 Hz), 3,99 (1H, q, J=7 Hz), 4,17 až 4,23 (2H, m) , 5,05 (1H, d, J=4 Hz), 5,22 (1H, dd, J=16, 5 Hz)·, 5,27 (1H, dd, J=16, 6 Hz), 5,52 (1H, d, J=16 Hz)·, 5,56 (1H, d, J=16 Hz) , 5,88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6,60 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,80 (1H, d, J=16 Hz), 6,96 až 7,06 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7,50 až 7,56 (3H, m) , 7,59 (1H, d, J=5 Hz), 7,62 (1H, d, J=5 Hz), 7,79 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,26 (1H, s)

IR spektrum v max KBr cm’¹: 2231, 1708, 1615, 1503, 1419, 1276, 1256, 1141, 1101, 1071, 1053, 975

MS m/z (FAB): 807 (M⁺+l).

Příklad 38 (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxymethyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-105)

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butádienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-!-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-(hydroxymethyl ) benzoátu (1,38 g, 1,97 mmol) získaného v Příkladu 33 v dichlormethanu (40 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl

325 přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (481,3 mg, 3,94 mmol), 4-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxobutanová kyselina (popsána v Bioorg. Med. Chem., 8, 2693 (2000); 708,0 mg, 3,54 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (830,8 mg, 4,33 mmol). Reakční směs byla míchána při stejné teplotě 2 ha poté byla směs zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo předloženo kolonové chromatografií na silikagelu (30 g) kolona (eluent; ethyl-acetát : methanol =4 : 1) za Vzniku směsi titulní sloučeniny a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (poměr složek; 6 : 1, 1,33 g) . Část směsi (790,8 mg) byla oddělena preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené. do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní sloučeniny (763,0 mg,. 44 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,45 (3H, dd, J=7,2 Hz),

2,30	(3H, s),A2,37 (2H, t, J=5 Hz), 2,30 (2H, t,	J=5 Hz), 2,67
až 2	,71 (2H, m) , 2,77 až 2,80 (2H, m) , 3,02 (1H.	, tt, J=12, 5
Hz) ,	3,50 (2H, t, J=5 Hz), 3,54 (1H, t, J=12 Hz),	3,55 (1H, t,
J=12	Hz), 3,63 (2H, t, J=5 Hz), 4,02 (1H, q, J=7	Hz), 4,14 až
4,19	(2H, m), 5,01 (1H, d, J=4 Hz), 5,46 (1H, dd,	J=15., 2 Hz),
5,51	(1H, d, J=15 Hz), 5,53 (1H, d, J=15 Hz),	5,60 (1H, d,
J=15	Hz), 5,87 (1H, dd, J=15, .4 Hz), 6,58 (1H,	dd, J=15, 10

Hz), 6,73 (1H, d, J=16 Hz), 6,90 až 6,96 (2H, m) , 6,93 (1H-, dd, J=16, 10 Hz), 7,32 až 7,37 (2H, m) , 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, t, J=8 Hz), 7,82 až 7,88 (2H, m) , 7,89 (1H, s) , 7,95 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=1 Hz)

IR spektrum V max KBr cm'¹: 2232, 1736, 1644, 1616, 1503, 1418, 1258, 1143

MS m/z (FAB): 884 (M⁺+l).

• · • · · · • · · ·

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[4-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxobutyryl]oxymethyl]benzoát (264,3 mg, 0,30 mmol) získaný výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán chlorovodík (4 mol/1 roztok v ethyl-acetátu; 68,8 μΐ, 0,27 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C 5 min. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno a poté znovu rozpuštěno ve vodě (5 ml), pak bylo lyofilizováno za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (238,3 mg, 87 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,42 (3H, dd, J=7, 1 Hz),

2,79' (4H, s), 2,82 (3H, s) , 3,01 (1H, tt-, J=ll, 4 Hz), 3,08 až 3,12 (2H, br) , 3,16 až 3,20 (2H, br) , 3,47 (1H, t, J=ll Hz), 3,53 (1H, t, J=ll Hz), 3,76 až 3,86 (4H, br), 3,95 (1H, q, J=7

Hz), 4,02 (1H, ddd, J=ll,	4,2 Hz),	4,16 (1H, ddd,	J= 11, 4, 2
Hz) , 5,01 (1H, d, J=5 Hz)	, 5,47	(1H, d, J=16 Hz)	, 5,58 (2H,
s), 5,59 (2H, d, J=16 Hz)	, 5,88	(1H, dd, J=15,	5 Hz) , 6,57
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,78 (1H,	d, J=16 Hz) 7,	08 (1H, dd,
J=16, 11 Hz), 7,02 až 7,12	(2H, m)	, 7,49 až 7,54 (2H, m) , 7,58
(1H, td, J=9, 6 Hz), 7,77	(1H, t,	. J=8 Hz), 7,84	(1H, d, J=8
Hz), 7,97 až 7,99 (1H, m),	7,98 (1H, s), 8,19 (1H,	d, J=1 Hz),
8,44 (1H, s)
IR spektrum V max KBr cm'¹:	2232, 1734, 1653, 1503,	1419, 1275,
1256, 1144, 1051		J
MS m/z (FAB) : 884 [M⁺(volná	báze)+l]

• ·

327

Příklad 39 (IR,2R)-2-[[trans-2-[ (1E,3Ej-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-hydroxyacetát (sloučenina z Přikladu číslo 4A-1)

(1) 4-Methoxybenzyl 2-hydroxyacetát ^Me°Y^l

O

Kyselina glykolová (15,21 g, 0,2 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml) a poté byl přidán hydrogenkarbonát sodný (16,8 g, 0,2 mmol) a výsledná směs byla ponechána stát přes noc. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo sušeno za vzniku . surové sodné soli kyseliny glykolové (19,62 g) . K roztoku surové soli glykolátu (13,5 g, 0,08 mmol) v N,N-dimethylformamidu (70 ml) byl přidán 4-methoxybenzyl chlorid (21,6 g, 0,138 mmol) a směs byla míchána při teplotě 100 °C 1 h. Po ochlazení reakční směsi byl produkt extrahován ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta vodou a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (200 g; eluent, ethyl-acetát : hexan =2 : 3) za vzniku titulní sloučeniny (16,17 g, výtěžek 60 %) jako bezbarvého oleje.

328

NMR spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,82 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9 Hz) , 7,31 (2H, d, J=9 Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 1738, 1613, 1516, 1253, 1Í75,

1085, 1035

MS m/z (El) : 196 (M⁺).

(2) 4-Methoxybenzyl 2-(allyloxykarbonyloxy)acetát

MeCk

°γ^ο^Λο^^0Η2O

Roztok 4-methoxybenzyl hydroxyacetátu (1,46 g, 7,4 mmol) získaný v Příkladu 39-(1) v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a roztok byl přidán k 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu (1,00 g, 8,2 mmol) a allyl chloroformátu (0,99 g, 8,2 mmol). Směs byla ponechána.ohřát na teplotu místnosti a byla dále míchána 1 h. Reakce byla ukončena přidáním vody. Produkt byl extrahován dichlormethanem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku olejovitého residua. Residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (40 g; eluent, ethyl-acetát : hexan =1 : 5) za vzniku titulní sloučeniny (1,80 g, výtěžek 86 %) jako světle hnědého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,81 (3H, s), 4,65 (2H, s), 4,67 (2H, dd, J=5, 1 Hz) , 5,15 (2H, s), 5,28 (1H, dt, J=ll, 1 Hz), .5,38 (1H, dd, J=18, 1 Hz), 5,93 (1H, ddt, J=18, 11, 5 Hz), 6,89 (2H,d, J=8 Hz),. 7,30 (2H, d, J=8 Hz)

IR spektrum V max GHCI3 cm'¹: 1752, 1614, 1516, 1299, 1282,

1255, 1175

MS m/z (El) : 280 (M⁺) .

• · · ·

329 • · (3) 2-(Allyloxykarbonyloxyjoctová kyselina ’ o

Směs 4-methoxybenzyl 2-(allyloxykarbonyloxy)acetátu (1,77 g, 6,3 mmol) získaný v Příkladu 39-(2) a anisolu (2,0 g, •18,5 mmol) byla ochlazena na 0 °C a poté byla ke směsi přidána kyselina trifluoroctová (9 ml) . Výsledná směs byla ponechána stát při teplotě místnosti 20 min. Poté byl přidán toluen (8 ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného. Vodná vrstva byla dvakrát promyta hexanem. K roztoku byl přidán vodný roztok 2 M kyseliny chlorovodíkové a složky byly zpět vytřepány ethyl-acetátem. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku surové titulní sloučeniny (1,00 g, kvantitativní výtěžek) jako světle hnědého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,69 (2H, d, J=6 Hz),. 4,71 (2H, s), 5,30 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 5,40 (1H, dd, J=10·, 1 Hz), 5,95 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz)

IR spektrum V max CHCI3 cm⁴: 1758, 1740, 1296, 1278, 1253,

MS m/z (FAB): 161 (M⁺+l).

(4) 2-(Allyloxykarbonyloxy)acetyl chlorid

Roztok 2-(allyloxykarbonyloxy)octové kyseliny (3,03 g,

18,9 mmol) získaný v Příkladu 39-(3) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl ochlazen na 0 °C a k roztoku byl přidán oxalylchlorid (2,64 g, 20,8 mmol) a N, N-dimethylf ormamid (30 μΐ), Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti.. Poté co byla směs míchána dalších 30 min, bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku a výsledné residuum bylo přečištěno

330

jednoduchou destilací za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny (3,04 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvého oleje.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,70 (2H, d, J=6 Hz), 4,93 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=ll Hz), 5,40 (1H, d, J=17 Hz), 5,94 (1H, ddt, J=17, 11, 6 Hz).

(5)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(allyloxykarbonyloxy)acetát

K roztoku 4-[(ΙΕ,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl] thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitrilu (542,6 mg, 1,00 mmol) získaného ve Srovnávacím příkladu 1 v tetrahydrofuranu (13 ml) byl přidán hydrid sodný (55% disperze v minerálním oleji; 104,7 mg, 2,40 mmol) a směs byla ozářena ultrazvukovými vlnami (30 min) s použitím, komerčně dostupného ultrazvukového přístroje. Směs byla z přístroje vyjmuta a ochlazena na 0 °C a při této teplotě byl přidán 2-(allyloxykarbonyloxy)acetylchlorid (392,9 mg, 2,20 mmol), získaný v Příkladu 39-(4) . Výsledná směs byla míchána ' při teplotě místnosti 40 min a poté byla reakce ukončena přidáním vody. Směs byla extrahována ethyl-acetátem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledné olejovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g; eluent, ethyl-acetát : hexan =2: 1), za vzniku titulní sloučeniny (109,6 mg, výtěžek 16 %) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (3H, dd, J=7,2 Hz),

3,00 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,50 (1H, t, J=ll Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,83 (1H, q, J=7 Hz), 4,11 až 4,21 (2H, m) , 4,66 (2H, d, J-2 Hz), 4,69 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, d, J=4 Hz), 5,30 (1H, d, J=ll Hz), 5,32 až 5,41 (3H, m),'5,85 (1H, dd,

331

J=15,	4 Hz) , 5,94	(1H,	ddt,	J=17, 11,	6 Hz) , 6,58	(1H,	dd,
J=15,	10 Hz), 6,74	(1H,	d,	J=16 Hz),	6,86 až 6,94	(2H,	m) ,
6,93	(1H, dd, J=16,	10	Hz) ,	7,34 (1H,	d, J=10 Hz) ,	7,35	v az
7,39	(1H, m) , 7,40	(1H,	d,	J=10 Hz),	7,57 (1H, t,	J=8 Hz),
7,93	(1H, s), 8,04 (1H, s	)

IR spektrum v max KBr cm¹: 2231, 1754, 1504, 1419, 1277, 1188, 1141, 972

MS m/z (FAB): 685 (M⁺+l).

(6)(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-hydroxyacetát (titulní cílová sloučenina)

K roztoku (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-díoxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-(allyloxykarbonyloxy)acetátu (250,7 mg, 0,37 mmol) získanému v Příkladu 39-(5) v dichlormethanu (5 ml) bylo přidáno bis(trifenylfosfin)dichloropalládium (12,9 mg, 0,018 mmol) a tributylcín hydrid (106,5 mg, 0,366 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Výsledná směs byla přečištěna kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g;

hexan =3: 1), za vzniku titulní cílové sloučeniny (230,7 mg, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (2H, dd, J=7, 2 Hz),

2,53 (1H, t, J=5 Hz), 3,03 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,51 (2H, t, q, J=7 Hz), 4,13 až 4,22 (3H, m) , 4,27 , 5,00 (1H, d, J=4 Hz) 5,35 (1H, d, J=15

J=15, 2 Hz), 5,85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 11 Hz), 6,74 (1H, d, J=16 Hz), 6,87 až :iH, dd, J=16, 11 Hz), 7,31 až 7,37 (2H, eluent, ethyl-acetát

J=ll	Hz) ,	3,90 (1H,
(1H,	dd,	J=17, 5 Hz
Hz) ,	5,42	• (1H, dd,
6,59	(1H,	dd, J=15,
6,93	(2H,	m) , 6,93
m) ,	7,40	(1H, d, J=8

• ·

332

IR spektrum v max KBr cm¹: 3433, 2231, 1757, 1615, 1503, 1419, 1276, 1141, 1100, 1051, 973 MS m/z (FAB): 601 (M⁺+l).

Příklad 40

2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethyl sukcinát sodný (sodná sůl sloučeniny Příkladu 4A-2)

(l)Allyl 2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethylsukcinát (disodná sůl sloučeniny Příkladu 4A-2)

F • · · ·

333

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2, 4-difluorfenyl) -1—[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-hydroxyacetá-

tu (327,0	mg,	0,54	mmol) získaného	v Příkladu	39 v
dichlormethanu (10	ml)	byl ochlazen 0 °C a	k roztoku byl	přidán
triethylamin	(66,1	mg,	0,65 mmol) a allyl	4-chlor-4-oxobutyrát

(115,4 mg, 0,65 mmol) získaný v Příkladu 14-(1). Směs byla míchána při stejné teplotě 2 h. Výsledná směs byla poté zředěna dichlormethanem a byla promyta vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Výsledné olej ovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografii na silikagelu (20 g; eluent, ethyl-acetát : hexan =1: 1) za vzniku titulní sloučeniny (311,8 mg, výtěžek 77 %) jako světle hnědého oleje. NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

2,69 až 2,72 (2H, m) , 2,76 až 2,79 (2H, m) , 3,01 (1H, tt,

J=ll,	5 Hz), 3,50 (1H,	t, J=ll Hz), 3,51 (1H,	t,	J-ll	Hz) ,
3,81	(1H, q, J=7 Hz), 4	,13 až 4,20 (2H, m) , 4,	60 (2H, d,	J=6
Hz) ,	4,62 (1H, d, J=15	Hz) , 4,68 (1H, d, J=15	Hz) ,	4,99	(1H,
d, J=	4 Hz), 5,24 (1H, d,	J=ll Hz), 5,32 (1H, d,	J=17	Hz) ,	5,33
(1H,	d, J=15 Hz), 5,38	(1H, dd, J=15, 2 Hz) ,	5,85	(1H,	dd,
J=16,	5 Hz), 5,91 (1H,	ddt, J=17, 11, 6 Hz),	6,58	(1H,	dd,
J=16,	11 Hz), 6,74 (1H,	d, J=15 Hz) , 6,85 až	6,95	(2H,	m) ,
6,93	(1H, dd, J=15, 11 Hz), 7,35 až 7,40 (1H, m)	, 7,34 (1H, d,
J=10	Hz), 7,40 (1H, d,	J=8 Hz), 7,57 (1H, t,	J=8	Hz) ,	7,94

(1H, s) , 8,03 (1H, _s)

IR spektrum v max KBr cm'¹: 2231, 1741, 1615, 1504, 1419, 1276, 1145

MS m/z (FAB): 741 (M⁺+l).

334

(2)2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)1- [(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethyl sukcinát sodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13) s použitím allyl 2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[{ÍE,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethyl sukcinátu (297,8 mg, 0,402 mmol) získaného v (1), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia (14,1 mg, 0,02 mmol) a tributylcín hydridu (117,0 mg, 0,40 mmol) byla surová cílová sloučenina získána jako olej.

Olej byl předložen kolonové chromatografii s reverzní fází Cosmosil 75 Cig-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 20 g) (eluent; voda : methanol - 4 : 6 ~ 3 : 7) . Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (100,0 mg, výtěžek 34 %) jako bezbarvé pevné látky.

NMR	spektrum	(400 MHz,	D₂O) δ ppm: 1,35	(3H,	dd,	J=7,2	Hz) ,
2,51	(2H, t,	J=7 Hz),	2,71 (2H, t, J=7	Hz) ,	3,02 (1H,	tt,
J=ll,	, 5 Hz) ,	3,57 (1H,	t, J=ll Hz), 3,58	(1H	, t,	J=ll	Hz) ,
3,78	(1H, d, J	=7 Hz), 4,	15 (1H, ddd, J=ll,	5, 2	Hz)	, 4,19	(1H,
ddd,	J=ll, 5,	2 Hz), 4,	77 až 4,78 (2H, m)	> , 5,	11	(1H, d,	J=5
Hz) ,	5,40 (1H,	d, J=15	Hz) , 5,51 (1H, d,	J=15	Hz)	, 5,89	(1H,

dd, J-15, 5 Hz), 6,63 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6,83 (1H, d, J=16 Hz), 7,03 až 7,12 (2H, m) , 7,11 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7,51 až 7,61 (3H, m), 7,81 (1H, t, J=8 Hz), 8,04 (1H, s), 8,40 (1H, s) IR spektrum v max KBr cm'¹: 2231, 1747, 1614, 1598, 1503, 1419, 1385, 1143

MS m/z (FAB):

723 (M⁺+l) .

• ·

335

Example 41

Hydrogen 2-[(IR,2R) -2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethylfosfát sodný (sodná sůl sloučeniny Příkladu 4A-2)

(l)Diallyl 2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethyl fosfát

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 2-hydroxyacetátu (343,2 mg, 0,571 mmol) získaný v Příkladu 39 v dichlormethanu (10 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán tetrazol (80,1 mg, 1,15 mmol) a bis(allyloxy)(diisopropylamino)fosfin (popsaný v Tetrahedron Lett., 30,

336 • ·

4219, (1989); 182,1 mg, 0,742 mmol). Směs byla míchána při stejné teplotě 20 min. Ke směsi byl přidán methanol (0,1 ml) a směs byla míchána 5 min. Ke směsi byl při teplotě 0 °C přidán tert-butyl hydroperoxid (80% di-tert-butyl hydroperoxidový roztok; 0,27 g, 2,4 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 15 min. Ke směsi byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného a roztok thiosulfátu sodného a směs byla míchána dalších 10 min. Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Výsledné olej ovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (20 g; eluent, ethyl-acetát : hexan =4: 1) za vzniku titulní sloučeniny (365,4 mg, výtěžek 84 %) jako světle hnědé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (3H, dd, J=7,2 Hz), 2,99 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,50 (1H, t, J=ll Hz), 3,51 (1H, t, J=ll Hz), 3,83 (1H, q, J=7 Hz), 4,11 až 4,20 (2H, m) , 4,56 až

4,71	(6H,	m) , 4,99	(1H, d, J=4 Hz), 5,25 až 5,40	(6H, m) ,	5,84
(1H,	dd,	J=15, 4	Hz) ,	5,96 (2H, ddt, J=17	, 11,	6 Hz) ,	6,58
(1H,	dd,	J=15, 11	• Hz) ,	6,73 (1H, d, J=16	Hz) ,	6,86 až	6,93
(2H,	m) ,	6,93 (1H,	dd,	J-16, 11 Hz), 7,33	(1H,	d, J=10	Hz) ,
7,35	až 7,39 (1H,	m) , 7	,40 (1H, d, J=8 Hz)	,.7,57	’ (1H, t,	J=8
Hz) ,	7,91	(1H, s),	8,01	(1H, s)

IR spektrum v max CHC1₃ cm'¹: 2233, 1772, 1616, 1504, 1277,

1259, 1140, 1041, 991 MS m/z (FAB): 761 (M⁺+l).

(2)Hydrogen 2-[(1R/2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4— -difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2oxoethyl fosfát sodný (titulní cílová sloučenina)

Podle stejné procedury popsané v Příkladu 1-(13) s použitím diallyl 2-[(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2337

-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propoxy]-2-oxoethyl fosfátu (319,0 mg, 0,42 mmol) získaného v Příkladu 41-(1), bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia (14,7 mg,

0,021 mmol) a tributylcín hydridu (292,9 mg, 1,01 mmol) byla získána surová titulní sloučenina jako olej.

Olej byl předložen kolonové chromatografií s reverzní fází Cosmosil 75 Cis-PREP (Nacalai Tesque, lne.; 25 g) (eluent; voda : methanol =4 : 6 ~ 3 : 7). Získané frakce byly koncentrovány a residuum bylo lyofilizováno za vzniku titulní sloučeniny (151,9 mg, výtěžek 52 %) jako bezbarvé pevné látky. NMR spektrum (400 MHz, D₂0) δ ppm: 1,21 (3H, d, J=7 Hz) , 2,91 (1H, tt, J=12, 5 Hz) 3,50 (1H, t, J=12 Hz), 3,53 (1H, t, J=12 Hz), 3,64 (1H, q, J=7 Hz), 4,04 až 4,10 (2H, m), 4,33 (1H, dd,

J=17, 6 Hz), 4,42	(1H,	dd, J=17, 6	Hz ), 5,05 (1H, d,	J=5 Hz),
5,21 (1H, d, J=15	Hz) ,	, 5,39 (1H,	d, J=15 Hz), 5,73	(1H, dd,
J=15, 4 Hz), 6,51	. (1H	, dd, J=15,	11 Hz) , . 6,73 (1H,	d, J=16
Hz), 6,86 až 6,98	(3H,	m), 7,37 až	7,41 (3H, m), 7,59	(1H, t,
J=8 Hz), 7,88 (1H,	s) ,	8,27 (1H, s)
IR spektrum v max	KBr cm'¹: 2231, 1755, 1615, 1503, 1418, 1385,
1277, 1140, 1050,	988,	976
MS m/z (FAB): 703	(M⁺+l) .
Příklad 42

(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-Kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl ]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-[[2-(4-methyl-lpi-perazinyl)acetyl]oxymethyl]benzoát (sloučenina Příkladu číslo 5A-94) • ·

338

Roztok (IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl) -1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]propyl 5-kyano-2-(hydroxymethyl ) benzoátu (666,1 mg, 0,95 mmol) získaný v Příkladu 33 v dichlormethanu (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a poté k roztoku byl přidán 4-(N,N-dimethylamino)pyridin (231,9 mg, 1,90 mmol), (4-methyl-l-piperazinyl)octová kyselina (J. Med. Chem., 43, 1493, (2000); 270,3 mg, 1.71 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (546,2 mg, 2,85 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 h. Směs byla zředěna dichlormethanem a organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a residuum bylo přečištěno preparativní HPLC [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC kolona JAIGEL-1H (20 mm průměr x 600 mm) a JAIGEL-2H (20 mm průměr x 600 mm) pro použití spojené do série; rozpouštědlo, chloroform] za vzniku titulní cílové sloučeniny (306,7 mg, 38 % výtěžek) jako bezbarvé amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (3H, dd, J=7, 2 Hz),

2,40	až 2,73	(11H,	br), 3,	02	(1H, tt, J=ll, 5 Hz),	3,37	(2H,
s) ,	3,50 (1H,	t, J=	11 Hz),	3,55 (1H, t, J=ll Hz), 4,	02 (1H, q,
J=7	Hz), 4,13	až 4,	20 (2H,	m) ,	5,01 (1H, d, J=4 Hz),	5,49	(2H,
s) ,	5,54 (1H,	d, J	=15 Hz),	- 5/	60 (1H, d, J=15 Hz),	5,86	(1H,
dd,	J=15, 4 Hz), 6,	58 (1H,	dd,	J=15, 11 Hz) , 6,73 (1H, d,	J=16
Hz) ,	6,90 až	6,94	(2H, m) ,	, 6,	93 (1H, dd, J=16, 11	Hz) ,	7,33

• · · ·

	339	• · • · • · • · • · • ·	• · · · • • • · • · • ·	• · ·· ·· 9 · • · • · • · · · · ·	• · · • · · • · · ; • · · · • · · ·
(1H, dd, J=10, 1	Hz), 7,36 až 7,41	(2H,	m) ,	7,57	(1H, t, J=8
Hz), 7,71 (1H, d,	J=9 Hz), 7,86 (1H,	dd,	J=8,	1 Hz)	, 1,33 (1H,
s), 7,95 (1H, s),	8,19 (1H, d, J=1 Hž)
IR spektrum v max	KBr cm’¹: 2232, 1733, 1614,	1504,	1418, 1276,
1182, 1167, 1142
MS m/z (FAB): 842	(M⁺+l) .

Roztok [(IR,2R)-2-[[trans-2-[(ΙΕ,3E)-4-(4-kyano-2-fluorfenyl)-1,3-butadienyl]-1,3-dioxan-5-yl]thio]-1-(2,4-difluorfenyl) -1- [(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]propyl] 5-kyano-2-[[2-(4-methyl-l-piperazinyl)acetyl]oxymethyl]benzoátu (260,8 mg, 0,31 mmol) získaný výše v ethyl-acetátu (5 ml) byl ochlazen na 0 °C a k roztoku byl přidán chlorovodík (4 M roztok v ethyl-acetátu; 73,6 μΐ, 0,29 mmol). Směs byla míchána při 0 °C 5 min a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku za vzniku hydrochloridu titulní sloučeniny (277,2 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žluté amorfní pevné látky. NMR spektrum (400 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,46 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,0 až 3,1 (9H, br), 3,46 (2H, s), 3,55 (2H, t, J=12 Hz), 4,01 (1H, q, J=7 Hz), 4,13 až 4,20 (2H, m) , 5,01 (1H, d, J=4 Hz), 5,47 (1H, d, J=15 Hz), 5,51 (1H, d, J=15 Hz), 5,53 (1H, d, J=15 Hz), 5,64 (1H, d, J=15 Hz), 5,86 (1H, dd,

J=15, 4 Hz), 6,58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6,74 (1H, d, J=16

Hz), 6,90 až 6,97 (3H, m) , 7,33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7,33 až 7,37 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7,58 (1H, t, J=8 Hz),

7,70 (1H, d, J=8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,97 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=1 Hz)

IR spektrum v max KBr cm’¹: 2232, 1733, 1614, 1504, 1418, 1275,

1257, 1183, 1143

MS m/z (FAB): 842 [M(volná báze)⁺+l].

• · • ·

340

Srovnávací příklad 1

4-[(lE,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3-dioxan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorobenzonitril

(1) Diethyl 4-kyano-2-fluorbenzylfosfonát

Směs 4-(brommethyl)-3-fluorbenzonitrilu (1,5 g,

7,0 mmol) [J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] a triethylfosfitu (1,4 g, 8,4 mmol) byla zahřána na 150 °C po dobu 2 h. Poté byla reakčni směs zakoncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo sušeno ve vakuu při 100 °C po dobu 1 h za vzniku titulní sloučeniny (1,97 g, kvantitativní výtěžek) jako oleje, který vykrystalizoval v mrazničce. Olej ovitý produkt byl použit v dalším kroku bez dalšího přečištění.

NMR spektrum (270 MHz, CDC1₃) δ ppm: 1,27 (6H, t, J=7,1 Hz),

3,24 (2H, d, J=22,3 Hz), 4,00 až 4,05 (4H, m) , 7,37 (1H, d,

J=9,2 Hz), 7,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,51 (1H, td, J=9,2, 2,6

Hz)

IR spektrum v max CHCI3 cm'¹: 2237, 1262, 1054,. 1029

MS m/z (El): 271 (M⁺) , 139, 109(100%), 93 .

(2) 3-Fluor-4-[(1E,3E)-5-oxo-l,3-pentadienyl]benzonitril _; Butyllithium (hexanový roztok, 1,53 M, 0,5 ml,

0,77 mmol) byl po kapkách přidán při -78 °C během - míchání k roztoku diethyl 4-kyano-2-fluorbenzylfosfonátu (209 mg, 0,77 mmol) získaného ve Srovnávacím příkladu 1-(1) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml). Směs byla míchána při -7 8 °C 3 0 min. Poté byl přidán komerčně dostupný fumaraldehyd monodimethylacetal (100 mg, 0,77 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (2 ml) a výsledná směs byla míchána při -78 °C 2 h. Chladící lázeň byla poté odstraněna a směs byla míchána v ledové lázni dalších 15 min. 0,1 M kyseliny chlorovodíková (3,9 ml, 0,39 mmol) byla přidána k reakční směsi a směs byla míchána 30 min v ledové lázni a 1 h při teplotě místnosti. Poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného během míchání směsi v ledové lázni. Výsledná směs byla rozdělena mezi ethyl-acetát a vodu a organická vrstva byla promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného, byla sušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Krystalické residuum bylo rekrystalizováno ze směsi ethyl-acetát a hexan za vzniku titulní sloučeniny (127 mg, 82 % výtěžek) jako světle žlutých krystalů.

(t.t. 174 až 177 °C)

NMR spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 6.36 (1H, dd, J=15,8 Hz), 7.14 (1H, d, J=3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=15, 8, 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz) , 7.47 (1Ή, dd, J=8,

Hz), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d, J=8 Hz)

IR spektrum v max KBr cm”¹: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124

MSm/z (El): 201 (M⁺) , 172(100%), 158, 145

Elementární analýza pro CnHsFNO:

Vypočteno: C:71.64; H:4.01; N:6.96

Nalezeno: C:71.8.4; H:4.27; N:6.83.

(3)4-[(lE,3E)-4-[trans-5-[[(IR,2R)-2-(2,4-Difluorfenyl)-2-hydroxy-l-methyl-3-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]thio]-1,3dio-xan-2-yl]-1,3-butadienyl]-3-fluorbenzonitril (titulní cílová sloučenina)

342 • · • · · · · · • · · • · ·

Směs 3-fluor-4-[(ΙΕ,3E)-5-oxo-1,3-pentadienyl]benzonitrilu (4,63 g, 23,0 mmol) získaného ve Srovnávacím příkladu 1-(2), (2R,3R)-2-(2,4-difluorfenyl)-3-[[1-(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl]thio]-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanolu (popsaný v japonské patentové přihlášce (Kokai) Číslo Hei 8-333 350, 8,73 g, 24,3 mmol), monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (5,07 g, 26,7* mmol) a bezvodý tetrahydrofuran (200 ml) byly ponechány stát při teplotě místnosti 3 0 min. Reakční směs byla poté zakoncentrována za sníženého tlaku a byla sušena ve vakuu. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) a výsledná směs byla odpařena do sucha za.použití rotační odparky. Tato procedura byla opakována dvakrát, Roztok výsledného residua v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) byl nalit na vodu a za míchání byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenkarbonátu sodného. Produkt byl extrahován ethyl-acetátem a organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, sušena bezvodým síranem hořečnatým a poté byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Olejovité residuum bylo přečištěno kolonovou chromatografií na silikagelu (500 g;. eluent, ethyl-acetát : hexan =2: 1) za vzniku titulní sloučeniny (9,35 g, výtěžek

%) jako světle žluté amorfní pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,19 (3H, d, J=7 Hz), 3,33

(1H,	q, J=7 Hz),. 3,40 (1H, tt, J=ll, 5 Hz), 3,	62 (1H, t,	J=ll
Hz) ,	3,64 (1H, . t, J=ll Hz), 4,30 (1H, ddd, J=ll, 5, 2	Hz) ,
4,43	(1H, ddd, J=ll, 5, 2 Hz), 4,83 (1H, d,	J=14 Hz) ,	5,01
(1H,	s), 5,03 (1H, d, J=14 Hz), 5,07 (1H, d	, J=4 Hz) ,	5,90
(1H,	dd, J=15, 4 Hz), 6,62 (1H, dd, J=15, 11	Hz) , 6,7 až	6,8
(2H,	m) , 6,73 (1H, d, J=16 Hz), 6,95 (1H, dd	, J=16, 11	Hz) ,
7,3	až 7,4 (1H, m) , 7,34 (1H, d, J=9 Hz), 7	,40 (1H, d,	J=8
Hz) ,	7,58 (1H, t, J=8 Hz), 7,79 (2H, s)

IR spektrum v max (KBr) cm ¹: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140 MS m/z (FAB): 543 (M⁺+l) • · • ·

343

Specifická rotace [cc]_D ²⁵ -76,6° (c=l,00, CHC1₃)

Testovací příklad 1:

Test prokazující vytvoření aktivní složky mg Testované poté bylo přidáno 100 makroskopicky uznána sloučeniny byl odvážen ve zkumavce a μΐ destilované vody. Sloučenina byla rozpustnou v destilované vodě při koncentraci 10 mg/ml a vyšší)

Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v lidském jaterním mikrozomu (0,5 mg proteinu/ml, GENTEST Corporation) při počáteční koncentraci 1 μΜ a směs byla inkubována při 37 °C.

Malá část vzorku byla poté shromážděna po určitých časových intervalech a poměr stálé původní sloučeniny a poměr vzniklé sloučeniny A, aktivní sloučeniny s chemickou strukturou uvedenou níže byl stanoven pomocí HPLC.

Výsledek inkubace sloučeniny Příkladu 5 (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-16) s lidským jaterním mikrozomem je ukázán na Obr. 1.

Jak jasně vyplývá, množství sloučeniny Příkladu 5 (disodná sůl sloučeniny Příkladu 5-16) bylo sníženo bezprostředně po zahájení inkubace a sloučenina byla kompletně převedena na sloučeninu A po inkubaci během 30 min. Sloučeniny předkládaného vynálezu byly jasně uznány jako ve vodě rozpustné a přeměnitelné hydrolýzou in vivo na sloučeniny vykazující protiplísnovou, aktivitu.

344 • · · • · · • · · · • · · · ·· · ·

Testovací Příklad 2t Stanovení protiplísňové sloučeniny A aktivity

Protiplísňové aktivita sloučeniny A byla stanovena podle minimální inhibiční koncentrace (MICs), která byla měřena způsobem popsaným níže:

Stanovení protiplísňové aktivity proti Candida:

MIC koncentrace byly. stanoveny metodou mikrodiluce živné půdy. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO). Postupné zředění testované sloučeniny bylo provedeno s použitím DMSO a poté bylo konečné zředění provedeno RPMI1640 prostředím (produkt Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), které bylo tlumeno na pH 7,0 pomocí 0,165 M 3-(morfolin)propansulfonové kyseliny (MOPS). Konečná koncentrace DMSO nepřesáhla 1%. Kolonie testované houby byly suspendovány ve fyziologickém slaném roztoku, který byl upraven na 5,0 x 10² až 2,5 x 10³ buněk/ml RPMI1640 mediem, které bylo tlumeno na pH 7,0 pomocí 0,165 M MOPS. 100 μΐ Houbové suspenze a 100 μΐ každého zředěného roztoku testované sloučeniny bylo smíšeno v každém otvoru mikrotitrační desky a deska byla inkubována při 35 °C 24 až 72 h.. Jakmile byl pozorován růst v kontrolních otvorech neobsahujících testované sloučeniny, byla stanovena MIC koncentrace pro testované sloučeniny. MIC byla stanovena jako nejnižší koncentrace sloučeniny způsobující alespoň 80% inhibici růstu oproti kontrolní skupině.

Stanovení protiplísňové aktivity proti Cryptococcus neoformans:

345

MIC koncentrace byly stanoveny metodou mikrodiluce živné půdy. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO). Postupné zředění testované sloučeniny bylo provedeno s použitím DMSO a poté bylo konečné zředění provedeno kvasným dusíkovým zásaditým prostředím (produkt Difcb Laboraties Co., Ltd.), které bylo tlumeno na pH 7,0 pomocí 0,165 M 3-(morfolin)propansulfonové kyseliny (MOPS). Konečná koncentrace DMSO nepřesáhla 1%. Kolonie testované houby byly suspendovány ve fyziologickém slaném roztoku, který, byl upraven na 5,0 x 10³ až 2,5 x 10⁴ buněk/ml kvasným dusíkovým zásaditým prostředím, které bylo tlumeno na pH 7,0 pomocí 0,165 M MOPS. 100 μΐ Houbové suspenze a 100 μΐ každého zředěného roztoku testované sloučeniny bylo smíšeno v každém otvoru mikrotitrační desky a deska byla inkubována při 35 °C 48 až 72 h. Jakmile byl pozorován růst v kontrolních otvorech neobsahujících testované sloučeniny, byla stanovena MIC koncentrace pro testované sloučeniny. MIC byla stanovena jako nejnižší koncentrace sloučeniny způsobující alespoň 50% inhibici růstu oproti kontrolní skupině, měřeno při absorbanci světla 485 nm.

Stanovení protiplísňové aktivity proti Aspergillus:

MIC koncentrace byly stanoveny metodou mikrodiluce živné půdy. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu (DMSO). Postupné zředění testované sloučeniny bylo provedeno s použitím DMSO a poté bylo konečné zředění. provedeno RPMI1640 prostředím (produkt Dainippon

Pharmaceutical Co., Ltd.), které bylo tlumeno na pH 7,'0 pomocí 0,165 'M 3-(morfolin)propansulfonové kyseliny (MOPS). Konečná koncentrace DMSO nepřesáhla 1%. Kolonie testované houby byly suspendovány ve fyziologickém slaném roztoku, který byl upraven na 1,0 X 10⁴ buněk/ml RPMI1640 mediem, které bylo • ·

346 tlumeno na pH 7,0 pomocí 0,165 M MOPS. 100 μΐ Houbové suspenze a 100 μΐ každého zředěného roztoku testované sloučeniny bylo smíšeno v každém otvoru mikrotitrační desky a deska byla inkubována při 35 °C 24 až 72 h. Jakmile byl pozorován růst v kontrolních otvorech neobsahujících testované sloučeniny, byla stanovena MIC koncentrace pro testované sloučeniny. MIC byla stanovena jako nejnižší koncentrace sloučeniny způsobující alespoň 80% inhibici růstu oproti kontrolní skupině.

Protiplísňové aktivity sloučenin byly mnohem účinnější než spodní hodnoty MIC.

Výsledky testů protiplísňové aktivity sloučeniny A jsou uvedeny v Tabulce a.

Table CC: Protiplísňové aktivita

Testovaná	MIC hodnoty	(mikrogram/ml)
sloučenina C.a.	C.a.	C.a. C.n.^d) A.f.^e)
(D^a>	(2)^b)	(3)^c)
Sloučenina A 0,25	<=0,008	0,063 <=0,008 0,031
a): C.a.(1)- Candida	albicans ATCC	64550.
b): C.a.(2)= Candida	albicans TIMM	3164.
c): C.a.(3)= Candida	albicans TIMM	3165.

d) : C.n.= Cryptococcus neoformans TIMM 0362.

e) : A.f.= Aspergillus fumigatus SANK 10569.

Jak vyplývá z výše uvedené tabulky, sloučenina A vykazuje vynikající protiplísnovou aktivitu.

Formulační Příklad 1: Preparát pro injekce

Testovaná sloučenina 1 (500 mg) byla rozpuštěna v destilované vodě pro injekční podání (25 ml), roztok byl • ·

34Ί propuštěn skrz sterilizovaný filtr a poté byl sublimačně vysušen. Byl připraven lyofilizovaný preparát pro injekční podání.

Průmyslová využitelnost

Ve vodě rozpustná protiplísňová činidla obecného vzorce I., tj . sloučeniny předkládaného vynálezu, jsou ve vodě vysoce rozpustné a vykazují protiplísnovou aktivitu rychlým odštěpením esterové skupiny. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou bezpečné. Tato činidla jsou použitelná jako léčiva (obzvláště jako protiplísňová činidla pro injekční podání).

Claims

(obzvláště jako protiplísňová činidla pro injekční podání).

PATENTOVÉ NÁROKY

348 ·· ···· ·· ···< • · * • · · • · * ’ ,200 5-^^

1. Triazolová sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl

O

X-O-C-L-O-R (I) přičemž X představuje skupina obecného vzorce II,

WWW

Ar ,R (Π) (kde

Ar představuje Οβ až Cio arylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu a halogenované Ci až C₆ alkylové skupiny a

R¹ představuje zbytek organické skupiny, za předpokladu že sloučenina obecného vzorce X-OH vykazuje protiplísňovou aktivitu),

L představuje skupinu obecného vzorce -L^a-L^b(přičemž

L^a představuje jednoduchou vazbu, atom kyslíku, Cé až Cio arylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a, heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a nebo C3 až C7 cykloalkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými • · • ·

349 • · * • · · · • · · · • · · · f · · · • · · · · • · · · · • · · ··· * · nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnuj ící substituent skupiny a a L^b představuje Ci až C5 alkylenovou skupinu, která může

být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a) a

R představuje atom vodíku, Ci až C6 alkanoylou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny β, skupinu obecného vzorce -C(O)-NR²R³(přičemž R² a R³ jsou stejné nebo různé a nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu nebo R² a R³, společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku nebo skupinu -P(=0)(0H)₂, substituent skupiny a představuje Ci až Cé alkylová skupina, Ci až C6 alkoxylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci až Cí alkylaminová skupina, di Ci až C6 alkylaminová skupina, amino Ci až Cě alkylová skupina, Ci až C6 alkylaminová-Ci až C6 alkylová skupina, di Ci až C& alkylaminová-Ci až C6 alkylová skupina, karboxylová skupina, skupina -0-P(=0)(OH)₂ a Ci až C6 alkylová skupina substituovaná jednou -0-P(=0)(0H)₂ skupinou a substituent skupiny β představuje hydroxylová skupina, skupina -Q-NR²R³ [přičemž Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonylovou skupinu a R² a R³jsou stejné nebo různé a nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Cď alkylovou skupinu nebo R² a R³ , společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými e ·

350 nebo různými Ci až C₆ alkylovými skupinami)] , karboxylová skupina, skupina -O-P(=0)(OH)2 a skupina -SO3H.
2. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, přičemž L^a představuje C6 až C10 arylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny · a, heterocyklickou skupinu, která je případně substituována

1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny cc nebo C3 až C7 cykloalkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a.
3. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 2, přičemž uhlíkový atom ve skupině -L^a-, ke kterému je vázána skupina vzorce -0-C(=0)- a uhlíkový atom ve skupině -L^a-, ke kterému je vázána skupina -L^b-0-R jsou k sobě sousední.
4. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, přičemž L^b představuje methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny a.
5. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, přičemž L představuje -(o-fenylen)-CH₂- skupinu nebo - (o-fenylen)-CH₂- skupinu,- která je substituována jednou skupinou vybranou ze skupiny zahrnující farmakologicky přičemž L která je ze skupiny

351 substituent skupiny a.
6. Triazolová sloučenina nebo její přijatelná sůl podle nároku 5, představuje -(o-fenylen)-CH₂- skupinu, substituována jednou skupinou vybranou zahrnující substituent group a.
7. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž R představuje atom vodíku.
8. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž R představuje Ci až Cg alkanoylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny β.
9. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, přičemž R představuje skupina -P(=O)(0H)₂.
10. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, přičemž substituent skupiny a představuje substituent skupiny al, která zahrnuje methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu a skupinu —CH₂—O—P(=0) (OH)₂ .
11. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, přičemž substituent skupiny β představuje substituent • ·

352 skupiny βΐ, která zahrnuje aminoskupinu, Ci až Cg alkylaminovou skupinu a di Ci až Cg alkylaminovou skupinu.
12. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 11, přičemž substituent skupiny β představuje di Ci až Cg alkylaminová skupina.
13. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 12, přičemž substituent skupiny β představuje N,N-dimethylaminová skupina.
14. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, přičemž substituent skupiny β představuje karboxylová skupina.
15. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, přičemž substituent skupiny β představuje 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až Cg alkylovými skupinami) .
16. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 15, přičemž substituent skupiny β představuje 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až Cg alkylovými skupinami).
17. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 16, přičemž substituent • · · ·

353 skupiny β představuje 4-methyl-l-piperazinylová skupina.
18. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, přičemž substituent skupiny β představuje skupina obecného vzorce -C(O)-W [přičemž W představuje 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až C6 alkylovými skupinami)].
19. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 18, přičemž substituent skupiny β představuje skupina obecného vzorce -C(0)-W^x[přičemž W¹ představuje 4- až 7-členná heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku (heterocyklická skupina obsahující atom(y) dusíku je substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými Ci až C6 alkylovými skupinami)].
20. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 19, přičemž substituent skupiny β představuje (4-methyl-l-piperazinyl)karbonylová skupina.
21. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina obecného vzorce III, n^n \=N (ΠΙ) • ·

354 *..··..· .:. .:· ·· [přičemž Ar¹ představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu a trifluoromethylovou skupinu,

Ar² představuje fenylovou skupinu,, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ, monocyclickou heteroarylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ, naftylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která je případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje methylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -S(O)_ni- (přičemž nl je celé číslo 0 až 2),

A¹ představuje C₄ až C7 cykloalkylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu,

R⁴ a R⁵ nezávisle představují atom vodíku nebo C₄ až C6 alkylovou skupinu,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga

- (CO)_P-(R⁶C=CR⁷)q-(C^C)r-(R⁸C=CR⁹)s- (Ga) (přičemž R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C₆ alkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až, 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, p je celé číslo 0 nebo 1, q je celé číslo 0 až 3 a ras jsou nezávisle celá čísla 0 až 2),

355 nebo G představuje skupinu obecného vzorce Gb —Φ-ΟΟ-Νβ^ψ—T— (Gb) (přičemž φ představuje fenylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru nebo naftylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru,

R¹ představuje atom vodíku nebo Ci až Ce alkylovou skupinu a

T představuje jednoduchou vazbu nebo rovný nebo větvený řetězec Ci až Cg alkylenové skupiny)], substituent skupiny γ představuje atom' halogenu, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, , nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, Ci až C₆alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ξ, Ci až C6 alkoxylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent alkanoylová skupina, která substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami’ vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ξ, C₂až C6 alkanoyloxylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny ξ, C₂až C7 alkoxykarbonylová skupina, C₂ až C5 alkanoylaminová skupina, skupina vzorce -C (0)-NR^2aR^3a (přičemž R^2a a R^3anezávisle představují atom vodíku nebo Ci až Cď alkylovou skupinu nebo R^2a a R^3a, společně s atomem dusíku, ke skupiny ξ, Ci až C6 může být případně

356 kterému jsou vázány, tvoří 4- až 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom(y) dusíku, skupinu vzorce -SÍO^i-R^¹ (přičemž μΐ je celé číslo 0 až 2 a R^¹ představuje Ci až C6 alkylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η), skupinu vzorce -S(O)g2-O-R (přičemž μ2 je celé číslo 0 až 2 a R^² představuje Ci až C6 alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η), skupinu vzorce -0-S (0)g3-R^³ (přičemž μ3 je celé číslo 0 až 2 a R^³představuje Ci až C6 alkylová skupina, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny η) , imidazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny 8, pyrazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny δ, triazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny δ, tetrazolylovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny 8, C₂až Cg alkenylová skupina, C₂ až Cg alkynylová skupina, C₃až Cé cykloalkylová skupina a Ci až Cg alkylová skupina, která je substituována C3 až Cg cykloalkylovou skupinou,

357 substituenty skupiny δ představuje Ci až C₄ alkylová skupina, Ci až C₄ alkylová skupina, která je substituována 1 až 5 stejnými nebo různými halogenovými atomy a atom halogenu, substituent skupiny ξ představuje atom halogenu, hydroxylové skupina, kyanoskupina a Ci až Ce alkoxylová skupina, substituent skupiny η představuje atom halogenu a hydroxylové skupina.
22. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 21, přičemž Ar² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje skupinu obecného vzorce -S(O)_ni- (přičemž nl je celé číslo 0 až 2),

R⁴ představuje Ci až C₄ alkylovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku nebo Ci až C₄ alkylovou skupinu,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga' —(CO)p—(R⁶'C=CR⁷')q.-(CsC)r.-(R⁸'C=CR⁹')s- ' (Ga') (přičemž R⁶ , R⁷ , R⁸ a R⁹ nezávisle představují atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenů,

358 • · p' je celé číslo 0 nebo 1 a q', r as' jsou nezávisle celá čísla 0 až 2).
23. Triazolová sloučenina přijatelná sůl podle nároku skupina obecného vzorce IV.

nebo její farmakologicky 22, přičemž X představuje
24. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 21, přičemž

E představuje methylenovou skupinu,

A¹ představuje skupinu vybranou ze skupiny zahrnující

G představuje skupinu obecného vzorce Ga —(HC=CH)_q„-(C=C)_r„-(HC=CH)_s„- (_Ga) (přičemž q je celé číslo 0 až 3 a r a s jsou nezávisle celá čísla 0 až 2, za předpokladu, že součet q, r a s je 3 nebo méně).'

359
25. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 24, přičemž X představuje
26. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, podle nároku 21, přičemž

Ar² představuje naftylovou skupinu, která může být případně substituována . 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo kondenzovanou bicyklickou heteroarylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami, vybranými . ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje skupinu obecného vzorce -S(O)_ni~ (přičemž nl je celé číslo 0 až 2),

R⁴ představuje Ci až C6 alkylovou skupinu,

R⁵ představuje atom vodíku,

G představuje skupinu obecného vzorce Ga' —(CO)p.-(R⁶'c=CR^7,)q-(CsC)r,-(R⁸C=CR⁹')s,- (Ga') (přičemž R⁶ , R⁷ , R⁸ a R⁹ nezávisle představují vodíkový atom nebo Cý až C₆ alkylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 5 stejnými nebo různými atomy halogenu, p' je celé číslo 0 nebo 1 a q', r' a s' jsou nezávisle celá čísla 0 až 2) .

• ·

360
27. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, podle nároku 21, přičemž

Ar² představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ nebo nafthylovou skupinu, která může být případně substituována 1 až 5 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující substituent skupiny γ,

E představuje methylenovou skupinu nebo atom síry,

R⁵ představuje atom vodíku a

G představuje skupinu obecného vzorce Gb —Φ-ΟΟ-ΝΙ1^Ψ—T(Gb) (přičemž φ představuje fenylenovou skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru nebo naftylenovou Skupinu, která může být případně substituována 1 nebo 2 stejnými nebo různými skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru a chloru,

R představuje atom vodíku nebo Ci až C6 alkylovou skupinu a

T představuje jednoduchou vazbu nebo větvený nebo rovný řetězec Ci až Cs alkylenové skupiny).
28. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupinu obecného vzorce VI.

·· ···» • » ·

361
29. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupinu obecného vzorce VII.
30. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina vzorce VIII.
31. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina vzorce IX.

• ·

362 η η η η η η
32. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl' podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupinu vzorce X.

η η η η η n
33. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina vzorce XI.
34. Triazolová sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv, v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina vzorce XII.

• ·

363 • ·
35. Triazolová sloučenina' nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv v nároků 1 až 20, přičemž X představuje skupina vzorce XIII.